JPH01279897A - 新規な１１β位置換ステロイド誘導体の製造中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な１１β位置換１９−フルステロイド又
は１９−ツルーＤ−ホモステロイド化合物の製造中間体
生成物に関する。

しかして、本発明の主題は、次式（Ｉ′）［ここで、Ｒ
，は、１〜１８個の炭素原子を含有し且つ少なくとも１
個の窒素、りん又はけい素原子を含有する有機基を表わ
し、そして１１位の炭素に隣接する原子は炭素原子であ
り、 Ｒ２は、１〜８個の炭素原子を含有する炭化水素基を表
わし、 Ｘは置換されていてもよく、そして不飽和を有し得る五
角又は六角環の残基を表わし、３位のＣ＝Ａ基は、遊離
の若しくはケタールの形でブロックされたオキソ基、 基、Ｃ＝ＮＯＨ基、Ｃ＝　Ｎ　０−ａｌｋｇ基又はＣＨ
，基を表わし、モしてａｌｋ＋ｓ　ａｌｋｇ及びａｌｋ
ｓは１〜８個の炭素原子を含有するアルキル基又は７〜
１５個の炭素原子を含有するアラールキル基を表わし、
ＢとＣは、−緒になって二重結合又はエポキシ架橋を形
成する］ の化合物の製造中間体化合物である次式（Ｉｔ）Ｒ＋　
　　Ｒ＊ （ここで、Ｒ１、Ｒ，％Ｘは前記の意味を有し、Ｋはケ
タール、チオケタール、オキシム又はメチルオキシムの
形でブロックされたケトン基を表わす） の化合物にある。

ここで、Ｒ１は、好ましくは、１〜４個の炭素原子を含
有する直鎖又は分岐鎖状の飽和アルキル基、例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル又はブチル基を表わす。

ａｌｋ＋、ａｌｋ、又はａｒｋｊがアルキル基を表わす
ときは、これは、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル又はイソプロピル基である。

ａｌｌｃ４１　ａｌｋ２又はａｌｋｇがアラールキル基
を表わすときは、これは好ましくはベンジル基である。

Ｘは、好ましくは、置換されていてよい互角環の残基を
表わす。

もちろん、本発明は、式（Ｉ）の化合物の酸との付加塩
、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、りん酸、酢
酸、ぎ酸、プロピオン酸、安息香域、マレイン酸、フマ
ル酸、こはく酸、酒石酸、くえん酸、シゆう酸、グリオ
キシル酸及びアスパラギイ酸Ａメタン又はエタンスルホ
ン酸のようなアルカンスルホン酸、ベンゼン又Ｇｊｐ−
）ルエンスルホン酸のようなアリールスルホン酸、そし
てアリールカルボン酸により形成された塩まで及ぶ。

特に、本発明、９主順は、次式（Ｉ） （ここで、亀、Ｒ，、Ｘ及びＡは先に示した通りである
） に相当する前記した式（白の化合物にある。

さらに詳しくは、本発明の主題は、Ｒｔがメチル基を表
わす式（白の化合物にある。

特に、本発明の主題は、Ｘが次式 〔ここで、几、は先に記載した意味と同じ意味を有し、 １６−１７位の点線は、二重結合の存在の可能性を示し
、 Ｙは、次式 （ここで、ｎはｉ又は２の数を表わし、Ｒ５は水素原子
、１〜８（１１ｔｆの炭素原子を含有するアルキル基、
２〜８個の炭素原子を含有するアルケニル若しくはアル
キニル基、６〜工４個の炭素原子を含有するアリール基
又は７〜１５個の炭素原子を含有するアラールキル基を
表わし、Ｒ６はＲ２と同−又は異なっていてよく、そし
て馬について示した意味の一つを有することができ１ま
たヒドロキシル基を表わすことができる）の基を表わし
、 Ｒｓ及びＲ４は、同−又は異なっていてよく、水素原子
か、又はＯＨ１０ａｌｋ　４若しくはＯ−ＣＯ−ａｌｋ
ａ基（ここでａｌｋ４及びａｌｋｌは１〜８個の炭素原
子を含有するアルキル基又は７〜１５個の炭素原子を含
有するアラールキル基を表わす）、２〜８個の炭素原子
を含有するアルケニル若しくはアルキ１に ル基、−０−Ｃ！Ｈ，ＯＨ基、−００−ＣＨ，ｏａ　Ｏ
ａｌｋａ基（ここでａｌｋａは、置換されていてもよい
１〜８個の炭素原子を含有するアルキル基又は７〜１５
個の炭素原子を含有するアラールキル基を表わすＸ−ｃ
ｏ−ｃＯ，Ｈ若しくは００−　ｃｏ、　−ａｒｋγ基（
ここでａｌｋｙは１〜８個の炭素原子を含有するアルキ
ル基ａｌｋＢは１〜８個の炭素原子を含有するアルキル
基又は７〜１５個の炭素原子を含有するアラールキル基
を表わす）若しくは一〇−Ｎ基を表わし、或いはＲ，と
Ｒ４は一緒になって次式 ％式％ （ここでＺｌは水素原子、１〜８個の炭素原子を含有す
るアルキル基又はアシル基を表わし、Ｚ。

は１〜８個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす） の基を形成する式（白の化合物にある０ここで、馬は、
好ましくはＲ６と異なる。

Ｒ３又はＲ３がアルキル基を表わすときは、これは好ま
しくはメチル又はエチル基である。

几、又はＲ６がアルケニル基を表わすときは、これは好
ましくはビニル、インプロペニル又はアリル基である。

融又はＲ６がアルキニル基を表わすときは、これは好ま
しくはエチニル又はプロピニル基である。

Ｒ，又はＲｏがアリール又はアラールキル基を表わすと
きは、これは好ましくはフェニル又はベンジル基である
。

Ｒ３又はＲ４がＯａｌに４又はＯＯＯａ１ｋｇ基を表わ
すときは、ａｌｋ４又はａｌｋ５は、好ましくはメチル
、工ｆ　Ａ／　、ｎ−７’ロピル、ブチル、ペンチル、
ヘキシル又はベンジル基を表わす。

Ｒ８又はＲ４がアルケニル基を表わすときは、これは好
ましくはビニル、イソプロペニル、アリル又は２−メチ
ルアリル基である。

亀又はＲ４がアルキニル基を表わすときは、これは好ま
しくは一〇、、、ＣＨ又は−ＣミＯ−ａｌｋｇ基であり
、そしてこのａｌｋｏは好ましくはメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、インプロペニル、グチル、ベン
ジル又はトリフルオルメチル基を表わす。

ａｌｋａ　＋　　ａｌｋｙ及びａｌｋｇは、好ましくは
ｉｌｋ　４又はａｌｋ５のうちの好ましい意味の一つを
表わす。

好ましい化合物は、Ｒ５及びＲ４基が異なるもの（ただ
し、凡、及びＲ４がそれぞれ水素原子を表わす場合を除
く）である。

次の基をあげることができる。

（ここでＺｌは水素原子、１〜８個の炭素原子を含有す
るアルキル基、又は２〜８個の炭素原子を含有するアシ
ル基、例えばアセチルオキシ若しくはベンゾイル基を表
わし、Ｚ、は１〜８個の炭素原子を含有するアルキル基
、例えばメチル基を表わす）特に、本発明の主顆は、Ｄ
環がエチレン性不飽和を有せず、Ｒ，及びＲ６が水素原
子を表わしＳｎが１に等しい式（白の化合物並びにＣ＝
Ａ基がオキソ基を表わす式（白の化合物にある。

さらに詳しくは、本発明の生類は、Ｒ１が１〜１８個の
炭素原子を含有し且つ少なくとも１個の窒素原子を含有
する式（Ｉ′）の化合物にある。

これらの化合物のうちでも、好−ましくは１ＲＩが１〜
８個の炭素原子を含有し、そして酸素、窒素及び硫黄よ
りなる群から選ばれる１個又はそれ以上のへテロ原子（
そのうちの少なくとも１個は窒素原子である）を含有す
るか又は少なくとも１個の窒素原子を含有する複素環で
置換された第一。

第二又は第二アルキル基を表わす化合物をあげることが
できる。

ここで、アルキル基とは、好ましくは、メチル、エチル
、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基を意
味する。

少なくとも１個の窒素原子を含有する複素環としては、
２−１３−又は４−ピリジル基、チアゾリル又はピペリ
ジニル基をあげることができる。

また、本発明の好ましい化合物としては、Ｒ１が少なく
とも１個の窒素原子を含有し、そして１〜８個の炭素原
子を含有するアルキル基で置換されていてよい複素環式
基を表わす化合物をあげることができる。

ここで複素環とは、好ましくは前述した基の一つを意味
゛する。

Ｒ８が少なくとも１個の窒素原子を含有し、そしてアル
キル基で置換された複素環式基を表わすときは、これは
、最もしばしば、メチル、エチル又はｎ−プロピル基で
置換された複素環である。

また、本発明の好ましい化合物としては、馬かを含有す
るアルキル基を表わす）のアミン官能基又は１〜８個の
炭素原子を含有し、そして酸素、窒素及び硫黄よりなる
群から選ばれる１［若しくはそれ以上のへテロ原子（そ
のうちの少なくとも１個は窒素原子である）を含有する
か若しくは少なくとも１個の窒素原子を含有する複素環
で置換された第一、第二若しくは第三アルキル基を有す
るアリール又はアラールキル基を表わす化合物があげら
れる。

ここで、アルキル基とは、好ましくは前述した基のうち
の一つである。

アリール又はアラールキル基とは、好ましくはフェニル
又はベンジル基でアル。

複素環式基とは、好ましくは前述した複素環式基のうち
の一つである。

さらに詳しくは、本発明の主題は、Ｒ１が２−１３−若
しくは４−ピリジル基、 の基を表わす化合物にある。

また、本発明の主題は、特に％Ｒ１が次式の基を表わす
化合物にある。

本発明の化合物の中でも、Ｒ１が酸化された窒素原子を
含有する化合物並びにＢ七Ｃ基が一緒になってエポキシ
架橋を形成する化合物をあげることができる。

もちろん、本発明の好ましい化合物としては、その製造
を実験の部に示した化合物、特に例１，３゜４．８．　
Ｌｏ、　１１．１２．１４．１６．１７．２０．２２．
２８．及び２９の化合物があげられる。

式（１′）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸
との付加塩は、薬理学的観点から特に有益な化合物であ
る。それらは、特に１後記の試験結果により示されるよ
うに顕著な抗糖性コルチコイド活性を持っている。

この化合物のホルモン受容体に対する研究により黄体ホ
ルモン様又は抗黄体ホルモン様、男性ホ　゛ルモン様又
は抗男性ホルモン様活性が立証できた。

式（１′）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸
との付加塩は、したがって、糖性コルチコイドの主たる
副作用を抑制するための薬剤として用いることができる
。また、それらは、糖性コルチコイドの公務過多に帰因
する障害、特に、一般的には老化、そして特定的には高
血圧、アテローム性動脈硬化症、骨多孔症、糖尿病、肥
満症並びに免疫低丁及び不眠症を防止することができる
。

式（白の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸との
付加塩は、抗黄体ホルモン様活性を持っており、したが
って初期妊娠調節剤を製造するのに用いることができる
。また、それらは、ホルモン不整に対して用いることが
でき、またホルモンに帰因する癌の治療に有用である。

式（白のある種の化合物並びにそれらの製薬上許容でき
る酸との付加塩は、黄体ホルモン様活性も示し、したが
って無月経、月経困難症及び黄体不全の治療に用いるこ
とができる。

式（白の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸との
付加塩は、抗男性ホルモン様活性を示し、したがって前
立腺肥大や前立腺癌、過男性化症、貧血、粗毛症及び痙
癒の治療に用いることができる。

したがって、本発明の主題は、製薬上許容できる、耶ち
用いた薬量で無毒である式（１′）の化合物並びに製薬
上許容できる酸との付加塩よりなる薬剤にある。

有効薬用毒は、治療すべき病気及び投与経路によって変
る。それは、例えば、経口投与で成人の場合に１日当り
１０　”Ｉ”　１　ｆ　％好ましくは１００”９〜１ｆ
である。

上記のような式（■′）の新規化合物並びにそれらの塩
は、活性成分として少なくとも１種の該化合物を含有す
る製薬組成物を製造するのに用いることができる。

式（白の化合物並びにそれらの塩は、消化Ｎ経路で、非
経口的に又は局部経路で用いられる。それらは、圧搾錠
剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル、顆粒、生薬、注射用調
合剤、軟膏、クリーム及びゲルの形で調剤でき）そして
通常の方法により製造される。

活性成分は、これらの製薬組成物に一般に使用される補
助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でん
粉、ステアリン酸マグネシウム１ココアバター、水性又
は非水性ビヒクル、動物又は植物起源の脂肪物質、パラ
フィン誘導体、グリコール、各種の湿潤、分散若しくは
乳化剤及び（又は）保存剤中に配合することができる。

したがって、本発明の主題は、活性成分として式（白の
化合物の少なくとも１種を含有する製薬組成物にある。

また、本発明の主題は、式（白の化合物を製造するにあ
たり、次の一般式（Ｉｔ） （ここで、Ｋはケタール、チオケタール、オキシ　ム又
はメチルオキシムの形でブロックされたケトン基を表わ
し、Ｒ，、Ｒ，及びＸは先に記載した意味と同じ意味を
有する） の化合物にその＋）ン官能基を遊離化できる脱水剤を作
用させて次式（１’Ａ） の化合物を得、この化合物に、必要ならば、（１）＋タ
ール化剤を作用させて、３位のケトン官能基がケタール
の形でブロックされている次式の化合物を得るか、或い
は （ｉｉ）　　遊間のヒドロキシルアミンＮＨ，ＯＨ又は
ＮＨ２Ｏ−ａｌｋｇ　（ａｌｋａは先に記載した意味を
有する）の形でブロックされたヒドロキシルアミンを作
用させて次式（Ｉ′） （ここでＲは水素原子又はａｌｋａ基を表わす）の化合
物を得るか、或いは （ｉｉＤ　　ケトン官能基を選択的に還元できる還元剤
を作用させて次式（Ｉ′） の化合物を得、この化合物に、必要ならば、ａｌＪ基を
導入できるエーテル化剤を作用させて次式の化合物を得
るか、或いはＱｏ　ａｌｋｇ基（ここでａｌｌｃ２は先
に記載した意味を有する）を導入できるエステル化剤を
作用させて次式（Ｉ′） の化合物を得、或いは、必要ならば、式（Ｉ′）のＡ 化合物を既知の方法に従ってＣ＝Ａ基がＯＨ基を表わす
誘導体に変換し、必要ならば式（Ｉ’）。

（Ｉ’　）、　（Ｉ’　）、　（Ｉ’　）、　（Ｉ’Ｉ
ｌ、）又は（どＦ）の化合物にＢ　　　　　　　ＯＤ 酸を作用させて塩を得るか或いは酸化剤を作用させて、
Ｒ１基が窒素原子を含有する場合は１１β位に窒素原子
が酸化されている基を含有し且つＢ及びＣ基がエポキシ
架橋を形成していてよい誘導体を得るか、或いは几、基
が窒素原子を含有しない場合はＢとＣ基がエポキシ架橋
を形成している誘導体を得、また同時にＲ１基が酸化さ
れた窒素原子を含有し且つＢとＣ基が一緒になってエポ
キシ架橋を有する化合物を得、必要ならばこれらの化合
物をも基に含まれる酸化された窒素原子のレベルで選択
的に還元し、そして必要ならば酸を作用させて塩を得る
ことを特徴とする式（１′）の化合物並びにそれらの塩
の製造法にある。

さらに詳しくは、本発明の主題は、Ｘが式（ここで、Ｒ
，、Ｒ，、Ｒ，、Ｙ及び１６−１７位の点線は先に定義
した通りである） の環の残基を表わす式（白の化合物の製造法にある。

上記の製造法の好ましい実施方法においては、ケトン官
能基を遊離化できる脱水剤は、スルホン酸樹脂（酸形）
、例えばポリスチレン担体又はスチレン／ジビニルベン
ゼン重合体担体付きの市販のスルホン酸樹脂である。し
かし、低級アルカノール中の塩酸又は硫酸のような鉱酸
、酢酸中の過塩過酸又はｐ−トルエンスルホン酸のよウ
ナスルホン酸も用いることができる。

