JPH0128006B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

技術分野 ピロホスフエートを代謝するアメーバ及びその
他の微生物を防除するため、有機ホスホネート化
合物が使用される。 アメーバ症はアメーバ赤痢病原原虫
（Entamoe―ba histolytica）によつて起る感染
症である。それは大抵の個体において無症状の保
有状態であるが、慢性の緩和な下痢から電撃性赤
痢に及ぶ病気が屡々引き起こされる。腸外の合併
症のうち、最も普通に起こるのは肝膿瘍であり、
これは腹膜、肋膜、肺又は心膜に破裂侵入するこ
とがある。 アメーバ症は世界中で発生する病気であり、も
はや熱帯地方の病気とは考えられない。衛生状態
の良くない温帯地域では、発生率は熱帯地域の
国々とほぼ同程度である。この病気はアメリカ合
衆国で蔓延しており、調査によれば種々の施設の
住民及び若干の田園地域における発生率は20％以
上であつた、衛生水準がより高い地域では、発生
率はかなり低いが、それでもなおかなり顕著であ
る。 この病気は幼児や子供また成人にも起こる。 アメーバ赤痢病原原虫は代謝のエネルギー源と
して、アデノシン三燐酸（ATP）ではなく、無
機ピロホスフエートを利用することを特徴とする
生物である。この特徴を示す重要な微生物には、
他に、スイスチーズの発酵に関連しているプロピ
オニバクテリウム・シヤーマニイ（Propioni
bacterium shemanii）、果汁を食用酢に変換する
際に関連するアセトバクター属（Acetobac―
her）のある種の菌及び光合成細菌のロドスピリ
ラム・ルブラム（Rhodospirillum rubrum）が
ある。 本発明は、ピロホスフエート利用微生物、例え
ばアメーバ赤痢病原原虫を、ピロホホスフエート
非利用微生物の代謝を阻止することなく、選択的
に防除する手段を提供するものである。理論によ
つて限定するものではないが、仮説として、ピロ
ホスフエート利用微生物がジエム型有機ホスホネ
ートのｐ―Ｃ―ｐ結合をピロホスフエートのＰ―
０―Ｐ結合と誤認し、有機ホスホネート（エネル
ギー源として使用され得ない）を吸収し、従つて
代謝が停止してしまうものと考えられる。 背景技術 フエデレイヨン・プロシーデイングス
（Federation Proceedings）36巻2197〜2205頁
（1977）には、数種のピロホスフエート利用微生
物の代謝についての記載がある。 ケミカル・リヴユウ（Chemical Review）77
巻349〜367頁（1977）は、天然のホスフエートの
類縁体としてのホスホネートの利用可能性につい
て論じている。 ジヤーナル・オブ・バイオロジカル・ケミスト
リイ（J.Biol.Chem.）249巻7737〜7741頁（974）
は、アメーバ赤痢病原原虫のピロホスフエート依
存性ホスホフラクトキナーゼについて論じてい
る。 ブリツツ（T.J.Britz）らは、ソサイエテイ・
オブ・アフリカン・ジヤーナル・オブ・ダイアリ
イ・テクノロジイ（S.Afr.J.Dairy Technol.）８
(2)：79〜83頁（1976）に、ゴーダチーズにおける
欠陥の原因生物としてプロピオニバクテリウム属
菌を発見したことを報告している。 エム・デイ・フランシス（M.D.Francis）の有
する一連の米国特許には骨無機物に関係する種々
の病気を治療するのにホスホネートを使用するこ
とが記載されている。（例えば、米国特許第
3683080号参照）。 骨無機物に関係する分野以外の分野におけるホ
スホネート化合物の生物学的活性も又知られてい
る。下記の文献は、ホスホネート化合物に関する
文献に記載されている生物学的感応の数種を説明
するものである。 カナダ特許第753207号明細書（モンサント社）
は、衛生品用、防腐剤用及び美容品用組成物に使
用されるフエノール系及び第４級殺菌剤用の効力
増強剤としてEHDPを含めてポリホスホネートを
開示している。米国特許第3671644号はカナダ特
許第753207号の対応特許と思われる。 ドイツ特許第1045373号明細書（ヘキスト社；
1957）は、ジホスホン酸類及びこれらを美容品に
ペニシリンのような抗生物質用の安定剤として使
用すること、また血液の凝固阻止のため使用する
ことを開示している。 米国特許第3874869号明細書（ヘンケル社、
1973）は、EHDPをジアミノ系微生物防除剤と併
用して相剰的防除効果を得ることを開示してい
る。 ネフロン（Nephron）（1973）、10（２―３）、
188〜194頁（Kaye，M.）には、上皮小体機能抗
進症の治療におけるEHDP（無効）の試験が開示
されている。 米国特許第3159537号明細書（アメリカン．サ
イアナミド社，1960）はテトラサイクリン系抗生
物質用の効力増強剤として種々のホスホン酸誘導
体を開示している。 ３，４―ジヒドロキシブチル―１―ホスホネー
トは、シヨブシス（Shopsis）らによりジヤーナ
ル・オブ・バイオロジカル・ケミストリイ（J.
