JPH0128035B2 - - Google Patents
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- JPH0128035B2 JPH0128035B2 JP55011962A JP1196280A JPH0128035B2 JP H0128035 B2 JPH0128035 B2 JP H0128035B2 JP 55011962 A JP55011962 A JP 55011962A JP 1196280 A JP1196280 A JP 1196280A JP H0128035 B2 JPH0128035 B2 JP H0128035B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
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- C07D501/32—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by an araliphatic carboxylic acid, which is substituted on the aliphatic radical by hetero atoms
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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Description
【発明の詳細な説明】
３−ヒドロキシ−３−セフエムおよび対応する
スルホキシド化合物は、ペニシリンを、３位にハ
ロゲン、アルコキシもしくは他の反応基を有する
セフアロスポリンに変換する化学的工程の中間体
として知られている。辻は、米国特許第4079181
号に、ペニシリンスルホキシド誘導体である二環
式チアゾリンアゼチジノン（米国特許第3705892
号）から３−ヒドロキシ−３−セフエム化合物を
得る方法を開示している。この３−ヒドロキシ−
３−セフエム化合物は、対応する３−エキソメチ
レンセフアムもしくはペニシリンスルホキシド誘
導体である３−エキソメチレンセフアムスルホキ
シド（米国特許第4052387号）のオゾン分解によ
つても製造される（Chauvette、米国特許第
3917587号および同第4060688号）。また、最近、
Hatfieldが、アセチルブロミドを還元剤として、
３−エキソメチレンセフアムおよび３−ヒドロキ
シセフエムスルホキシドを対応するスルフイドに
還元する方法を開示している。３−ヒドロキシセ
フエムから３−ハロセフエムおよび３−ヒドロキ
シセフエムエーテルを得る方法は、Chauvetteに
よつて米国特許第3925372号および同第3917587号
に各々開示されている。３−ヒドロキシセフエム
中間体から製造される臨床的に重要なセフアロス
ポリン抗生物質は７−〔Ｄ−（２−アミノ−２−フ
エニルアセトアミド）〕−３−クロロ−３−セフエ
ム−４−カルボン酸である。
スルホキシド化合物は、ペニシリンを、３位にハ
ロゲン、アルコキシもしくは他の反応基を有する
セフアロスポリンに変換する化学的工程の中間体
として知られている。辻は、米国特許第4079181
号に、ペニシリンスルホキシド誘導体である二環
式チアゾリンアゼチジノン（米国特許第3705892
号）から３−ヒドロキシ−３−セフエム化合物を
得る方法を開示している。この３−ヒドロキシ−
３−セフエム化合物は、対応する３−エキソメチ
レンセフアムもしくはペニシリンスルホキシド誘
導体である３−エキソメチレンセフアムスルホキ
シド（米国特許第4052387号）のオゾン分解によ
つても製造される（Chauvette、米国特許第
3917587号および同第4060688号）。また、最近、
Hatfieldが、アセチルブロミドを還元剤として、
３−エキソメチレンセフアムおよび３−ヒドロキ
シセフエムスルホキシドを対応するスルフイドに
還元する方法を開示している。３−ヒドロキシセ
フエムから３−ハロセフエムおよび３−ヒドロキ
シセフエムエーテルを得る方法は、Chauvetteに
よつて米国特許第3925372号および同第3917587号
に各々開示されている。３−ヒドロキシセフエム
中間体から製造される臨床的に重要なセフアロス
ポリン抗生物質は７−〔Ｄ−（２−アミノ−２−フ
エニルアセトアミド）〕−３−クロロ−３−セフエ
ム−４−カルボン酸である。
本発明は、4′−ニトロベンジル ７−フエノキ
シアセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム
−４−カルボキシレートおよびその対応するスル
ホキシドと酢酸、プロピオン酸、塩化メチレンま
たはメタノールとの結晶性ソルベートに関する。
本発明のソルベートは、4′−ニトロベンジル ７
−フエノキシアセトアミド−３−ヒドロキシ−３
−セフエム−４−カルボキシレートおよびその１
−オキシドの単離および精製を容易にする。
シアセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム
−４−カルボキシレートおよびその対応するスル
ホキシドと酢酸、プロピオン酸、塩化メチレンま
たはメタノールとの結晶性ソルベートに関する。
本発明のソルベートは、4′−ニトロベンジル ７
−フエノキシアセトアミド−３−ヒドロキシ−３
−セフエム−４−カルボキシレートおよびその１
−オキシドの単離および精製を容易にする。
本発明は、下記式で表わされる4′−ニトロベン
ジル ７−フエノキシアセトアミド−３−ヒドロ
キシ−３−セフエム−４−カルボキシレートソル
