JPH0128036B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式 を有する（6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２―（２
―アミノチアゾール―４―イル）―２―（２―カ
ルボキシプロプ―２―オキシイミノ）アセトアミ
ド〕―３―（１―ピリジニウムメチル）セフ―３
―エム―４―カルボキシレートに関する改良に関
する。 「セフタジジム（ceftazidime）」および
「GR20263」として種々に言及されるこの化合物
は広範囲の抗生物質活性を有しそして、特に英国
特許第2025398号明細書に記載されているように
多くのβ―ラクタマーゼ産生性グラム陰性菌株を
包含するグラム陰性細菌に対して異常に高い活性
を有することが見出された。この化合物は、イン
ドール陽性プロテウス属、セラチア属、プロビデ
ンス属および特にプソイドモナス属細菌のような
β―ラクタム抗性物質で撲滅するのが普通困難で
ある細菌に対して優れた活性を有し、そしてその
抗菌性質は人間の血清によつて害されることはな
い。その上、この化合物に対する接種物の増加の
影響は低くそしてこの化合物は最小抑制濃度に近
接した濃度で迅速に殺菌する。これは小さい〓歯
類動物の身体中によく拡散されて皮下注射の後に
有用な治療上の濃度レベルを生ずる。グラム陰性
細菌を用いるマウスの実験的感染症はこの化合物
を用いて好成績で治療され、そして特にセフアロ
スポリン抗生物質を用いる治療を通常受けつけな
い細菌である緑膿菌の菌株に対して優れた防御作
用が得られる。この防御作用はアミカシンのよう
なアミノグリコシドを用いる治療に匹敵する。マ
ウスにおけるこの化合物を用いる急性毒性試験は
６ｇ／Kg以上のLD₅₀値を生ずる。2.0ｇ／Kgの投
与量でラツトに何ら腎毒性が観察されない。人間
における研究でこの化合物は良好な薬物動力学的
性質を示し、注射後に高くそして長期持続性の血
清レベルを生ずる。血清半減期が長いことはさほ
ど重篤でない感染症にはより頻度の少ない投薬量
しか要しないことを示唆している。初期の臨床結
果は、この化合物が診療所において生体外および
実験動物において示される優れた抗菌性質を再現
することを示唆している。 英国特許第2025398号明細書にはまた上記セフ
アロスポリン化合物の溶媒和物および無毒性塩例
えば塩基塩および酸附加塩が記載されている。 英国特許第2025398号明細書には、なかんずく
式 を有する化合物を好ましくはビス塩酸塩たる酸附
加塩として式 （式中R¹はアミノもしくは保護されたアミノ
基を表わし、そしてR²はカルボキシル閉塞基を
表わす）を有する酸もしくはそれに相当するアシ
ル化剤を用いてアシル化し、そしてしかる後以下
の反応すなわち すべてのアミノ保護基およびカルボキシル閉
塞基R²の除去、および所望ならば カルボキシル基の無毒性塩への変換を行う ことからなる、上記セフアロスポリン化合物
（）ならびにその溶媒和物および無毒性塩の製
法が記載されている。 英国特許第2025398号明細書の上記式（）を
有する所望される化合物は無定形固体として得ら
れておりそしてその安定性は特に高められた温度
において特に満足のいくものではなかつた。 今や（6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２―（２―
アミノチアゾール―４―イル）―２―（２―カル
ボキシプロプ―２―オキシイミノ）アセトアミ
ド〕―３―（１―ピリジニウムメチル）セフ―３
―エム―４―カルボキシレート（）が好都合に
製造され、そして分析によれば五水和物である結
晶性水和物の形で単離され得ることが判明した。
この五水和物は本発明の一部分を形成している。 セフアロスポリン化合物（）の新しい水和物
はその結晶度および安定性のみならず、純度増大
の見地から優れた性質を有する。特に、新しい水
和物はよく規制された結晶構造を有しそしてこれ
は50℃の温度で長期間貯蔵された場合ですらも著
しく安定であることが判つた。これらの性質は水
和物を薬剤上使用するのに価値あるものとなす。 新しい結晶性水和物は上記セフアロスポリン化
合物の塩の溶液から好都合に製造され得ることが
見出された。従つて、他の局面では、本発明は水
性媒質中の（6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２―
（２―アミノチアゾール―４―イル）―２―（２
―カルボキシプロプ―２―オキシイミノ）アセト
アミド〕―３―（１―ピリジニウムメチル）セフ
―３―エム―４―カルボキシレートの酸もしくは
塩基塩の溶液のPHを2.7〜4.8、好都合には3.0〜
4.0、好ましくは3.3〜４例えば約3.7に調整し、そ
して所望の五水和物を結晶化させることからなる
（6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２―（２―アミノチ
アゾール―４―イル）―２―（２―カルボキシプ
ロプ―２―オキシイミノ）アセトアミド〕―３―
（１―ピリジニウムメチル）セフ―３―エム―４