ケタール化剤は、例えばしゆう酸又はｐ−）ルエンスル
ホン酸のような有機酸の存在下でのアルコール又はジア
ルコールであるのが好ましい。

ケトン官能基の還元剤は、好ましくは水素化アルカリ金
駕である（この点については、Ｅ、　Ｒ，Ｗａ’１ｌｃ
ｉｓのＣｈｅｍｉｃａ’ｌ　５ｏｃｉｅｔｙ　Ｒｅｖｉ
ｅｗｓ　１９７６、ｖｏｌ、５、＆１、ｐ、２３を参照
されたい）。

エーテル化剤は、好ましくは塩基の存在下でのハロゲン
化アルキルである０ エステル化剤は、好ましくはピリジンのような塩基の存
在下でのカルボン酸誘導体、例えば塩化物又は無水物で
ある。

もちろん・上で得られた式（白の化合物のＲ１又はＲ４
基のうちの一つがＯＨ基を表わすときは、これらの式（
白の化合物のＯＨ基にエーテル化又はエステル化剤を作
用させることができることは明らかである。

このエーテル化又はエステル化剤は、好ましくは、上述
したものである。

Ｒ５又はＲ４が１７位のアシルオキシ基を表わすときは
、このアシルオキシ基はけん化することができる。用い
られるけん化剤は、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、カリウムアミド又はカリウムｔ−ブチラー
ドのような塩基である。

このけん化反応はメタノール又はエタノールのような低
級アルコール中で行なうのが好ましい。また、けん化剤
は、エチレンジアミン中のりチウムアセチリドであって
よい。

酸化剤は、好ましくは、ｍ−クロル過安息香酸、過酢酸
又は過フタル醗のような過酸、或いは過酸化水素単独又
はヘキサクロル又はヘキサフルオルアセトンの存在下で
の過酸化水素である。８１基の窒素原子だけが酸化され
ている化合物を得たいときは、１当量の酸化剤が用いら
れる。ざらにＢとＣがエポキシ架橋を形成している化合
物を得たいときは、２当量の酸化剤が用いられる。

Ｎ−オキシド官能基の選択的還元剤は好ましくはトリフ
ェニルホスフィンであり、反応は例えば酢酸中で行なう
ことができる。

また、本発明の主題は、式（１）の出発化合物が、次式
（１） の化合物に式（Ｒｔ　）　ｔＣｕ　Ｌｌ、式几、　Ｍｇ
Ｈａｌ及び式几、Ｌ１（ここで亀は先に示した意味と同
じ意味を有し、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）の化合
物よりなる群から選ばれる化合物を、必要ならばハロゲ
ン化第−銅の存在下に、作用させて対応する式（Ｉｆ）
の化合物を得ることによって製造されることを特徴とす
る前記の製造法にある。

本発明の製造法の好ましい実施方法では、反応は閏囲温
度で行なわれ、 式（１）の化合物には銅塩の存在下に式ＲｔＭｇＨａ１
の化合物が作用せしめられる。

また、本発明の主題は、次式（Ｒ′） 〔ここで、Ｒ１，Ｒ２及びＫは上で定義した通りであり
、Ｒ′、はヒドロキシル基又はＯＲ８基（ここでＲ８は
エーテル基のａｌｋａ　基又はエステル基の０Ｏａｌｌ
ｃｓ基（ここでａ’ｌｋ４及びａｌｋ５は上で定義した
通りである）を表わす）を表わし・Ｒ；は水素原子又は
２〜８個の炭素原子を含有するアルケニル若しくはアル
キニル基を表わす〕 に相当する出発化合物が、次式（ＩＶ）の化合物に式（
”１）２０ｕＬ１、弐ＲＩ　Ｍｇ　Ｈａ’３−及び弐Ｒ
１Ｌ１（ここでＲ１及びＨａｌは上で定義した通りであ
る）の化合、物よりなる群から選ばれる化合物を、必要
ならばハロゲン化第−鋼の存在下に、作用さの化合物を
得、この化合物に還元剤を作用させて対応する１７−ヒ
ドロキシ化合物を得るか、或いは適当なマグネシウム誘
導体を作用させて対応する１７α−置換１７β−ヒドロ
キシ化合物を得るか、或いはリチウム誘導体又はカリウ
ム誘導体のような有機金属誘導体を作用させて対応する
１７α−置換１７β−ヒドロキシ化合物を得るか１或い
はシアン化剤を作用させて対応する１７β−シアノ−１
７α−とドロキシ化合物を得、これらの化合物のヒドロ
キシル官能基を保護し、次いで前記のような有機金属誘
導体を作用させて対応する１７α−置換１７β−ヒドロ
キシ化合物を得、そして必要ならば上で得た１７−ヒド
ロキシ化合物の一方又は他方にエステル化剤又はエーテ
ル化剤を作用させ、そして必要ならば上で得た１７位置
換基が三重結合を含む１７−置換化合物の一方又は他方
に還元剤を作用させて対応するエチレン系誘導体を得る
ことによって製造されることを特徴とする前記の製造法
にある。

上記の不発明の製造法の好ましい実施方法においては、
式（ＩＶ）の化合物と式Ｒｔ　Ｍｇ　Ｈａ　１、（”ｘ
）ｚＣｕＬｌ又は几ＩＬｉの化合物との反応は、既に上
で述べた条件下で実施される。

式（Ｖ）の化合物と反応させる各種の反応体は、ステロ
イドの化学では周知である。下記の実験の部に式（Ｖ）
の化合物との反応のいくつかを記載する。

式（Ｉｔ）の化合物並びに式（Ｖ）の化合物は新規な化
合物であり、したがって本発明の主題は新規な化学物質
としての式（ｎ）の化合物並びに式（Ｖ）の化合物にあ
る。

さらに詳しくは、不発明の主１は、新規な化学物質とし
ての １１β−（４−（トリメチルシリル）フェニル−：（、
３−（１，２−エタンジイルビス（オキシ）〕＝１７α
−（１−プロピニル）エストラ−９−エン−５α、１７
β−ジオール、 ＩＪβ−（４−ピリジル）−３，３−（１，２−エタン
ジイルビス（オキシ））−１７α−（１−プロピニル）
エスト５−９−エン−５α、１７β−ジオール、 １１β−（３−（［１，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル
：］−３，３−（１，２−エタンジイルビス（オキシ）
）−１７α−（１−プロピニル）エストラ−９−エン−
５α、１７β−ジオール、】１β−（４−ジメチルアミ
ノフェニル）−３゜３−（１，２−エタンジイルビス（
オキシ）〕−１７α−（１−プロピニル）エストラ−９
−エン−５α、１７β−ジオール、 ３．３−（エタンジイルビス（オキシ））−１１β−（
：４−（［１，Ｎ−ジメチルアミノエチルオキシ）フェ
ニル）−１７α−（１−プロピニル）エストラ−９−エ
ン−５α、１７β−ジオール、２１−クロル−３，３−
（１，２−エタンジイルビス（オキシ＞）−１１β−（
４−ジメチルアミノフェニル）（１７α）−１９−フル
プレグナ−９−エン−２０−イン−５α、１７β−ジオ
ール、１１β−（＋−ジメチルアミノフェニル）−３、
３−（１，２−エタンジイルビス（オキシ）〕−１７α
−（２−プロピニル）ニス）シー９−エン−５α、１フ
β−ジオール。

もちろん、本発明の主題は、特に、本発明の製造法の実
施に必要な新規な工業用物質としての、式（ＩＩ）及び
（Ｖ）の化合物、特に実験の部で製造された式（ＩＩ）
及び（Ｖ）の化合物にある。

式（Ｉ［）又は（Ｖ）の化合物を製造するのに用いられ
る式（１）の化合物、特にその中でも式（ＩＶ）の化合
物は、一般に１．′知　られた化合物であって、対応す
る△５　（１０）、９（１１）化合物に５（１０）二重
結合の選択的エポキシ化剤を作用させることによって製
造することができる。しかして、△５（１０）、　９（
１１）化合物には、例えば、仏国特許第３．４２’３，
４８６号に記載の方法に従って、ヘキサクロルアセＩ・
ン又はヘキサフルオルアセトンの存在下で用いられる過
酸化水素を作用させることができる。３，３−（１，２
−エタンジイルビス（オキシ））−１７α−（１−プロ
ピニル）エストラ−９（１１）−エン−５α、１０α−
エポキシ−１７β−オールは報告されていない物質であ
って、その製造は実験の部に示す。

したがって、本発明の主題は、新規な化学物質・特に本
発明の製造法の実施に必要な中間体物質としての上記化
合物にある。

本発明を例示する実施例に記載の化合物の他に、下記の
化合物も本発明の範囲内で得ることができる物質を構成
する。

Ａ）次式 （ここで、置換基Ａ　、　Ｒ，、Ｒ２，Ｒ，、及びＲ４
は前記した意味を有する） の化合物（記号■は、置換基が前のものと同じであるこ
とを示す）。

Ｂ）次式 Ｒ２ （ここで、置換基Ｒｓ　、　Ｒｔ　−Ｒｓ及びＲ４は下
記の意味を有する） の化合物。

また、上記のリス）Ａに見られる化合物の対応エポキシ
ドを製造することもできる。

３−オン 工程Ａ：　１１β−（４−ピリジル）−３，３−（１，
２−エタンジイルビス（オキシ））−１７α−〔１−プ
ロピニル〕エストラー９−エン−５α−１７β−ジオー
ル２０℃にて、テトラヒドロフラン中の臭化４−クロル
ピリジニルマグネシウムのｉ液（４−クロルピリジン１
５２とマグネシウム６２とから調製した０、５〜０．６
Ｍ溶液）１００１！ｔｉを、テトラヒドロフラン４０ｙ
ｕ中にジメチルスルフィド／臭化銅錯体６．１６ｆを含
有する溶液に加えた。全体を周囲温度で不活性雰囲気下
に２０分間攪拌し、３．３−［：１，２−エタンジイル
ビス（オキシ））−５α−１０α−エポキシ−１７α−
（１−プロピニル）エストラ−９（１１）−エン−１７
β−オール３．７２を含有する溶液を１０分間かけて加
えた。全体を周Ｕ５　ｍ度で１時間攪拌し、冷水と塩化
アンモニウムとの混合物中に注ぎ入れた。反応混合物を
周囲温度で３０分間攪拌し、エーテルで抽出した。抽出
物を塩化す）　ＩＪウムの飽和溶液で洗浄し、脱水し、
減圧下で濃縮乾固させた。生成物６１が得られ、これを
シリカ上でクロマトグラフにかけ、１０００部当り１部
のトリエチルアミンを含有する塩化メチレン／アセトン
混合物１：１を用いて溶出を行なった。かくして３．１
５Ｆの生成物が単離され、これを水銀柱０．１闘の減圧
かつ約６０℃にて乾燥させた。かくして求める生成物が
得られた。

αＤニー５２°±１．５（υ＝１％、ＣＨＣｌ３）。

工程Ｂ　：　１７β−ヒドロキシ−１７α−（Ｉ−プロ
ピニル）−１１β−（４−ピリジル）エストラ−４，９
−ジエン−３−オン メタノール１４−及び２Ｎ塩酸７ゴ中において、工程Ａ
″′ｃ′ｃ調製生成物２．９２を含有する溶液を周囲温
度で不活性雰囲気に３時間攪拌した。次いで、エーテル
２００ｄと酸性炭酸ナトリウムの飽和溶液ｇ□ｄとを含
有する溶液を加えた。全体を周囲温度で１５分間攪拌し
、デカントしそしてエーテルで抽出した。抽出物を塩化
ナトリウムの飽和溶液で洗浄し為次いで脱水しそして減
圧下で濃縮乾固させた。生成物２．３Ｆが得られ、これ
をシリカ上でクロマトグラフにかけ、塩化メチレン／ア
セトン混合物６：４を用いて溶出を行なった〇生成物１
．７２が単離され、水銀柱０．１順の圧力下で２４時間
乾燥させ、そのうち８時間を８０℃にて行なった。かく
して求める生成物が得られた。

（α）Ｄ＝＋３０．５°±１°（貯＝１％、ＯＨＣ’ｌ
ｓ　）。

同様にして、１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プロ
ピニル）−１１β−（３−ピリジル）エストラ−４，９
−ジエン−・３−オン（〔α〕ゎ＝　＋　１４．’Ｃ：
＝１％ｃＨｃ１ｓ）及び１７β−ヒドロキシ−１７α−
（Ｉ−プロピニル）−１１β−（２−ヒ°リジル）エス
トラ−４，９−ジエン−３−オン（〔α〕っ＝−２：Ｃ
＝１％Ｃ）（０１，）を調製した。

工程Ａ：　１１β−（３−（［１，Ｎ−ジメチルアミノ
）プロピル〕−３，３−（１，２−エタンジイルビス（
オキシ）〕−１７α−（１−７’ロビニル）エストラ−
９−エン−５α−１７β−ジオール ０℃にて５分間かけて、ジメチルスルフィド／臭化銅錯
体１２．３３ｆを、塩化３−（［１，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）プロピルマグネシウム１４１Ｒ１（クロル−３−［
１，Ｎ−ジメチルアミノプロパン４２２とマグネシウム
１０．５ｒとから調製した０、８５Ｍ溶液）に加えた。

全体を０℃にて攪拌下に２５分間保ち、テトラヒドロフ
ラン５０Ｉｊ中の溶液として３．７０ｆの３．３−（１
，２−エタンジイルビス（オキシ）〕−〕５α−１０α
−エポキシ−１７α（１−プロピニル）エストラ−９（
１１）−エン−１７β−オールを滴加した。反応混合物
を０℃にて攪拌下に３時間保ち、塩化アンモニウム４０
ｆと氷水２００ｒｎｌとを含有する混合物中に注ぎ込ん
だ。全体を周囲温度で１５分間攪拌し、次いでエーテル
抽出した。

抽出物を塩化す）　ＩＪウムの飽和溶液で洗浄し、脱水
し、減圧下で濃縮乾固させた。生成物４．６２が得られ
、これをシリカ上でクロマトグラフにかけ、塩化メチレ
ン／メタノールＵ合物（ｓ　：　２　）ｒ溶出を行なっ
た。生成物２．５５Ｆが単離された。〔α〕。

ニー８６°±１．ｓ（＝・＝１％、クロロホルム中）。

工程Ｂ　：　１７β−ヒドロキシ−１１β−（３−（［
１，Ｎ−ジメチルアミ／）フロビル）−１７α−（１−
プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン 工程Ａで調製した生成物２．４ｆとメタノール１４ｄと
２Ｎｆ４ｉ酸７　′ＩＬｌとを周ＦＩ！ｉ温度にて不活
性雰囲気下に４時間攪拌した。次いで、イソプロピルエ
ーテル２００ｄと酸性炭酸ナトリウムの飽和溶液９０１
１Ｌｔとを加えた。全体を周囲温度にて３０分間攪拌し
、デカントしそしてエーテルで抽出した。

抽出物を塩化す）　ＩＪウムの飽和溶液で洗浄し１脱水
させた。これを減圧下で濃縮乾固させて生成物１．８２
を得、これをシリカ上でクロマトグラフにカケ、クロロ
ホルム／メタノールｆＪｉ　合物８　：　２　ニより溶
出を行なった。かくして生成物１．３Ｏｆが得られ、こ
れを０．１　ｆｆＬＩｌｌの水銀柱の減圧下で約３０〜
４０℃にて乾燥させた。かくして求める生成物１．２５
Ｆが得られた。〔α〕ゎ＝−１１４°＋２．５°（、＝
１　％ｃＨａｘｓ　　）。

工程Ａ：３，３−エタンジイルビス（オキシ）−１１β
−〔４−（［１，Ｎ−ジメチルアミノエチルオキシラフ
ェニル）−１７α−（１−プロピニル）・エストラ−９
−エン−５α、１７β−ジオール ａ）４−（［１，Ｎ−ジメチルアミノエチルオキシ）ブ
ロムベンゼンのマグネシウム誘導体無水テトラヒト四７
ラン９０ゴ中の４−（［１，Ｎ−ジメチルアミノエチル
オキシ）ブロムベンゼン２４９を含有する溶液を４５分
間かけて滴加した。