ベートに関する。
ジル ７−フエノキシアセトアミド−３−ヒドロ
キシ−３−セフエム−４−カルボキシレートソル
ベートに関する。
〔式中、ｎは０または１を表わし、ｎが０のと
き、ＸはCH3COOH，CH3CH2COOHもしくは1/
２CH2Cl2を、また、ｎが１のとき、Ｘは
CH3COOH，CH3CH2COOHもしくはCH3OHを
それぞれ表わす。〕 本発明の好ましい一例である酢酸ソルベート
は、３−ヒドロキシセフエム１モルに対して１モ
ル当量の酢酸を含んでおり、ただ単に、4′−ニト
ロベンジル ７−フエノキシアセトアミド−３−
ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレー
トもしくはその１−オキシドを含む溶液に酢酸を
加えることによつて製造される。３−ヒドロキシ
セフエム溶液の濃度および使用される特定の溶媒
に依存することは言うまでもないが、酢酸ソルベ
ートは自然に結晶化するか、あるいは、溶液温度
を低下させるか、反溶媒（anti−solvent）を添
加するかもしくは目的ソルベートの結晶種を植え
るなどの常法またはこれらの常法の組合せによつ
て結晶化させ得る。結晶性の酢酸ソルベートは
過して単離される。
き、ＸはCH3COOH，CH3CH2COOHもしくは1/
２CH2Cl2を、また、ｎが１のとき、Ｘは
CH3COOH，CH3CH2COOHもしくはCH3OHを
それぞれ表わす。〕 本発明の好ましい一例である酢酸ソルベート
は、３−ヒドロキシセフエム１モルに対して１モ
ル当量の酢酸を含んでおり、ただ単に、4′−ニト
ロベンジル ７−フエノキシアセトアミド−３−
ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレー
トもしくはその１−オキシドを含む溶液に酢酸を
加えることによつて製造される。３−ヒドロキシ
セフエム溶液の濃度および使用される特定の溶媒
に依存することは言うまでもないが、酢酸ソルベ
ートは自然に結晶化するか、あるいは、溶液温度
を低下させるか、反溶媒（anti−solvent）を添
加するかもしくは目的ソルベートの結晶種を植え
るなどの常法またはこれらの常法の組合せによつ
て結晶化させ得る。結晶性の酢酸ソルベートは
過して単離される。
本発明の酢酸ソルベートを結晶化させ得る溶媒
は、３−ヒドロキシセフエム（スルホキシド）が
可溶の有機溶媒である。このような溶媒として
は、塩化メチレン、クロロホルム、エチレンジク
ロリドおよび１，１，２−トリクロロエタンのよ
うなハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン
およびジオキサンのような環状エーテル類；なら
びにジメチルホルムアミドおよびジメチルアセト
アミドのようなアミド類が適する。また、酢酸ソ
ルベートは酢酸から単離することも出来る。本発
明の酢酸ソルベートを、水と混和しない溶液から
結晶化させる反溶媒としては、ペンタン、ヘキサ
ン、シクロヘキサンもしくは石油エーテルのよう
な低級脂肪族炭化水素類があげられる。酢酸ソル
ベートを水と混和し得る溶媒（例えば、ジメチル
ホルムアミドまたは酢酸）から結晶化させるに
は、水を好都合に用い得る。酢酸ソルベートを単
離する溶液は、３−ヒドロキシセフエム（スルホ
キシド）が製造された混液であつても良いし、通
常粗製の３−ヒドロキシ−３−セフエム（スルホ
キシド）を、酢酸ソルベートとして結晶化して精
製するために所望の溶媒に溶かした溶液であつて
も良い。酢酸／水から結晶化した4′−ニトロベン
ジル ７−フエノキシアセトアミド−３−ヒドロ
キシ−３−セフエム−４−カルボキシレート・１
−オキシドの酢酸ソルベートは、138〜140℃で溶
融する。
は、３−ヒドロキシセフエム（スルホキシド）が
可溶の有機溶媒である。このような溶媒として
は、塩化メチレン、クロロホルム、エチレンジク
ロリドおよび１，１，２−トリクロロエタンのよ
うなハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン
およびジオキサンのような環状エーテル類；なら
びにジメチルホルムアミドおよびジメチルアセト
アミドのようなアミド類が適する。また、酢酸ソ
ルベートは酢酸から単離することも出来る。本発
明の酢酸ソルベートを、水と混和しない溶液から
結晶化させる反溶媒としては、ペンタン、ヘキサ
ン、シクロヘキサンもしくは石油エーテルのよう
な低級脂肪族炭化水素類があげられる。酢酸ソル
ベートを水と混和し得る溶媒（例えば、ジメチル
ホルムアミドまたは酢酸）から結晶化させるに
は、水を好都合に用い得る。酢酸ソルベートを単
離する溶液は、３−ヒドロキシセフエム（スルホ
キシド）が製造された混液であつても良いし、通
常粗製の３−ヒドロキシ−３−セフエム（スルホ
キシド）を、酢酸ソルベートとして結晶化して精
製するために所望の溶媒に溶かした溶液であつて
も良い。酢酸／水から結晶化した4′−ニトロベン
ジル ７−フエノキシアセトアミド−３−ヒドロ
キシ−３−セフエム−４−カルボキシレート・１
−オキシドの酢酸ソルベートは、138〜140℃で溶
融する。
プロピオン酸ソルベートの製造、結晶化および
単離は、酢酸の代わりにプロピオン酸を用いて前
記酢酸ソルベートの製法に従つて実施される。塩
化メチレン／プロピオン酸から結晶化した4′−ニ
トロベンジル ７−フエノキシアセトアミド−３
−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレ
ートのプロピオン酸ソルベートは89〜91℃で溶融
するが、対応する３−ヒドロキシセフエムスルホ
キシド・プロピオン酸ソルベート（ジメチルホル