Biol.Chem.）（1974）、249(8)、2473〜７頁に、大
腸菌（E.Coli）におけるホスフアジルグリセロー
ル合成の阻止剤として開示されている。 単純性疱疹の治療にホスホノ酢酸を使用するこ
とは、ゲルシユタイン（Gerstein）らにより“ア
ンチマイクロ―ビアル・エイジエンツ・イン・ケ
モセラピイ（Antimicrobial Agents in
Chemotherapy）”（1975）、７(3)、285〜８頁に開
示されている。 除草剤、植物生長調節剤等としてホスホン酸類
（一般にモノホスホネート）を使用することは、
米国特許第3826640号明細書、インデイアン・ジ
ヤーナル・オブ・アブライド・ケミストリイ
（Indian Journal of Applied Chemistry）
（1971）、34(6)、249〜52頁、特公昭49―40936号公
報（ケミカル・アブストラクツ 82巻150525g
頁）及びケミカル・アブストラクツ81巻73452f頁
を含めて多数の刊行物に開示されている。 藻類防除剤としてホスホネートを使用すること
は、米国特許第3917476号明細書（1975）に開示
され、真菌及び細菌を防除するためホスホネート
を使用することは米国特許第3911120号明細書
（1975）に開示されている。 発明の開示 本発明は、ピロホスフエート利用微生物を以下
更に詳述する種類のジエム型有機ホスホネート化
合物の生物防除量と接触させることを含む、この
ような微生物を選択的に防除する方法において用
いる薬剤を提供するものである。 アメーバ赤痢病原原虫はアメーバ赤痢の原因因
子であつて、ピロホスフエート利用生物であるか
ら、本発明はまた、アメーバ赤痢の治療を要する
人又は人より下等な動物に安全かつ有効量の有機
ホスホネート化合物を投与することを含む、人又
は人より下等な動物のアメーバ赤痢の治療法にお
いて用いる薬剤を提供するものである。 「ピロホスフエート利用微生物」とは、無機ピ
ロホスフエートを利用して代謝におけるエネルギ
ー源としてアデノシン三燐酸の機能を代替する生
物である。 「防除」とは、微生物の予防又は駆除を表わ
す。有機ホスホネートは、ある種の代謝酵素に対
して不活性基質として作用し、従つて微生物の代
謝過程を破壊するので、この差異は医学的にも工
業的にも重要ではない。それというのはいずれに
しても微生物は不活性になり、微生物の通常の有
害な作用を及ぼすことができなくなるからであ
る。 有機ホスホネート化合物の「有効量」とは、所
望の効果、即ち、この種の治療を要する患者のア
メーバ赤痢の抑制を達成するのに充分な化合物量
を意味する。有機ホスホネート化合物の量及び治
療法は、患者、病気の重症度及び臨床医師の考慮
しなければならない同様のフアクターに応じて変
動することが認められるであろう。 有機ホスホネート化合物の「安全量」とは、有
機ホスホネート化合物の投与に伴う効果：危険の
比が完全な医療実務の教示により許容しうると判
断される値であることを意味する。本発明におい
て用うべきこのような量の代表的な例を以下に詳
述するが、個々の患者の必要に応じて臨床医はそ
の量を変動することができることを了解すべきで
ある。 有機ホスホネート化合物の「投与」とは、注
射、静脈内注入及び好ましくは経口投与によるよ
うな全身的使用並びに例えば洗浄又は注腸により
目的微生物をその化合物と直接接触させることに
よるような全身的使用を意味する。 本発明において使用する有機ホスホネート化合
物（又は更に簡単に「ホスホネート」又は「ジホ
スホネート」）は、化学的にはジエム型ジホスホ
ネート型である。 本発明において使用するジエム型ホスホネート
化合物は、ホスホネート部分―Po₃M₂（式中Ｍは
Ｈ又は製薬上許容しうる陽イオン又はエステル基
を表わす）を有することを特徴とする。本発明に
