JPH0128043B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規化合物である、セルロースエー
テルの酸性サクシノイルおよび酸性フタロイル混
成エステルに関するものである。 従来、セルロースまたはセルロースエーテルの
カルボン酸エステルとしては、セルロースアセテ
ートフタレート、セルロースアセテートサクシネ
ート、メチルセルロースフタレート、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレート、メチルセ
ルロースサクシネート、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースサクシネートなどが知られており、
これらは腸溶性コーテイング剤等として応用され
ている。 しかしながら、上記したもののうちセルロース
アセテートフタレートおよびセルロースアセテー
トサクシネートは、水分の作用によつて徐々に分
解して酢酸、フタル酸あるいはコハク酸を遊離し
やすく、腸液に対する溶解性が次第に低下すると
いう欠点がある。また、メチルセルロースフタレ
ートおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレートは、腸液に対する溶解時間が長すぎた
り、あるいは被膜とした場合に柔軟性に劣るた
め、被覆剤として応用するにあたつては多量の可
塑剤を併用する必要があるが、このような可塑剤
の使用は柔軟性に富む被膜を形成する反面、後に
この可塑剤が被膜表面に移行したり、また表面か
ら徐徐に揮発したりするなどのおそれがあり、し
たがつて腸溶性コーテイング剤等として応用した
場合には医薬に悪影響を与えることも懸念され、
また被膜の物性が経時的に変化するという欠点が
ある。 さらに、メチルセルロースサクシネートおよび
ヒドロキシプロピルメチルセルロースサクシネー
トは、これらが柔軟性に富む被膜を形成するので
可塑剤を使用する必要はないが、その反面、これ
らのサクシネート類の被覆膜は互いに付着しやす
く、またベタつきやすいという重大な欠点があ
る。 本発明はこのような欠点のない新規化合物を提
供しようとするもので、これは炭素数１〜３のア
ルキル基および／または炭素数２〜４のヒドロキ
シアルキル基で置換されたセルロースエーテル
の、グリコース単位１個当りの酸性サクシノイル
基および酸性フタロイル基の平均置換数がそれぞ
れ0.1〜2.0で、重量平均分子量が10000〜300000
である、酸性サクシノイルおよび酸性フタロイル
混成エステルに関するものである。 上記セルロースエーテルの混成エステルは、(1)
可塑剤をほとんど必要とせずに柔軟性に富む強じ
んな被膜を形成する、(2)被覆膜とした場合に膜表
面のベタつきがなくそれが互いに付着するという
ようなことがない、(3)保存中に湿気により変質す
るなど経時的な化学的、物理的変化を起こすこと
がない、など種々の利点を有するもので、特には
腸溶性被覆錠剤の製造に好適に使用されるもので
ある。 以下、本発明を詳しく説明する。 上記セルロースエーテルの酸性サクシノイルす
なわち式 で示される基と酸性フタロイルすなわち一般式 で示される基との混成エステルは、グルコース単
位１個当りの酸性サクシノイル基および酸性フタ
ロイル基の平均置換数がそれぞれ0.1〜2.0で、重
量平均分子量が10000〜300000のもので、セルロ
ースエーテルに無水コハク酸と無水フタル酸とを
エステル化反応させて得られるものである。この
混成エステルの重量平均分子量が上記の範囲より
も大きいときは、被覆錠剤を製造する際の有機溶
剤溶液の粘性が高くなり過ぎて取扱いにくくなつ
たり、その粘性を低下させるために多量の溶剤を
必要とするようになり、またこの範囲より小さい
ときは、高分子としての性質が失われ被覆膜が脆
くなるという不利が生ずる。このセルロースエー
テルとしては炭素数１〜３のアルキル基および／
または炭素数２〜４のヒドロキシアルキル基で置
換されたものであることが必要とされ、これには
メチルセルロース、エチルセルロース、プロピル
セルロースなどのアルキルセルロース、ヒドロキ
シエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシブチルセルロースなどのヒドロ
キシアルキルセルロース、およびヒドロキシエチ
ルメチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒド
ロキシブチルメチルセルロース、ヒドロキシブチ
ルエチルセルロースなどのヒドロキシアルキルア
ルキルセルロース、さらにはヒドロキシエチルヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースなどが例示さ
れる。 これらのセルロースエーテルの重量平均分子量
は、これから得られる混成エステルの重量平均分
子量を10000〜300000とするために、概ね7000〜
250000であることが必要とされ、その置換基のモ
ル数は特に制限はないが、一般にはアルキルセル
ロースおよびヒドロキシアルキルアルキルセルロ
ースの場合アルキル基の置換分子数がグルコース
単位当り2.5よりも大きくなると、前記した酸無
水物とのエステル化反応が困難になるので、これ
以下であることが望ましい。 上記セルロースエーテルとエステル化反応させ
る無水コハク酸および無水フタル酸としては一般
に市販されているものを使用すればよく、エステ
ル化反応は酢酸、プロピオン酸、らく酸等のカル
ボン酸を反応媒体として使用し、酢酸ナトリウ
ム、酢酸カリウム等のカルボン酸のアルカリ金属
塩（触媒）の存在下に、セルロースエーテルと無
水コハク酸および無水フタル酸とをエステル化反
応させる方法、あるいはアセトン、ジメチルホル
ムアミドなどの適当な溶媒中でピリジン、α−ピ
コリン等の塩基性触媒の存在下にセルロースエー
テルと無水コハク酸および無水フタル酸とをエス
テル化反応させる方法によればよい。 なお、２種の酸無水物の反応器への仕込みは同
時に行つてもよく、またいずれか一方を先に仕込
んで反応させ、つぎに他方を仕込んで反応させる
方法によつてもよい。 エステル化反応終了後は反応液に多量の水を加
えて反応生成物（混成エステル）を析出させ、水
で十分に洗浄して精製した後、乾燥させることに
より粉粒状の高純度の製品が得られる。 このような混成エステルからは柔軟性に富む強
じんな被膜が得られ、これは人工腸液や写真現像
液のようなアルカリ性液体に速やかに溶解する性
質を示す。 したがつて、本発明のセルロースエーテルの酸
性サクシノイルおよび酸性フタロイル混成エステ
ルは、水または有機溶剤に分散または溶解して被
覆液としこれを用いて錠剤、丸剤、顆粒剤、カプ
セル剤等を被覆することにより腸溶性医薬品を製
造することができる。この場合の有機溶剤として
はアセトン、塩化メチレン、酢酸エチル、１，
１，１−トリクロロエタン、メチルアルコール、
エチルアルコールなどの１種もしくは２種以上の
混合溶剤が使用される。なお、被覆液には各種の
添加剤たとえば着色剤、きよう味きよう臭剤、香
料、可塑剤等を配合してもよい。なお、被覆手段
としてはパンコーテイング装置、ドラムタイプコ
ーテイング装置あるいは流動コーテイング装置等
の装置を使用する従来公知の方法によればよく、
被覆操作自体に特別の制限はない。 他方また本発明のセルロース混成エステルから
カプセルを製造することもできる。この方法とし
ては前記した被覆液に成型ピンを浸漬し引き上げ
て乾燥する浸漬法、あるいは一たんフイルムない
しシート材としついでこれを加熱加圧成形する成
形法等によればよい。 つぎに具体的実施例をあげる。 実施例 かくはん機付反応容器に、氷酢酸100重量部、
酢酸ナトリウム20重量部および表−１に示す種
類、量のセルロースエーテル、無水コハク酸、無
水フタル酸をそれぞれ仕込み、85℃で３時間エス
テル化反応させた。 つぎに、反応液に水を加えて反応生成物を析出
させ、水洗後乾燥したところ、表−１に示すとお
りの酸性サクシノイル基および酸性フタロイル基
を有する混成エステルが得られた。ただし、表−
１中で用いた略記号は下記のとおりである。 MC：メチルセルロース、グルコース単位あ
たりのメトキシ基置換モル数1.80。 HPMC：ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、グルコース単位あたりのヒドロキシプロポ
キシル基置換モル数0.27、メトキシ基置換モル
数1.82。 HPC：ヒドロキシプロピルセルロース、グル
コース単位あたりのヒドロキシプロポキシル基
置換モル数3.00。 DS：グルコース単位あたりの置換基のモル
数。