ムアミド／水／プロピオン酸から結晶化）は149
〜150℃で溶融する。
単離は、酢酸の代わりにプロピオン酸を用いて前
記酢酸ソルベートの製法に従つて実施される。塩
化メチレン／プロピオン酸から結晶化した4′−ニ
トロベンジル ７−フエノキシアセトアミド−３
−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレ
ートのプロピオン酸ソルベートは89〜91℃で溶融
するが、対応する３−ヒドロキシセフエムスルホ
キシド・プロピオン酸ソルベート（ジメチルホル
ムアミド／水／プロピオン酸から結晶化）は149
〜150℃で溶融する。
本発明の塩化メチレンソルベートは、３−ヒド
ロキシ−３−セフエムエステル１モルに対して
0.5モル等量の塩化メチレンを含んでおり、具体
的には、4′−ニトロベンジル ７−フエノキシア
セトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４
−カルボキシレートの塩化メチレン溶液に、曇り
点に達するまでヘキサンのような反溶媒を加えて
冷却し、必要に応じて結晶種を植えて製造され
る。
ロキシ−３−セフエムエステル１モルに対して
0.5モル等量の塩化メチレンを含んでおり、具体
的には、4′−ニトロベンジル ７−フエノキシア
セトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４
−カルボキシレートの塩化メチレン溶液に、曇り
点に達するまでヘキサンのような反溶媒を加えて
冷却し、必要に応じて結晶種を植えて製造され
る。
前記各ソルベートの特性は、やや高温（30〜50
℃）で真空乾燥しても分解されない点にある。し
かしながら、このソルベートを融点まで加熱する
と結合溶媒が離脱する。
℃）で真空乾燥しても分解されない点にある。し
かしながら、このソルベートを融点まで加熱する
と結合溶媒が離脱する。
4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセトア
ミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カル
ボキシレート・１−オキシドのメタノールソルベ
ートは、３−ヒドロキシセフエムスルホキシド１
モルに対して１モル等量のメタノールを含んでお
り、4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセト
アミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート・１−オキシドの酢酸もしくはプ
ロピオン酸ソルベートを室温において約２〜３時
間メタノールにスラリーすることによつて製造さ
れる。このメタノールソルベートは、対応する酢
酸もしくはプロピオン酸ソルベートよりも弱いソ
ルベートである。このメタノールソルベートを30
〜50℃において約12〜24時間減圧乾燥すると、３
−ヒドロキシセフエムスルオキシドの無水非ソル
ベートが得られる。従つて、粗製の4′−ニトロベ
ンジル ７−フエノキシアセトアミド−３−ヒド
ロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレート・
１−オキシドは、まず酢酸もしくはプロピオン酸
ソルベートとして結晶化させ、続いてこの酸ソル
ベートをメタノールにスラリーしてメタノールソ
ルベートとし、これを無水の非ソルベート・３−
ヒドロキシセフエムスルホキシドに減圧乾燥して
精製される。
ミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カル
ボキシレート・１−オキシドのメタノールソルベ
ートは、３−ヒドロキシセフエムスルホキシド１
モルに対して１モル等量のメタノールを含んでお
り、4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセト
アミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート・１−オキシドの酢酸もしくはプ
ロピオン酸ソルベートを室温において約２〜３時
間メタノールにスラリーすることによつて製造さ
れる。このメタノールソルベートは、対応する酢
酸もしくはプロピオン酸ソルベートよりも弱いソ
ルベートである。このメタノールソルベートを30
〜50℃において約12〜24時間減圧乾燥すると、３
−ヒドロキシセフエムスルオキシドの無水非ソル
ベートが得られる。従つて、粗製の4′−ニトロベ
ンジル ７−フエノキシアセトアミド−３−ヒド
ロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレート・
１−オキシドは、まず酢酸もしくはプロピオン酸
ソルベートとして結晶化させ、続いてこの酸ソル
ベートをメタノールにスラリーしてメタノールソ
ルベートとし、これを無水の非ソルベート・３−
ヒドロキシセフエムスルホキシドに減圧乾燥して
精製される。
4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセトア
ミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カル
ボキシレートおよびその１−オキシドの製法は、
米国特許第4044002号および同第4060688号にそれ
ぞれ詳述されている。また、米国特許第4079181
号、同第3917587号、同第3925372号および同第
3917588号には、これらの化合物の製法ならびに
抗性物質への変換法が詳述されている。
ミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カル
ボキシレートおよびその１−オキシドの製法は、
米国特許第4044002号および同第4060688号にそれ
ぞれ詳述されている。また、米国特許第4079181
号、同第3917587号、同第3925372号および同第
3917588号には、これらの化合物の製法ならびに
抗性物質への変換法が詳述されている。
以下の実施例は、本発明をさらに詳述したもの
である。
である。
実施例 １
4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセトア
ミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート・塩化メチレンソルベート 4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセトア
ミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カル
ボキシレート・１−オキシド150ｇ（298.7mmol）
を塩化メチレン1500mlに溶かした溶液にアミレン
75ml（705mmol）を加え、さらにアセチルブロ
ミド54ml（729mmol）を10分間にわたつて滴下
して混液を20〜25℃に保つた。室温において35分
間放置した後に、混液を水（２×1250ml）および
食塩水（1250ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下に容積400mlに濃縮した。ヘキサン
800mlを滴下し、この間に混液が濁つた時点で結
晶種を植えると生成物が結晶化した。この結晶を
30分後に取し、ヘキサン−塩化メチレン（２：
１）500mlで洗浄して減圧下、40℃において一夜
乾燥させると標記化合物135.1ｇが得られた。融
点75℃（分解）。
ミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート・塩化メチレンソルベート 4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセトア
ミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カル
ボキシレート・１−オキシド150ｇ（298.7mmol）
を塩化メチレン1500mlに溶かした溶液にアミレン
75ml（705mmol）を加え、さらにアセチルブロ
ミド54ml（729mmol）を10分間にわたつて滴下
して混液を20〜25℃に保つた。室温において35分
間放置した後に、混液を水（２×1250ml）および
食塩水（1250ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下に容積400mlに濃縮した。ヘキサン
800mlを滴下し、この間に混液が濁つた時点で結
晶種を植えると生成物が結晶化した。この結晶を
30分後に取し、ヘキサン−塩化メチレン（２：
１）500mlで洗浄して減圧下、40℃において一夜
乾燥させると標記化合物135.1ｇが得られた。融
点75℃（分解）。
NMR（DMSO ｄ−６）
δ3.56（ABq，２），4.66（ｓ，２），5.24（ｄ，
１，Ｊ＝４Hz），5.43（ｓ，２），5.45（ｑ，
１，Ｊ＝４，８Hz），5.77（ｓ，１，1/2
CH2Cl2），7.0〜8.4（ArH），9.07（ｄ，１，Ｊ
＝８Hz）。
１，Ｊ＝４Hz），5.43（ｓ，２），5.45（ｑ，
１，Ｊ＝４，８Hz），5.77（ｓ，１，1/2
CH2Cl2），7.0〜8.4（ArH），9.07（ｄ，１，Ｊ
＝８Hz）。
元素分析 C22.5H20N3O8SCl
計算値：Ｃ，51.19；Ｈ，3.82；Cl，6.72；
Ｎ，7.96；Ｏ，24.24；Ｓ，6.07
実験値：Ｃ，51.15；Ｈ，3.88；Cl，6.46；
Ｎ，8.15；０，24.20；Ｓ，6.04
実施例 ２
4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセトア
ミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート・酢酸・ソルベート (A) 4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセト
アミド−３−メチレンセフアム−４−カルボキ
シレート・スルホキシド15ｇをオゾン分解して
得られる4′−ニトロベンジル ７−フエノキシ
アセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム
−４−カルボキシレート・１−オキシドを塩化
メチレン135mlに溶かした溶液に、15℃におい
てアミレン8.8mlおよびアセチルブロミド6.1ml
を加えた。２時間後に、さらに1.86mlのアミレ
ンと1.3mlのアセチルブロミドを加えた。１時
間後および２時間後にプロピレンカルボネート
25mlを加えて３−ヒドロキシスルホキシドの溶
解度を増加させた。混液を30〜35℃に暖めてか
ら加熱を中止し、室温で６時間放置した後に水
洗（４×500ml）し、減圧下に55ｇになるまで
濃縮した。この濃縮液に酢酸75mlを加え、生成
物を取して洗浄乾燥し、結晶性の標記化合物
6.93ｇを得た。融点116〜118℃。
ミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート・酢酸・ソルベート (A) 4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセト
アミド−３−メチレンセフアム−４−カルボキ
シレート・スルホキシド15ｇをオゾン分解して
得られる4′−ニトロベンジル ７−フエノキシ
アセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム
−４−カルボキシレート・１−オキシドを塩化
メチレン135mlに溶かした溶液に、15℃におい
てアミレン8.8mlおよびアセチルブロミド6.1ml
を加えた。２時間後に、さらに1.86mlのアミレ
ンと1.3mlのアセチルブロミドを加えた。１時
間後および２時間後にプロピレンカルボネート
25mlを加えて３−ヒドロキシスルホキシドの溶
解度を増加させた。混液を30〜35℃に暖めてか
ら加熱を中止し、室温で６時間放置した後に水
洗（４×500ml）し、減圧下に55ｇになるまで
濃縮した。この濃縮液に酢酸75mlを加え、生成
物を取して洗浄乾燥し、結晶性の標記化合物
6.93ｇを得た。融点116〜118℃。
乾燥した生成物のNMRスペクトルによれ
ば、この生成物は、１当量の酢酸（NMR積分
による）が含まれている点を除けば、公知の非
溶媒和物質と同じであつた。
ば、この生成物は、１当量の酢酸（NMR積分
による）が含まれている点を除けば、公知の非
溶媒和物質と同じであつた。
(B) 別の実験では、非ソルベートの4′−ニトロベ
ンジル ７−フエノキシアセトアミド−３−ヒ
ドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレー
トが、対応するスルホキシド4.0ｇを三塩化リ
ンで還元すると泡状物質として得られた。この
生成物を酢酸25mlに溶解すると酢酸ソルベート
1.44ｇが結晶化した。
ンジル ７−フエノキシアセトアミド−３−ヒ
ドロキシ−３−セフエム−４−カルボキシレー
トが、対応するスルホキシド4.0ｇを三塩化リ
ンで還元すると泡状物質として得られた。この
生成物を酢酸25mlに溶解すると酢酸ソルベート
1.44ｇが結晶化した。
(C) ３−ヒドロキシセフエムスルホキシド7.52ｇ
（5mmol）を塩化メチレン75mlに溶かした溶液
にトリフエニルホスフイン4.33ｇ（16.5mmol）
およびアセチルクロリド2.34ml（33mmol）を
加え、約４時間還流した（41℃）。混液を水
（５×50ml）および食塩水（25ml）で洗浄して
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にシロツプ状
物質（22ｇ）に濃縮した。酢酸２mlで溶液を処
理すると結晶化が始まつた。混液をヘキサン−
塩化メチレン（３：１）30mlで稀釈し、生成物
を取して乾燥すると、標記酢酸ソルベート
6.30ｇが得られた。融点111〜115℃。
（5mmol）を塩化メチレン75mlに溶かした溶液
にトリフエニルホスフイン4.33ｇ（16.5mmol）
およびアセチルクロリド2.34ml（33mmol）を
加え、約４時間還流した（41℃）。混液を水
（５×50ml）および食塩水（25ml）で洗浄して
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にシロツプ状
物質（22ｇ）に濃縮した。酢酸２mlで溶液を処
理すると結晶化が始まつた。混液をヘキサン−
塩化メチレン（３：１）30mlで稀釈し、生成物
を取して乾燥すると、標記酢酸ソルベート
6.30ｇが得られた。融点111〜115℃。
実施例 ３
4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセトア
ミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート・１−オキシド・酢酸ソルベー
ト 粗製4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセ
トアミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−
カルボキシレート・１−オキシド400ｇをジメチ
ルホルムアミド1000mlに溶解し、30分後にこの暗
色溶液をダルコ（Darco）４ｇで処理し、ハイフ
ロ（Hyflo）を通して不溶物を去した。液を
酢酸1200mlで稀釈して結晶種を植えると、およそ
15分後に結晶化が開始した。水1200mlを滴下して
から30分後に標記生成物を取し、水−酢酸
（１：１）500mlおよび水500mlで洗浄し、40℃に
おいて一夜風乾した。収量373.6ｇ。
ミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート・１−オキシド・酢酸ソルベー
ト 粗製4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセ
トアミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−
カルボキシレート・１−オキシド400ｇをジメチ
ルホルムアミド1000mlに溶解し、30分後にこの暗
色溶液をダルコ（Darco）４ｇで処理し、ハイフ
ロ（Hyflo）を通して不溶物を去した。液を
酢酸1200mlで稀釈して結晶種を植えると、およそ
15分後に結晶化が開始した。水1200mlを滴下して
から30分後に標記生成物を取し、水−酢酸
（１：１）500mlおよび水500mlで洗浄し、40℃に
おいて一夜風乾した。収量373.6ｇ。
NMR（DMSO ｄ−６）
δ1.97（ｓ，３，CH3COOH），4.09（bs，２），
4.78（bs，２），5.12（ｄ，１，Ｊ＝５Hz），
5.53（bs，２），6.0（ｑ，１，Ｊ＝５，10Hz），