―カルボキシレート五水和物の製法を提供する。
例えば所望の結晶性水和物は酸附加塩の水溶液か
ら上記範囲のPH好ましくは3.0〜4.0まで有機もし
くは無機塩基を添加すると沈殿されうることが見
出された。 沈殿に使用されてよい塩基には例えばアルカリ
もしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もし
くは重炭酸塩例えば炭酸ナトリウム、重炭酸ナト
リウムおよび水酸化ナトリウムのような無機塩基
が包含される。出発物質たる酸附加塩は有機もし
くは無機酸を用いて形成されてよい。使用されて
よい有機酸の例には、ぎ酸、トリフルオル酢酸、
トルエン―ｐ―スルホン酸あるいはメタンスルホ
ン酸のようなカルボン酸およびスルホン酸が包含
される。使用されてよい無機酸の例には塩酸、臭
化水素酸、硫酸、硝酸あるいは燐酸のような鉱酸
が包含される。特に適当な酸附加塩は高度に純粋
な形で得られる化合物（）のビス塩酸塩であ
る。 あるいはまた、この新規な五水和物は水性媒質
中の化合物（）の塩基塩の溶液中上記範囲の
PH、好ましくは3.5〜4.2まで酸を添加することに
より製造されうる。この目的に使用されてよい酸
には、例えば塩酸および硫酸のような有機および
無機酸が包含される。出発物質たる塩基塩には例
えばアルカリ金属塩例えばナトリウムおよびカリ
ウム塩、アルカリ土類金属塩例えばカルシウム
塩、アミノ酸塩例えばリジンおよびアルギニン
塩、および有機塩基塩例えばアンモニウム塩、ト
リエチルアミン塩、プロカイン塩、フエネチルベ
ンジルアミン塩、ジベンジルエチレンジアミン
塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩
およびＮ―メチル―グリコサミン塩が包含され
る。 水性媒質は水温和性有機溶媒を例えば60容量％
までの量で含有していてよい。有機溶媒の例には
エタノールあるいはイソプロパノールのようなア
ルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサンある
いはジエチルエーテルのようなエーテル、Ｎ，Ｎ
―ジメチルホルムアミドあるいはＮ，Ｎ―ジメチ
ルアセトアミドのようなエステル、ジメチルスル
ホキシドのようなスルホキシドおよびアセトニト
リルのようなニトリルが包含される。 沈殿は好ましくは０〜50℃例えば15℃〜40℃、
好都合には約24℃の温度で行われ、必要ならば続
いて結晶収量を高めるために０℃〜10℃の範囲の
温度まで冷却する。 沈殿後、五水和物生成物を過により回収しそ
して慣用の方法で洗いそして乾燥する。例えば水
和物は風乾、減圧下において慎重に乾燥するか、
あるいは好ましくは滅菌窒素のような滅菌不活性
気体気流中で好都合に乾燥されてよい。 本発明による新規な五水和物の製造に使用する
ための塩は前記の英国特許第2025398号明細書に
記載されている方法、すなわち前記されている方
法に相当する方法により製造されうる。塩酸塩は
アセトンおよびぎ酸からなる媒質から例えば下記
製造例１に記載されている条件下で結晶化させる
ことにより高度に安定な結晶性ビス塩酸塩生成物
の形で製造されうる。 本発明による新規な結晶性五水和物はＸ線粉末
回折研究に付される。以下の実施例２の生成物が
CoKα照射に12時間露出させることによりデバイ
（Debye）―シエーラー（Scherrer）粉末回折写
真を得るためにそしてCuKα照射に３時間露出す
ることにより第２の写真を得るために使用され
た。線強度を一組の標準と比較して以下の表に示
される相対強度を表わす。 【表】 【表】 本発明による新規な五水和物はまたその赤外線
スペクトルによつても特徴づけられる。ヌジヨー
ル中の下記実施例２の生成物の赤外線スペクトル
が得られそしてこれが添附図面に示される。 以下の実施例により本発明により五水和物の製
造を説明する。製造例１および２は五水和物の製
造のための酸附加塩出発物質の製造を説明する。
製造例および実施例においてすべての温度は摂氏
でありそしてTFAはトリフルオル酢酸である。
水分含量はカールフイツシヤー法により測定され
る。 プロトン磁気共鳴（p.m.r.）スペクトルは
100MHzで測定される。積分値は帰属と一致し、
カツプリング定数ＪはHzであり、符号は測定され
ない。ｓ＝一重線、ｔ＝三重線、ｄ＝二重線、
dd＝二重の二重線、ｍ＝多重線、およびABq＝
AB＝四重線。アンバーライト（Amberlite）
LA2は米国ローム・アンド・ハース（Rohm and
Haas）社から販売されている弱塩基性高分子量
第二アミンである。ハイフロ・スーパーセル
（Hyflo Super―Cel）は米国ジヨン―マンビル
（Johns―Manville）社から販売されている珪藻
土シリカフイルター助剤である。 製造例 １ （6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２―（２―アミ
ノチアゾール―４―イル）―２―（２―カルボ
キシプロプ―２―オキシイミノ）アセトアミ
ド〕―３―（１―ピリジニウムメチル）セフ―