【表】

〔物性試験〕

(1) 有機溶媒に対する溶解性： サンプル１ｇに有機溶媒９ｇを加え、室温に
て観察し溶解したものを〇、膨潤したものを
△、全く溶けないものを×として示した。 (2) 引張特性： サンプルをアセトンに溶解し、キヤステイン
グによりフイルムを製造し、オートグラフIS−
5000（島津製作所製）を用いて測定した。 (3) 経時安定性： サンプルを60℃、相対湿度100％の条件下２
週間放置した後、塩化メチレン／メタノール
（１：１）混合溶媒に溶解し、ｎ−ヘキサンを
加えてから水にて抽出し、その一部をUV測定
することにより遊離のフタル酸量を決定した。
次いで残りを0.1N−NaOHにて滴定し全体の
遊離酸量を決定し、これと上記遊離フタル酸量
との差により遊離コハク酸量を求めた。 (4) 付着性： 前記(2)の方法で製造したフイルム試験片（20
×20×0.1mm）を２枚重ね荷重10ｇ／cm²、温度
60℃、相対湿度81％の条件下で24時間圧着し、
フイルム同士が付着しているかどうかを調べ
た。

〔被覆操作条件〕

被覆液温度 24℃ 被覆液供給速度 30ml／分 乾燥空気温度 40℃ スプレー空気流量 100／分 被覆時間 180分 このようにして被覆することにより１錠当り約
20mgの被覆が施された腸溶性被覆錠剤を得た。こ
の被覆錠剤を第九改正日本薬局方による腸溶性製
剤に関する崩壊試験法にしたがつて試験を行つた
ところ、つぎのとおりであつた。 第１液に対する崩壊性：２時間以上変化なし 第２液に対する崩壊性：12〜14分で崩壊 （裸錠の崩壊時間は９〜10分であつた。） 被覆試験２ 前記試料No.2のものを20重量％となるように
アセトンに溶解させ、室温にて放置して脱泡し、
均一な粘稠溶液を作つた。 この溶液中に、カプセルの半部分を製造するた
めの成型ピン（キヤツプ用およびボデイ用モール
ド）を浸漬し、ゆつくり引き上げてピンの周りに
粘稠な液の膜を形成させ、ついで充分に乾燥した
後ピンから成形体をはずし、必要な加工を施しカ
プセルを得た。このカプセルは透明で柔軟かつ強
じんなものであつた。 こうして得たカプセルに乳糖粉末を充てんし、
キヤツプとボデイのかん合部を本試験で作つた粘
稠溶液でシールした。この充てんカプセルについ
て第九改正日本薬局方に基づく崩壊試験器を用
い、第１液、第２液に対する溶解性を調べたとこ
ろ、結果はつぎのとおりであつた。 第１液に対する溶解性：２時間以上溶解せず 第２液に対する溶解性：15〜20分で溶解し内容物
放出 被覆試験３ 前記試料No.3のものをアセトンに濃度10重量
％となるように溶解させ、実施例１における同様
の操作条件にて腸溶性被覆剤を得た。この被覆錠
剤を第九改正日本薬局方による腸溶性製剤に関す
る崩壊試験法にしたがつて試験を行つたところ、
結果はつぎのとおりであつた。 第１液に対する崩壊性：２時間以上変化なし 第２液に対する崩壊性：11〜12分で崩壊 （裸錠の崩壊時間は９〜10分であつた。）

【図面の簡単な説明】

図面は実施例の表−１中に示した試料No.2の
赤外線吸収スペクトルを示したものである。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 炭素数１〜３のアルキル基および／または炭
   素数２〜４のヒドロキシアルキル基で置換された
   セルロースエーテルの、グルコース単位１個当り
   の酸性サクシノイル基および酸性フタロイル基の
   平均置換数がそれぞれ0.1〜2.0で、重量平均分子
   量が10000〜300000である酸性サクシノイルおよ
   び酸性フタロイル混成エステル。