BE890453A

BE890453A - Procede d'inhibition des metastases de cellules tumorales

Info

Publication number: BE890453A
Application number: BE0/206031A
Authority: BE
Inventors: W L Hedglin; R R Martodam
Original assignee: Procter & Gamble
Priority date: 1980-10-07
Filing date: 1981-09-22
Publication date: 1982-03-22
Also published as: JPS57154131A

Description


  Procédé d'inhibition des métastases de cellules tumorales La présente invention concerne un procédé et

  
des compositions pharmaceutiques pour inhiber les métastases de cellules tumorales chez des êtres humains et des animaux affligés d'un cancer métastatique impliquant le squelette.

  
La propagation de cellules cancéreuses à partir de l'endroit où est localisée une tumeur primaire vers des organes distants est connue sous le nom de métastase. On a considéré que la métastase constituait l'un des aspects les plus intrigants de la pathogénèse du cancer. Ceci est certainement vrai dans la mesure où cette métastase tumorale du cancer est responsable de la plupart des échecs thérapeutiques lors du traitement de cette maladie, étant donné que les patients succombent à de multiples proliférations tumorales. Voir, par exemple: \. Cancer, A Comprehensive Treatise&#65533; F.F. Becker (éditeur), Volume 4, Chapitre 3, Plenum Press, New York, 1975.

  
Les os constituent l'un des endroits courants

  
du corps pour la métastase de cellules tumorales, c'est-àdire que les os constituent un endroit privilégié de formation de tumeurs secondaires. En effet, certains types de cancer, comme le cancer mammaire, le cancer pulmonaire et

  
le cancer de la prostate, se caractérisent par une fréquence élevée de métastases osseuses. Par conséquent, la découverte

  
 <EMI ID=1.1>  sants du traitement thérapeutique des cancers à métastases, en vue d'inhiber les métastases des cellules cancéreuses

  
aux os constituerait un progrès médical important.

  
On sait que diverses substances du type diphosphonate, y compris l'acide dichlorométhane diphosphonique et l'acide éthane-1-hydroxy-1,1-diphosphonique, tout comme leurs sels et leurs esters, sont efficaces

  
pour inhiber le dépôt et la mobilisation du phosphate de calcium dans le corps. Il s'ensuit que ces composés présentent un intérêt particulier pour le traitement et la prévention d'une calcification pathologique et d'états provenant d'une déminéralisation des tissus durs. Il suffit de lire à ce propos le brevet des Etats-Unis d'Amérique

  
n[deg.] 3.683.080 accordé le 8 août 1972. On a enseigné que

  
des diphosphonates radio-marqués, plus particulièrement l'acide éthane-1-hydroxy-1,1-diphosphonique et l'acide dichlorométhane diphosphonique, étaient efficaces pour

  
le traitement de tumeurs calcifiantes. Il suffit de lire

  
à ce propos le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.965.254 accordé le 22 juin 1976. Lorsque l'on utilise ces produits

  
de cette manière, le groupe diphosphonate loge la molécule

  
à l'endroit de la tumeur calcif iante, cependant que le traitement est réalisé par la partie radio-isotope. On a également suggéré que le (3-amirio-1-hydroxypropylidène)1,1-bisphosphonate, une substance qui peut entraîner des effets secondaires indésirables notables, pouvait servir

  
à inhiber une ostéolyse onco-induite, lorsqu'on l'administrai. à des personnes atteintes d'un cancer mammaire avec hyper-

  
 <EMI ID=2.1>  Osteolytic Bone Lesions par APD: Lancet. Volume 1, pages 803-805 (14 avril 1979). Cependant, on n'a jamais

  
 <EMI ID=3.1> 

  
intéressant pour minimiser la métastase de cellules tumorales aux os, c'est-à-dire que ces composés représentent une thérapeutique de rechange à utiliser précocement au cours du développement du cancer pour minimiser la propagation de cellules cancéreuses à partir de l'endroit où

  
se trouve une tumeur primaire vers le squelette.