6.9〜8.4（ArH）。
4.78（bs，２），5.12（ｄ，１，Ｊ＝５Hz），
5.53（bs，２），6.0（ｑ，１，Ｊ＝５，10Hz），
6.9〜8.4（ArH）。
元素分析 C24H23N3O11S
計算値：Ｃ，51.34；Ｈ，4.13；Ｎ，7.48；
Ｏ，5.71
実験値：Ｃ，50.83；Ｈ，4.12；Ｎ，7.17；
Ｏ，5.23
実施例 ４
4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセトア
ミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート・１−オキシド・メタノール・
ソルベート (A) メタノール100mlに4′−ニトロベンジル ７
−フエノキシアセトアミド−３−ヒドロキシ−
３−セフエム−４−カルボキシレート・１−オ
キシド・酢酸・ソルベート10ｇを加え、得られ
た溶液を室温において３時間放置した後に30分
間氷冷し、過した。この結晶性生成物を冷メ
タノールで洗浄して乾燥した。収量7.85ｇ。こ
の生成物は87〜88℃で軟化し、一担固化して、
再び118〜120℃で溶融した。NMRスペクトル
によれば、生成物にはメタノール１当量が含ま
れていた。
ミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート・１−オキシド・メタノール・
ソルベート (A) メタノール100mlに4′−ニトロベンジル ７
−フエノキシアセトアミド−３−ヒドロキシ−
３−セフエム−４−カルボキシレート・１−オ
キシド・酢酸・ソルベート10ｇを加え、得られ
た溶液を室温において３時間放置した後に30分
間氷冷し、過した。この結晶性生成物を冷メ
タノールで洗浄して乾燥した。収量7.85ｇ。こ
の生成物は87〜88℃で軟化し、一担固化して、
再び118〜120℃で溶融した。NMRスペクトル
によれば、生成物にはメタノール１当量が含ま
れていた。
(B) 対応する３−メチレンセフアムスルホキシド
を塩化メチレン中でオゾン分解し、酢酸水溶液
を用いて結晶化させた4′−ニトロベンジル ７
−フエノキシアセトアミド−３−ヒドロキシ−
３−セフエム−４−カルボキシレート・１−オ
キシド・酢酸ソルベートをメタノール150mlに
懸濁して結晶種を植え、室温で１時間撹拌し
た。再結晶した固体は酢酸ソルベートの結晶よ
りも微晶であつた。このスラリーを30分間氷冷
して過し、メタノールソルベートを冷メタノ
ールで洗浄して減圧下に40〜45℃で一夜、さら
に50〜55℃で４時間乾燥すると白色の粉末
13.77ｇが得られた。融点105〜110℃（120℃で
透明）。NMRスペクトルによれば、この生成
物はソルベート（酢酸もしくはメタノール）で
はなかつた。
を塩化メチレン中でオゾン分解し、酢酸水溶液
を用いて結晶化させた4′−ニトロベンジル ７
−フエノキシアセトアミド−３−ヒドロキシ−
３−セフエム−４−カルボキシレート・１−オ
キシド・酢酸ソルベートをメタノール150mlに
懸濁して結晶種を植え、室温で１時間撹拌し
た。再結晶した固体は酢酸ソルベートの結晶よ
りも微晶であつた。このスラリーを30分間氷冷
して過し、メタノールソルベートを冷メタノ
ールで洗浄して減圧下に40〜45℃で一夜、さら
に50〜55℃で４時間乾燥すると白色の粉末
13.77ｇが得られた。融点105〜110℃（120℃で
透明）。NMRスペクトルによれば、この生成
物はソルベート（酢酸もしくはメタノール）で
はなかつた。
実施例 ５
4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセトア
ミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート・プロピオン酸ソルベート 実施例１で得られた塩化メチレンソルベートの
１部、5.28ｇを室温で塩化メチレン25mlに溶解
し、得られた溶液をプロピオン酸25mlで稀釈し
た。混液を減圧下に濃縮すると、この間に標記化
合物が結晶化した。20分後に生成物を取してプ
ロピオン酸15mlで洗浄し、35℃で減圧乾燥すると
標記化合物5.09ｇが得られた。
ミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート・プロピオン酸ソルベート 実施例１で得られた塩化メチレンソルベートの
１部、5.28ｇを室温で塩化メチレン25mlに溶解
し、得られた溶液をプロピオン酸25mlで稀釈し
た。混液を減圧下に濃縮すると、この間に標記化
合物が結晶化した。20分後に生成物を取してプ
ロピオン酸15mlで洗浄し、35℃で減圧乾燥すると
標記化合物5.09ｇが得られた。
NMR （CDCl3）
δ1.16（ｔ，３，ＣＨ 3CH2COOH），2.4（ｑ，
２，CH3CＨ 2COOH），3.45（bs，２，C2−
Ｈ），2.96（ｓ，２，C6H3OCＨ 2），5.13（ｄ，
１，Ｊ＝４Hz，C6−Ｈ），5.45（ABq，２，エ
ステルCH2），5.75（ｑ，１，Ｊ＝４，８Hz，
C7−Ｈ），6.9〜8.4（ｍ，10，ＮＨ＋ArH）。
２，CH3CＨ 2COOH），3.45（bs，２，C2−
Ｈ），2.96（ｓ，２，C6H3OCＨ 2），5.13（ｄ，
１，Ｊ＝４Hz，C6−Ｈ），5.45（ABq，２，エ
ステルCH2），5.75（ｑ，１，Ｊ＝４，８Hz，
C7−Ｈ），6.9〜8.4（ｍ，10，ＮＨ＋ArH）。
元素分析 C25H25N3O10S
計算値：Ｃ，53.66；Ｈ，4.50；Ｎ，7.51；
Ｓ，5.73
実験値：Ｃ，53.37；Ｈ，4.41；Ｎ，7.27；
Ｓ，5.65
実施例 ６
4′−ニトロベンジル ７−フエノキシアセトア
ミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート・１−オキシド・プロピオン酸
ソルベート 粗製の4′−ニトロベンジル ７−フエノキシア
セトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４
−カルボキシレート・１−オキシド20ｇをジメチ
ルホルムアミド（DMF）50mlに加温しながら溶
解した。得られた溶液を、DMF10mlを用いてガ
ラスフリツトを通して過し、液にプロピオン
酸120mlを加えた。フラスコの内壁を引つかいて
結晶化を開始させ、水60mlを滴下して結晶化を促
進した。混液を室温で60分間撹拌し、結晶性の生
成物を取してプロピオン酸／水（２：１）で洗
浄し、45〜50℃で一夜減圧乾燥するとベージユ色
の結晶14.76ｇが得られた。融点149〜150℃。
ミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート・１−オキシド・プロピオン酸
ソルベート 粗製の4′−ニトロベンジル ７−フエノキシア
セトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４
−カルボキシレート・１−オキシド20ｇをジメチ
ルホルムアミド（DMF）50mlに加温しながら溶
解した。得られた溶液を、DMF10mlを用いてガ
ラスフリツトを通して過し、液にプロピオン
酸120mlを加えた。フラスコの内壁を引つかいて
結晶化を開始させ、水60mlを滴下して結晶化を促
進した。混液を室温で60分間撹拌し、結晶性の生
成物を取してプロピオン酸／水（２：１）で洗
浄し、45〜50℃で一夜減圧乾燥するとベージユ色
の結晶14.76ｇが得られた。融点149〜150℃。
NMR （DMSO ｄ−６）
δ0.96（ｔ，３，ＣＨ 3CH2COOH），2.2（ｑ，
２，CH3CＨ 2COOH），4.0（bs，２，C2−
Ｈ），4.65（bs，２，C6H5OCＨ 2−），5.0（ｄ，
１，Ｊ＝４Hz，C6−Ｈ），5.45（bs，２，エス
テルCH2），5.86（ｑ，１，Ｊ＝４，10Hz，C7
−Ｈ），6.7〜8.2（ArH）。
２，CH3CＨ 2COOH），4.0（bs，２，C2−
Ｈ），4.65（bs，２，C6H5OCＨ 2−），5.0（ｄ，
１，Ｊ＝４Hz，C6−Ｈ），5.45（bs，２，エス
テルCH2），5.86（ｑ，１，Ｊ＝４，10Hz，C7
−Ｈ），6.7〜8.2（ArH）。
元素分析 C25H25N3O11S
計算値：Ｃ，52.17；Ｈ，4.38；Ｎ，7.30；
Ｏ，30.58；Ｓ，5.57
実験値：Ｃ，52.26；Ｈ，4.26；Ｎ，7.18；
Ｏ，30.72；Ｓ，5.55
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記式で表わされるセフアロスポリン・ソル
ベート。 ［式中、ｎは０または１を表わし、ｎが０のと
き、ＸはCH3COOH，CH3CH2COOHもしくは1/
２CH2Cl2を、また、ｎが１のとき、Ｘは
CH3COOH，CH3CH2COOHもしくはCH3OHを
それぞれ表わす。］ ２ 下記式で表わされる特許請求の範囲第１項に
記載のセフアロスポリン酢酸ソルベート。 ３ 下記式で表わされる特許請求の範囲第１項に
記載のセフアロスポリンスルホキシド酢酸ソルベ
ート。 ４ 下記式で表わされる特許請求の範囲第１項に
記載のセフアロスポリン塩化メチレンソルベー
ト。 ５ 下記式で表わされる特許請求の範囲第１項に
記載のセフアロスポリンスルホキシドメタノール
ソルベート。 ６ 下記式で表わされる特許請求の範囲第１項に
記載のセフアロスポリンプロピオン酸ソルベー
ト。 ７ 下記式で表わされる特許請求の範囲第１項に
記載のセフアロスポリンスルホキシドプロピオン
酸ソルベート。 ８ 下記一般式（） ［式中、ｎは０または１を表わし、ＸはCH3―
COOHまたはCH3CH2COOHを表わす。］で表わ
されるセフアロスポリンソルベートの製造方法で
あつて、4′−ニトロベンジル ７−フエノキシア
セトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフエムカル
ボキシレートスルフイドもしくはスルホキシド
を、必要に応じて水と混和し得る溶媒または水と
混和しない溶媒の存在下に酢酸もしくはプロピオ
ン酸と接触させて酢酸もしくはプロピオン酸ソル
ベートを結晶化させることを特徴とする方法。 ９ スルフイドもしくはスルホキシドセフエム
を、水と混和し得る溶媒もしくは水と混和しない
溶媒に溶解し、次に酢酸もしくはプロピオン酸を
加えることを特徴とする特許請求の範囲第８項に
記載の製法。 １０ スルフイドもしくはスルホキシドセフエム
を酢酸に溶解し、水を加えて結晶化させることを
特徴とする特許請求の範囲第８項に記載の製法。 １１ 下記式 で表わされるセフアロスポリン塩化メチレンソル
ベートの製造方法であつて、4′−ニトロベンジル
７−フエノキシアセトアミド−３−ヒドロキシ
−３−セフエムカルボキシレートスルフイドを塩
化メチレンに溶解して塩化メチレンソルベートを
結晶化させることを特徴とする方法。 １２ 下記式 で表わされるセフアロスポリンスルホキシドメタ
ノールソルベートの製造方法であつて、式（）
に対応する酢酸またはプロピオン酸ソルベートを
メタノール中でスラリー化し、生成した酢酸−メ
タノールまたはプロピオン酸−メタノール混合物