おいて、ホスホネートは有機ホスホネートであ
る。即ち、ホスホネート部分は炭素―燐結合（Ｃ
―Ｐ結合）により炭素原子に結合されている。こ
の炭素原子は順に他のヒドロカルビル基（炭化水
素基）、例えば、アルキルホスホネートに結合し
ているか、又は、水素原子、例えば、メタンホス
ホネートに結合しているか、又は、混成炭化水素
基（混合ヒドロカルビル基）、水素原子又は他の
置換基、例えば、ハロアルキルホスホネートに結
合している。炭化水素基は、置換又は未置換のア
ルキル基（シクロアルキル基を含む）、アリール
基（ヘテロアリール基を含む）等であつてよい。
アルキル又はアリールヒドロカルビル部分上の置
換基は、例えば、付加的ホスホネート部分：ハロ
ゲン、特に塩素；カルボキシル；エステル化カル
ボキシル；ヒドロキシル；アミノ；アミド等であ
つてよい。 本発明において、一個より多いＣ―PO₃M₂基
を有する有機ホスホネート、即ち、ジホスホネー
ト、詳述すればジエム型ジホスホネートが使用さ
れる。 これらの物質はその構造上下式のジエム型ジホ
スホネート基を少なくとも一個有することを特徴
とするものである。 本発明において有用な化合物の代表的なものは
下記の一般式を有する化合物である： 〔式中ｎは１〜約10の整数を表わし、置換基
R₁及びR₂は水素、アルキル、アリール、アルケ
ニル等を表わす〕。この種のホスホネートは、例
えばR₁が水素、１〜約20個の炭素数を有するア
ルキル、２〜約20個の炭素数を有するアルケニ
ル、アリール（例えば、フエニル及びナフチル）、
フエニルエテニル、ベンジル、ハロゲン（例え
ば、塩素、臭素及び弗素）、アミノ、置換アミノ
（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ
―ヒドロキシ―Ｎ―エチルアミノ、アセチルアミ
ノ）、―CH₂COOH、―CH₂PO₃H₂、―CH
（PO₃H₂）（OH）又は―CH₂CH（PO₃H₂）₂を表わ
し、R₂が水素、低級アルキル（例えば、メチル、
エチル、プロピル及びブチル）、アミノ、ベンジ
ル、ハロゲン（例えば、塩素、臭素及び弗素）、
ヒドロキシル、 ―CH₂COOH、―CH₂PO₃H₂又は―
CH₂CH₂PO₃H₂を表わす化合物、又はこれらの製
薬上許容しうる塩、例えば、アルカリ金属（例え
ば、ナトリウム及びカリウム、アルカリ土類金属
（例えば、カルシウム及びマグネシウム）、無毒性
重金属（例えば、錫及びインジウム）及びアンモ
ニウム又は低分子量置換基を有するアンモニウム
（例えば、モノ―、ジ―及びトリエタノールアン
モニウム）塩である。基R₁及びR₂はシクロアル
キル又は、ヘテロ環式であつてよく、また結合し
て環構造を形成してもよく、この環は炭素環式又
はヘテロ環式である、ということが認められるで
あろう。 前記式に包含される実施可能のホスホネートの
うちには、エタン―１―ヒドロキシ―１，１―ジ
ホスホン酸、メタンジホスホン酸、メタンヒドロ
キシジホスホン酸、エタン―１，１，２―トリホ
スホン酸、プロパン―１，１，３，３―テトラホ
スホン酸、エタン―２―フエニル―１，１―ジホ
スホン酸、エタン―２―ナフチル―１，１―ジホ
スホン酸、メタンフエニルジホスホン酸、エタン
―１―アミノ―１，１―ジホスホン酸、メタンジ
クロルジホスホン酸（ジクロルメチレンジホスホ
ン酸）、ノナン―５，５―ジホスホン酸、ｎ―ペ
ンタン―１，１―ジホスホン酸、メタンジフルオ
ロジホスホン酸、メタンジブロモジホスホン酸、
プロパン―２，２―ジホスホン酸、エタン―２―
カルボキシ―１，１―ジホスホン酸、プロパン―
１―ヒドロキシ―１，１，３―トリホスホン酸、
エタン―２―ヒドロキシ―１，１，２―トリホス
ホン酸、エタン―１―ヒドロキシ―１，１，２―
トリホスホン酸、プロパン―１，３―ジフエニル