  
Orr et coll. ont conclu, au cours d'une étude utilisant des cellules tumorales de cancer mammaire du rat, qu'un ou plusieurs facteurs chimiotaxiques pour les cellules tumorales étaient produits par les os et libérés lors-

  
 <EMI ID=4.1> 

  
hypothèse que la libération de ce ou de ces facteurs chimiotaxiques amène des cellules tumorales qui ont migré à partir de l'endroit où se situe la tumeur principale, à être attirées et à se fixer sur les os, commençant ainsi la formation d'une nouvelle tumeur métastatique. Voir à

  
 <EMI ID=5.1> 

  
176-179 (1979).

  
 <EMI ID=6.1> 

  
acide éthane-1-hydroxy-<1>,<1>-diphosphonique, de l'acide dichlorométhane diphosphonique ou de leurs sels et esters pharmaceutiquement acceptables, composés que l'on sait pouvoir être administrés avec sécurité aux êtres humains et aux animaux, à titre de part d'un traitement de cancers métastatiques, réduisait notablement l'incidence d'une métastase de cellules tumorales aux os.

  
La présente invention a par conséquent pour objet une composition et un procédé sûrs et efficaces

  
pour inhiber des métastases de cellules tumorales chez

  
des êtres humains et des animaux affectés d'un cancer métastatique impliquant le squelette.

  
La présente invention a donc plus particulièrement pour objet un procédé pour inhiber les métastases tumorales chez les êtres humains ou les animaux, caractérisé en ce que l'on administre une quantité sûre et efficace d'un composé choisi dans le groupe formé par l'acide

  
 <EMI ID=7.1> 

  
diphosphonique et leurs sels et esters pharmaceutiquement acceptables, à un patient souffrant d'un cancer métastatique impliquant le squelette.

  
L'invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques lorsqu'elles sont destinées à l'inhibition de métastases tumorales du squelette humain ou animal, caractérisées en ce qu'elles contiennent une quantité sûre et efficace d'un composé choisi dans le groupe formé par l'acide éthane-1-hydroxy-1,1-diphosphonique, l'acide dichlorométhane diphosphonique et leurs sels et esters pharmaceutiquement acceptables.

  
Les traitements et les compositions que la présente invention concerne font appel à une quantité sûre et efficace d'un éthane-1-hydroxy-1,1-diphosphonate ou d'un dichlorométhane diphosphonate pharmaceutiquement acceptable. 

  
On administre ces compositions et ces composés pour inhiber les métastases osseuses de cellules tumorales cancéreuses chez les êtres humains et les animaux. Les dichlorométhane diphosphonates utilisés aux fins de la

  
 <EMI ID=8.1> 

  
les éthane-1-hydroxy-1,1-diphosphonates utilisés aux fins de la présente invention seront abrégés en "EHDP".

  
L'expression "quantité sûre et efficace de EHDP

  
 <EMI ID=9.1> 

  
tion, que l'on se sert d'une quantité suffisante d'EHDP ou de C12MDP pour exercer un effet souhaitable sur et inhiber la métastase de cellules tumorales avec un rapport avantage/risque raisonnable concomitant à tout traitement médical. Dans le cadre d'un jugement médical sain, la dose nécessaire d'EHDP ou de C12MDP variera avec la gravité de la maladie soumise au traitement, la durée du traitement, la nature du traitement ajoint, l'Age et l'état physique du malade, le diphosphonate spécifique mis en oeuvre et de considérations analogues décrites plus complètement dans la suite du présent mémoire.

  
L'expression "pharmaceutiquement acceptable", telle qu'on l'utilise dans le présent mémoire, signifie que l'EHDP ou le C12MDP et les autres ingrédients utilisés dans les compositions utilisées aux fins de la présente invention conviennent à l'usage au contact des tissus des êtres humains et des animaux sans provoquer de réponse allergique, d'irritation, de toxicité indue et analogues, compatibles avec un rapport avantage/risque raisonnable. 

