JPH01283225A - 牛呼吸器感染症治療用エアゾール製剤およびそれを用いる治療方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は牛の呼吸器疾患、特に肺炎に対して有効な治療
効果を有するエアゾール製剤、該エアゾール製剤を使用
する治療方法および該治療方法に用いられる治療用キラ
］・に関する。

［従来の技術］ 近年、酪農および肉用牛肥育経営は年々規模が拡大し、
省力化、合理化のための集団飼育方式が急速に普及して
いる。ところが、このような飼育形態においては、肺炎
、下痢、乳房炎、代謝病などが多発し、特に肺炎は噛育
、肥育段階での致死率が高いので畜産農家に与える損害
は非常に大きなものとなっている。

従来、牛の肺炎に対する治療法としては、硫酸カナマイ
シン、硫酸ゲンタマイシン等のアミノグリコシド系抗生
物質が用いられているが、経口投与や注射投与などの全
身投与では標的濃度か予想以上に低１１度となるので治
療効果が低く、しかも肺以外の臓器や注射部位での薬剤
の長期残留の問題か数多く認められ、さらに経口投与は
ルーメン７０−ラの問題から通常は実施できない。

そこで肺病梁部に直接薬剤を投与して病巣部局所濃度を
高める方法が指向され、例えば吸入療法（［家畜診療Ｊ
　１９１（５）３９〜４２（１９７９））　、器管内注
入療法（［家畜診療Ｊ　６８（１１）３４〜３８（１９
６８）、）　、肺実質内注入療法（［家畜診療Ｊ　２５
５（９）３０〜３４（１９８４））が考えられた。

しかしながら、吸入療法は装置が大型で噴霧粒子の調節
などの操作が煩雑であり、また噴霧の瞬間にこれを肺へ
深く吸込むタイミングが必要であるなど実際の適用技術
が難しく、しかも病巣部への薬剤の到達量が十分でない
ので病巣部薬剤濃度は筋肉性とあまり変わらないという
問題がおる。

また気管内注入療法では肺における薬液の分布が均一で
なく、しかも固体差が大きいなど、近年その効果は否定
的な報告が多い。肺実質内注入療法は胸膜の癒着を引き
起こすことが避□け難□く、通常は利用できない。

そこでこれらの方法をさらに改良したものとして、気管
内噴霧療法（［家畜診療Ｊ　２６２（４）　１７〜２４
（１９８５）　）が提案された。これはコンプレッサー
装置を用い、牛の鼻孔よりカテーテルを挿入し、気管支
分岐部に薬液を噴霧投与するものである。

この療法では、薬剤は肺各葉の細気管支および肺胞にほ
ぼ均一に分布し、病巣部において非常に高い濃度で薬剤
の存在が認められるなど、局所療法としての優れた効果
がある。勿論、肺は一般に可食性ではないので薬剤残留
による公衆衛生上の問題はない。

しかしながら、この療法では、コンプレッサー装置を使
用するので、現場での取り扱いが大掛かりとなり、かつ
無菌的に注入することが不可能となる。また耐用期間の
保証など安全性に問題がある。

［発明が解決しようとする課題］ 本発明は上記気管内噴霧療法をさらに改良し、薬剤を病
巣部のみに局部的に高濃度投与することができるもので
必って、しかも簡便にかつ無菌的に操作することのでき
る牛呼吸器感染症治療用の製剤およびその使用方法を提
供することを目的とするものでめる。

［課題を解決するための手段および作用］本発明者らは
、上記牛呼吸器感染症の注入用の製剤をエアゾール方式
とすることによって、使用者である各畜産業者が簡便に
かつ衛生的に取り扱うことができることに着目し、それ
にともなって最も効果的に薬剤が病巣部に到達し最良の
治療効果を発揮するような諸条件を検問した結果、本発
明に至った。