反応ヲｏ、２ｍｌの１．２−ジブロムエタンの添加によ
り触媒した。導入を終了した後、全体を２５℃にて１時
間再び攪拌した。かくして０．７Ｍ溶液が得られ、これ
をそのまま使用した。

ｂ）縮合 上記で調製した溶液を、テトラヒドロフラン２０ｍ１中
にジメチルスルフィド／臭化銅錯体６．１６ｒを含有す
る溶液に加えた。全体を周囲温度にて２０分間攪拌し、
テトラヒドロフラン５０１１Ｌｌ中の３．３−（１，２
−（エタンジイルビス（オキシ）〕−〕５α、１０α−
エホ゛キシー１７α（１−プロピニル）・エストラ−９
（１１）−工ン−１７β−オール３゜７ｆの溶液を数分
間かけて滴加した０次し箋で、全体を不活性雰囲気下で
１時間攪拌し、次し）で反応混合物を１氷水２００１！
Ｌｌ中に塩化アンモニウム１５Ｆを含有する溶液中に注
ぎ込んだ。全体をエーテルで抽出し、この抽出物を塩化
ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した後、脱水しそして減
圧下で濃縮した。かくして１８．３Ｆの油状物が得られ
、これをアルミナ上でクロマトグラフにかけ、クロロホ
ルムで溶出して求める生成物４，５ｆを得た。

〔α〕ゎ＝−４４°±１５°（６ゴ１％０Ｈ０１３）。

工程Ｂ：１１β（４−（［１，Ｎ−ジメチルアミノエチ
ルオキシ）フェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−
（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オ
ンメタノール２０ｒ！Ｌｌ中に工程人で調製された生成
物４．５２を含有する溶液に、９．５ゴの２Ｎ塩酸を加
えた。この溶液を周＠温度で攪拌下に２時間保ち、エー
テル２６０１ＲＩ！と酸性炭酸ナトリウムの飽和溶液１
１０ｍ７！を加えた。全体を周囲温度で攪拌下に１５分
間保ち、デカントしそしてエーテルで抽出した０この抽
出物を脱水し、減圧下で濃縮乾固させた。生成物３．３
ｆが得られ、これをシリカ上でクロマトグラフにかけ、
塩化メチレン／メタノール混合物（９２，５ニア、５）
により溶出を行ない１期待の非晶質生成物１．８ｆを得
た０ 〔α）Ｄ＝＋７１°（０２１％　ＣＨＣｌ５）。

シー３−オン 工程Ａ：　１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−
３，３−（１，２−エタンジイル・ビス（オキシ））−
１７α−（１−プロヒ。

ニル）エストラ−９−エン−５α、１７β−ジオールテ
トラヒドロフラン中の臭化ｐ−ジメチルアミノフェニル
マグネシウム３８ミリモルを含有する溶液を、テトラヒ
ドロフラン２０１１１７中に臭化銅／ジメチルスルフィ
ド錯体４．１２を含有する懸濁物に加えた。次いでテト
ラヒドロフラン中の３，３−（：１，２−エタンジイル
ビス（オキシ））−５α。

１０α−エポキシ−１７α−（１−プロピニル）・エス
トラ−９（１１）−エン−１７β−オール２．４５９を
溶液として加えた。反応混合物を攪拌下に１０分間保ち
、塩化アンモニウムの飽和溶液５０ゴで加水分解させた
。全体をデカントし１エーテルで抽出しそして有機相を
水で洗浄し、脱水した。

溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物１１ｆを得１これを
シリカ上でクロマトグラフにかけ、シクロヘキサン／酢
酸エチル混合物６：４０で溶出を行なった。求める生成
物（１１β）１．８Ｆと生成物（１１α）７５０”９と
がかくして得られた。これら生成物をイソプロピルエー
テルと酢酸エチルとから再結晶させた。

融点＝２１０℃、〔α）、＝−６６，５°（１”０ＨＣ
１，）。

工程Ｂ：　１７β−ヒドロキシ−１】β−（４−ジメチ
ルアミノフェニル）−１７α−（１−プロピニル）エス
トラ−４，９−ジエン−３−オン 濃塩酸の溶液２−を、メタノール６０！Ｌｌ＃ＦＩｊこ
工程Ａで調製した生成物Ｌ５３ｆを含有する溶液に加え
た。全体を周囲温度で３０分間攪拌し１エーテル１５０
ｒｌｌを加え、次いでＩＮ水酸化ナトリウム水溶液５０
ｍを加えた。反応媒体を１５分間攪拌し、デカントしそ
して有機相を脱水した。溶媒を減圧下で蒸発させて粗生
成物１．４２を得、これをシリカ上で精製し、シクロヘ
キサン／酢酸エチル混合物（７：３）で溶出を行なった
。融点＝１５０℃、〔α）、＝＋１３８．５°（ｏｉ＝
０．５％ＣＨＣｌ５）を有する求める生成物０．９３２
Ｆが得られた。

工程Ａ：　１１β−（（４−）リメチルシリル）フェニ
ル〕−３，３−（１，２−エタンジイル・ビス（オキシ
））−１７α−（１−フロビニル）エスト５−９−エン
−５α、１７β−シ、ｔ　−／ｌ／不活性雰囲気下かつ
一３０℃にて、テトラヒドロフラン中の臭化４−トリメ
チルシリルフェニルマグネシウムの０．６５Ｍ溶液４５
ゴに、塩化＃１２００哩を流加し、その際温度を一２０
℃に保ち、次いでテトラヒドロ７ラン２５　ｍｌ中の３
．３−　（１，２−エタンジイルビス（オキシ））−５
α、１０α−エボキシ−１７α−（１−プロピニル）エ
ストラ−９（１１）−エン−１７β−オール３．３２の
溶液を加えた。１時間後、全体を塩化アンモニウムの水
溶液により加水分解させ、エーテルで抽出し、脱水しそ
して溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカ上でクロ
マトグラフにかけ、トリエチルアミン０．１％含有の塩
化メチレン／アセトン混合物（９４：６）により溶出を
行なった。求める生成物２．０８１が単離され、これを
イソプロピルエーテルから次いで酢酸エチルから再結晶
化させた。

融点＝２２６℃。〔α〕ゎ＝−６０°±１．５°（ら＝
０．９％０ＨＣ１３）。

工程Ｂ：１７／−ヒドロキシ−１７α−（１−プロピニ
ル）−１１β−（（４−）リメチルシリル）フェニル〕
エストラー４．９−ジエン−３−オン レデツクス（Ｒθｄｅｘ　）スルホン樹Ｊｆｆｔ１．７
Ｆヲ、沸点９０℃のアルコール１．７ｄ中に工程人で調
製した生成物１，６８９を含有する溶液に加えた。全体
を還流下に３０分間加熱し、樹脂を分離して塩化メチレ
ンで洗浄し、そしてν液を減圧下で蒸発させた。このよ
うにして得た残渣を塩化メチレンで溶解させ、脱水し、
溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をシリカ上でク
ロマトグラフにかけ、ベンゼン／酢酸エチル混合物（８
５：１５）により溶出を行なった。かくして求める生成
物１．２１７５’が得られた。融点＝２１２℃。〔α）
、＝＋９４’ω＝ｏ、９％ＣＨＯ１，）。

、同様にして、１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プ
ロピニル）−１１β−（（３−）リメチルシリル）フェ
ニル〕エスト５−４．９−　ジエン−３−オンを調製し
た。〔α）、＝＋５２．５°±２＠（α“＝１％０ＨＣ
１ｓ　）。

製造：　　３，３−　（１，２−エタンジイルビス（オ
キシ））−１７α−（１−プロピニル）エストラ−９（
１１）−エン−５，１０−エポキシ−１７β−オール 工程Ａ　：　３，３−　（１，２−エタンジイル−ビス
（オキシ）〕−１７α−（１−プロピニル）エストラ−
５（１０）、９（１１）−ジエン−１７β−オール 攪拌下に、テトラヒドロ７ラン中の臭化エチルマグネシ
ウムの１．１５％溶液２０７ｒｎｌを０℃まで冷却し、
塩化カルシウムにより予め乾燥させたプロピンガスを０
℃にて１．５時間バブリングさせた。

全体を周囲温度に戻し、再び１時間攪拌し、その間バブ
リングを続けた。次いで、無水テトラヒドロフラン１２
０ｄ中に３．３−（１，２−エタンジイルビス（オキシ
）〕〕エストラー５１ｏ）、　９　（１１）−ジエン−
１７−オン３０２と１滴の無水トリエチルアミンとを含
有する溶液を２０〜２５°Ｃにて３０分間かけて加えた
。全体を周囲温度で２時間攪拌し、蒸留水と塩化アンモ
ニウムと氷との混合物中に注ぎ入れた。全体を攪拌し、
エチルエーテルで３回抽出した。有機相を水洗し、脱水
しそして減圧下に濃縮した。残留物を減圧下で乾燥させ
、求める生成物３５．２５１を得た。

［１，　Ｍ、Ｒ，スペクトルＣＤＣ１，ｐｐｍ０．８３
　　　１８位におけるメチルのＨｌ、８５　　　　ｃａ
ｍＣＯＨｓにおけるメチｌしのＨ５，６５１１位におけ
る炭素のＨ ４エチレンケタールの１１ 工程Ｂ　　：　　３，３−（１，２−エチレンジオキシ
ビス（オキシ）〕−１７α−（１−プロピニル）エスト
ラ−９（１１）−エン−５α、１０α−エポキシ−１７
β−オール 攪拌Ｆかつ窒素のバブリング下に、工程Ａでｘ１製した
生成物３０２を塩化メチレン１５０１１Ｉｅ中に導入し
た。次いで、全体を直ちに０℃まで冷却し、ヘキサフル
オロア七トンセスキ水和物１．ｆ３ｍｌを加え、次いで
攪拌下に８５％過酸化水素４．３５　ｍｌを加えた。反
応混合物を攪拌下かつ窒素のバブリング下に０℃にて７
２時間保った。次いで、反ｊ、６溶液を、氷２５０２と
０．２　Ｎチオ硫酸ナトリウム５００１／とを含有する
混合物中に注ぎ込んだ。全体を数秒間攪拌し、次いで塩
化メチレンで抽出した。

有機相を蒸留水で洗浄し、ピリジンの存在下に硫酸ナト
リウム上で脱水させ・次いで減圧下にぬ縮した。残留物
を減圧下で乾燥させて、生成物３１．６２を得、これを
シリカ上でクロマトグラフにかけり（浴出剤：ベンゼン
／酢酸エチル９０：１０）。

かくして求める生成物が得られた。

Ｎ　Ｍ　Ｒ、ｘ、ベクトルＣＤＣＤＣ１３ｐＴ）、８２
　　　１８位におけるメチルのＨｌ、８３　　　基Ｃ臼
００ＨｓのメチルのＨ６、Ｉ　　　　　１１位における
炭素のＨ３，９２ケタールのト■ 一オン 工程Ａ　：　　３，３−ジメトキシ−５α−１７α−ヒ
ドロキシ−１１β−（４ジメチルアミノフエニル）−１
７β−エチニルエストラ−９−エン 不活性ガス下に、２．Ｅｌ’の３．３−ジメトキシ−５
α−１０α−エポキシ−１７β−エチニル−１７β−エ
チニル−１７α−ヒドロキシエストラ−９（１１）−エ
ンと５６ｒｕｌの無水テトラヒドロフランと８０町の無
水塩化銅とを混合した。混合物を周囲温度で５分間攪拌
し、次いで氷水浴に入れ、テトラヒドロフラン中の臭化
（４−ジメチルアミノフェニル）マグネシウムの０．９
５　Ｍ溶液３３　ａｌｔｔ滴加し流加次いで、全体を再
び周囲温度まで上昇させた。

無水テトラヒビ０フラン３０ｍ’Ｌｄ中の臭化銅／ジメ
チルスルフィド錯体（ｓ、ｘｓ？）の懸濁物に、温Ｉｔ
＜　カ２８．　ｓ℃以下に保たれるよう、臭化（４−ジ
メチルアミノフェニル）マグネシウム６３ｄｔ−加えた
。全体を攪拌下に３０分間放置し、次いで上記で得られ
た溶液を加えた。全体を周囲温度で攪拌下に１８時間保
ち、塩化アンモニウムの飽和溶液中に注ぎ込み、１０分
間攪拌し、クロロホルムで抽出し、そして有機相を水洗
し、脱水し、次いで溶媒を蒸発させた。残渣をシリカ上
でクロマトグラフにかけ、１０００１’ｆｆｉ当り０．
５部のトリエチルアミンを含有する石油エーテル／酢酸
エチル混合物（１：１）にて溶出を行ない、１，２８２
の生成物を得た。この生成物をシリカ上でのクロマトグ
ラフィーにより再び精製し、同じ混合物で溶出を行なっ
て、期待の生成物０．８４Ｆを得た。

ＩＪＪＢ　：　　１７β−エチニル−１７α−ヒドロキ
シ−１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）エストラ
−４，９−ジエン−３−オン 工程Ａで得られた生成物０．７６？をメタノール１５１
／及び２Ｎ塩酸１．６コと混合した。混合物を１．５時
間攪拌し、次いで重炭酸ナトリウムの飽和水溶液中に注
ぎ込み、クロロホルムで抽出し、有機相を脱水しそして
溶媒を蒸発させた。粗生成物０、７６　ｆが得られ、こ
れをシリカ上でクロマトグラフにかけ、石油エーテル／
酢酸エチル混合物（１：１）、次いでエチルエーテル／
石油エーテル混合物（３：１）を用いて溶出を行なった
。期待の生成物０．４３５２が得られ、これをイソプロ
ピルエーテルから結晶化させた。融点＝１４２℃、〔α
）、＝＋２３５．５°±４．５°（ｃ゛＝　０．４５％
クロロホルム）。

工程Ａの出発物質は次のようにして調製した。

工Ｎ　ａ　：　３，３−ジメトキシ−１７α−ヒドロキ
シ−１７β−エチニルエストラ−５（−１０）、９　（
１１）−ジエン１６．８９の３．３−ジメトキシ−１７
β−ヒドロキシ−１７α−エチニルエストラ−５（１ｏ
）、　９　（１１）−ジエンと１７５！ＩＩＩの無水テ
トラヒドロフランと４．３５ｆの臭化リチウムとの混合
物を周囲温度で５分間攪拌し、次いで一６０℃まで冷却
しそしてヘキサン中のブチルリチウムの１．３５ＭＢ液
３７　ｒｎｌを加えた。全体を攪拌下に３０分間放置し
１次いで塩化メタンスルホニル３．９コを加え、そして
全体を一６０℃にて攪拌下に１時間放置した。

次いでこれを塩化アンモニウムの飽和水溶液５００Ｍ中
に注ぎ込み、１０分間攪拌し、塩化メチレンで抽出し、
有機相を脱水した後、ピリジン２．５ｄを加え、次いで
全体を減圧下に０℃で蒸発乾固させた。得られた残渣に
テトラヒドロフラン７５ｆｆＬ（を加え、次いで硝酸＠
０．７５ｆを含有する水１２５ｄを加えた。全体を一３
０℃にて１５時間保ち＼次いで周囲温度に４時間保った
。これを、シアン（［Ｊ）ＩＪ）ム５２を含有する塩化
アンモニウムの半飽和水溶液５００プ中に注ぎ込んだ。

全体を２０℃にて３０分間攪拌し、クロロホルムで抽出
し１塩化す）　ＩＪウムの飽和水溶液で洗浄し、脱水し
そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカ上でクロマトグ
ラフにかけ、石油エーテル／酢酸エチル混合物（９：１
）で溶出を行なった。期待の生成物３ｆが得られた。

融点〜１５０℃、〔α〕ゎ＝４１２５°±２，５°（θ
＝１％　クロロホルム）。

工程ｂ　　：　　３，３−ジメトキシ−５α、１０α−
エポキシ−１７β−エチニル−１７α−ヒドロキシエス
トラ−９（１１）−エン工Ｆｊａで得られた生成物２．
６１と塩化メチレン１２ｍ／と１滴のピリジンとを混合
した。混合物を０℃まで冷却し、ヘキサクロルアセトン
０．１２１１と過酸化水素（２００倍容ｆｉ）０．６５
ｍとを加えた。攪拌下で１時間後、クロロホルム１３ｍ
ｌ／１ｌＪＯえ、次いで攪拌を１８時間続けた。全体を
チオ凝酸す）　ＩＪウムの飽和溶液ＩＱＱｉｌ中に注ぎ
込み、１０分間攪拌し、クロロホルムで抽出した後、有
機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、脱水しそ
して溶媒を蒸発させた。期待の生成物２．８７が得られ
、これを次工程にそのまま使用した。