―２，２―ジホスホン酸、ノナン―１，１―ジホ
スン酸、ヘキサデカン―１，１―ジホスホン酸、
ペンタ―４―エン―１―ヒドロキシ―１，１―ジ
ホスホン酸、オクタデカ―９―エン―１―ヒドロ
キシ―１，１―ジホスホン酸、３―フエニル―
１，１―ジホスホノプロパ―２―エン、オクタン
―１，１―ジホスホン酸、ドデカン―１，１―ジ
ホスホン酸、フエニルアミノメタンジホスホン
酸、ナフチルアミノメタンジホスホン酸、Ｎ，Ｎ
―ジメチルアミノメタンジホスホン酸、Ｎ―（２
―ヒドロキシエチル）―アミノメタンジホスホン
酸、Ｎ―アセチルアミノメタンジホスホン酸、ア
ミノメタンジジホスン酸、及びこれらの酸の製薬
上許容しうる塩、例えばナトリウム、カリウム、
カルシウム、マグネシウム、錫、インジウム、ア
ンモニウム、トリエタノールアンモニウム、ジエ
タノールアンモニウム及びモノエタノールアンモ
ニウム塩がある。 前記ホスホン酸及び／又はホスホン酸塩の任意
の混合物を、本発明の実施に使用することができ
る。 エタン―１―ヒドロキシ―１，１―ジホスホン
酸は、特に好ましいジエム型ホスネートであつ
て、CH₃C（OH）（PO₃H₂）₂の分子式を有する
（基による命名法によれば、この酸は１―ヒドロ
キシエチリデンジホスホン酸と言うこともでき
る）。 酸水素原子のうち二個又は三個がナトリウムで
置換される場合に、最も容易に結晶しうるこの酸
の塩が得られる。本発明の目的に好ましい塩は、
下記の構造式を有する三ナトリウム水素塩、及び
二ナトリウム二水素塩である。 三ナトリウム水素塩は通常六水和物として結晶
し、空気乾燥中に若干の水を失なつて、水和水を
平均３〜４分子有する、六水和物と一水和物との
混合物を生ずる。 本発明の実施に当つて、いかなるエタン―１―
ヒドロキシ―１，１―ジホスホン酸の製薬上許容
しうる塩も使用することができるが、四ナトリウ
ム塩、三ナトリウム水素塩、二ナトリウム二水素
塩、一ナトリウム三水素塩及びこれらの混合物が
好ましい。塩の組成における陽イオン種の全数の
調節に注意が払われるならば、前記以外のナトリ
ウム、カリウムアンモニウム及びモノ―、ジ―、
及びトリエタノールアンモニウム塩及びこれらの
混合物も適切である。これらの化合物は任意の適
当な方法によつて製造さるが、特に好ましい方法
は、米国特許第3400149号（1968年９月３日）明
細書に開示されているので、これを本発明におい
て参照とする。 本発明に使用しうるメタンヒドロキシジホスホ
ン酸及びその関連化合物は、例えば、ホスゲンを
アルカリ金属ジアルキルホスフアイトと反応させ
ることにより製造される。これらの化合物及びそ
の製造方法については、米国特許第3422137号
（1969年１月14日）明細書に詳述されているので、
本発明においてこれを参照とする。 本発明に有用なメタンジホスホン酸及びその関
連化合物は、米国特許第3213030号（1965年10月
19日）明細書に詳述されている。この種の化合物
の好ましい製造方法は、米国特許第3251907号
（1966年５月17日）明細書に開示されているので、
本発明においてこれを参照とする。 本発明に使用しうるエタン―１，１，２―トリ
ホスホン酸及びその関連化合物並びにそれらの製
造方法は、米国特許第3551339号（1970年12月29
日）明細書に詳述されているので、本発明におい
てこれを参照とする。 本発明に有用なプロパン―１，１，３，３―テ
トラホスホン酸及びその関連化合物及びそれらの
製造方法は、米国特許第3400176号（1968年９月
３日）明細書に詳細に開示されているので本発明
においてこれを参照とする。 ペンタン―２，２―ジホスホン酸及びその関連
化合物は、ジイ・エム・コソロポフ（G.M.Koso
―lopoff）によりジヤーナル・オブ・アメリカ
ン・ケミスストイ・ソサイエテイ（J.Amer.