すなわち、本発明は、水溶性抗生物質を主成分とする無
菌状の水溶液と炭酸ガス、空気および窒素ガスから選ば
れた無菌状の不活性ガスとをエアゾール容器に封入して
なり、前記水溶性抗生物質の量が５０＃１ｇ〜１０＝ｊ
の範囲であり、前記水溶液の液量が５〜１００ｍの範囲
であってエアゾール容器の容積に対して２０〜４５％の
範囲であり、前記不活性ガスのエアゾール容器内におけ
る内圧が約５〜８Ｋｇ／　ｃｍ　”で必ってエアゾール
容器の容積に対するその容積比率は約５５〜８０％の範
囲であることを特徴とする牛呼吸器感染症治療用エアゾ
ール製剤に関し、ざらにこのエアゾール製剤の開口部に
生気管支に到達する長さのカテーテルをつなげ、上記開
口部を開口して上記カテーテルを介して薬剤を牛気管支
に噴霧状に投与することを特徴とする牛呼吸器感染症の
治療方法および上記エアゾール製剤と上記カテーテルと
を組み合わせてなる牛呼吸器感染症治療用キットに関す
る。

上記したように本発明の製剤および治療方法によれば病
巣部のみに薬剤が投与されるので治療効果か高く、従来
の注射投与に比べ投与量および投与回数を減少させるこ
とができ、かつ可食部におりる薬剤残留の問題もない。

また、本発明はエアゾール方式であるので、従来の気管
内噴霧方法に比べ取り扱いか極めて簡単でおり、かつ無
菌状態を保つことかできる。

ざらに詳細に述べると、本発明のエアゾール製剤は噴射
用の圧縮ガスとして炭酸ガス、空気および窒素ガスから
選ばれた無菌状の不活性ガスを使用しているので、従来
一般にエアゾール噴射用に使用されているフロ７ン、Ｌ
ＰＧ、ジメヂルエーテル等の液化ガスのように麻酔性や
刺激性かなく、牛の生体組織に悪影響を与えない。また
、薬剤に対しても安定で、主成分を分解ざゼることかな
い。

容器内にあけるこれらのガスの内圧を５〜８ｋｇ／　ｃ
ｕｔとしたのは、５ｋｇ／ｃｍ以下であると薬剤の噴霧
状態が悪くなり、一方８ｋｇ／ｃｍ以上とすると圧力が
高すぎて牛の肺胞に好ましくなく、かつ容器の安全性の
面からも問題がおるからである。

薬効成分である水溶性抗生物質としては、Ｉｎカナマイ
シンまたは硫酸ゲンタマイシンが好ましい。これらは水
溶液として調製しやすく、また無臭性で粘膜刺激性が少
なく、苦味も少なく、溶液としての力価か安定でおり、
ざらに広範囲な抗菌スペタ１〜ルを有して多くの肺炎起
炎菌に有効であるからである。さらにこれらの抗生物質
はエアゾール方式にすると粘液溶解作用を有するので臨
床的効果をさらに増加させる。

水溶性抗生物質の含有量は５０ｍｇ〜１ｏｇ　、好まし
くは２００ｍｑ〜５ｑである。これより少ないと効果が
減少し、これより多いと経済性が悪くなるばかりか他の
可食部臓器における残留性が問題となる。

なお、これは１回投与量でおり、１日１回投与でよい。

このように本発明のエアゾール製剤は１回投与分となっ
ているので、投薬量を誤ることがなくまた従来のように
それを加減することの煩雑さもない。

この投薬量を従来の注射剤の場合と比較すると、注射剤
の場合は１０〜２０ｍｇ／　ｋ（］で１日３回投与であ
り、牛の体重が幼生で５０〜１００ｋｇ、肥育末期で６
００〜７００ｋｇであるから、この１日投与量は１，５
〜？１ｇ／頭になる。本発明にお（プる抗生物質の使用
量はこれに比べるとずっと少量になり、しかも病巣部に
おける濃度か高くなる。