  
Le terme "administration" de l'EHDP ou du C12MDP et des compositions qui contiennent ces substances,

  
 <EMI ID=10.1> 

  
emploi systémique de ces composés et compositions comme par injection (en particulier par la voie parentérale), l'injection intraveineuse lente ou perfusion, le recours à des suppositoires et l'administration par la voie orale, comme aussi à l'application topique de ces composés et de ces compositions. 

  
Le terme "comprennent" ou "contiennent" tel qu'on l'utilise dans le présent mémoire, signifie que divers autres substances médicamenteuses et produits pharmaceutiques compatibles, comme aussi des ingrédients inertes, peuvent être conjointement utilisés dans les procédés et les compositions thérapeutiques conformes à la présente

  
 <EMI ID=11.1> 

  
critiques de la manière décrite. Le terme "comprenant" ou "contenant" englobe donc et inclut les expressions plus restrictives "constitué de" et "essentiellement constitué de".

  
Par le terme "compatible", on entend signifier dans le présent mémoire que les constituants des compositions utilisées aux fins de la présente invention sont

  
 <EMI ID=12.1> 

  
manière qui entraînerait une diminution substantielle de l'efficacité des compositions comprenant l'EHDP ou le C12MDP dans les conditions d'emploi normales.

  
Tous les pourcentages et les. rapports utilisés dans le présent mémoire sont en poids, sauf spécification contraire. 

  
 <EMI ID=13.1> 

  
invention répondent à la formule qui suit :

  

 <EMI ID=14.1> 


  
dans laquelle M représente un atome d'hydrogène, un cation pharmaceutiquement acceptable (tel qu'un métal alcalin, en particulier le sodium ou le potassium), ou un groupement alkyle ou aryle (tel que méthyle, éthyle, propyle, butyle, phényle et analogues).

  
Les EHDP qui conviennent aux fins de la présente invention répondent à la formule qui suit :

  

 <EMI ID=15.1> 


  
dans laquelle M possède les significations susmentionnées. Les EHDP sels préférés comprennent le sel hydrogéné trisodique et le sel dihydrogéné disodique. Aux fins de la présente invention, on peut également se servir de mélanges

  
 <EMI ID=16.1> 

  
On peut préparer les dichlorométhane diphosphonates utilisés aux fins de la présente invention de la

  
 <EMI ID=17.1>  Volume 7, Kosolapoff et Maier (1976), page 258 (citant d'autres références). En général, la suite réactionnelle de préparation des C12MDP implique une transposition du type Arbuzov du dibromométhane et du phosphite de triisopropyle, suivie de la chloration et de l'acidulation pour

  
 <EMI ID=18.1> 

  
acide libre peut être neutralisée par n'importe quelle base voulue (pharmaceutiquement acceptable) ou bien on peut l'estérifier de manière à obtenir des C12MDP supplémentaires que l'on peut utiliser aux fins de la présente invention. Les EHDP peuvent se préparer en mettant en

  
 <EMI ID=19.1> 

  
Amérique n[deg.] 3.400.149 accordé le 3 septembre 1968 dont la description est incorporée au présent mémoire à titre de référence.

  
Les expériences qui suivent démontrent l'aptitude jusqu'à présent insoupçonnée des compositions conformes à la présente invention à inhiber avantageusement les métastases osseuses de cellules tumorales.

  
On a obtenu des milieux osseux conditionnés

  
à partir de cultures de longs os foetaux comme décrit

  
par Raisz, L.G., J. Clin. Invest. 44, 103-116 (1965).

  
Le 18ème jour de la gestation, on a injecté 200 &#65533;, Ci de 45Ca à des rates Sprague Dawley (Charles River) gravides. Le jour suivant, on a sacrifié les rates et on a prélevé les radius et les cubitus en vue de la culture d'organes.