（この生成物は少割合のβエポキシドを含有した一オン 工程Ａ　：　　３，３−（１，２−エタンジイルビス（
オキシ）　）　−］　１β−（４−ジメチルアミノフェ
ニル）エストラ−９−エン−５α−ヒドロキシ−１７−
オン ａ）　　マグネシウム誘導体の調製 不活性ガス下に、マグネシウム削り屑２９ｆと無水テト
ラヒドロフラン５０ｍ１とを混合した。２５時間かけて
、温度を３５℃±５℃に保ちながら、無水テトラヒドロ
フラン９５０１１中の４−ジメチルアミノブロムベンゼ
ン２００Ｆの混合物゛全導入した。かくして期待のマグ
ネシウム誘導体の０．８Ｍ溶液が得られた。

ｂ）　　マグネシウム誘導体の添加 不活性ガス下に、２５２の３．３−　（１，２−エタン
ジイルビス（オキシ））−５α−１０α−エポキシエス
トラ−９（１１）−エン−１７−オンと５００ゴの無水
テトラヒドロフランと０．７５７９の塩化鋼とを混合し
た。混合物を０〜＋５℃まで冷却し、１時間１５分かけ
て上記マグネシウム誘導体の溶液２８４　ｍｌを流加し
た。次いで、全体を１５分間攪拌し、塩化アンモニウム
の飽和溶液中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した後、有
機相を塩化アンモニウムの飽和溶液及び次いで塩化ナト
リウムの飽和溶液で洗浄した。有機相を脱水し、減圧下
で蒸発乾固させた。粗生成物４６２が得られ、これをシ
リカ上でクロマトグラフにかけ、１ＯＯＯ部当り１部の
トリエチルアミンを含有する石油エーテル／酢酸エチル
混合物（ｔ：１）で溶出を行なし＼期待の生成物１７．
７６ｔを得た。融点＝１７８℃。

得られた生成物の不純な部分を再びシリカ上でクロマト
グラフにかけ、１０００部当り１部のトリエチルアミン
を含有する石油エーテル／アセトン混合物（８：２）で
溶出を行なった。期待の生成物６．３５Ｆが再び得られ
た。融点＝１７６℃。かく得られた生成物を次工程にそ
のまま使用した。

工程Ｂ　　：　　３，３−（１，２−エタンジイルビス
（オキシ）〕−５α、１７β−ジヒドロ午シー１１β−
（４−ジメチルアミノフェニル）−１７α−フェニルエ
スト５−９−エン＋２５℃にて３０分間かけて、フェニ
ルリチウム３３．３ｍ（１，５Ｍ）の溶液と、無水テト
ラヒドロフラン４５．１　ｍ／中の工程へで得られた生
成物４．５１ｆの溶液とを加えた。全体を周囲温度で４
時間攪拌し、塩化アンモニウムの飽和水溶液中に注ぎ込
み、エーテルで抽出し、有機相を塩化ナトリウムの飽和
水溶液で洗浄し、脱水しそして溶媒を蒸発させた。粗生
成物５．６１が得られ、これをシリカ上でクロマトグラ
フにかけ、１０００部当り１部のトリエチルアミンを含
有する塩化メチレン／アセトン混合物（９：１）で溶出
を行ない、期待の生成物１．１６ｆを得、塩化メチレン
／イソプロピルエーテル混合物から結晶化させた。融点
＝２４０℃０〔α〕。＝＋５３’±２．５°（６：　＝
　０゜５％クロロホルム）。

工程Ｃ：　１７β−ヒドロキシ−１７α−フェニル−１
１β−（４−ジメチルアミノフェニル）エストラ−４，
９−ジエン−３−オン 不活性ガス下にて、工程Ｂで得られた生成物１．５ｔを
メタノール４５萬１中に混入した。混合物をＯ・〜＋５
℃まで冷却し、２Ｎ塩酸３ゴを加えた。全体を０〜５℃
にて１時間攪拌し、次いでエーテル９０−と重炭酸ナト
リウムの０．２５　Ｍ水溶液９０ｍ１とを加えた。全体
を５分間攪拌し一デカントし、エーテルで抽出し、有機
相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、脱水しそし
て溶媒を蒸発した。

生成物１．３Ｏｆが得られ、これをシリカ上でのクロマ
トグラフィーにより精製し、石油エーテル／酢酸エチル
混合物（１：１）で溶出を行なった。

期待の生成物０，９３りが得られ、これを塩化メチレン
／イソプロピルエーテル混合物から結晶化すせた。融点
＝２２６℃０〔α〕っ＝＋１５１．５°（ｃ＝０、４％
クロロホルム）。

工ＷＡの出発物質は次のようにして調製した。

１１．１８２の３．３−（１，２−エタンジイルビス（
オキシ）〕〕エストラー５（１０）、　９　（１１）−
ジエン−１７−オンと５６１１１７の塩化メチレンとを
混合し、２滴のピリジンを加え、全体を０℃まで冷却し
、ヘキサフルオロアセトンセスキ水和物４．３　ＴＬｌ
！を導入し、次いでＬ６−の８５％過酸化水素を加えも
全体を０℃にて攪拌下かつ不活性ガス下に２３時間保っ
た。次いで１これをチオ硫酸ナトリウムの０．５Ｍ溶液
−２００ｄと氷２００Ｆとを含有する混合物中に注ぎ込
んだ。全体を攪拌下に３０分間保ち、次いでｉｆｌのピ
リジンを含有する塩化メチレンで抽出した０有機相を水
洗し、脱水しそして溶媒を蒸発させた。期待の生成物１
１．４ｆが得られ、これをそのまま次工程に使用した。

工程Ａ：３，３−（１，２−エタンジイルビス（オキシ
）　）−１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−２
３−メチル−（１７α）−１９，２１−ジノルフラー９
＋２３−ジエン−２０−イン−５α−１７β−ジオール 不活性ガス下に、カリウムｔｅｒｔ〜　ブチラード４．
５ｆを無水テトラヒドロフラン９０ゴと混合した。混合
物を一１０℃まで冷却し、２−メチル−１−ブテン−３
−イン１０．６１／を加えた。全体を一１０℃で１５分
間攪拌し、次いで１５分間かけて無水テトラヒドロ７ラ
ン４５ゴ巾の例７の工程Ａで得られた生成物４．５２の
溶液を加えた。全体を一１０℃で３０分間、次いで０〜
＋５℃にて４時間攪拌した。これを塩化アンモニウムの
飽和水溶液５００ｍ１！中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽
出し、有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、
脱水しそして蒸発乾固させた。粗製の期待生成物５．５
６Ｆが得られた。融点＝２０５℃。この生成物を、残余
の合成に対しそのまま使用した。

粗生成物をシリカ上でクロマトグラフにかけ、１０００
部当り１部のトリエチルアミンを含有する塩化メチレン
／酢酸エチル混合物（９：１）で溶出を行ない、次いで
酢酸エチルから再結晶させた、融点２１５℃。

工程Ｂ　：　１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）
−１７β−ヒドロキシー２３−メチル−（１７α）−１
９，２１−ジノルコラ−４，９，２３−）ジエン−２０
−イン−３−オン不活性ガス下に、工程人で得られた生
成物５ｆをメタノール３ＱＱｍ及び２Ｎ塩酸１０ｄと混
合した。混合物を２０℃にて１５分間攪拌し１塩化メチ
レン３００−を加え、次いで重炭酸ナトリウムの０．２
５Ｍ水溶液３００−を加えた。攪拌下に１０分分間−た
後、全体をデカントし、塩化メチレンで抽出しそして有
機相を水洗し、脱水しそして蒸発乾固させた。粗製の期
待生成物４．５２が得られ、これをシリカ上でクロマト
グラフにかけ、石油エーテル／酢酸エチル混合物（１：
１）で溶出を行なった。生成物を酸化ジイソプロピルか
ら再結晶化させて、期待の生成物２．０１ｆｔ−得た。

融点＝１８５℃。〔α〕っ＝＋８８．５°±１．５°（
ｃ゛＝１％＝１％クロロホ ルム性ガス下に、カリウムｔｅｒｔ−ブチラード４５ｆ
を無水テトラヒドロフラン９Ｑｉ／中に混入した。

懸濁物を一１０℃まで冷却し、次いで２−メチル−１−
ブテン−３−イン１０．６１１／を流加した。全体を一
１０℃にて１５分間攪拌し、次いで１５分間かけて無水
テトラヒドロ７ラン４’５ｔｎｌ中の例７の工程Ａで得
られた生成物４．５２の溶液をｈＨえた。

全体を一１０℃で３０分間、次いで０〜＋５°Ｃで４時
間攪拌した。次いで沃化メチル７、５　ｍｌを加え、全
体を水浴中で攪拌下に３０分間保った。次いで、混合物
を０．　Ｉ　Ｎ塩酸５００ｄ中に注ぎ入れた。全体を局
囲潟度で３０分間攪拌し、酢酸エチルで抽出し、有機相
を重炭酸す）　ＩＪウムの飽和水溶液で洗浄し、次いで
塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。

これを脱水し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカ上でク
ロマトグラフにかけ、塩化メチレン／酢酸エチル混合物
（９５：５）で溶出を行なった。期待の生成物２．７２
が得られ、これをメタノールから再結晶化させた。融点
＝１０５℃。

工程Ａ：　２１−クロル−３，３−（１，２−エタンジ
イルビス（オキシ））−１１β−（４−ジメチルアミノ
フェニル）−（エフα）−１９−／ルグレグナー９−エ
ンー２０−イン−５α、１７β−ジオール リチウム誘導体の調製 不活性ガス下に、ヘキサン中のブチルリチウムの１Ｍ溶
液７７．５ｍ７を無水エチルエーテル３１（１／と混合
した。混合物を０〜＋５℃まで冷却し、４５分間かけて
無水エチルエーテル２８ゴ中のトリクロルエチレン７１
Ｒ１の溶液を加えた。全体を１時間攪拌し、温度を２０
℃まで戻した。

縮　　合 上記で得られた混合物を０〜＋５℃まで冷却し、これに
テトラヒドロフラン７０ｍ１中の例７の工程Ａで得られ
た生成物７ｔの溶液を３０分間がけて流加した。全体を
θ〜＋５℃にて３０分間攪拌し、次いで温度を２０℃ま
で戻し、全体を塩化アンモニウムの飽和水溶液中にゆっ
くり注ぎ込み、デカントしそして塩化メチレンで抽出し
た後、有扇相を水洗し、脱水しそして溶媒を蒸発させた
。粗生成物８．５２が得られ（融点＝２２０℃）、酸化
ジイソプロピル４２．５　’Ｉｌｌ中に入れたつ全体を
３０分間攪拌し、分離させ、期待の生成物６．３８ｆを
得た。融点＝２３０℃。

生成物はシリカ上でのクロマトグラフイ−（・こより精
製することができ、１ｏｏｏ＝、３当り１部のトリエチ
ルアミンを含有するベンゼン／酢酸エチル混合物（７：
３）で溶出を行なう。塩化メチレン中ヘノ生成物の溶解
及び酸化ジイソプロピルの添加により、融点２４０℃の
結晶生成物が得られた。

〔α）９＝−８３，５°±１．５°（ｃ＝１％クロロホ
ルム）。

工程Ｂ：２１−クロルー１７β−ヒドロキシ−１１β−
（４−ジメチルアミノフェニル）（１７α）−１９−フ
ルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オン不
活性ガス下に、前工程で得られた生成物６，３８２と９
５％エタノール１９１．４ｍ／とを混合した。２Ｎ塩酸
１５１１１１を加え、全体を１時間攪拌し、塩化メチレ
ン３００ｄを加え、次いで重炭酸ナトリウムの０．２５
Ｍ水溶液２００ｄを加えた。全体をデカントし、塩化メ
チレンで抽出した後、有機相を水洗し、脱水しそして溶
媒を蒸発させた。粗生成物６２を得、これをシリカ上で
クロマトグラフにかけ、ベンゼン／酢酸エチル混合物（
７：３′）で溶出を行なった。期待の生成物３．９５２
が得られ、これを酢酸エチルから結晶化させた。

融点＝２４０℃。〔α）、：＋ｌ］１℃±２°（Ｃ＝１
％クロロホルム）。

不活性ガス下に、例１０で得られた生成物１．２２を塩
化メチレン２４１ｎ！！中に混入した。混合物を０〜＋
５℃まで冷却し、塩化メチレン１０．８ｄ中のｍ−クロ
ル過安息香酸（８５％）０．５４Ｆの混合物を加えた。

全体を０〜＋５℃にて１時間攪拌し、チオ硫酸ナトリウ
ムの０．２　Ｎ溶液中に注ぎ込−み、塩化メチレンで抽
出した後、有機相を重炭酸す）　ＩＪウムの飽和水溶液
で洗浄し、次いで水洗し、脱水しそして溶媒を蒸発させ
た。粗生成物１．３ｙが得られた。この生成物をシリカ
上でのクロマトグラフィーにより精製し、塩化メチレン
／メタノール混合物（７：３）で溶出を行なった。期待
の生成物１．１５Ｆが得られた。〔α〕ゎ＝＋４７．５
°±２，５゜（６＝０．７％クロロホルム）。

例　１２　　：　　２１−クロル−９α−１０α−エポ
キシ−１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−ジメチルア
ミノフェニル）（１７α−１９−フルプレグナ−４−エ
ン−２０−イン−３−オンＮ−オキシド 例１０’７’得られた生成物１．１Ｅｌ’を塩化メチレ
ン２３．６　ｍｔ中に溶解させ、この溶液を０〜＋５℃
まで冷却し、１５分間かけて塩化メチレン２３，４ゴ中
のｍ−クロル過安息香酸（８５％）１．ｘ７ｒの混合物
を加えた。全体を２０℃にて２時間攪拌し、ｍ−クロル
過安息香酸０．１１１を加え、再び全体を１時間攪拌し
、混合物をチオ硫酸す）　ＩＪウムの０．２　Ｎ溶液に
注ぎ込み、塩化メチレンで抽出した後、有機相を重炭酸
す）　ＩＪウムの飽和水溶液で洗浄し、次いで水洗し、
脱水しそして蒸発乾固させた。粗生成物１．１４ｆが得
られた。融点＝２２０℃。

生成物をシリカ上でのクロマトグラフィーにより４Ｔ′
ｆ製し、塩化メチレン／メタノール混合物（８：２）で
溶出を行ない、期待の生成物１２を得た。

融点＝２７０°Ｃ０〔α〕。＝４３９．５°±２．５°
（Ｃ・＝０．５％クロロホルム）。

ヒドロキシ−１１β−（４−ジメチルアミ／フェニル　
（１７α不活性ガス下に、例１２で得られた生成＊０．
６３２を酢酸６．３　ｍｌと混合した。トリフェニルホ
スフィン０．３４９を加え、全体を周囲湿間で４５分間
攪拌し、水中に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出した後、
有機相を水洗し、脱水しそして溶媒を蒸発させた。生成
物０．９２が得られ、これをシリカ上でクロマトグラフ
にかけ、石油エーテル／酢酸エチル混合ｖ！Ｊ（１：１
）で溶出を行なった。かく得られた生に物を塩化メチレ
ン／イソプロピルエーテル混合物から再結晶化させ、期
待の生成物０３４６１を得た。融点＝２６５℃。〔α〕
ゎ＝＋４５°±２°（Ｃ＝０．８％クロロホルム）。

工程Ａ：　２１−フェニル−３，３−〔１，２−エタン
ジイル　ビス（オキソ））−１１β−（４−ジメチルア
ミノフェニル）−５α−１７β−ジヒドロキシ−（１７
α）−１９−ノルーブレグナー９−エン−２０−イン 不活性ガス下に、カリウムｔａｒｔ−ブチラード４１７
りを無水テトラヒドロフランＢ５ｍ１中に混入した。混
合物を５分間攪拌し、次いで一１０°Ｃまで冷却し、フ
ェニルアセチレン４．５ｄを流加した。懸濁物を５分間
攪拌し、次いで−ｌＯ℃にて無水テトラヒドロフラン４
１ｍ、中の例７の工程Ａで得られた生成物４．１７ｆの
溶液を加えた。添加終了後、温度を０℃となし、次いで
１時間の後混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液中に注
ぎ入れた。全体をエーテルで抽出し、有機相を塩化ナト
リウムの飽和水溶液により洗浄し、脱水しそして濃縮乾
固した。４．７７の生成物を得、これをシリカ上でクロ
マトグラフにかけ、塩化メチレン／アセトン混合物（９
５：５）により溶出を行なった。