容器中の液量は５〜ｉｏｏ　ｍ！、好ましくは１０〜２
０威である。液量か少なすぎると腕前菜、中葉および後
葉の全てに薬剤かいきわたらず、反対に多すぎると肺胞
か浸潤して、−時的に呼吸数の増加、元気喪失が生ずる
。この液量の容器容積に占める割合は２０〜４５％の範
囲である。これより多いと噴霧中圧）Ｊが低下して最後
まてミストか噴出せず、反対にこれより少ないと経済性
が悪くなる。

カテーテルは牛の鼻腔より気管支分岐部に到る長さがあ
ればにいか、長すぎると取り扱い難くなるので、牛の月
齢にもよるが通常１，２〜２ｍ、好ましくは１．０〜１
８■１程度である。一般（こ＠Ｉ旨製またはゴム製が好
ましく、また先端に噴霧ノズルがついている。ノズルは
薬液が噴霧できる機構になっていればよいが、ノズルに
より霧の粒子径がきまるので、適当なものを選ぶ必要が
おる。霧の粒子径か大きすぎると肺への薬液分イｂが局
限的となり、反対に小ざずき゛ると再排出されてしまう
。−＠（こ平均粒子径は１０〜２００μが好ましい。

またエアゾール容器は金属製、ガラス製、樹脂製等が用
いられるが、経済性、安全性、取り扱いやすさから、特
にアルミニウム製が好ましい。

なお本発明のエアゾール製剤には水溶性抗生物質以外に
エフェドリン等の気管支拡張剤、ｉ〜クランミン等の抗
プラスアミン剤、副腎皮質ホルモン。

塩化リゾデーム等の酵素製剤等の補助的な効果を有する
薬剤を添加してもよく、またパラベン類。

プロピオン酸塩、ベンジルアルコール等の保存剤。

クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等の緩衝剤、チ
オ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム等の安定化剤
、エチルアルコール、プロピレングリコール等の溶剤、
ショ糖脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エ
ステル等の界面活性剤その他製剤上必要な薬剤を添加し
てもよい。

［実施例コ 以下に本発明の詳細な説明する。

実施例　１ 水溶液１威中硫酸力ナマイシン２５ｍ３力価、クエン酸
ナトリウム（緩衝剤）１６ｍｇ、亜硫酸水素ナトリウム
（酸化防止剤）　　３．５ｍｔｊ、メチルパラベン（防
腐剤）　　０．８ｍｆＩ、プロピルパラベン（防腐剤）
０．０８ｍｇを含む無菌の薬剤液を調製し、直径３５順
。

高さ６７＃、容積的５５ｄの円柱状アルミニウム容器（
エポキシ樹脂内面コート）に、上記薬剤液２１ｒｄと噴
射剤として炭酸ガス０．６５　’ｊをパマソルガス充填
機（スイス・パマソル社製）により無菌的に充填してエ
アゾール製品を得た。製品の圧力は６．６〜６．８に’
ｊ／ｃｍ２（２５℃）であった。

−１１＝ このエアゾール製品の噴射口にカテーテルを接続し、牛
の気管支分岐部位までカテーテルを挿入して噴霧した。

噴霧時間は１５〜２０秒であった。

実施例　２ 水溶液ｌＩｎ１中硫酸ゲンタマイシン２５ｍｇ力価、リ
ン酸−水素二ナトリウム８ｍｇ、亜硫酸水素ナトリウム
３．５１ｎｌ、メチルパラベン０．８ｍ３．プロピルパ
ラベン０．０８ｍｇを含む無菌の薬剤液を調製し、直径
３５順、高さ６７Ｍ、容積的５５ｄの円柱状アルミニウ
ム容器に薬剤液２１威と噴射剤として窒素０．３０ｇを
パマソルガス充ｔＩＸ機により無菌的に充填してエアゾ
ール製品を得た。製品の圧力は６．２〜６．５Ｋｇ／ｃ
ｍ２（２５℃）であった。