  
Après 24 heures, on a remplacé les milieux de culture

  
par des milieux de culture frais, les milieux de culture contenant de l'hormone parathyroïdienne (PTH) (un stimula-

  
 <EMI ID=20.1> 

  
Après cinq jours, on a prélevé des parties aliquotes des milieux pour déterminer la teneur en 45Ca de la culture et, par comparaison au calcium contenu dans les os, on s'en est servi pour calculer le pourcentage de résorption osseuse. On a ensuite testé ces milieux quant à leur aptitude à supporter une chimiotaxie des cellules tumorales Walker 256 dans des chambres de Boyden, de la manière dé-

  
 <EMI ID=21.1> 

  
séparé les milieux de culture d'os dans la chambre inférieure des cellules tumorales dans la chambre supérieure

  
par un filtre en nitrocellulose de 12 microns. Après une incubation de 4 heures dans du C02 à 5 % à 37[deg.]C, on a sorti les filtres des chambres et on les a colorés à l'hématoxyline. On a mesuré la chimiotaxie en comptant le nombre de cellules qui avaient migré de 10 microns ou plus dans le filtre.

  
Comme on peut le voir, au cours de deux expériences différentes, la PTH stimula la résorption osseuse et ce milieu supporta notablement plus de chimiotaxie que ne le fit le milieu témoin. A raison de 10 &#65533;g/ml, le C12MDP inhiba complètement la résorption osseuse stimulée à la PTH et ce milieu n'était pas plus chimiotaxique que les milieux témoins. Ces expériences indiquent que le C12MDP est susceptible d'inhiber la chimiotaxie de cellules tumorales aux produits d'os en résorption. 

  
Expérience I

  

 <EMI ID=22.1> 


  
Expérience II

  

 <EMI ID=23.1> 


  
* C5A est un composant du système complémentaire qui

  
devient un attractif chimiotaxique pour des cellules tumorales Walker 256 lorsqu'il est trypsinisé. 

  
Le procédé et les compositions de traitement décrits et revendiqués dans le présent mémoire peuvent s'utiliser pour la mise en oeuvre d'une part du traitement d'un patient souffrant d'un cancer métastatique, caractérisé par des implications squelettiques. Le cancer mammaire, le cancer de la prostate et le cancer pulmonaire présentent, comme on le sait parfaitement bien, une fréquence élevée de métastases de cellules tumorales aux os. Le traitement pour inhiber les métastases aux os se réalise de la meilleure façon aussi précocement que possible après la détection du cancer. Une hypercalcémie se manifeste chez des patients possédant un degré relativement élevé de métastase squelettique.

   En mettant en oeuvre le traitement chez des patients ne manifestant pas d'hypercalcémie, le médecin traitant maximalise les chances d'absence de manifestations métastatiques squelettiques importantes; ceci maximalise les chances d'un traitement réussi. Conformément

  
 <EMI ID=24.1> 

  
général sera, administré en même temps que l'on met en oeuvre une forme de thérapie utilisée pour combattre la tumeur primaire elle-même. A titre d'exemples de tels traitements, on peut citer, sans pour autant s'y limiter, la radiothérapie et l'emploi d'agents antitumoraux et antinéoplasiques compatibles. Comme exemples de tels agents antinéoplasiques, on peut citer les produits qui suivent : melphalan
(vendu sous la marque de fabrique Alkeran par la société Borroughs-Wellcome, Ltd.), gélules de lomustine (vendues sous la marque Cee Nu par la société Bristol-Myers Pharma-ceutical Group), cyclophosphamide (vendu sous la marque

  
de fabrique Cytoxan par la société Bristol-Myers Pharmaceutical Group ou sous la marque de fabrique Procytox par la société Frank W. Horner, Inc.), gélules d'estramustine phosphate disodique (vendues sous la marque de fabrique Emcyt par la société Hoffmann-La Roche), comprimés d' éthinyl-oestradiol (Ph. E.U.A.) (vendus sous la marque de fabrique Estinyl par la société Schering), comprimés de fluoxymestérone (vendus sous la marque de fabrique Halotestin par la société Upjohn), diéthylstilboestrol diphosphate
(vendu sous la marque de fabrique Honvol par la société Frank W. Horner, Inc.), comprimés de métotane (vendus sous la marque de fabrique Lysodrèn par la société Bristol-Myers