期待の生成物３．７１７が得られた。融点＝１６８℃。

〔α）、＝　−１１９，５°±２°（０２１％クロロホ
ルム）。

工程Ｂ　：　１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−ジメ
チルアミ／フェニル）−２１−７二二ルー（１７α）−
１９−ノルプレフナ−４，９−ジエン−２０−イン−３
−オン前工程に記載したように得られた生成物３．４９
２をメタノールＢＢｍｔ中に溶解させ、次いで２Ｎ塩酸
６３縦を加えた。攪拌下に３０分後、全体をエチルエー
テル１８０ｍ／と重炭酸ナトリウムの０２５Ｍ溶液９０
１ｎｌとの混合物中に注ぎ込んだ。

全体を５分間攪拌し、デカントしそしてエーテルで抽出
した後、有機相を重炭酸ナトリウムの０．２５Ｍ溶液に
より、次いて塩化す）　ＩＪウムの飽和溶液により洗浄
した。これを脱水し、溶媒を蒸発させて４．３５ｆの生
成物を得、これをシリカ上でのクロマトグラフィーによ
り精製し、塩化メチレン／アセトン混合物（９５：５）
により溶出を行なって１イソプロピルエーテルからの結
晶化後１期待の生成物２．１３Ｆを得た。〔α〕□＝＋
２２．５°±１°（上２１％クロロホルム）。

工程Ａ：　１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−
３，３−（１，２−エタンジイルビス（オキシ）　）　
−１７α−プロパー１，２−ジエニルーエストラ−９−
エン−５α−１７β−ジオール及ヒ１１β−（４−ジメ
チルアミノフェニル）−３，３−（１，２−エタンジイ
ル　ビス（オキシ））−１７α−（２−プロピニル）−
エストラ−９−エン−５α−１７β−ジオールリチウム
島導体の調製 ０〜＋５℃の無水テトラヒドロフラン５０ｍ１中にアレ
エンをバブリングさせて２．１２を吸収させた。全体を
一７０℃まで冷却し、１５分間かけてヘキサン中のブチ
ルリチウムの１．３　Ｍ溶ｆｆ２３．９ｄを加えた。得
られた混合物を一７０℃にて１５分間攪拌した。

縮　　合 上記で得られたリチウム誘導体の溶液に、−７０℃にて
２５分間かけて、無水テトラヒドロフラン３５ｍ／中の
例７の工程Ａで得られた生成物３．５ｆの溶液を加えた
。全体を一７０℃にて１時間攪拌し、塩化アンモニウム
の冷却飽和水溶液中にゆっくり注ぎ込んだ。全体をエー
テルで抽出し、有機相を塩化ナトリウムの飽和＠液で洗
浄し、脱水し、そして溶媒を蒸発させた。生成物３．４
ｆが得られ、これをシリカ上でクロマトグラフにかけ、
１０００部当り１部のトリエチルアミンを含有する石油
エーテル／酢酸エチル混合物（１：１）で溶出を行なっ
た。かくして、次のものが単離された：ａ）　１７３　
ｆの１７α−（プロパー１．２−ジェニル）異性体 融点＝１７８℃。〔α〕っ＝−３２°±２ｃ′（・！＝
０．７％クロロホルム）。

ｂ）１．ｓＰの１７α−（２−プロピニル）異性体融点
＝１５０℃０〔α）、＝−１５°±２°（Ｃ＝０．９％
クロロホルム）。

工程Ｂ：　１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−ジメチ
ルアミノフェニル）−１７α−（プロパー１．２−ジェ
ニル）エストラ−４＋９−ジエン−３−オン 不活性ガス下に、工程Ａで得られた１７α−（プロパー
１．２−ジェニル）異性体１．７３Ｆと９５％ｘタノー
ル５１．８１１１／と２Ｎ塩酸３．５　ｄ　、！＝　全
混合した。混合物を２０℃にて１時間攪拌し、塩化メチ
レ＞５０７１１を加え、次いで重炭酸ナトリウムの０、
２５　Ｍ溶液５Ｃ）ｔ／！を加え、全体をデカントし、
塩化メチレンで抽出した後、水洗し、脱水しそして溶媒
を蒸発させた。生成物１．５１ｆが得られ、これを塩化
メチレンｌＱｍＡ！中に加熱しながら溶解させた。これ
に、イソプロピルエーテル１５ｍＪヲ加え、全体を濃縮
して放置した。かくして期待の生成物１．２３２が単離
され、これを再び塩化メチレン／イソプロピルエーテル
混合物から！　晶化すせた。最後に、期待の生成物１．
１１２が得られた。

融点＝２２８℃。〔α〕ゎ＝＋１３９．５°±３°　（
、ｃ＝ＯＢ％クロロホルム）。

シー３−オン 例１５の工程Ａで得られた１７α−（２−プロピニル）
異性体０．９１’と９５％エタノール２８．２ｍｌと２
Ｎ塩酸２ｄとを混合した。混合物を２０℃にて１時間攪
拌し、塩化メチレン５０ｍ１と重炭酸ナトリウムの０．
２５Ｍ溶液５０ｄとを加え１全体を５分間攪拌し、デカ
ントしそして塩化メチレンで抽出した。有機相を水洗し
、脱水しそして溶媒を蒸発させた。得られた生成物をシ
リカ上でクロマトグラフにかけ、石油エーテル／酢酸エ
チル混合物（１：１）を用いて溶出を行なった。期待の
非晶質生成物０．４２９がかくして得られた。

〔α〕っ＝＋１４３°±３°（ｃ’＝０．８％クロロホ
ルム）。

工１ｊＡ：１７β−シアノ−１１β−（４−ジメチルア
ミノフェニル）−３，３−（１，２−エタンジイルビス
（オキシ））−１７α−トリメチルシリルオキシ）エス
トラ−９−エン−５α−オール周囲温度にて不活性ガス
丁に、無水テトラヒドロフラン中のＪｆｉ化（４−ジメ
チルアミノフェニル）マグネシウムの１８ミリモルの溶
液を無水テトラヒドロフラン１０１！ｉｌ中の臭化銅／
ジメチルスルフィド錯体２．０５ｆの懸濁物に加え、次
いで全体を２０分間攪拌し、無水トリエチルアミン２０
ｊ１７を加えた。次いで、無水テトラヒドロフラン中の
溶液として１７β−シアノ−１７α−（トリメチルシリ
ルオキシ）−３，３−（１，２−エタンジイルビス（オ
キシ））−５α−１０α−エポキシエストラ−９（１１
）−エン０．９５Ｆを加え、全体を周囲温度で１５時間
攪拌し、塩化アンモニウムの飽和溶液５０ｍ１中に注ぎ
込み、デカントし、エーテルで抽出した後、有機相を水
洗し、脱水しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカ上
でのクロマトグラフィーにより精製し、ベンゼン／酢酸
エチル混合＊（８：２）により溶出を行なった。期待の
生成％１．１ｆが得られ、これをイソプロピルエーテル
から再結晶化させた。融点＝２４７℃。〔α〕ゎ＝−１
２，５°（ｃ＝１％クロロホルム）。

工程Ｂ：１７α−エチニル−３，３−（エタンジイルビ
ス（オキシ））−１１β−（４−ジメチルアミノフェニ
ル）エストラ−９−エン−５α−１７β−ジオール エチレンジアミン８−中の工程Ａで得られた生成物０．
１１１’に、リチウムアセチリド／エチレンジアミン錯
体１ｔを加え、次いで全体を攪拌下かつ不活性ガス下に
〜５０℃にて１．５時間保った。これを２０℃まで冷却
し、次いで塩化アンモニウムの溶液に注ぎ入れた。全体
をエーテルで抽出し、かつ塩化メチレンで抽出した。有
機相を脱水し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカ上でク
ロマトグラフにかけ、ベンゼン／酢酸エチル混合物（７
：３）で溶出を行ない、得られた生成物をイソプロピル
エーテルから再結晶化させ、期待の生成物０．４３　Ｆ
を得た。融点＝１９９℃。〔α〕っ＝−４３°±１．５
゜（Ｃ・＝１％クロロホルム）。

工程Ｃ：１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−１１
β−（４−ジメチルアミノフェニル）エストラ−４，９
−ジエン−３−オン工程Ｂで得られた生成物０．２５９
のメタノール６ｄ中の溶液に、２Ｎ塩酸１　ｙｘｌを加
えた。全体を２０℃で４０分間攪拌し、２．５ｄのＩＮ
水酸化す）　ＩＪウムを含有する水中に注ぎ込み、エー
テルで抽出し、有機相を脱水しそして溶媒を蒸発させた
。残渣をシリカ上でクロマトグラフにかけ、ベンゼン／
酢酸エチル混合物（７：３）で溶出を行ない、期待の生
成物０．２５９を得た。

分析値：　Ｃ，、Ｈ，３Ｎｏ、　（４１５，５４）計算
値：０％８０．９２ｉ　　Ｎ％　８．００；Ｎ％　３．
３７実測値：０％８０．７　　；　　Ｎ％　８．１　　
　Ｎ％　３．１例１８：１７α−エチニル−１７β−ヒ
ドロキシ−１１β−（工程Ａ：１１β−（４−ジメチル
アミノフェニル）−３，３−［１，２−エタンジイルビ
ス（オキシ）］−］５α−１７Ｉ−ジヒドロキシー１７
αエチニル−エストラ−９−エン不活性ガス下Ｋ、例７
の工程Ａで得られた生成物６９をテトラヒドロフラン１
８０＊ｌ中に溶解させ、次いでリチウムアセチリド／エ
チレンジアミン錯体１２．２５９を加えた。温度を５５
°Ｃにし、全体を４時間攪拌し、冷却し、次いで塩化ア
ンモニウムの冷却飽和溶液６００ｄ中に注ぎ入れた。

全体をエーテルで抽出し、有機相を塩化ナトリウムの飽
和溶液で洗浄し、脱水しそして溶媒を蒸発させた。得ら
れた残渣をシリカ上でのクロマトグラフにより精製し、
１０００部当り１部のトリエチルアミンを含有するベン
ゼン／酢酸エチル混合物（７：３）Ｋて溶出を行なって
４．５９の期待の生成物を得、これを塩化メチレン／酸
化ジイソプロピル混合物から再結晶化させた。融点＝２
０２°Ｃ０〔αＩＩ）ニー４７．５°±１．５°（ｃ＝
１％りａ。

ホルム）。

工程Ｂ：１７α−エチニル−１７／−ヒドロキシ−１１
１１−（４−ジメチルアミノフェニル）エストラ−４，
９−ジエン−３−オン工程人で得られた生成物２ｇを９
５％エタノール５Ｑｄと混合した。この懸濁物に２Ｎ塩
酸５ｄを加えた。全体を２０℃にて攪拌下に１時間保ち
、エチルエーテル１００−を加え、次いで重炭酸ナトリ
ウムの０．２５Ｍ溶液１００ｄを加えた。全体をデカン
トし、エーテルで抽出した後、有機相を塩化す）　ＩＪ
ウムの飽和水溶液で洗浄し、脱水しそして蒸発乾固させ
た。得られた残渣をシリカ上でクロマトグラフにかけ、
石油エーテル／酢酸エチル混合物（６：４）で溶出を行
なって期待の生成物１．５２　ｇを単離し、これを酸化
ジイソプロピルから再結晶化させた。融点＝１７２°Ｃ
０〔α〕９＝＋１８２°±２．５”　（Ｃ＝　１％クロ
ロホルム）。

ノー３−オン 工程Ａ：１１β−（３−ジメチルアミノフェニル）　−
３，３−［１，２−エタンジイルビス（オキシ））−１
７α−（１−プロピニル）−エストラ−９−エン−５α
−１７β−ジオールマグネシウム訪導体の調製 不活性ガス下に、マグネシウム１．４６９と無水テトラ
ヒドロフラン５　ｍｌとを混合した。４５分間かけて、
温度を約５０°Ｃに保ちながら、無水テトラヒドロフラ
ン４５ｍ／中のｍ−ブロムジメチルアニリ７１０ｇを導
入した。（反応はジブロムメタンの添加により開始させ
た）。全体を攪拌下に１時間保ち、期待のマグネシウム
慈導体の０．９５Ｍ溶液を得た。

縮合 不活性ガス下に、３．７９の３．３−［１，２−エチレ
ンジオキシビス（オキシ）］−１７α−（１−プロピニ
ル）エストラ−９（１１）−エン−５α−１０α−エポ
キシ−１７β−オールと７４Ｊの無水テトラヒドロフラ
ンと９９肩ｙの塩化鋼とを混合した。混合物をＯ〜＋５
°Ｃまで冷却し、次いで３０分間かけて、上記で得られ
たマグネシウムの誘導体の溶液４２．２１１１１を加え
た。全体を０〜＋５°Ｃにて３０分間攪拌し、塩化アン
モニウムの飽和水溶液中に注ぎ込み、エーテルで抽出し
た後、有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、
脱水しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカ上でクロ
マトグラフにかけ、１０００部当り１部のトリエチルア
ミンを含有する塩化メチレン／アーセトン混合物（９：
　１）で溶出を行ない、期待の生成物３．５ｇを得た。

融点＝２６２℃。〔α）、＝−６４゜±１．５°（Ｃ＝
１％クロロホルム）。

対応する５１０Ｈ異性体０．６６ｇが同様にして単離さ
れた。融点２１０℃。〔α］、＝＋３２．５°±１°（
Ｃ＝　０．８％クロロホルム）。

工程Ｂ：１７β−ヒドロキシ−１１β−（３−ジメチル
アミノフェニル）−１７α−（１−７’ロビニル）エス
トラ−４，９−ジエン−３−オン 不活性ガス下に、工程Ａで得られた生成物３．３りをメ
タノール１００ｍと混合し、０〜＋５℃まで冷却し、そ
して２Ｎ塩酵１０−を加えた。全体なＯ〜＋５℃にて１
時間攪拌し、酸化ジエチル２００ゴを加え、次いで重炭
酸ナトリウムの０．２５Ｍ溶液２００１ｄを加えた。全
体を５分間攪拌（２、デカントし、酸化ジエチルで抽出
し、有機相を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、脱水
しそして溶媒を蒸発させた。生成物３りが得られ、これ
をシリカ上でクロマトグラフにかけ、ベンゼン／酢酸エ
チル混合物（７：３）にて溶出を行なった。

非晶質の期待生成物１，４３２が単離された。

〔α〕。＝＋４３°±２．５°（Ｃ＝１％クロロホルム
）。

例４で得られた生成物１．５ｇを塩化メチレン３０ゴと
混合した。混合物をＯ〜＋５℃まで冷却し、１０分間か
けて塩化メチレン１４．２ｊｌｊ中のｍ−クロル過安息
香酸（８５％）０．７１９の溶液を加えた。全体な０〜
＋５°ＣＩＣて１時間攪拌し、チオ硫酸ナトリウムの０
．２Ｎｉ液１００プ中に注ぎ込み、デカントし、塩化メ
チレンで抽出した後、有機相を重炭酸ナトリウムの０．
５Ｍ溶液で洗浄し、脱水しそして溶媒を蒸発させた。残
渣を塩化メチレン２〇−中に溶解させ、酸化ジインプロ
ビル２０２ノを加えた。結晶化を開始させ、全体を静置
し、生成した結晶を分離して乾燥させた。期待の生成物
１，４りが得られた。３融点＝２１０“Ｃ０〔α〕ゎ＝
＋７３．５°±２°（Ｃ＝１％クロロホルム〕。

例７の工ｉＡで得られた生成物１りを、水１０％を含有
するテトラヒドロフラン２０１＋７中に混入した。溶解
後、硼水素化ナトリウム１０６１９を加え、全体を１時
間攪拌し、水２　ＯＱｄ中に注ぎ込み、塩化メチレンで
抽出した後、有機相を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄
し、脱水し、そして溶媒を蒸発させた。５α−１７β−
ジヒドロキシ生成物１．３９が得られた。