３―エム―４―カルボキシレートビス塩酸塩 （6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２―（２―トリ
チルアミノチアゾール―４―イル）―２―（２―
第三ブトキシカルボニルプロプ―２―オキシイミ
ノ）アセトアミド〕―３―（１―ピリジニウムメ
チル）セフ―３―エム―４―カルボキシレート
Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド溶媒和物（41.8
ｇ）に温度を28℃以下に保つために水冷を用いな
がら、ぎ酸（84ml）を撹拌下に加える。生ずる溶
液を20℃に冷却し、そして濃塩酸（17.0ml）を５
分間かかつて撹拌下に加える。この混合物を室温
で３時間撹拌し、次いで過してトリフエニルメ
タノールを除去する。液を撹拌しているアセト
ン（800ml）中に加える。トリフエニルメタノー
ルをぎ酸（３×７ml）で洗い、そして合した洗液
を液―アセトン混合物中に加える。生ずる懸濁
液を1.25時間撹拌し、次いで過する。結晶性固
体をアセトンで洗いそして真空下に乾燥して標記
化合物（20.2ｇ）を得る。 C₂₂H₂₄N₆O₇S₂Cl₂として計算してCl11.5％、実
測値11.0％、λ_nax（PH６燐酸塩緩衝液）257nm
（Ｅ１％ １cm347）、λinf240（Ｅ１％ １cm310）および
290nm （Ｅ１％ １cm150）。 製造例 ２ （6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２―（２―アミ
ノチアゾール―４―イル）―２―（２―カルボ
キシプロプ―２―オキシイミノ）アセトアミ
ド〕―３―（１―ピリジニウムメチル）セフ―
３―エム―４―カルボキシレートヒドロ硫酸塩 ａ （6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２―（２―ト
リチルアミノチアゾール―４―イル）―２―
（２―第三ブトキシカルボニルプロプ―２―オ
キシイミノ）アセトアミド〕―３―（１―ピリ
ジニウムメチル）セフ―３―エム―４―カルボ
キシレートＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド溶媒
和物（80ｇ）にぎ酸（98〜100％、150ml）を加
え、そしてこの混合物を透明となるまで撹拌
し、そして15℃に冷却する。水（12.6ml）およ
び濃硫酸（12.6ml）をこの溶液中に加え、そし
て温度を25℃に上昇させそしてこの温度で５時
間撹拌を続ける。 この懸濁液を過しそして固体をぎ酸（98〜
100％、数回に分けて46ml）で洗う。合した
液および洗液をイソプロパノール（200ml）で
希釈しそして生ずる溶液を20分間かけて撹拌イ
ソプロパノール（1400ml）中に滴下させる。こ
の懸濁液にイソプロピルエーテル（400ml）を
加えそして撹拌をさらに10分間継続し次いで固
体を過する。床をイソプロパノール（３×
200ml）で洗いそして真空下に40℃で16時間乾
燥して標記化合物（51.02ｇ）をクリーム色の
固体として得る。C₂₂H₂₂N₆O₇S₂・H₂SO₄・
2H₂Oとして計算値H₂O5.3％、S14.13％、実測
値H₂O（カールフイツシヤー法による）4.2％、
S15.2％。 ｂ 段階ａの生成物をメタノール（10ml）中おだ
やかにかきまわしながら加熱する。この懸濁液
を室温で２時間保持し続いて０℃で30分間保持
し、固体を過して集め、冷メタノールで洗い
そして真空下に40℃で３時間乾燥して結晶性の
標記化合物（0.9ｇ）を得る。 C₂₂H₂₂N₆O₇S₂・H₂SO₄・2H₂Oとしての計
算値C38.8，H4.15，N12.34，S14.13，H₂O5.3、
実測値C38.53，H3.70，N12.36，S14.1，
H₂O4.5。λ_nax（PH6.0燐酸塩緩衝液）257nm
（Ｅ１％ １cm325）、241nm（Ｅ１％ １cm292）、289nm （Ｅ１％ １cm144）。τ（TFA）0.90（ｄ，Ｊ＝６Hz，
2H）、1.32（ｔ，Ｊ＝７Hz，1H）、および1.80（ｔ，
Ｊ＝７Hz，2H）（ピリジルＨ）、1.40（ｄ，Ｊ＝８
Hz，1H，ＮＨCO）、2.60（ｓ，1H、チアゾリル
Ｈ）、3.72および4.50（ABq，Ｊ＝14Hz，2H，―
ＣＨ ₂N＜）、3.84（ｍ，1H，７―Ｈ）、4.54（ｄ，
Ｊ＝５Hz，1H，６―Ｈ）、6.06および6.54（ABq，
Ｊ＝18Hz，2H，２―Ｈ）、8.20（ｓ，6H，Ｃ（Ｃ
Ｈ₃）₂）。 以下の実施例はすべて（6R，7R）―７―
〔（Ｚ）―２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）―２―（２―カルボキシプロプ―２―オキシ
イミノ）アセトアミド〕―３―（１―ピリジニウ
ムメチル）セフ―３―エム―４―カルボキシレー
ト五水和物の製造を説明する。 実施例 １ 蒸留水（８ml）中に溶解した製造例１における
ようにして製造されたビス塩酸塩（2.56ｇ）を透
明となるまで２〜３分間撹拌し、しかる後98％ぎ
酸（1.0ml）を加える。この混合物を液体陰イオ
ン交換樹脂「アンバーライト」LA2（４ml）と共