Chem.Soc.75巻1500頁（1953年）に報告された方
法により製造されることができる。この文献を本
発明において参照とする。 置換エタンジホスホン酸並びにその塩及びエス
テルは、米国特許第3940436号（1976年２月24日）
明細書に開示されているので、この明細書の開示
を本発明において参照とする。また、米国特許第
3944599号（1976年３月16日）明細書は、ハロゲ
ン及びヒドロキシ置換基を有するジエム型ジホス
ホネート化合物及びその製造手段を開示してい
る。この特許の開示事実も本発明において参照と
する。 ホスホノブタントリ―及びテトラ―カルボン酸
化合物及びこれらの製造方法は、米国特許第
3886204号及び同第3886205号各明細書（両特許と
も1975年５月27日付）に開示されているので、そ
の開示内容を本発明において参照とする。 ドイツ特許第2360―798号明細書（ヘンケル・
ウント・ツイ社、1975年６月26日）は、貧溶性カ
ルシウム塩の沈積に影響を与えるための調剤用及
び美容品配合物を開示している。これら配合物は
ポリメチレンホスホン酸化合物を含むものであ
る。この刊行物はホスホネート物質の製造法を詳
細に記載しているのでこの刊行物の開示内容を本
発明において参照とする。 種々のアミノホスホネート化合物の製造法及び
薬理特性は、ドイツ特許第2343―146号（1975年
３月６日）、ベルギー特許第822―930号（1975年
６月４日）、ベルギー特許第822―929号（1975年
６月４日）、ドイツ特許第2360―711号（1975年６
月12日）、ドイツ特許第2360―719号（1975年６月
12日）、ベルギー特許第819―187号（1975年２月
26日）、ベルギー特許第819―188号（1975年２月
26日）及びベルギー特許第819―189号（1975年２
月26日）各明細書に記載されているので、これら
の刊行物の開示内容を本発明において参照とす
る。 本発明に有用な他のジエム型ジホスホネート
は、カルボニルジホスホネート（米国特許第
3497313号明細書に詳細に開示されている。本発
明においてこの明細書を参照とする）及び３―ア
ミノプロパン―１，１―ジホスホネートを包含す
る。 前記のように、本発明の実施に使用するホスホ
ネートは、周知の方法を使用するか、又は種々の
文献に開示された操作法の簡単な変法により製造
することができる。製薬上許容しうる（即ち、申
し分のない効果：危険比を提供する）有機ホスホ
ネート類だけを本発明において使用する。 発明の最良な実施形態 前記のように、アメーバ症を治療するために有
機ホスホネート化合物を使用する場合には、投与
量及び投与計画は急性及び慢性のアメーバ症の治
療に充分に精通している医師によつて決定される
べきであり、最適の治療法の選択には多数のフア
クターが考慮されることになろう。しかし、市販
の医薬品用品質の有機ホスホネート化合物、例え
ば、エタン―１―ヒドロキシ―１，１―ジホスホ
ン酸ジナトリウム（NaEHDP）を用いて治療す
る場合には、下記の一般的指針に従うべきであ
る。多くの患者に推奨されるNaEHDPの初期投
与量は、0.1〜５mg／Kg体重／日であるが、これ
より高い投与量を使用してもよい。アメーバ赤痢
の緊急治療を必要とする場合には、10mg／Kgを超
えるNaEHDPの投与量を使用すべきである。10
mg／Kg／日を超える投与量でのNaEHDPによる
治療は、３ケ月を越えて継続すべきではない。20
mg／Kg／日を超えるNaEHDPの投与量は推めら
れないが、直りにくい症例の場合には短期間より
高い投与量が必要なこともある。 本発明の実施に使用する有機ホスホネート化合
物は、顕著な全身的吸収が望ましい場合には、食
事の２時間前に１回の経口投与として投与するの