上記で得られた生成物０．６３７をメタノール１２ｄと
２Ｎ塩酸２．４ｄとの混合物中に導入した。

全体を周囲温度で１．５時間攪拌し、重炭酸す）　ＩＪ
ウムの溶液中に注ぎ込み、エーテルで抽出した後、有機
相を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、脱水し、そし
て溶媒を蒸発させた。残渣をシリカ上でクロマトグラフ
にかけ、石油エーテル／酢酸エチル混合物（６：４）で
溶出を行なった。残渣を石油エーテル中でトリチル化し
、分離して期待の生成物０．３８！７を得た。融点＝１
３０℃。〔α〕っ＝＋２７７°Ｃ±５°Ｃ（ｃ＝０．５
％クロロホルム）。

ノー３−オン 工程Ａ：３，３−［１，２−エタンジイルビス（オキシ
））−１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７
α−（２−７’ロペニル）エストラ−９−エン−５α−
１７β−ジオールエーテル中の臭化アリルマグネシウム
の０．７Ｍ溶液５５−５１Ｌｔ中に、不活性ガス下かつ
２０°Ｃにて１５分間かけて、テトラヒドロフラン３５
ｍ／中の例７の工程Ａで得られた生成物３．５ｇの溶液
を導入した。全体を２０°ＣＫて１時間攪拌し、塩化ア
ンモニウムの飽和水溶液中に注ぎ込み、エーテルで抽出
した後、有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し
、脱水しそして溶媒を蒸発させた。

得られた残渣を塩化メチレンｌＱｍｌ中に溶解させた。

これに酸化ジイソプロピル１５１を加え、全体を濃縮し
、次いで静置した。生成し、た結晶を分離し、酸化ジイ
ソプロピルで洗浄し、乾燥して期待の生成物２．７６９
を得た。融点＝１９８“Ｃ０分析’　Ｃｓ５ＨａｈＮＯ
ｔ　（４９３，６９）計算値＝Ｃ％７４．４２　　　Ｈ
％８．７８　　　Ｎ％２．８３実測値：０％７４．０　
　　　Ｈ％８．７　　　Ｎ％２．９工程Ｂ：１７β−ヒ
ドロキシ−１１！−（４−ジメチルアミノ７ｘニル）−
１７α−（２−プロペニル）エストラ−４，９−ジエン
−３−オン 工程人で得られた生成物２．２７をエタノール５０＋ｊ
中に懸濁させ、次いで２Ｎ塩酸４，５ゴを加えた。全体
を２０°Ｃにて３０分間攪拌し、酸化ジエチル１３２ｄ
を加え、次いで重炭酸す）　ＩＪウムの０．２５Ｍ水溶
液１３２ｄを加えた。全体をデカントし、酸化ジエチル
で抽出し、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄ｔ７、脱
水しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカ上でクロマ
トグラフにかけ、ベンゼン／酢酸エチル混合物（７：３
）で溶出を行ない、得られた生成物を酢化ジイソプロピ
ル１５ゴと塩化メチレン７．５虹との混合物に溶解させ
、全体を濃縮し次（・で装置した。これを分離し、４％
もれた結晶を酸化ジインプロピルで洗浄して期待の生成
物１．３６５りを得た。融点＝１８２°Ｃ０〔α）９＝
＋２０６．５°±３°（ｃ＝１％クロロホルム）。

工程Ａ　：　３．３−（１，２−エタンジイルビス（オ
キシ）：］−］１１７’Ｊ−Ｃ４−［１，Ｎ−ジメチル
アミノメチル）フェニル〕−１７α−（ｌ−プロピニル
）−エストラ−９−エン−５α−１７β−ジオール マグネシウム誘導体の調製 不活性ガス下に、マグネシウム５５ｇと無水テトラヒド
ロフラン１０ｍとを混合した。１．５時間かけて、温度
を４５〜５０°Ｃに保ちながら、無水テトラヒドロフラ
ン１９０ゴ中の４−　（［１，Ｎ−ジメチルアミノメチ
ル）ブロムベンゼン４２．８９を導入した。反応をジブ
ロムエタンの添加により開始させた。導入終了後、全体
を攪拌下に１時間保った。かくして、マグネシウム誘導
体の期待の０８５Ｍ溶液を得た。

エポキシドへの添加 不活性ガス下Ｋ、１０ｇの３．３−（：１，２−エタン
ジイル−ビス（オキシ））−１７α−（１−プロピニル
）エストラ−９（１１）−エン−５α−１０α−エポキ
シ−１７β−オールと２００ｄの無水テトラヒドロフラ
ンと０．２７ｇの塩化銅とを混合した。混合物を０〜＋
５°Ｃまで冷却し、１時間かけて上記で調製されたマグ
ネシウム誘導体の溶液１２７ｄを導入した。次いで、全
体を１５分間攪拌し、塩化アンモニウムの飽和水溶液に
注ぎ込み、エーテルで抽出した後、有機相を塩化ナトリ
ウムの飽和水溶液で洗浄し、脱水しそして溶媒を蒸発さ
せた。残渣をシリカ上でクロマトグラフＫかけ、１００
０部当り１部のトリエチルアミンを含有する塩化メチレ
ン／メタノール混合物（９：１）を用いて溶出を行なっ
た。生成物１０．１りが得られ、塩化メチレン中に溶解
させて結晶化させ、メタノール数ゴ及び次いで１化ジイ
ソプロピルを添加した。、濃縮しかつ６時間静置した後
、得られた生成物を分；雛し、期待の生成物７．３７９
を得た。融点＝１８６°Ｃ０〔α’：ｌ、＝−６３’±
２．５゜（ｃ＝ｏ−５％クロロホルム）。

工程Ｂ：】７β−ヒドロキシ−１１β−［４−（［１，
Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル］−１７α−（１
−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン 不活性ガス下に、工程人で得られた生成物７．３７２を
メタノール１４７．４　ｄと２Ｎ塩ぼ１５１Ｌｔとの中
に混入した。混合物を２０゛Ｃにて１時間攪拌し。

酸化ジエチル３００ゴと重炭酸ナトリウムの０．２５Ｍ
水溶液３００ｄとを加え、全体をデカントし、酸化ジエ
チルで抽出した後、有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶
液で洗浄し、脱水しそして溶媒を蒸発させた。得られた
生成物をご化ジインプロピルと塩化メチレンとの混合物
中に溶解させ、次いで溶液を濃縮しかつ静置すること：
／ｒＸより再結晶化させた。これを分難し、得られた結
晶を乾燥した。

かくして求める生成物３．７４９が得られた。融点＝１
９０°Ｃｏ〔α）。＝＋８４．５°±２°（ｃ＝０．８
％クロロホルム）。

ノー３−オン 工程Ａ　：　３，３−　［１，２−エタンジイル−ビス
（オキシ）〕−１１β−（４−ヒロリジニルフェニル）
−１７α−（１−プロピニル）−ニス）ツー９−エン−
５α−１フβ−ジオール不活性ガス下Ｋ、マグネシウム
４９と無水テトラヒドロフラン１０ｍとを混合した。１
時間かけて、温度を４５〜５０°ＣＫ維持しながら、無
水テトラヒドロフラン１４０ｄ中の４−ピロリジニルブ
ロムベンゼン３４ｇを導入した。反応をジブロムエタン
の添加により開始させた。か（して、期待のマグネシウ
ム誘導体の１Ｍ溶液を得た。

エポキシドへの縮合 不活性ガス下洗、８９の３．３−〔１，２−エタンジイ
ル−ビス（オキシ）］＝５α−１ｏα−エボ＃’／−１
７α−（１−フロビニル）−ニス）ラ−９（１１）−エ
ン−１７β−オールと１６０１１１の無水テトラヒドロ
フランと２１６　Ｑの塩化銅とを混合した。混合物乞０
〜＋５°Ｃまで冷却し、１．５時間かけて上記で調製さ
れたマグネシウム誘導体の溶液８６．４ｍを導入した。

全体を１時間攪拌し、塩化アンモニウムの飽和水溶液中
に注ぎ込み、酸化ジエチルで抽出した後、有機相を塩化
アンモニウムの飽和水溶液、次いで塩化す）　ＩＪウム
の飽和水溶液で洗浄し、脱水しそして溶媒を蒸発させた
。

残渣をシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、
１０００部当り１部のトリエチルアミンを含有する塩化
メチレン／アセトン混合物（９５：５）で溶出を行なっ
た。かくして期待の生成物８．３９が得られ、これを塩
化メチレン／イソプロピルエーテル混合物から再結晶化
させた。融点＝１８５℃。〔α〕。ニー６７°±１．５
°（Ｃ＝１％クロロホルム）。

工程Ｂ：１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−ピロリジ
ニルフェニル）−１７α−（１−７’ロピニル）ニス）
チー４．９−ジエｙ−３−オン 工程Ａで得られた生成物６．４ｇをメタノール１２８ｄ
中に溶解させ、次いで２Ｎ塩ｆｉ１３ｍを加えた。全体
を２０℃で１時間攪拌し、次いで峻化ジエチル２５６ｄ
と重炭酸ナトリウムの０．２５Ｍ水溶液２５６−とを加
えた。全体をデカントし、酸化ジエチルで抽出した後、
有機相を重炭酸ナトリウムの０．２５　Ｍ水溶液、次い
で塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、脱水しそして
溶媒を蒸発させた。残渣をシリカ上でクロマトグラフに
かけ、石油エーテル／酢酸エチル混合物（１：１）で溶
出を行なって、期待の生成物５．２５９を得、これを塩
化メチレン／酸化ジイソプロピル混合物から再結晶化さ
せた。融点＝１９０°Ｃ０［α〕１　＝十１２０°±２
．５°（Ｃ＝１．２％クロロホルム）。

工程Ａ：　３，３−Ｃ１，２−エタンジイルビス（オキ
シ））−１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１
７α−エチニルエストラ−９−エン−５α−１７β−ジ
オール例１７の工程Ｂで得られた生成物３ｇを無水ピリ
ジン６０−と混合し、炭酸カルシウム上の５％パラジウ
ム０．６９を加えた。水素の流れを混合物中に周囲温度
で１時間通した。触媒を分離し、Ｅ液を蒸発乾固させ、
残渣をトルエン中に溶解させ、そして再び蒸発乾固させ
た。かくして期待の生成物２．９４ｇが得られ、これを
残余の合成に対しそのまま使用した。融点１８１°Ｃ０
生成物を塩化メチレン／酸化ジイソプロピル混合物から
再結晶化させることができる。融点＝１８２°Ｃ０〔α
〕っ＝−６，５°±２°（ｃ＝Ｑ、７％クロロホルム）
。

工程Ｂ：１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−ジメチル
アミノフェニル）−１７α−エチニルエストラ−４，９
−ジエン−３−オン不活性ガス下に、工程Ａで得られた
生成物２．９４りをメタノール５Ｑａｊと混合し、次い
で２Ｎ塩酸６．２１を加えた。溶液を２０℃にて１時間
攪拌し、エーテル１２０１１／と重炭酸ナトリウムの０
．２５Ｍ水溶液１２０ｄとを加え、全体を攪拌下に１０
分間保ち、デカントしそしてエーテルで抽出した。

有機相を重炭酸す）　ＩＪウムの０．２５　Ｍ水溶液で
洗浄し、次いで塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した
。これを脱水しそして溶媒を蒸発させた。生成物２．６
５９が得られ、これをシリカ上でクロマトグラフにかけ
、ベンゼン／酢酸エチル混合物（７：３）Ｋより溶出を
行ない、次（・で酸化ジイソプロピル／塩化メチレン混
合物から結晶化させた。

最終的に、期待の生成物１．５１ｇが得られた。融点＝
１５０℃。〔α〕ゎ＝＋２４３°±３°（ｃ＝０．８％
クロロホルム）。

ノー３−オン。

工程Ａ：３．３−［１，３−エタンジイルビス（オキシ
））−１１β−（４−ジエチルアミノフェニル）−１７
α−（１−プロピニル）−エストラ−９−エン−５α−
１７β−ジオールマグネシウム誘導体の生成 不活性ガス下に、マグネシウム３．９９をテトラヒドロ
フランＩＯＲ／中に混入した。テトラヒドロンラン１１
０ｄ中の４−（［１，Ｎ−ジエチルアミノ）ブロムベン
ゼン３４．２ｇを流加し、その間温度を約３５℃に保っ
た。期待のマグネシウム誘導体ＩＭ溶液が得られた。

縮合 ７．４２の３．３−　（１，２−エタンジイルビス（オ
キシ）〕−〕５α−１０α−エポキシ−１７α（１−プ
ロピニル）エストラ−９（１１）−エン−１７β−オー
ルを無水テトラヒドロフラン１ｓｏｙ中に溶解させ、塩
化ｔＲ０，２５９を加えた。全体をθ〜＋５℃にて不活
性ガス下で攪拌し、上記で調製されたマグネシウム誘導
体の溶液８０プをゆっくり加えた。全体を２０℃にて攪
拌下に１７時間保ち、塩化アンモニウムの水溶液中に注
ぎ込み、エーテルで抽出した後、有機相を重炭酸ナトリ
ウムの水溶液で洗浄し、脱水しそして溶媒を蒸発させた
。残渣を石油エーテルでペースト状となし、次イテエー
テル中で活性炭により処理し、イソプロピルエーテルか
ら再結晶させた。期待の生成物４２がかくして得られた
。［α］、＝−６１°±２．５°（Ｃ＝０．７％クロロ
ホルム）。

工ＮＢ二１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−ジエチル
アミノフェニル）−１７α−（１−プロピニル）エスト
ラ−４，９−ジエン−３−オン メタノール４５プ中の工程Ａで得られた生成物３１２ｆ
の溶液に２Ｎ塩酸８ｄを加え、全体を２０℃にて不活性
ガス下に４５分間攪拌した０これを水中に注ぎ込み、２
Ｎ水酸化す）　ＩＪウムの添加により中和し、塩化メチ
レンで抽出した後、脱水し、そして溶媒を蒸発させた。

残渣をシリカ上でクロマトグラフにかけ、ベンゼン／酢
酸エチル混合物（１：１）により溶出を行なって、期待
の生成物１．３４ｔｔｔＦ４た。

〔α〕。＝＝＋１４４．５°±３°（Ｃ＝０．８％クロ
ロホルム）。

分析：　０ｓｔＨｓｏＮＯｔ　（４５７，６３）計算値
＝Ｃ％８１．３６Ｈ％　８．５９Ｎ％　３．０６実測値
：０％８１．７　　　Ｈ％　８．８　　Ｎ％　２．０９
工程人の出発時に使用した４−（［１，Ｎ−ジエチルア
ミノ）ブロムベンゼンは次のように調製した。

酢酸４０　Ｏｒｘｌ中の［１，Ｎ−ジエチルアニリン８
６ｔの溶液に、９３ｆの臭素を流加した。添加終了後、
全体を水／水混合物中に注ぎ込み、塩化メチレンで抽出
した後、有機相を重炭酸ナトリウムの水溶液で洗浄し、
脱水しそして溶媒を蒸発させた。

期待の生成物１２５２が得られた。沸点０．６＝９７℃
。

工程Ａ：３．３−（１，２−エタンジイル−ビス（オキ
シ））−１１β−（４−（メチル−（３−メチルブチル
）アミノ）フェニル〕−１７α−（１−プロピニル）エ
ストラ−９−エン−５α−１フβ−ジオール マグネシウム誘導体の調製 不活性ガス下に、マグネシウム４．１２ｆとテトラヒド
ロ７ラン１０ｊ！ｌとを混合した。テトラヒドロフラン
中の溶液としてＮ−メチル−Ｎ−（３−メチルブチル）
−４−ブロムベンゼンアミン数ｄを導入し、反応を１，
２−ジブロムエタンの０．２ｄを加えて開始させた。

次いで、４０分間かけて、無水テトラヒドロフラン中の
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルブチル）−４−ブロムベ
ンゼンアミン溶液の残部（９０Ｌ／中３２．６ｆ）を加
えた。次いで、全体を周囲温度に戻し、次いで攪拌下に
１時間保った。かくして期待のマグネシウム誘導体の０
．９　Ｍ溶液が得られた。