にジイソプロピルエーテル（８ml）中で撹拌し、
沈降させそして分離する。水層をジイソプロピル
エーテル（２×５ml）で抽出しそして樹脂層を蒸
留水（５ml）で逆洗し、次いでこれをジイソプロ
ピルエーテル抽出液で２回抽出する。ぎ酸塩を含
有している合した水層（PH約2.4）をアンモニウ
ム溶液を滴下（８〜10滴）してPH3.7とする間撹
拌し、そして透明な溶液を周囲温度で１時間次い
で０℃で一夜ゆつくり結晶化せしめる。 標記化合物を過して集め、冷却した蒸留水
（２×６ml）で洗い、次いでアセトン（２×10ml）
で洗いそして周囲温度で空気浴中で２時間乾燥し
て結晶性固体（2.0ｇ）を得る。λ_nax（PH６緩衝
液）257nm（Ｅ１％ １cm348）、τ（D₂O＋TFA）0.98，
1.36および1.84（ピリジニウムプロトン）、2.80（―
チアゾール）、4.05（C₇―Ｈ）、4.15および4.58（―
CH₂―）、4.64（C₆―Ｈ）、6.21および6.67（C₂―Ｈ）
および8.40（―（CH₃）₂）、ν_nax（ヌジヨール）1760
（β―ラクタム）、1710（CO₂H）、1645および1538
（CONH）および1620cm^-1（CO₂ ^-）、
C₂₂H₂₂H₆O₇S₂・5H₂Oとしての計算値H₂O14.1
％、実測値H₂O（カールフイツシヤー法）13.6％、
残留塩素0.1％。 実施例 ２ 製造例１におけるようにして製造されたビス塩
酸塩（2.0ｇ）を蒸留水（12ml）中に溶解させそ
してアンモニア溶液を添加してPH3.5とする間撹
拌する。透明な溶液を周囲温度において30分間結
晶化させ、PHをアンモニア溶液を用いて3.8とし
そしてこの懸濁液を０℃に１時間保持する。 標記化合物を過により集め、冷却水（10ml）
およびアセトンで洗い、そして真空下に周囲温度
で３時間乾燥して結晶性固体1.54ｇを得る。λ_nax
（PH６緩衝液）257nm（Ｅ１％ １cm356）、τ（D₂O＋
TFA）は上記実施例１と同様。ν_nax（ヌジヨー
ル）については添付図面参照。 C₂₂H₂₂N₆O₇S₂・5H₂Oとしての計算値C41.5，
H5.05，N13.2，H₂O14.1％、実測値C41.5，
H4.73，N13.17％，H₂O（カールフイツシヤー法）
13.8％、残留塩素0.1％以下。デバイシエラーＸ
線粉末回折写真が生成物について得られる。その
結果は前出のとおりである。 実施例 ３ 製造例１におけるようにして得られるビス塩酸
塩（2.0ｇ）を蒸留水（６ml）中に溶解させそし
て2N水酸化ナトリウム溶液をゆつくり添加して
PH3.8となす間撹拌する。結晶化が充分確立され
ると、4.5に上昇していたPHを2N塩酸を用いて
（数滴）3.8に戻す。この懸濁液を氷中で冷却し、
そして標記化合物を過して集め、氷水（10ml）
およびアセトンで洗い、そして空気浴中で室温に
おいて２時間乾燥して結晶性固体1.56ｇを得る。
λ_nax（PH６緩衝液）257nm（Ｅ１％ １cm354）、τ（D₂O
＋TFA）は上記実施例１と同様。H₂O（カールフ
イツシヤー法）14.4％、残留塩素0.1％以下。 実施例 ４ 製造例１におけるようにして製造されたビス塩
酸塩（4.0ｇ）を蒸留水（14ml）中に溶解しそし
て飽和重炭酸ナトリウム水溶液（13ml）を添加し
てPH3.8となす間撹拌する。生成物が迅速に結晶
化しそしてこの懸濁液を氷中で冷却する。標記化
合物を過により集め、氷冷した水（20ml）およ
びアセトンで洗い、そして空気浴中室温において
２時間乾燥して結晶性固体3.1ｇを得る。λ_nax（PH
緩衝液）
257nm（Ｅ１％ １cm358）、241nm（Ｅ１％ １cm322）、 290nm（Ｅ１％ １cm157）。H₂O（カールフイツシヤー
法）13.9％、ν_nax（ヌジヨール）は上記実施例１
におけると同様。 実施例 ５ 製造例２(a)におけるようにして製造されたヒド
ロ硫酸塩（10ｇ）を水（20ml）中に溶解させそし
て撹拌下に15℃に冷却する。アンモニア溶液
（SG0.88）を撹拌されている溶液に加えてPH3.75
に調整する。温度は25℃に上昇する。標記化合物
の種晶を加えそしてこの混合物を約０℃で16時間
冷却する。この懸濁液をもう少しアンモニア溶液
を用いてPH3.75に再調整し、次いで過する。床
を冷水（２×15ml）およびアセトン（50ml）で洗
う。この生成物を空気浴中で周囲温度において６
時間乾燥して標記五水和物（3.8ｇ）を得る。
H₂O14.2％、τは上記実施例１のそれと同様であ
る。 実施例 ６ 製造例２(b)におけるようにして製造された結晶
性ヒドロ硫酸塩（9.4ｇ）を数滴のアンモニア溶
液（SG0.88）を添加して水（19ml）中に溶解さ
せる。撹拌溶液を15℃に冷却し、そしてさらにア
ンモニア溶液を撹拌下に25℃でPH3.75となるまで
加える。標記化合物の種晶を加えそしてこの混合
物を約０℃で16時間冷却する。この懸濁液を数滴
の2N硫酸を用いてPH3.75に再調整し、次いで
過する。床を氷冷した水（２×15ml）およびアセ
トン（50ml）で洗う。この生成物を空気浴中で周
囲温度において６時間乾燥して標記五水和物
（5.6ｇ）を得る。H₂O14.0％、τは実施例１のそ