  
 <EMI ID=25.1> 

  
(vendu sous la marque de fabrique Adriamycin par la société Adria Laboratories), fluorouracile (vendu par la société Adria Laboratories ou par la société Hoffmann-La Roche), amethopterin (vendu sous la marque de fabrique Methotrexate par la société Lederle) et comprimés de tamoxifen citrate
(vendus sous la marque de fabrique Nolvadex par la société ICI Pharmaceuticals). Le traitement décrit dans le présent mémoire et conforme à l'invention peut également s'utiliser conjointement à (c'est-à-dire précéder ou suivre) une intervention chirurgicale destinée à extirper la matière tumorale primaire du corps. Fréquemment, les interventions chirurgicales pour extirper la matière tumorale du corps sont évitées en raison de la crainte de voir la manipulation physique réalisée provoquer la métastase de cellules tumorales.

   Par l'administration d'EHPD ou de C12MDP au patient avant l'intervention chirurgicale, on peut très fortement réduire le risque de métastase osseuse provoquée par l'intervention chirurgicale, faisant ainsi de cette intervention une option de traitement plus attirante.

  
Dans le cadre d'un jugement médical sain, la dose d'EHDP ou de C12MDP utilisée aux fins de la présente

  
 <EMI ID=26.1> 

  
état particulier soumis au traitement, la durée du traitement, la thérapie adjointe mise en oeuvre, l'Age et l'état physique du patient et des facteurs analogues qui font partie de l'expérience et des connaissances spécifiques du médecin traitant. Cependant, des doses uniques peuvent typiquement varier de 0,01 à 500 milligrammes par kilogramme de poids du corps, de préférence de 0,5 à 50 milligrammes par kilogramme (sauf spécification contraire, l'unité appelée "mg/kg", telle qu'on l'utilise dans le présent mémoire, se rapporte à des milligrammes par kilogramme de poids du corps). Les doses supérieures de la gamme précitée sont habituellement nécessaires dans le cas de l'administration par la voie orale, en raison d'une absorption quelque peu limitée d'EHDP et de C12MDP par l'intestin.

   On peut habituellement utiliser jusqu'à quatre doses par jour, mais cette dose peut varier en fonction des besoins du patient, compatibles avec un rapport avantage/risque sain. Des doses supérieures à environ 500 mg/kg peuvent engendrer des symptômes fâcheux et sont habituellement évitées; au sur-

  
 <EMI ID=27.1>   <EMI ID=28.1> 

  
avantage souhaité et peuvent produire des effets secondaires toxiques. Cependant, à nouveau, on peut prévoir une réponse qui varie de patient à patient. Des doses aussi faibles qu'environ 0,01 mg/kg/jour sont intéressantes, en particulier si on les administre par la voie intraveineuse. Les doses quotidiennes préférées varient d'environ 1 mg/kg à environ 200 mg/kg.

  
De préférence, on utilise des doses qui fluctuent d'environ 10 à environ 100 mg/kg lorsque l'on administre le diphosphonate par la voie orale.

  
Lorsque l'on procède à une administration par

  
 <EMI ID=29.1> 

  
diphosphonate varient, de préférence, d'environ 0,5 mg/kg/ jour à environ 20 mg/kg/jour. Pour une perfusion parentérale à long terme (I.V.), la plage de dosage la plus avantageuse varie d'environ 1 mg/kg/jour à environ 5 mg/kg/jour.

  
En vue de l'administration par la voie orale,

  
 <EMI ID=30.1> 

  
gélules, de comprimés ou de granules. Pour le traitement d'animaux non humains, on incorpore habituellement le diphosphonate à la nourriture de l'animal, aux suppléments nutritifs ou aux concentrés alimentaires. On peut également présenter l'EHDP ou le C12MDP sous la forme de doses unitaires, en même temps qu'un excipient ou véhicule pharmaceutique, chaque dose unitaire contenant d'environ 15 mg

  
à 10 g de substance active. La concentration préférée de diphosphonate dans les doses unitaires destinées à servir pour des êtres humains et pour de petits animaux domestiques, varie de 15 mg à 1000 mg, plus avantageusement de
100 mg à 500 mg. On préfère une gamme de concentrations supérieure, c'est-à-dire de 1 g à 5 g, dans des doses unitaires destinées au traitement d'animaux de plus grandes dimensions, comme le bétail ou les chevaux.