が好ましい。この化合物を果汁又は水と共に投与
してもよい。食物、特に牛乳のようにカルシウム
含有率の高い物質は、胃又は小腸の上部において
全身的吸収を減少することがある。従つて治療す
べき特別のアメーバ礁状に有機ホスホネート化合
物の全身的吸収が指示された場合には、薬物投与
の前後２時間は食物摂取を避けるべきである。 アメーバ赤痢病原原虫によつて起るアメーバ赤
痢の治療において、本発明において使用する有機
ホスホネート化合物類の利点は、これら化合物が
胃腸管からは少ししか吸収されないことである。
それ故、これら化合物は、アメーバ赤痢の治療の
ためその薬理作用を最も必要とする解剖学的位置
に自然に残留することとなる。更に、この生化学
的特徴により、これら有機ホスホネート化合物
は、管内よりも全身的に一層効果的な他のアメー
バ防除剤と併用して治療に供されるのが特に有用
であるとされるのである。 他の化合物がアメーバ症の化学療法に知られて
いる。この種の薬剤の化学構造、薬理効果、治療
上の使用法及びその他の特徴は、イアン・エム・
ロロ（Ian M.ROllo）によりフアーマコロジカ
ル・ベイシス・オブ・セラピユーテイツクス
（Pharmacological Basis of Therapeutics）第
５版（1975）、（ルイス・エス・グツドマン・アン
ド・アルフレツド・ギルマン、エデイシヨンズ
（Lewis S.Goodman and Alfred Gilman、
Eds.））の53及び54章に詳細に論じられている。
アメーバ症の治療に現在使用されている化合物の
うち、最も有効な化合物はメトロニダゾールであ
るとされている。しかしながらアメーバ赤痢の無
症状のアメーーバ保有者（この病気の一次病毒媒
介体）の治療に関しては、メトロニダゾールを使
用すると、純粋に胃腸管に作用するアメーバ防除
剤を使用して得れらる結果より、治療の失敗が多
い、と一般に思われており、従つて後者の方が好
ましい。従つて、例えば無症状のアメーバ保有者
の治療にメトロニダゾールと共に用いるような方
法で有機ホスホネート化合物を使用することは、
本発明の充分に意図するところである。 若干の有機ホスホネート化合物が、悪心、排便
頻度の増加、弛い排便及び下痢を起すのが観察さ
れた。従つて、下痢が既に問題となつているアメ
ーバ赤痢の治療には、患者に適当な水分補給を確
実に行なうため適当な手段を取るべきである。 工業的工程でピロホスフエート利用微生物を防
除するため、例えばゴーダチーズの製造における
不所望な狭雑物としてのスイスチーズのプロピオ
ニバクテリウム属菌を防除するため、EHDPのよ
うな有機ホスホネート化合物を使用する場合に
は、該当する個々の工業的工程における微生物の
防除を達成するホスホネートの濃度は、標準的微
生物学的技術によつて容易に決定することができ
る。例えば、エイ・エル・バリー（A.L.Barry）
著、ジ、アンチマイクロビツク・サセブテイビリ
テイ・テスト：プリンシイブルズ・アンド・ブラ
クテイシズ（The Antimicrobic Susceptibi―
lity Test：principles and Practices）（1975）
の開示内容を本発明において参照とする。有機ホ
スホネートEHDPは、500mg／c.c.の濃度で試験管
内でアメーバ赤痢病原原虫を抑制することが判つ
たが、プロピオニバクテリウム属菌を抑制するに
は、条件に応じて異なる濃度を必要とするだろ
う。 以下、実施例に基づいて本発明の産業上の利用
性について説明するが、本発明はこれらの実施例
に限定されるものではない。 産業上の利用性 例 アメーバ赤痢に羅病している成人患者にエタン
―１―ヒドロキシ―１，１―ジホスホン酸ジナト
リウムを１日５mg／Kgの投与量で投与する。病原