れと同様である。 実施例 ７ 製造例１におけるようにして製造されたビス塩
酸塩（10ｇ）を蒸留水（40ml）中に溶解させそし
て2N NaOH（20ml）を添加してPH６となす間撹
拌する。かくして得られるナトリウム塩の溶液を
周囲温度で３時間保持し次いで過により清澄化
する。液を撹拌しその間2NHCl（７ml）を加え
てPH3.8となす。この懸濁液を２時間冷蔵しそし
て沈殿を過により集め、氷冷した水（50ml）お
よびアセトン（50ml）で洗いそして空気浴中室温
で２時間乾燥して結晶性の標記化合物（8.01ｇ）
を得る。τ（D₂O／TFA）は上記実施例と同様で
ある。H₂O14.1％。 実施例 ８ 製造例１におけるようにして製造されたビス塩
酸塩（20ｇ）を蒸留水（50ml）中に溶解しそして
2N NaOH（約40ml）を添加してPH６となす間撹
拌してナトリウム塩の溶液を得る。亜ジチオン酸
ナトリウム（20mg）を加えそしてこの溶液を20℃
に冷却する。5N H₂SO₄を撹拌されつつある溶液
に加えてPH3.8となす。この懸濁液を周囲温度で
１時間半熟成させ、10℃に冷却しそして標記化合
物を過により集め、氷冷した水（60ml）および
アセトン（60ml）で洗い、そして空気浴中室温で
乾燥して結晶性の標記化合物（16.6ｇ）を得る。
τ（TAA）は上記実施例１と同様である。
H₂O14.2％。 実施例 ９ 氷冷した蒸留水（20ml）中の製造例１における
ようにして製造されたビス塩酸塩（10ｇ）の溶液
を2N KOH（約24ml）を添加することによりPH６
となす。かくして生成されるカリウム塩の溶液を
ハイフロスーパーセル（１ｇ）で過し且つ水洗
（10ml）することにより清澄化する。液に2N
H₂SO₄（約８ml）を添加することによりPH3.5に酸
性化しそして標記化合物（0.05ｇ）で種つけす
る。１時間撹拌することなく結晶化が行われる。
次いでPHを3.5に再調整しそしてこの懸濁液を５
℃に冷却する。標記化合物を過により集め、氷
冷した水（40ml）続いてアセトン（40ml）で洗
い、そして空気浴中で周囲温度において乾燥して
7.84ｇを得る。H₂O14.2％、τ（TFA）は上記実
施例１と同様である。 実施例 10 氷冷した蒸留水（20ml）中の製造例１における
ようにして製造されたビス塩酸塩（10ｇ）の溶液
を2N水酸化アンモニウム溶液（約24ml）を添加
することによりPH7.2となす。かくして生成され
るアンモニウム塩の溶液を清澄化しそして液を
上記実施例９におけるようにして2NH₂SO₄と処
理して標記化合物（5.93ｇ）を得る。H₂O14.2
％、τ（TFA）は前記実施例１と同様である。 実施例 11 氷冷した水（40ml）中の製造例１におけるよう
にして製造されたビス塩酸塩（10ｇ）の溶液をト
リエチルアミン（6.55ml）を滴下することにより
PH6.5となす。かくして得られるトリエチルアミ
ン塩の溶液を上記実施例９におけるようにして清
澄化しそして液を2N HCl（約８ml）の添加に
よりPH3.5に酸性化しそして生成物を上記のよう
にして単離して標記化合物（7.13ｇ）を得る。
H₂O14.1％、τ（TFA）は前記実施例１と同様で
ある。 実施例 12 氷冷した水（20ml）中の製造例１におけるよう
にして製造されたビス塩酸塩（10ｇ）の溶液を
2N NaOH（約24ml）を滴下することによりPH６
となす。かくして得られるナトリウム塩の溶液を
「ハイフロスーパーセル」（１ｇ）での過および
水洗（10ml）により清澄化する。この溶液を−２
℃に冷却しそして2N H₂SO₄（約８ml）を添加す
ることによりPH3.5に酸性化し、そして標記化合
物を種つけする。この溶液を０℃で３時間撹拌す
る。標記化合物を過により集め、氷冷した水
（40ml）続いてアセトン（40ml）で洗い、そして
空気浴中で周囲温度において乾燥して7.84ｇを得
る。H₂O14.2％、τ（TFA）は前記実施例１と同
様である。 実施例 13 蒸留水（20ml）中の製造例１におけるようにし
て製造されたビス塩酸塩（10ｇ）の溶液を2N
NaOH（約24ml）を添加することによりPH６とな
す。かくして得られるナトリウム塩の溶液を水洗
（10ml）を伴なう「ハイフロスーパーセル」（１
ｇ）での過により清澄化する。この溶液を39℃
に加熱しそして2N H₂SO₄（約８ml）を用いてPH
3.5に酸性化し、そして標記化合物（50mg）を種
つけする。結晶化は40℃で行われる。１時間撹拌
を継続しそしてPHを3.5に再調整する。この懸濁
液を過し、そして残留物を氷冷した水（40ml）
続いてアセトン（40ml）で洗いそして空気浴中で
周囲温度において乾燥して標記化合物（2.11ｇ）
を得る。H₂O14.1％、τ（TFA）は前記実施例１
と同様である。 実施例 14 40℃で１時間経過後、実施例13におけるように
して得られる懸濁液を25℃に１時間で冷却せしめ
そして次に５℃に１時間冷却する。標記化合物を
過により集め、氷冷した水（40ml）続いてアセ
トン（40ml）で洗い、そして空気浴中で周囲温度
において乾燥して6.9ｇを得る。H₂O14.3％、τ