実施例１と同様にカテーテルを接続して噴霧した。噴霧
時間１６〜２１秒であった。

実施例　３ 水溶液１ｒｎ１中硫酸ジヒドロストレプトマイシン２５
０Ｉ１１！ｊ力価、クエン酸ナトリウム２０４．ロンガ
リット１ｍＬメチルパラベン０．６５ｍｇ、プロピルパ
ラベン０．０６ｍｇを含む、無菌の薬剤液を調製し、直
径３５＃、高さ６７ｍ、容積的５５ｍの円柱状アルミニ
ウム容器に薬剤液２１ｍ１と噴射剤として空気０．３１
　ｇをパマソルガス充填機により無菌的に充填してエア
ゾール製品を得た。

製品の圧力は６．７〜７．ＯＫ！ｊ／ｃｍ２（２５℃）
であり、カテーテルを介した噴霧時間は１３〜１８秒で
あった。

叉凰拠−Ａ 水溶液１ｄ中硫酸フラジオマイシン１２．Ｓｆｆ１ｇ力
価。

クエン酸す１〜ツリウム６１１ｇ、亜硫酸水素ナトリウ
ム３、！４．メヂルパラベンｏ、８ｍｇ、プロピルパラ
ベン０．０８ｍｇを含む無菌の薬剤液を調製し、直径３
５履。

高さ６７＃、容積的５５ｄの円柱状アルミニウム容器に
薬剤液１５．７５ｒｎｌと噴射剤として窒素０．３５ｇ
をパマンルガス充＠機により無菌的に充填してエアゾー
ル製品を得た。

製品の圧力は６．５〜６．７ＫＩ／ｃｍ２（２５°Ｃ）
であり、カテーテルを介した噴霧時間は１１〜１５秒で
あった。

実施例　５ 水溶液１ｍｌ１中硫酸力ナマイシン５Ｑｍｇ力価、クエ
ン酸ナトリウム１６＃ｌＪ、亜硫酸水素すトリウム３．
８５〜．ベンジルアルコール１１１ｎｆＩを含む無菌の
薬剤液を調製し、直径４０ｓ、高さ１１８ｍ、容積的１
２８ｄの円柱状のアルミニウム容器に薬剤液を５２．５
ｍｌと噴射剤として炭酸ガス１．４５ｇをパマソルガス
充填機により無菌的に充填して製品を得た。製品の圧力
は６．５〜６．８Ｋｇ／ｃｍ２（２５℃）であり、カテ
ーテルを介した噴霧時間は３７〜４８秒であった。

実施例１の気管内噴霧剤と硫酸カナマイシン注射剤の子
牛肺炎に対する治療効果を比較検討した。

■、試験方法 １）供試牛 臨床所見より肺炎と診断されたホルスタイン種の子牛６
０頭を噴霧剤区３０頭、注射剤区３０頭に分けて供試し
た。供試牛の月齢と体重を第１表に示す。

第　　１　　　表 ２）供試薬剤および投与方法 噴霧剤区には、実施例１で調製した噴霧剤（１容器２０
威中に硫酸カナマイシンを５００ｍｙ力価含有）を、気
管内噴霧用カテーテルを用いて、−頭当り１回噴霧投与
した。気管内噴霧カテーテルは経鼻より気管内分岐部ま
で挿入した。

注射区には、硫酸カナマイシン注１’ｌ　（ＫＭ　２５
０ｍ３力価／ｍ１を含む）を体重１　Ｋｇ当り２０ｍｇ
力価を１日１回３日間連続で筋肉内に投与した。

３）臨床検査並びに肺炎の診断基準 治療前および治療後に第２表に示ず臨床所見項目につい
て検査し、なかでも肺炎の主機である発熱、呼吸の状態
、発核、鼻汁、ラッセルの５項目を選び、その程度によ
り第３表の診断基準を設定して肺炎の診断をした。心拍
、呼吸数はフィートロッドの患牛では保定時に異常に亢
進するので除外し、他の項目と同様に診断の参考にした
。また、第４表に従って症状の程度により重症、重症、
軽症に病勢区分した。