生物であるアメーバ赤痢病原原虫は有効に防除さ
れる。 例のエタン―１―ヒドロキシ―１，１―ジホ
スホネートを等量のメタンヒドロキシジホスホネ
ート、ジクロロメタンジホスホネート、プロパン
―３―アミノ―１，１―ジホスホネート又はノナ
ン１，１―ジホスホネートで代え、同等の結果を
得る。 無症状のアメーバ保有者を治療するに当り、例
のエタン―１―ヒドロキシ―１，１―ジホスホ
ネートを25mg／Kg／日のメトロニダゾールと共に
投与し、感染した個体のアメーバ保有状態を根治
する。 例 ゴーダチーズの製造に使用する牛乳にメタンジ
ホスホン酸ジナトリウムを２ミリモル濃度で添加
する。このホスホン酸塩化合物は、プロピオニバ
クテリウム属菌の狭雑物の代謝過程を効果的に不
活性化し、従つてプロピオニバクテリウム属菌は
チーズに望ましくない悪臭を与えない。 例 腐敗を遅らせるため、リンゴ酒中にカルボニル
ジホスホン酸を５ミリモル濃度で配合する。この
カルボニルジホスホン酸はアセトバクター属菌を
有効に防除し、従つてリンゴ酒の酢への変換を防
止する。 例 衛生状態の悪い地域における飲料水をジクロロ
メタンジホスホン酸ナトリウムの錠剤で処理し
て、ジクロロメタンジホスホネートの濃度を10ミ
リモルにする。水中に存在するアメーバ赤痢病原
原虫は防除され、アメーバ赤痢になる危険なく、
その水を消費することができる。 例 アメーバ症の猿にノナン―１―ヒドロキシ―
１，１―ジホスホン酸を25mg／Kg／日の投与量で
投与する。病原生物であるアメーバ赤痢病原原虫
の代謝は有効に阻害され、アメーバ症の症状は消
失する。 下記の表１に示した化合物について行なつた殺
アメーバ特性の試験結果を、第１図において、ア
メーバ・ホスホフルクトキナーゼのin vitro阻害
とアゼニツク培養での成長抑制（IC₅₀）との相関
関係のグラフでもつて示した。

【表】 第１図に示したグラフから明らかなように、い
ずれの化合物も高濃度ではあるが、アメーバの成
長を抑制した。MDPは貧酵素阻害剤であつても
良好な成長抑制剤であり得、その他の化合物はす
べて成長抑制と酵素阻害とは良好な相関関係があ
つた。 尚、本発明で有用な化合物はいずれもヒトに対
して一般的に低毒性であることは文献で公知であ
る。例えば、エタン―１―ヒドロキシ―１，１―
ジホスホン酸を有効成分とする商品名
「Didronel」なる薬剤は、パジエツト病のような
異常Ca―代謝疾患の治療に経口投与さており、
日本を含め、世界中で市販されており、その有効
成分は低毒性であることは周知である。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明で有用な化合物の、in vitro
酵素阻害と成長抑制（IC₅₀）との相関関係を示す
グラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 生物防除量の、エタン―１―ヒドロキシ―
   １，１―ジホスホン酸、ジクロロメタンジホスホ
   ン酸、メタンヒドロキシジホスホン酸、ノナン―
   １，１―ジホスホン酸、アミノメタンジホスホン
   酸、エタン―１―アミノ―１，１―ジホスホン
   酸、メタンジホスホン酸、ノナン―１―ヒドロキ
   シ―１，１―ジホスホン酸、プロパン―３―アミ
   ノ―１，１―ジホスホン酸、並びにこれらの製薬
   上許容しうる塩及びこれらの混合物から成る群か
   ら選ばれるジエム型ジホスホネートを含むことを
   特徴とするアメーバ赤痢病原原虫（E.
   histolytica）の防除用薬剤。 ２ ジエム型ジホスホネートがエタン―１―ヒド
   ロキシ―１，１―ジホスホン酸およびその製薬上
   許容しうる塩である、特許請求の範囲第１項に記
   載の薬剤。