（TFA）は前記実施例１と同様である。 実施例 15 製造例１におけるようにして製造されたビス塩
酸塩（2.0Kg）を新たに蒸留した水（５）中に
溶解させそしてこの溶液を約14〜15℃に保持しな
がら2N水酸化ナトリウム溶液（約4.8）を用い
てPH６の塩基性とする。かくして得られるナトリ
ウム塩の溶液を膜過器（孔寸法0.22μm）を通
過させることにより滅菌し続いて新たに蒸留した
水（0.5）で洗う。続く操作は無菌的に行われ
る。過した溶液を2N塩酸（およそ1.2）を用
いてPH3.75に調整し、14〜15℃で滅菌標記化合物
（20mg）を種つけし、次いで結晶化が完全になる
まで撹拌する。この混合物を約５℃に冷却しそし
てこの温度で（撹拌することなく）一夜保持す
る。PHは必要に応じ3.75に再調整される。標記化
合物は繊維不含ナイロンメツシユを用いて過す
ることにより集めそして氷冷された注射用の水
（およそ5.5）および滅菌アセトン（およそ5.5
）を用いて洗う。アセトン含量が0.2％以下と
なるまで生成物を滅菌過した窒素の気流中で乾
燥して滅菌標記化合物（1.48Kg）を得る。
H₂O14.55％、τ（TFA）は前記実施例１と同様
である。 実施例 16 製造例１におけるようにして製造されたビス塩
酸塩（５ｇ）を蒸留水およびアセトンからなり、
混合物の５〜60％の種々の割合のアセトンを含有
している混合物（全体として20ml）中に溶解さ
せ、そしてこの溶液を15℃に冷却する。2N
HaOH溶液を添加することによりPH値を3.5に調
整しそしてこの混合物に直ちに真正標記化合物
（0.015ｇ）を種つけする。今や21〜23℃であるこ
の混合物を撹拌することなく90分間保持し次いで
撹拌しつつ12℃に冷却し、そしてPHを3.5に再調
整する。５℃でさらに１時間保持したのち、固体
生成物を過により単離し、５℃の水（25ml）そ
して終りにアセトン（25ml）で洗う。周囲温度に
おいて空気浴中で恒量となるまで乾燥して標記化
合物を得る。 上記操作に従い、ビス塩酸塩から標記化合物が
下記すなわちエタノール、イソプロパノール、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテ
ルまたは酢酸エチルを含有している水から結晶化
させることにより得られる。 実施例 17 製造例１におけるようにして製造されたビス塩
酸塩（５ｇ）の試料を蒸留水（各20ml）中に溶解
させそして生ずる溶液を迅速に撹拌しながら15℃
に冷却する。これらの溶液のPH値を2N NaOHを
滴下することにより調整する。真正標記化合物
（0.015ｇ）を用いて種つけしたのち、これらの混
合物を撹拌することなく周囲温度に90分間保持す
る。次いでこれらを撹拌下に５℃に冷却しそして
PH値を再調整し次いで撹拌することなく５℃でも
う１時間保持する。 吸引過により単離される標記化合物をおのお
の５℃の蒸留水（25ml）次いでアセトン（25ml）
で洗い次いで周囲温度において空気浴中で恒量と
なるまで乾燥する。 以下の表には種々のPH値で得られる標記化合物
の収量が水分含量と共に記載されている。 pmrスペクトルは実施例１のそれと同様であ
る。 【表】 実施例 18 製造例１におけるようにして製造されたビス塩
酸塩（５ｇ）の試料を蒸留水（各10ml）中に溶解
させそして生ずる溶液を迅速に撹拌しながら７℃
に冷却する。2N NaOHを滴下することによりPH
６に調整したのち生ずるナトリウム塩の溶液を撹
拌することなく10分間保持する。次いで2N硫酸
を滴下することによりこれらを予め定められてい
るPH値に酸性化しそして直ちに真正標記化合物
（0.015ｇ）を種つけする。撹拌することなく室温
で40分間保持したのち、これらの混合物を撹拌し
つつ５℃に冷却しそしてPH値を再調整し次いで撹
拌することなく５℃でさらに２時間保持する。吸
引過により単離された標記化合物をおのおの５
℃の蒸留水（25ml）次いでアセトン（25ml）で洗
い次いで周囲温度で一夜空気浴中で恒量となるま
で乾燥する。 以下の表は種々のPH値で得られる標記化合物の
収量を水分含量と共に示す。pmrスペクトルは実
施例１のそれらと同様である。 【表】 本発明の結晶性五水和物は前記された化合物
（）の抗菌性質を示しそして、呼吸管感染およ
び尿路感染のような人および動物において病原性
細菌により惹起される種々の疾患の治療に使用さ
れうる。 他の観点においては、本発明は人あるいは動物
用医薬に使用するのに適合した新規五水和物を含
有している薬学組成物を提供する。かかる組成物
は任意の必要な薬剤担体あるいは付形剤を用いて
慣用の方法で提供されうる。 本発明による抗生物質五水和物化合物は注射用
に処方できそしてアンプル中における単位投薬量
形態でかあるいは防腐剤を添加して必要ならば多
数回投与用容器中に提供されうる。 組成物はまた油性もしくは水性ビヒクル中にお
ける懸濁液、溶液もしくは乳濁液のような形をと
つてよく、そして懸濁剤、安定剤および／または
分散剤のような処方剤を含有しうる。望ましくは
活性成分は、使用前に適当なビヒクル、例えば滅
菌されたパイロジエン不含の水と共に構成される