第　　　２　　　表 第　　３　　表 第　　４　　表 ４）効果の判定 通常、牛肺炎の治療には抗生物質を３日間連続注射する
ことが行われ、その有効性は５日間内位で判定できるか
、往々にして５〜７日目位の間に再発することが多いの
で、今回は最初の投与を〇日として７日日を効果判定日
とし、第５表の効果判定基準に従って四段階に判定した
。また、治癒率は次式に従って算出し、対象区と試験区
を統計学的（×２検定）に比較検討した。

第　　　５　　　表 ■、試験結果 上記試験における治療前と効果判定時の診断ランク別頭
数は以下の第６表のとおりである。また病勢区分別の頭
数および治癒率は第７表のとおりである。

第　　　　６　　　　表 第　　７　　表 ■、試験結果についての考察 治療前と治療後の臨床症状く第６表）をみると、噴霧剤
区では、発熱の認められたものが９６．６％から１３．
４％に、呼吸状態に異常の認められたものが９３．３％
から３６゜６％に、発核のあったものが１０．０％から
４３．４％に、鼻汁の認められたものが９６．７％から
２６．６％に、ラッセルの認められたものが３６．７％
から３３％にそれぞれ減少した。一方、注射剤区では、
発熱の認められたものが１００％から５８．６％に、呼
吸状態に異常の認められたものが９０，０％から６５．
５％に、発核のあったものが１００％から５８，６％に
、鼻汁の認められたものが９３．３％から４８，２％に
、ラッセルの認められたものが５０．５％から１３．７
％に減少した。したがって両区共に治療効果は認められ
るが、噴霧剤区の方がより優れた効果を示した。

なお、注射剤区で１頭が効果判定日までに死亡した。

また病勢区分別の効果判定結果（第７表）をみると、噴
霧剤区および注射剤区の治療率はそれぞれ８６．７％お
よび５６．７％であり、５％の危険率で有意差が認めら
れた。各病勢区分別治療率は、噴霧剤区では重症７７．
８％、重症８７．５％、軽症１００％であり、注射剤区
では重症４５，５％、重症４６．２％、軽症１００％で
あった。したがって重症例２重症例では噴霧剤区の方が
高い治癒率を示し、５％の危険率で有意差を認めた。

なお、噴霧剤の投薬量は１頭当り硫酸カナマイシン５０
０ｍｆｆ力価であったのに対し、注射剤のそれは２１０
６ｍｇ（力価）　（平均値）と４倍以上の投薬量であっ
た。

試験例　２ 実施例２の気管内噴霧剤と硫酸カナマイシン注射剤の子
牛肺炎に対する治療効果を比較検問した。

■、試験方法 １）供試中 臨床所見より肺炎と診断されたホルスタイン種の子牛６
０頭を噴霧剤区３０頭、注射剤区３０頭に分けて供試し
た。供試中の月齢と体重を第８表に示す。

第　　８　　表 ２）供試薬剤および投与方法 噴霧剤区には、実施例２で調製した噴霧剤（１容器２０
ｄ中に硫酸ゲンタマイシンを５００ｍｇ力価含有）を、
気管内噴霧用カブ−チルを用いて一頭当０１回噴霧投与
した。なお、気管内噴霧カテーテルは経鼻より気管内分
岐部まで挿入した。

注射区には、硫酸カナマイシン注（ＫＭ　２５０ｍｇ力
価／威を含む）を体重Ｉ　Ｋｓ−当り２０ｍ３力価を１
日１回３日間連続で筋肉内に投与した。

３）臨床検査並びに肺炎の診断基準 試験例１と同じ ４）効果の判定 試験例１と同じ ■、試験結果 上記試験における治療前と効果判定時の診断ランク別頭
数は以下の第９表のとおりである。また病勢区分別の頭
数および治癒率は第１０表のとありである。