縮　　召 ８？の３．３−（１，２−エタンジイルビス（オキシ）
〕−〕５α−１０α−エポキシ−１７α（１−プロピニ
ル）エストラ−９（１１）−エン−１７β−オールを無
水テトラヒドロ７ラン９Ｑｒ；ｔｌ及び塩化銅３．７７
ｆと混合した。混合物を、不活性ガス下に＋５℃で２０
分間攪拌し、次いで、上記で調製したマグネシウム誘導
体の溶液１００ｍを加えた。次いで、混合物を塩化アン
モニウムの水溶液中に注ぎ込み、トリエチルアミンと混
合したエーテルで抽出し、次いでトリエチルアミンと混
合した塩化メチレンで抽出した。混合した有機相を塩化
ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、脱水し、そして蒸発
乾固した。期待の生成物３１．２Ｆを得、これを次工程
にそのまま使用した。生成物は、シリカ上でのクロマト
グラフィーにより精製し、塩化メチレン／アセトン／ト
リエチルアミン混合物（９６，５：４．５：０．５）　
　により溶出を行なった０〔α〕。＝−５９，５°±２
．５°（ｃ＝０．７％クロロホルム）０工程Ｂ：１７β
−ヒドロキシ−１１β−〔４−（メチル−（３−メチル
ブチル）アミノ）フェニル）−１７α−（１−プロピニ
ル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン工程Ａで得ら
れた生成物２６９をメタノール２０ＱｍＡ！中に溶解さ
せ、次いで２Ｎ塩酸５２１ＬＡ’を加えた。攪拌下に１
時間の後、混合物を重炭酸ナトリウムの水溶液中に注ぎ
込み、エーテルで抽出し、次いで塩化メチレンで抽出し
、合した有機相を塩化す）　ＩＪウムの飽和水溶液で洗
浄し、脱水しそして溶媒を蒸発させた。生成物をシソ力
士でのクロマトグラフィーにより精製し、トルエン／酢
酸エチル混合物（９２：８）を用いて溶出を行ない、期
待の生成物３．２３９を得た。

〔α）、＝＋１２５°±３．５°（ｃ＝０．６％クロロ
ホルム）。

分析：　Ｃｓ５ＨａｓＮＯｚ　（４８５，７１）計算値
：０％８１．６Ｈ％　８．９２　　Ｎ％　２．８８実測
値＝Ｃ％８１．４Ｈ％　９．ＯＮ％　２．７エ程Ａの出
発時に使用したアミンは次のようにして調製した。

工程ミニＮ−メチル−Ｎ−（３−メチルブチル）アニリ
ンＮ−メチルアニリン８６ｔと無水ベンゼン５００ゴと
無水トリエチルアミン８１２とを混合した。

臭化イソアミル１２１２を加え、全体を１００時間還流
させた。混合物を濾過し、ｐ液を水洗し、脱水しそして
溶媒を蒸発させた。残渣を蒸留し、９０２の期待の生成
物を得た。沸点、１８＝１３２℃０工程ｂ：Ｎ−メチル
−Ｎ−（３−メチルブチル）−４−ブロムアニリン工程
ａで得られた生成物６４ｆを酢酸３ＱＱｍ７と混合し、
約１５℃にて１時間かけて酢酸ＧＱｍｌ中の臭素の溶液
５８２を滴下した。湿度を８０°Ｃにし、全体を８時間
攪拌し、次いで氷水中に注ぎ込み、塩化メチレンで抽出
した後、有機相を重炭酸ナトリウムの溶液で洗浄し、次
いで水洗し、脱水しそして溶媒を蒸発させた。残留物を
蒸留し、期待の生成物７０２を得た。沸点０．５　＝　
１１９°Ｃ６例　２８：１７β−ヒドロキシ−１１β−
（４−（［１，Ｎ−ジメチルアミノエチルチオ）フェニ
ル）−１７α−（１−プロピニル）工程Ａ：３，３−（
１，２−エタンジイルビス（オキシ））−１１β−（４
−（［１，Ｎ−ジメチルアミノエチルチオ）フェニル〕
−１７α−（１−プロピニル）エストラ−９−エン−５
α−１７β−ジオール 不活性ガス丁に、マグネシウム２ｆと無水テトラヒドロ
フラン１５ＩｒＬｌとを混合した。次いで、４５分間か
けて温度を５６℃まで高めながら、無水テトラヒドロフ
ラン４０ゴ中の４−（［１，Ｎ−ジメチルアミンエチル
チオ）−１−ブロムベンゼン２０２の溶液を加えた。反
応を１．２−ジブロムエタンの添加により開始させた。

次いで、全体を２０℃まで戻し、不活性ガス下で攪拌下
に４５分間保った。期待マグネシウム誘導体の１．０５
　Ｍ溶液がかくして得られた。

縮合 不活性ガス丁に、上記で得られたマグネシウム誇導体の
溶液３６ｍ１を一２０°Ｃまで冷却した。これに塩化鋼
１．７３Ｏｆを加え、全体を攪拌下に２０分間保ち、次
いで無水テトラヒドロフラン５０１ｎｌ中の３．３−（
１，２−エタンジイルビス（オキシ）〕−〕５α−１０
α−エポキシ−１７α（１−プロピニル）エストラ−９
（１１）−エン−１７β−オール５ｔを加えた。全体を
不活性ガス下に２０℃にて２時間４５分保った。混合物
を、塩化アンモニウム６０Ｆを含有する氷水６００　ｍ
ｌ中に注ぎ込んだ。全体を攪拌下に４５分間保ち、デカ
ントシ、水相をトリエチルアミンと混合された酸化ジエ
チルにより抽出し、合した有機用を塩化ナトリウムの飽
和水溶液で洗浄し、脱水しそして溶媒を蒸発させた。残
渣をアルミナ上でクロマトグラフにかけ、塩化メチレン
／アセトン混合物（９５：５）により溶出を行ない、期
待の生成物１０．３９を得たＯ １、　Ｒ，スペクトル ３６００ｃｎＶ’　（ＯＨ）、２２４０　ｔｙｎ’（Ｃ
５Ｃ）、１７０５及び１６７０ｉ’（Ｃｏ及び共役Ｃｏ
）、１６１５及び１４９０ｃｒｎ（芳香族帯）。

工程Ｂ：Ｉ７β−ヒドロキシ−１１β−（：４−（［１
，Ｎ−ジメチルアミノエチルチオ）フェニル）−１７α
−（１−７’ロビニル）エストラ−４，９−ジエン−３
−オン不活性ガス下に、工程Ａで得られた生成物１０．
３２をメタノール７２ｍ１と混合し、次いで２Ｎｆｉ酸
２０、６　ｍを加えた。全体を２０℃にて攪拌下に１時
間１５分保ち、重炭酸す）　ＩＪウムの飽和水溶液を加
えて中和し、酸化ジエチル２００ｄを加え、全体をデカ
ントし、酸化ジエチルで抽出した後、有機相を合して塩
化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、脱水しそして濃縮
乾固させた。残渣をシリカ上でクロマトグラフにかけ、
塩化メチレン／メタノール混合物（９：１）にて溶出を
行ない、期待の生成物３１を得、これを酸化ジイソプロ
ピル中でペーストにして結晶化させた。融点＝１４５℃
。

〔α〕カ＝＋１２５６ｔｈ：２°（ｃ−１％クロロホル
ム）。

工程Ａの出発に際に使用したアミンは次のようにして調
製した。

ベレット状の水酸化ナトリウム２０２をエタノール５Ｑ
Ｏｍｌ中に溶解させた。さらにクロルエチルジメチルア
ミン２３．５９をエタノール７５１１１！＋に溶解させ
、次いで上記で調製した水酸化す）　ＩＪウム溶液１６
０ｒｎ！！を加えた。さらに、ｐ−ブロムチオフェノー
ル３０２をエタノール１ＱＱ７Ｊ中に溶解させ、次いで
上記で調製した水酸化ナトリウム溶液１６０１Ｌｌを加
えた。次いで、２０℃にて２分間かけて、上記で調製し
たアミン溶液を加えた。

全体を３時間還流させ、溶媒を蒸発させ、水を加え、全
体を塩化メチレンで抽出した後、有機相を水酸化ナトリ
ウムの０．ＩＮ水溶液で洗浄し、次いで水洗して脱水し
、そして溶媒を蒸発させた。残渣を蒸留し、期待の生成
物３５．５　Ｆを得た。沸点０．１＝１１０℃。

工ＩＮＡ：１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−
３，３−（：１．２−エタンジイルビス（オキシ））−
２１−（トリメチルシリル）−（１７α）−１９−フル
プレグナ−９−エン−２０−イン−５α−１７β−ジオ
ール 不活性ガス下に、テトラヒドロフラン中の臭化エチルマ
グネシウムの１．６Ｍ溶液１３Ｒ１を無水テトラヒドロ
７ラン１３ｍ１と混合した。この混合物を０〜＋５℃に
て５分間攪拌し、次いでトリメチルシリルアセチレン３
．４コを滴加した。温度を再び２０°Ｃまで上昇させて
攪拌を２０分間続け、次いで無水テトラヒドロフラン１
Ｏｔｒｉ中の例７の工程Ａで得られた生成物１．１２Ｆ
の溶液を滴加した。

全体を周Ｉ！！温度にて攪拌下に１６時間保ち、塩化ア
ンモニウムの水溶液中に注ぎ込み、周囲温度にて１０分
間攪拌し、塩化メチレンで抽出した後、有機相を塩化す
）　ＩＪウムの飽和水溶液で洗浄し、脱水し、そして溶
媒を蒸発させた。残渣をシリカ上でクロマトグラフにか
け、石油エーテル／酢酸エチル混合物（６：４）で溶出
を行なって、期待の生成物６８０ｗｙを得た。

〔α〕。＝−７６，５°±３°　（ｃ＝０．５％クロロ
ホルム）。

工程Ｂ：１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１
７β−ヒドロキシ−２１−（）リメチルシリル）−（１
７α）−１９−フルプレグナ−４，９−ジエン−２０−
イン−３−オン工ｉＡで得られた生成ｖｌＪ５６２ηを
メタノール１５ｍ１及び２Ｎ塩酸１　ｍｌと混合した。

混合物を周囲温度にて攪拌下に４０分間保ち、重炭酸す
）　ＩＪウムの水溶液中に注ぎ込み、エーテルで抽出し
た後、有機相を塩化す）　ＩＪウムの飽和水溶液で洗浄
し、脱水しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカ上で
クロマトグラフにかけ、石油エーテル／酢酸エチル混合
物（６：４）で溶出を行ない、期待の生成物３．６４”
９を得た。

〔α）９＝＋６７、ｓ°±３°（ｃ＝０．３５％クロロ
ホルム）。

分析：　０ｓｔＨ４ｔＮＯｔＳｉ　（４８７，７６）計
算値＝　０％７６．３３Ｈ％　８．４７Ｎ％　２，８７
実測値：０％７６．４　　　Ｈ％　８．７　　Ｎ％　２
．８例２３で得られた生成物１４ｆを塩化メチレン２３
ｍ／中に溶解し、次いでＯ〜＋５℃にて１５分間かけて
塩化メチレン１２．８Ｉｄ中のｍ−クロル過安息香酸０
．６４？の溶液を加えた。全体をＯ〜＋５℃にて１時間
攪拌し、次いでチオ硫酸す）　ＩＪウムの０，２Ｎ水溶
液中に注ぎ込み、デカントし、塩化メチレンで抽出した
後、重炭酸ナトリウムの水溶液で洗浄し、脱水しそして
蒸発乾固させた。残渣をシリカ上でクロマトグラフにか
け、塩化メチレン／メタノール混合物（８：２）により
溶出を行ない、期待の生成物１．２Ｅｌ’を得、塩化メ
チレン／酸化ジイソプロピル混合物中に溶解させた。生
成した結晶を分離し、乾燥して期待の生成物１．０７５
２を得た。融点＝２１５℃。〔α〕っ＝−１−７４，５
°±２．５°（Ｃ＝０．７％　クロロホルム）。

例２３で得られた生成物１．４４　Ｆをエタノール２．
８８７ｄ中に混入し、次いでエタノール４．５４１ｄ中
の７マル酸０．３７８９の混合物を加えた。懸濁物を６
０℃にて３０分間攪拌し、温度を２０℃まで戻しそして
全体を攪拌下に保った。溶媒を蒸発させ１残渣、をエー
テルに取り、分離しかつ乾燥させて、期待の生成物１．
７０　ｒを得た。融点＝１６０℃。

〔α〕ゎ＝＋７０．５＠±２．５°（ｃ＝０．８％　ク
ロロホルム）０例３２　：　１７／−ヒドロキシ−１ｔ
／−［４−（［１，Ｎ−ジブ工程Ａ　：　３，３−Ｃ１
，２−エタンジイル−ビス（オキシ）〕−１１β−（４
−（［１，Ｎ−ジプロピルアミノ）フェニル〕−１７α
−（１−プロピニル）エスト５−９−エン−５α〜１７
β−ジオール マグネシウム誘導体の調製 、不活性ガス下Ｋ、マグネシウム５りを無水テトラヒド
ロフラン１５ｍ／と混合した。テトラヒドロ７ラン１１
０−中の４−ブロム−［１，Ｎ−ジプロピルアニＩＪン
５２りの溶液を流加し、温度をその間４０°Ｃに保った
。期待のマグネシウム誘導体１．１Ｍ溶液がかくして得
られた。

縮　　合 不活性ガス下に、例７の工程Ａで得られた３、３−［１
，２−エタンジイル−ビス（オキシ）〕−〕５α−１０
α−エポキシ−１７α（ｌ−プロピニル）エストラ−９
（１１）−エン−１７Ｉ−オール５．５５ｇの溶液を塩
化第一銅２００　Ｑと混合した。この混合物を０〜＋５
°Ｃにて攪拌し、次いで１５分間かけて上記で得られた
マグネシウム誘導体の溶液５０＋７を加えた。次いで、
全体を２０℃にて１時間攪拌し、塩化アンモニウムの飽
和水溶液中に注ぎ込み、エーテルで抽出した後、有機相
を脱水しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカ上でク
ロマトグラフにかけ、トルエン／酢酸エチル混合物（７
：３）Ｋより溶出を行なって、期待の生成物６．３９を
得た。〔α〕ゎ＝−５６°±２″＜Ｃ＝Ｏ，Ｓ％クロロ
ホル人）。

分析’　Ｃａ１Ｈａ＠ＮＯ＜　（５４７，７５）計重Ｉ
Ｃ％７６．７４　　Ｈ％９．０２　　Ｎ％２．５６実測
値＝Ｃ％７６．６　　　　Ｈ％９．２　　　Ｎ％２．５
工程Ｂ：１７β−ヒドロキシ−１１β−［：４−（［１
，Ｎ−ジプロピルアミノ）フェニル］−１７α−（１−
７’ロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン。

メタノールＱＱｄ中の工程Ａで得られた生成物５．８３
９（１）溶液Ｋ　２　Ｎ塩＃　１０　ｄヲ加工、全体ヲ
２０℃にて５０分間攪拌した。これをＩＮ水酸化ナトリ
ウムの添加により中和し、溶媒を減圧下で蒸発させ、モ
して残渣を塩化メチレンで溶解させた。有機相を水洗し
、脱水しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカ上でク
ロマトグラフＫかけ、トルエン／酢醐エチル混合物（７
５：２５）Ｋて溶出させ、期待の生成物３．８１９を得
た。

ＩＲスペクトル（クロロホルム） ３６００ｃｘ　”　（ＯＨ）、１６５４ｏａ−”　（Ｃ
＝０）、１６１０−１５９５−１５５８及び１５１７備
−１（△４．９＋芳香族帯）、２２４０ｃｍ−”　（Ｃ
＝Ｃ）にて吸収。