ために粉末形であつてよい。好ましくはかかる粉
末製剤は活性成分の水溶性を改良するためにそし
て／または粉末が水と共に構成された場合に得ら
れる水性製剤のPHが生理学的に受容されるのを確
保するために適当な無毒性塩基を含有しうる。あ
るいはまた、粉末が組合わされる水の中に塩基が
存在していてもよい。塩基は例えば炭酸ナトリウ
ム、重炭酸ナトリウム、オルト燐酸トリナトリウ
ムあるいは亜硫酸ナトリウムのような無機塩基、
あるいはリジン、リジンアセテート、トロメタミ
ン、アルギニンあるいはナトリウムグリシネート
のような有機塩基でよい。 この抗生物質化合物はまた、例えばカカオ脂あ
るいは他のグリセリドのような慣用の坐薬基剤を
含有している坐薬として処方されてよい。 目あるいは耳の投薬には、この製剤は個々のカ
プセルとして液体あるいは半液体形で、あるいは
滴剤として処方されうる。 獣医学組成物はまた、例えば長期作用性もしく
は早期放出性基剤のいずれか中における乳腺内製
剤として処方されてよい。 本発明の組成物は投与法の如何に応じて0.1％
以上例えば0.1〜99％の活性物質を含有しうる。
組成物が投薬量単位からなる場合、各単位は好ま
しくは50〜1500mgの活性成分を含有していよう。
成人の治療に使用されるものとしての投薬量は投
与の経路および頻度の如何により１日当り500〜
6000mgが好ましいであろう。例えば成人の治療に
おいては静脈内もしくは筋肉内投与される１日当
り1000〜3000mgで通常充分であるべきである。プ
ソイドモナス感染の治療においてはより高い１日
量が必要とされよう。 本発明による抗生物質化合物は抗生物質例えば
ペニシリンもしくは他のセフアロスポリンのよう
な他の治療剤と組み合せて投与されうる。 以下の製剤例により薬学組成物を説明する。 製剤Ａ （注射用） バイアル当りの処方 （6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２―（２―アミ
ノチアゾール―４―イル）―２―（２―カルボ
キシプロプ―２―オキシイミノ）アセトアミ
ド〕―３―（１―ピリジニウムメチル）セフ―
３―エム―４―カルボキシレート五水和物
582mg 炭酸ナトリウム（無水） 58mg セフアロスポリン水和物を炭酸ナトリウムと混
合しそしてガラスバイアル中に充填する。バイア
ルの頭部空間を窒素でパージしそしてコンビネー
シヨンシールがひだよせにより取り付けられる。
この生成物は注射用水２mlを添加することにより
投与用として溶解される。 製剤Ｂ （トウインパツク） ａ 滅菌（6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２―（２
―アミノチアゾール―４―イル）―２―（２―
カルボキシプロプ―２―オキシイミノ）アセト
アミド〕―３―（１―ピリジニウムメチル）セ
フ―３―エム―４―カルボキシレート五水和物
を、各バイアルが無水セフアロスポリン500mg
と等価量を含有するようにガラスバイアル中に
滅菌窒素で遮蔽して無菌的に充填する。ゴム円
板あるいは栓を用いてバイアルを密閉し、アル
ミニウムオーバーシールによりその位置に保
ち、それにより気体の交換あるいは微生物の侵
入を阻止する。 ｂ 重炭酸ナトリウムの3.84w／ｖ％溶液を調製
し、過により清澄化しそして清潔なアンプル
に2.15mlずつ充填する。二酸化炭素を各アンプ
ルの内容物に１分間通し次いで密封する。圧熱
滅菌することによりアンプルを滅菌しそして清
澄度を検査する。 ｃ 重炭酸ナトリウム溶液20ml中に溶解させるこ
とにより投与直前にセフアロスプリン抗生物質
を構成させる。 製剤Ｃ （注射用） バイアル当りの処方 （6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２―（２―アミ
ノチアゾール―４―イル）―２―（２―カルボ
キシプロプ―２―オキシイミノ）アセトアミ
ド〕―３―（１―ピリジニウムメチル）セフ―
３―エム―４―カルボキシレート五水和物
582mg Ｌ―アルギニン 167mg セフアロスポリンをＬ―アルギニンと混合しそ
してガラスバイアル中に充填する。バイアルの頭
部空間を窒素でパージしそしてコンビネーシヨン
シールがひだよせにより取り付けられる。この生
成物を注射用の水1.5mlを添加することにより投
与時に溶解させる。 製剤Ｄ （注射用） バイアル当りの処方 （6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２―（２―アミ
ノチアゾール―４―イル）―２―（２―カルボ
キシプロプ―２―オキシイミノ）アセトアミ
ド〕―３―（１―ピリジニウムメチル）セフ―
３―エム―４―カルボキシレート五水和物
582mg Ｌ―アルギニン 167mg 燐酸二水素モノナトリウム二水和物 15mg 無菌条件下に滅菌Ｌ―アルギニンおよび滅菌燐
酸二水素モノナトリウムを混合する。得られた粉
末混合物を滅菌セフアロスポリンと無菌的に混合
する。滅菌窒素で遮蔽してガラスバイアル中に無
菌的に充填する。ゴム円板もしくは栓を用いてバ
イアルを密閉し、アルミニウムオーバーシールに