  
Telle qu'on l'utilise dans le présent mémoire, l'expression "véhicule ou excipient pharmaceutique" désigne une substance encapsulatrice, un diluant ou une charge solide ou liquide. Comme exemples de substances qui peuvent servir de véhicules ou excipients pharmaceutiques, on peut citer les sucres, tels que le lactose, le glucose et le saccharose, des amidons, tels que l'amidon de mais et la fécule de pomme de terre, la cellulose et ses dérivés, comme la carboxyméthylcellulose sodique, l'éthylcellulose, l'acétate de cellulose, la gomme adragante pulvérulente,

  
le malt, la gélatine, le talc, l'acide stéarique, le stéarate de magnésium, le sulfate de calcium, des huiles végétales, comme l'huile d'arachide, l'huile de coton, l'huile de sésame, l'huile d'olive, l'huile de maïs et l'huile de théobroma, des polyols, comme le propylèneglycol, la glycérine, le sorbitol, le mannitol:et le polyéthylène-glycol, la gélose, l'acide alginique, l'eau apyrogène, une solution saline isotonique et des solutions à tampon de phosphate, comme aussi des substances atoxiques compatibles utilisées pour la préparation de compositions pharmaceutiques. Des agents mouillants et des lubrifiants, tels que le laurylsulfate de sodium, comme aussi des agents colorants, des agents aromatisants, des agents facilitant la mise sous forme de comprimés et des conservateurs, peuvent également être présents.

   La mise sous forme de comprimés s'effectue par le recours à des techniques classiques.

  
Le véhicule ou excipient pharmaceutique utilisé

  
 <EMI ID=31.1> 

  
concentration qui suffit à conférer le calibre pratique

  
en fonction de la dose de substance active. De préférence, le véhicule ou excipient pharmaceutique constitue d'environ 0,1 % à 99 % en poids de la composition totale.

  
Les exemples qui suivent illustrent des compositions et des procédés que l'on utilise pour la mise en oeuvre de l'invention, étant bien entendu que l'invention ne s'y limite nullement.

  
 <EMI ID=32.1> 

  
On prépare des gélules en gélatine par mise en oeuvre de procédés classiques, comme suit :

  

 <EMI ID=33.1> 


  
Une gélule telle que celle décrite ci-dessus, lorsqu'on l'administre deux fois par jour à un patient souffrant d'un cancer métastatique impliquant le squelette
(comme un cancer mammaire, un cancer pulmonaire ou un cancer de la prostate) agit de manière à inhiber la métastase des cellules tumorales aux os. Ces gélules peuvent avantageusement s'utiliser conjointement avec

  
 <EMI ID=34.1> 

  
Adriamycin.

  
On préfère la forme sel de sodium du C12MDP pour l'usage aux fins de la présente invention mais il est cependant bien évident que l'on peut substituer la forme sel de potassium du C12MDP et les esters alkyliques en

  
 <EMI ID=35.1> 

  
position de cet exemple en obtenant des résultats similaires. On peut également remplacer le composant du type C12MDP dans l'exemple I, en tout ou en partie, par de l'EHDP (de préférence un mélange des sels di- et trisodiques) tout en obtenant encore des résultats semblables. EXEMPLE II

  
On prépare des comprimés .par mise en oeuvre de procédés classiques, comme suit :

  

 <EMI ID=36.1> 


  
On administre la composition précitée quatre fois par jour à un sujet souffrant de cancer mammaire et pesant approximativement 70 kg, en vue d'inhiber la métastase osseuse des cellules tumorales du cancer mammaire. On obtient des résultats semblables lorsque le

  
 <EMI ID=37.1> 

  
ci-dessus, en tout ou en partie.