下記化合物は、本発明の方法により得られるその他生酸
物の例であるニ ー１１／−［：４−　（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミン
）フェニル］−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−７
’ロピニル〕エストラ−４９−ジエン−３−オン（融点
＝１７４℃、〔α〕ゎ＝＋１４９゜±２．５°（Ｃ＝１
％ＣＨＣｉ、　）　；−１７／−ヒドロキシ−１１／−
［Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インドール−
５−イル］−１７α−（１−プロピニル）エストラ−４
，９−ジエン−３−オン（融点＝１７６°Ｃ４〔α〕っ
＝＋１３３°±３°　（Ｃ＝０．８　％ＣＨＣｌ、）；
−１１／−（４−ジメチルアミノフェニルクー３−ヒド
ロキシイミノ−１７α−（１−プロピニル）エストラ−
４，９−ジエン−１７β−オール、異性体２（融点＝２
６０℃、〔α〕。＝１４１°±３．５°（Ｃ＝０．８％
ＣＭＣ１，）　ｉ−１１／−（４−ジメチルアミノフェ
ニル）−３−ヒドロキシイミノ−１７α−（１−プロピ
ニル）エストラ−４，９−ジエン−１７β−オール、異
性体Ｅ（融点＝２２０°Ｃ１〔α〕。＝＋１６４゜±３
．５°（Ｃ＝Ｏ，Ｓ％ＣＨＣＩｍ）；−１７β−ヒドロ
キシ−１１！−（４−ピロリジルフェニル）−１７α−
（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オ
ン−Ｎ−オキシド（融点＝２２０℃、〔α〕ゎ＝＋８８
°±２．５゜（Ｃ＝０．７５％ＣＨＣｌ、　）　？ −１７β−ヒドロキシー１１／−（４−Ｎ−メチル−Ｎ
−（１−メチルエチル）−アミノフェニル）−１７α−
（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オ
ン（〔α］、　＝＋１４０’±３．５°、Ｃ＝　０．５
％ＣＨＣｌ、）ｉ−１１β−（４−（［１，Ｎ−ジメチ
ルアミンエチルオキシ）−フェニル］−１７／−ヒドロ
キシ−１７α−（１−プロピニル）エストラ−４，９−
ジエン−３−オンＮ−オキシド（〔α〕９＝＋６０．５
°、Ｃ＝　１．２％ＣＨＣｌ、　）　１−１７β−ヒド
ロキシ−１１β−［（Ｎ−メチル）−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−インドール−５−イル）−１７α−（１−プロ
ピニル）エストラ４．９−ジエン−３−オン−Ｎ−オキ
シド（〔α〕９＝＋１０３°±２．５６、Ｃ＝　０．８
％ｃＨｃｉａ　）　；−１７β−ヒドロキシ−１１！−
［：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−）リメチルシリルメチル）
アミノフェニル）−１７α−（１−プロピニル）エスト
ラ−４，９−ジエン−３−オン； 一１７Ｉ−ヒドロキシ−１１β−［：４−　（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−ジメチルアミノエチル）アミノフェニル］−１
７α−（１−７’ロビニル）エストラ−４，９−ジエン
−３−オン； 一１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−（Ｎ−メチル−
ピペラジン−１−イル）フェニル〕−１７α−（１−プ
ロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン； 一１７β−ヒドロキシイミノ−１１β−（４−ジメチル
アミノフェニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン
（〔α〕カー＋２０７．５°±３．５°、Ｃ＝１％ＣＨ
Ｃｘ、　）　？ −３（Ｅ）−ヒドロキシイミノ−１７−ヒドロキシイミ
ノ−１１β−（４−ジメチルアミノ７エ二ル）エスト５
−４．９−’）エン−３−オン、（〔α：＋、　＝＋　
１’９５°±３°、Ｃ＝１％ＣＨＣｌ、）；及び −３（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−１７−ヒドロキシイミ
ノ−１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）エスト５
−４．９−’）エン−３−オン、（［ａ〕、　＝＋１６
３°±２，５＠、Ｃ＝　Ｏ，，６％ＣＨＣｌ、　）。

ラッテ腎１！２の獣性コルチコイド・豆皮４〜８日前に
予め副腎を除去した体重１４０〜１６０りの堆スプラグ
ードウリイＥＯＰＳ種ラッテな殺し、その腎臓をその場
でトリス１０　ｍＭと蔗糖０．２５　ＭとＨＣＩ　ト（
Ｄ　ｐＨ７，４ｆ）　ｃｉＷＪ液５０ｒ！で潅流させた
。次いで腎臓を取り出し、被膜剥離しかつボッターポリ
テトラフルオロエチレンガラスを使用してＯ″Ｃでホモ
ジナイズした（緩衝液３ｄに対し組織１ｇ）。ホモジナ
イズ物を０℃で８００りにて１０分間遠心分離した。

トリチウム化アルドステロンが糖性コルチコイド受容体
に固定しないよう、糖性コルチコイド受容体にのみ付着
する１１β、１７Ｉ−ジヒドロキシ−２１−メチルプレ
グナ−’１，４．６−）ジエン−２０−イン−３−オン
ステロイドを、最終濃度＋ｏ−６Ｍで上澄液と混合した
。この上澄液をＯ″Ｃで１０５，０００２にて６０分間
超遠心分離した。

かくて得られた上澄液の１部を、一定濃度（Ｔ）のトリ
チウム化アルドステロンと共に、増加濃度（０〜２５０
０・１０−’　Ｍ−）の冷アルドステロン又は冷被検化
合物の存在下でＯ′Ｃにて培養した。

培養時間（１）の後、結合したトリチウム化アルドステ
ロンの濃度（Ｂ）を木炭−デキストランへの吸着技術に
より測定した。

ラット前立腺のアンドロゲン受容体 体重１６０〜２００９の雄スプラグードウリイＥＯＰ８
種ラットを去勢した。去勢してから２４時間後、動物を
殺した。前立腺を除去し、秤量しセしてＴＳ緩衝溶液（
トリス１０ｒＩＬＭ、蔗ａ！ｉｏ、２５Ｍ及びＨＣｌに
てｐＨ７，４）中でボッターポリテトラフルオロエチレ
ンガラスを使用してホモジナイズした（Ｔ８５ｔ／に対
し組織１り）。次いで、ホモジナイズ物を０℃にて超遠
心分離した（１０５，０００りにて６０分間）。かく得
られた上澄液の］部を、一定濃度（Ｔ）の化合物Ｐ（１
７／ｒ−ヒドロキシ−１７α−メチルエストラ−４，９
，１，１−トリエン−３−オン）と共に、増加濃度（θ
〜１０００・１０−”Ｍ）の冷温Ｐ又は冷テストステロ
ン又は被験化合物のいずれかの存在下でＯ′Ｃにて２時
間培養した。次いで、結合したトリチウム化Ｐの濃度（
Ｂ）を、木炭−デキストランに対する吸着技術により各
培養物について測定した。

兎子宮のプロゲストゲン受容体 体重約１に９の未成熟兎にエストラジオール２５μｑを
皮下接種した。この処理の５日後、動物を殺した。子宮
を除去し、秤量しモしてＴＳ緩衝溶液（トリス１０ｍＭ
、蔗糖０．２５Ｍ及びＨＣＩによりｐｉ（’７．４　）
中でボッターポリテトラフルオロエチレンガラスを用い
てＯ″Ｃでホモジナイズした（Ｔ８５０１Ｌ／に″対し
組織１ｇ）。

次いで、ホモジナイズ物をＯ″Ｃで超遠心分離した（１
０５，０００ｇＫて９０分間）。かくて得られた上澄液
の１部を、一定濃度（Ｔ）のトリチウム化化合物Ｒ（１
７，２１−ジメチル−１９−ツルー４．９−プレグナジ
ェン−３，２０−ジオン）と共Ｋ、増加濃度（０〜２．
５００・１０１Ｍ〕の冷温Ｒ又は冷グロゲステロン又は
冷被験化合物のいずれかの存在下で０゛Ｃにて（１）時
間培養した。次いで、結合したトリチウム化Ｒの濃度（
Ｂ）を、木炭−デキストラン忙対する吸着技術により谷
培養物につき測定した。

ラット胸腺の糖性皮質ステロイド受容体体重１６０〜２
００ｇの雄スブラグードウリイＥＯＰ８種ラットからそ
の副腎を除去した。この除去の４〜８日後、動物を殺し
、胸腺を除去しそしてトリス１０７ｍＭと蔗９０．２５
Ｍとジチオスレイトール２　ｓＭとＨＣＩとのｐＨ７，
４の緩衝液中においてボッターポリテトラフルオロエチ
レンガラスを用いて０℃でホモジナイズした（ＴＳｌｏ
ｍｊに対し組織１９）。次いで、ホモジナイズ物をＯ″
ＣＫて超遠心分離した（１０５．０００９にて９０分間
）。かくて得られた上澄液の１部を、一定濃度（Ｔ）の
トリチウム化デキサメサゾンと共に、増加濃度（０〜２
，５００・１０−９　Ｍ　）の冷デキサメサゾン又は冷
被験化合物のいずれかの存在下で０℃にて（ｔ）時間培
養した。結合したトリチウム化デキサメサゾンの濃度（
Ｂ）を次いで、木炭−デキストランに対する吸着技術に
より各培養物につき測定した。

１８〜２１日令の未成熟雌マウスを殺し、子宮を除去し
、次いでＴＳ緩衝溶液（トリスｌＱｍＭ、蔗糖０．２５
Ｍ及び１４Ｃ１によりｐＨ７，４）中でポック−ポリテ
トラフルオロエチレンガラスを用い０°Ｃでホモジナイ
ズした（’ｒｓ２５１Ｌｔに対し組ｗＡＩＬ；Ｉ）。ホ
モジナイズ物を次いで０　’ＣＫて超遠心分離した（１
０５．０００９にて９０分間）。か（て得られた上澄液
の１部を、一定濃度（Ｔ）のトリチウム化エストラジオ
ールと共に、増加濃度（０〜１．０００・１０−９　Ｍ
　）の冷ニス−トラジオール又は冷被験化合物のいずれ
かの存在下でＯ″ＣＫて（１）時間培養した。結合した
トリチウム化エストラジオールの濃度（Ｂ）を次いで、
木炭−デキストランに対する吸着技術により各培養物に
つき測定した。

結合の相対的親和性（ＲＡＢ）の計算は、全ての受容体
につき同一である。

次の２つの曲線を追跡した：冷比較ホルモンの濃度の対
数の関数である結合トリチウム化ホルモン旦と冷被験化
合物の濃度の対数の関数である旦Ｔ　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　Ｔとの比率。

する。ここで〒ｍａｘは、濃度（Ｔ）におけるトリチウ
ム化ホルモンの１回の培養につき結合したこのトリチウ
ム化ホルモンの比率である。ｙｍｌｎは、大過剰の冷ホ
ルモン（２，５００・１０−”　Ｍ　）の存在下かつ濃
度（Ｔ）におけるトリチウム化ホルモンの１回の培養に
つき結合したこのトリチウム化ホルモンの比率である。

直線Ｉ６゜と曲線との交点により、冷比較ホルモン（Ｃ
Ｈ）と冷被験化合物（ＣＸ）との濃度（これは受容体に
対するトリチウム化ホルモンの結合を５０％抑制する）
を評価することができる。

試験した化合物の結合の相対的親和性（ＲＡＢ）得られ
た結果は次の通りである： 結論 検討した化合物、より詳細には例４．１７．１０．１６
及び２２の化合物は、糖性コルチコイド及びプロゲステ
ロン受容体に対し極めて顕著な親和性を示し、かつアン
ドロゲン受容体に対し僅かの親和性を示す。他方、これ
らの化合物は鉄性コルチコイド及びエストロゲン受容体
に対し何らの活性をも示さない。

得られた結果から、化合物は糖性コルチコイド、プロゲ
ストゲン及びアンドロゲンに対し主働活性又は拮抗活性
を示しうろことが結論できる。

標準肉芽腫試験により抗炎症活性を検討した。

使用した技術、すなわちアール・マイエル等による方法
の変法〔エキスベリエンチア、第６巻、第４６９頁（１
９５ｏ）］においては、体重重００〜１１（ｌの通常の
雌つィスタ一種ラットに、それぞれ１０■の２つの木綿
−ウールペレットの移植物を胸郭の皮虜下に移植した。

この移植の直後に始まる皮下処理を毎日２回の注射の割
合で２日間続け、最後の注射の１６時間後、すなわち３
日後に動物を殺した。

形成された肉芽ｌ３ｉＲｕ　ｍにより包囲されたペレッ
トを新鮮なうちに秤量し、次いで６０℃にて１８時間放
置した後に秤量する。肉芽腫の重量は、木綿−クールの
初期重量を減算することＫより得られる。

化合物の胸腺組織融解活性を決定するよう、胸腺を除去
して秤量した。

皮下ルートにより投与した５　０１１ｉＪ／Ｊｃ９　の
投与量において、例４の化合物は、何ら抗炎症性の糖性
コルチコイド若しくは胸腺組織融解効果を示さな℃・。

■、抗精糖性コルチコイド活 性用した技術は、ダウネ等によりモレキュラー・ファー
マコロジー、第１３巻、第９４８〜９５５頁（１９７７
）、「糖性コルチコイド構造と＃腺細胞に対する効果と
の関係」に記載された方法であり、マウス胸腺細胞につ
いて行なった。

副腎を除去したラットからの胸腺細胞を、５・１０−８
　Ｍのデキサメサゾンを含有する栄養培地において、独
々な濃度の被験化合物の存在下又は不存在下で３７′Ｃ
にて３時間培養した。トリチウム化ウリジンを加え、培
養を１時間線行した。培養物を冷却し、トリクロル酢酸
の５％溶液で処理し、ワットマンＧＦ／ＡＰ紙で一過し
そしてトリクロル酢酸の５％溶液で３回洗浄した。Ｅ紙
に保持された放射能活性を測定した。

糖性コルチコイド及び特にデキサメサゾンはトリチウム
化ウリジンの組込みを減少させた。試験した化合物、よ
り詳細忙は例４．１４．８．１０．１１．１６．６．２
０及び２２の化合物はこの効果に反するものであった。

＊１０−６Ｍの投与量にて、デキサメサゾンの効果の抑
制は完全であった。

さらに、試験した化合物は、単独使用した場合、糖性コ
ルチコイド型の“効冬゛を°何も示・さ°′ないことが
確認された。

結　論 検討した化合物は極めて顕著な精糖性コルチコイド活性
を示す反面、糖性コルチコイド活性を欠如している。

医蘂組成物 次の配合に従って圧縮錠を製造した：

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）次式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （ここで、Ｒ＿１は、１〜１８個の炭素原子を含有し且
   つ少なくとも１個の窒素、りん又はけい素原子を含有す
   る有機基を表わし、そして１１位の炭素に隣接する原子
   は炭素原子であり、 Ｒ＿２は、１〜８個の炭素原子を含有する炭化水素基を
   表わし、 Ｘは置換されていてもよく、そして不飽和を有し得る五
   角又は六角環の残基を表わし、 Ｋはケタール、チオケタール、オキシム又はメチルオキ
   シムの形でブロックされたケトン基を表わす） の化合物。
2. （２）次式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （ここでＲ＿１、Ｒ＿２及びＫは特許請求の範囲第１項
   記載の意味を有する） の化合物である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
3. （３）化合物名が次の通りである特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 １１β−［４−（トリメチルシリル）フェニル］−３，
   ３−［１，２−エタンジイルビス（オキシ）］−１７α
   −（１−プロピニル）エストラ−９−エン−５α，１７
   β−ジオール、 １１β−（４−ピリジル）−３，３−［１，２−エタン
   ジイルビス（オキシ）］−１７α−（１−プロピニル）
   エストラ−９−エン−５α，１７β−ジオール、 １１β−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］
   −３，３−［１，２−エタンジイルビス（オキシ）］−
   １７α−（１−プロピニル）エストラ−９−エン−５α
   ，１７β−ジオール、 １１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−３，３−［
   １，２−エタンジイルビス（オキシ）］−１７α−（１
   −プロピニル）エストラ−９−エン−５α，１７β−ジ
   オール、 ３，３−［エタンジイルビス（オキシ）］−１１β−［
   ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルオキシ）フェニル
   ］−１７α−（１−プロピニル）エストラ−９−エン−
   ５α，１７β−ジオール、 ２１−クロル−３，３−［１，２−エタンジイルビス（
   オキシ）］−１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）
   （１７α）−１９−ノルプレグナ−９−エン−２０−イ
   ン−５α，１７β−ジオール、１１β−（４−ジメチル
   アミノフェニル）−３，３−［１，２−エタンジイルビ
   ス（オキシ）］−１７α−（２−プロピニル）エストラ
   −９−エン−５α，１７β−ジオール、 ３，３−［１，２−エタンジイルビス（オキシ）］−５
   α，１０α−エポキシ−１７α−（１−プロピニル）エ
   ストラ−９−（１１）−エン−１７β−オール。