（以下　余白〉 第　　　　９　　　　表 （）内は％ 第　　１０　　表 □Ｊ口 ■ □ ■、試験結果についての考察 臨床症状 治療前と治療後の臨床症状（第９表）をみると、噴射剤
区では、発熱の認められたものが１００％から２０．０
％に、呼吸状態に異常の認められたものが９３．４％か
ら３６．６％に、発核のあったものか９３．３％から２
３，３％に、鼻汁の認められたものが９０．０％から２
６，６％に、ラッセルの認められたものか４６．７％か
ら０％にそれぞれ減少した。また、注剣剤区でも、発熱
の認められたものか９６．７％から３９．２％に、−　
２４　　一 呼吸状態に異常の認められたものが９０．０％から６４
．３％に、発核のあったものが９０．０％からｅＯ，７
％に、鼻汁の認められたものか９０．０％から３９．３
％に、ラッセルの認められたものが５０．０％から１４
．０％に減少した。したがって両区共に治療効果は認め
られるか、噴霧剤区の方がより優れた効果を示した。

なお、注射剤区では２頭が効果判定日までに死亡した。

また、病勢区分別の効果判定結果（第１０表）をみると
、噴霧剤区および注射剤区の治癒率はそれぞれ９０．０
％および６０．０％でめり、５％の危険率で有意差が認
められた。

各病勢区分別治癒率は、噴霧剤区では重症９１．７％、
重症８５，７％、軽症１００％であり、注射剤区では重
症４５．５％、重症４６．２％、軽症１００％であった
。

したがって、重症例１重症例では噴霧剤区の方が高い治
癒率を示し、５％の危険率で有意差を認めた。

［発明の効果コ 以上説明したように、本発明によれば、従来の病巣部に
直接薬剤を注入する諸方法に比べはるかに簡単な操作で
しかも無菌的に薬剤を病巣部に噴霧することができる。

したがって本発明によれば少量の薬剤で病巣部の薬剤局
所濃度を高め、牛の呼吸器感染症に対して高い治療効果
をあげることができ、薬剤の使用に熟達していない者で
も簡単にかつ衛生的に使用することができる。

（８７３３）代理人　弁理士　猪　股　祥　晃（ばか　
１名） 手続補正書く自発） 昭和　　年６３°ｈ　７　日

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）水溶性抗生物質を主成分とする無菌状の水溶液と
   炭酸ガス、空気および窒素ガスから選ばれた無菌状の不
   活性ガスとをエアゾール容器に封入してなり、前記水溶
   性抗生物質の量が５０ｍｇ〜１０ｇの範囲であり、前記
   水溶液の液量が５〜１００ｍｌの範囲であつてエアゾー
   ル容器の容積に対して２０〜４５％の範囲であり、前記
   不活性ガスのエアゾール容器内における内圧が約５〜８
   Ｋｇ／ｃｍ＾２であってエアゾール容器の容積に対する
   その容積比率は約５５〜８０％の範囲であることを特徴
   とする牛呼吸器感染症治療用エアゾール製剤。
2. （２）水溶性抗生物質が硫酸カナマイシン、硫酸ゲンタ
   マイシン等のアミノグリコシド系抗生物質である請求項
   １記載の牛呼吸器感染症治療用エアゾール製剤。
3. （３）エアゾール製剤は全量が１回投与分である請求項
   １記載の牛呼吸器感染症治療用エアゾール製剤。
4. （４）請求項１記載の牛呼吸器感染治療用エアゾール製
   剤の開口部に牛気管支に到達する長さのカテーテルをつ
   なげ、上記開口部を開口して上記カテーテルを介して薬
   剤を牛気管支に噴霧状に投与することを特徴とする牛呼
   吸器感染症の治療方法。
5. （５）水溶性抗生物質が硫酸カナマイシン、硫酸ゲンタ
   マイシン等のアミノグリコシド系抗生物質である請求項
   ４記載の牛呼吸器感染症の治療方法。
6. （６）請求項１記載の牛呼吸器感染症治療用エアゾール
   製剤と該エアゾール製剤の開口部から牛気管支に到達す
   ることのできる長さを有するカテーテルとを組合せてな
   る牛呼吸器感染症治療用キット。
7. （７）水溶性抗生物質が硫酸カナマイシン、硫酸ゲンタ
   マイシン等のアミノグリコシド系抗生物質である請求項
   ６記載の牛呼吸器感染症治療用キット。