を除去することを特徴とする方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US846879A | 1979-02-01 | 1979-02-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS55104288A JPS55104288A (en) | 1980-08-09 |
| JPH0128035B2 true JPH0128035B2 (ja) | 1989-05-31 |
Family
ID=21731772
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1196280A Granted JPS55104288A (en) | 1979-02-01 | 1980-01-31 | Crystalline 33hydroxycephalosporin solvate |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0014565B1 (ja) |
| JP (1) | JPS55104288A (ja) |
| KR (1) | KR830001890B1 (ja) |
| AR (1) | AR228342A1 (ja) |
| AT (1) | AT366052B (ja) |
| AU (1) | AU532573B2 (ja) |
| BE (1) | BE881423A (ja) |
| BG (1) | BG32857A3 (ja) |
| CA (1) | CA1142173A (ja) |
| CH (1) | CH647525A5 (ja) |
| CS (1) | CS214694B2 (ja) |
| DD (1) | DD148953A5 (ja) |
| DE (1) | DE3062095D1 (ja) |
| DK (1) | DK159157C (ja) |
| ES (1) | ES8103098A1 (ja) |
| FI (1) | FI68239C (ja) |
| FR (1) | FR2447925A1 (ja) |
| GB (1) | GB2041934B (ja) |
| GR (1) | GR72785B (ja) |
| HU (2) | HU182095B (ja) |
| IE (1) | IE49374B1 (ja) |
| IL (1) | IL59265A (ja) |
| IT (1) | IT1130239B (ja) |
| LU (1) | LU82118A1 (ja) |
| NZ (1) | NZ192750A (ja) |
| PH (1) | PH15152A (ja) |
| PL (1) | PL122609B1 (ja) |
| PT (1) | PT70742A (ja) |
| RO (2) | RO83702B (ja) |
| SU (2) | SU897109A3 (ja) |
| YU (1) | YU22480A (ja) |
| ZA (1) | ZA80523B (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3128949A1 (de) * | 1981-07-22 | 1983-02-10 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Lichtempfindliche aufzeichnungsmaterialien zur herstellung von abriebs- und kratzfesten tiefdruckformen sowie verfahren zur herstellung von tiefdruckformen mittels dieser aufzeichnungsmaterialien |
| JPS6011491A (ja) * | 1983-03-04 | 1985-01-21 | Shionogi & Co Ltd | セフアロチンナトリウムの結晶性凍結乾燥粉末の製造法 |
| US4782144A (en) * | 1987-09-14 | 1988-11-01 | Eli Lilly And Company | 1-carba(dethia)-3-hydroxy-3-cephem ester crystalline and crystalline solvate thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3985747A (en) * | 1974-05-24 | 1976-10-12 | Bristol-Myers Company | Crystalline sesquihydrate of 7-[D-α-amino-α-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid |
| US4044002A (en) * | 1976-06-09 | 1977-08-23 | Eli Lilly And Company | Reduction process for cephalosporin sulfoxides |
-
1980
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- 1980-01-29 HU HU80189A patent/HU181761B/hu unknown
- 1980-01-29 IL IL59265A patent/IL59265A/xx unknown
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-
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