よりその位置に保ち、それにより気体の交換ある
いは微生物の侵入を阻止する。投与直前に注射用
水あるいはその他の適当な滅菌ビヒクル中に溶解
させることにより生成物を再構成させる。 １ 最小阻止濃度（MIC） 新たに製造された試験溶液の連続倍数希釈物
を、富化剤未添加であるかまたは富化剤を添加し
たカシトーン（casitone）寒天中で調整し、そし
てペトリ皿に注ぐ。そのすべてが臨床的単離体で
ある。表記載の微生物の約10⁵コロニー形成単
位を含む接種物を多点接種器を用いて平板に接種
する。37℃で18時間インキユベートした後、マイ
クログラム／ml単位のMICを成長を阻止する最
小濃度として読みとる。 【表】 【表】 【表】 ＋＝良好なβ−ラクタマーゼ産生菌株
２ マウスの保護試験（ED₅₀） １群５匹から成るマウスの群に対して３％胃液
懸濁物0.5mlを腹腔内投与することにより細菌攻
撃を与える。２種の治療量の試験化合物を食塩水
0.2mlに加えて、それぞれ攻撃の１時間後および
５時間後に皮下投与する。攻撃の５日後に生存し
ている動物の数を数え、そして試験化合物の活性
を中間有効投与量として表わす。 【表】 ３ β―ラクタマーゼに対する安定性 その値はβ―ラクタム環のUV吸収（通常260
〜265nmの領域内）の追跡により分光学的に決定
される。結果は（各微生物に対して安定値１が与
えられる）セフアロリジンと比較して表わされ
る。 試験化合物はセフアロリジンに関して＞30の安
定値を有し、P99，K1およびTEMβ―ラクター
ゼに対して安定であつた。 ４ 毒性 化合物のナトリウム塩の水溶液を重炭酸ナトリ
ウムで新たに調製する。化合物の20％Ｗ／Ｖ溶液
を雌CRHアルビノマウス（体重16〜22ｇ）群に
静脈内投与し、LD₅₀値を測定する。 結果：LD₅₀は6.3ｇ／Kgであつた。

【図面の簡単な説明】

添付図面は本発明による生成物の赤外線スペク
トルを示す図である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ （6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２―（２―ア
   ミノチアゾール―４―イル）―２―（２―カルボ
   キシプロプ―２―オキシイミノ）アセトアミド〕
   ―３―（１―ピリジニウムメチル）―セフ―３―
   エム―４―カルボキシレート五水和物。 ２ 水性媒質中における（6R，7R）―７―
   〔（Ｚ）―２―（２―アミノチアゾール―４―イ
   ル）―２―（２―カルボキシプロプ―２―オキシ
   イミノ）アセトアミド〕―３―（１―ピリジニウ
   ムメチル）―セフ―３―エム―４―カルボキシレ
   ートの酸もしくは塩基塩の溶液のPHを2.7〜4.8に
   調整しそして所望の五水和物を結晶化させること
   からなる（6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２―（２
   ―アミノチアゾール―４―イル）―２―（２―カ
   ルボキシプロプ―２―オキシイミノ）アセトアミ
   ド〕―３―（１―ピリジニウムメチル）―セフ―
   ３―エム―４―カルボキシレート五水和物の製
   法。 ３ （6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２―（２―ア
   ミノチアゾール―４―イル）―２―（２―カルボ
   キシプロプ―２―オキシイミノ）アセトアミド〕
   ―３―（１―ピリジニウムメチル）セフ―３―エ
   ム―４―カルボキシレートの酸塩を使用しそして
   PHを3.0〜4.0に調整することからなる特許請求の
   範囲第２項による方法。 ４ （6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２―（２―ア
   ミノチアゾール―４―イル）―２―（２―カルボ
   キシプロプ―２―オキシイミノ）アセトアミド〕
   ―３―（１―ピリジニウムメチル）セフ―３―エ
   ム―４―カルボキシレートの塩基塩を使用しそし
   てPHを3.5〜4.2に調整することからなる特許請求
   の範囲第２項による方法。 ５ 水性媒質中における（6R，7R）―７―
   〔（Ｚ）―２―（２―アミノチアゾール―４―イ
   ル）―２―（２―カルボキシプロプ―２―オキシ
   イミノ）アセトアミド〕―３―（１―ピリジニウ
   ムメチル）セフ―３―エム―４―カルボキシレー
   トの酸もしくは塩基塩の溶液のPHを3.3〜4.0に調
   整しそして所望の五水和物を結晶化させることか
   らなる特許請求の範囲第２項による五水和物の製
   法。 ６ 人間あるいは獣医用医薬中に使用するのに適
   合された（6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２―（２
   ―アミノチアゾール―４―イル）―２―（２―カ
   ルボキシプロプ―２―オキシイミノ）アセトアミ
   ド〕―３―（１―ピリジニウムメチル）セフ―３
   ―エム―４―カルボキシレート五水和物を活性成
   分として包含している抗菌薬剤組成物。