Claims

EXEMPLE III On prépare des solutions convenant à l'administration par la voie parentérale ou à l'administration <EMI ID=38.1> en ajustant le pH à environ 7,4 avec une base pharmaceutiquement acceptable correspondant à la forme sel souhaitée et en stérilisant la solution ainsi obtenue par mise en oeuvre de techniques de stérilisation classiques. Les solutions de C12MDP préparées de la manière décrite ci-dessus peuvent s'administrer par la voie parentérale par injection sous-cutanée, intradermique, intramusculaire ou intraveineuse ou par perfusion intraveineuse. Les gammes de dosage habituelles et préférées pour ces modes d'administration sont les suivantes : <EMI ID=39.1> REVENDICATIONS

1. Procédé pour inhiber une métastase tumorale chez des êtres humains ou des animaux, caractérisé en ce que l'on administre une quantité sûre et efficace d'un composé choisi dans le groupe formé par l'acide éthane-1hydroxy-1,1-diphosphonique, l'acide dichlorométhane diphosphonique et leurs sels et esters pharmaceutiquement acceptables, à un patient souffrant d'un cancer métastatique impliquant le squelette.

2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la dose quotidienne du composé que l'on administre fluctue d'environ 0,01 à environ 2.000 mg/kg de poids du corps.

3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que la dose quotidienne que l'on administre fluctue d'environ 1 à environ 200 mg/kg de poids

du corps.

4. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 et 3, caractérisé en ce que l'on administre le composé sous forme du sel de sodium de l'acide dichlorométhane diphosphonique,

5. Procédé suivant l'une quelconque des reven-

composé sous forme du sel de sodium de l'acide éthane-1hydroxy-1,1-diphosphonique.

6. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'on le met en oeuvre comme préparation à une intervention chirurgicale destinée à extirper une matière tumorale.

7. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que l'on administre promptement le composé après la détection du cancer.

8. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que le sujet humain ou animal traité

ne manifeste pas d'hypercalcémie.

9. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que l'on administre le composé conjointement avec une quantité sûre et efficace d'un médicament anti-tumoral compatible.

10. Compositions pharmaceutiques caractérisées

en ce qu'elles comprennent un composé choisi dans le

groupe formé par l'acide éthane-1-hydroxy-1,1-diphosphonique, l'acide dichlorométhane diphosphonique et leurs sels et esters pharmaceutiquement acceptables, lorsqu'elles sont destinées à inhiber une métastase tumorale chez un sujet souffrant d'un cancer métastatique impliquant le squelette.

11. Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 10, caractérisées en ce qu'elles contiennent une quantité sûre et efficace du principe actif.

12. Compositions suivant l'une quelconque des revendications 10 et 11, caractérisées en ce qu'elles contiennent un excipient ou véhicule pharmaceutique.

13. Compositions suivant la revendication 12, caractérisées en ce que l'excipient ou véhicule pharmaceu-

sition totale.

14. Compositions suivant l'une quelconque des revendications 10 et 11, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous une forme convenant à l'administration par la voie orale, parentérale ou topique,

15. Compositions suivant l'une quelconque des revendications 10 à 14, caractérisées en ce qu'elles conviennent à l'incorporation aux aliments, aux suppléments pour aliments ou aux concentrés alimentaires pour animaux.

16. Compositions suivant l'une quelconque des

acide dichlorométhane diphosphonique.

17. Compositions suivant l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisées en ce que le composé

acide éthane-1-hydroxy-1,1-diphosphonique.

18. Emploi d'une composition telle que définie

inhibition de métastases tumorales chez des êtres humains ou des animaux souffrant d'un cancer métastatique impliquant le squelette.

19. Emploi d'une composition telle que définie dans l'une quelconque des revendications 10 à 17 avec une quantité sûre et efficace d'un autre médicament antitumoral compatible.

20. Compositions, en substance, telles que décrites dans l'un quelconque des exemples I à III.