JPH01283276A - 薬理活性のあるアルキルチオベンゾイミダゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、興味ある抗ヒスタミンおよび抗アレルギー活
性を有する新規なアルキルチオベンゾイミダゾール誘導
体、並びにその製造方法に関する。

さらに詳しくは本発明の化合物は、式（１）（式中、 Ｒ１およびＲ２は、それぞれ１〜３個の炭素原子のアル
キル基を示し、またはそれらは隣接した窒素原子と共に
、場合によっては置換された複素環式環、特に場合によ
っては置換されたピロリジン、ピペリジン、ピペラジン
およびモルホリンから成る群より選択される複素環式環
を形成することかでき、 Ｘは水素原子またはメチル基を示し、 ｎは）または２を示し、 Ｒ３は４〜６個の炭素原子のアルコキシアルキル基、７
もしくは８個の炭素原子のアリールアルキル基または、
５もしくは６個の炭素原子のシクロアルキル基を示しく
但し、Ｒ３はＲ１およびＲ２が、それぞれ１〜３個の炭
素原子のアルキル基を示す場合、アリールアルキル基で
はない）、 Ｒ１およびＲ５は、同一であるかまたは異なっており、
それぞれ水素原子または１もしくは２個の炭素原子のア
ルキル基を示し、またはベンゾイミダゾール核の５位お
よび６位に結合したそで表わされる構造式を有する化合
物およびその相当する非毒性の薬学的に許容しうる適当
な酸付加塩によって表わされる。

式（Ｉ）の化合物は、２−メルカプトベンゾイミダゾー
ル（ベンゼン環は置換されていてもよい。）を出発物質
として、最初に加温条件の下、適当なアミノアルキルハ
ライドＨａｌ−（ＣＨ２）−ＣＨ（Ｘ）−ＮＲ＋Ｒ２（
式中、Ｘ、Ｎ、Ｒ，およびＲ２は、上述のとおりであり
、Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくは塩素または臭素で
ある。）と反応させて、該化合物の２−位に官能基を導
入し、得られた２−チオ置換ベンゾイミダゾールを次い
で、加温条件の下、ハライドＨａｌ−Ｒ３（式中、Ｈａ
ｌおよびＲ３は上述のとおりである。）と反応させるこ
とにより、容易に製造される。

該方法を、以下の略図で示す。

（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ　、　Ｎ　、Ｒ３，Ｒ４＋Ｒ６
およびＨａｌは上述のとおりである） ２つの反応（ａ）および（ｂ）は共に、加温条件の下、
５０〜１４０°Ｃの温度で、アルカリ性媒質中、適当な
有機溶媒中で行なわれる。反応（ａ）は好ましくは低級
アルコール、好ましくはエチルアルコールから成る溶媒
中で行なわれ、一方、反応（ｂ）は好ましくは、非プロ
トン性溶媒、例えばジオキサンおよびＮ、Ｎ−ジメチル
ポルムアミド中で起こる。可能ならば、生成物（ＩＩ）
および（Ｉ）は、共に適当な酸を用いて非毒性の薬学的
に許容しうる塩として有効に単離されうる。

本発明の化合物の抗ヒスタミン活性は、ヒスタミン誘発
の死亡における効果およびヒスタミン作動性受容体に対
する親和性を研究して評価した。試験は以下の方法に従
って行なった。

ヒスタミン誘発の死亡率における効果 本試験は、Ｒｏｍｅｒ　Ｄ、らによる方法（Ｍ、ｅｄ、
Ｗｅｌｔ１７．７９Ｌ１９６６）　４：ｍ従ッテ体重が
３５０−４５０ｇ（７）金網式ケージ内に入れた雄の白
モルモット（Ｄｕｎｋｉｎ−Ｈａｒｔｌｅｙ）を２４時
間空腹の状態で、水は自由に与えた後行なった。

化合物（Ｉ）を食塩水溶液に溶解し、動物（こ腹腔内的
に投与し、３０ｆｉ後その動物を１．２５ｍｇ／ｋｇの
ヒスタミンニ塩酸塩の食塩水溶液を用いて静脈内的に処
置した。ヒスタミン溶液のみ全投与したコントロールの
動物は、処置後最初の１時間以内で１００％の死亡率を
示した。

ヒスタミン誘発の死亡の５０％を阻止することができる
化合物の量に相当する１Ｄ５０値を求めた。

ＩＤ５０値の評価は′プロヒツト′法（ＦｉｎｎｅｙＤ
、Ｊ。

“５ｔａｔｉｓｔｉｃａｌ　ｍｅｔｈｏｄ　ｉｎ　ｂｉ
ｏｌｏｇｉｃａｌ　ａｓｓａｙ”ｐ９゜５！２．１９５
７）を適用して行なった。

ヒスタミン作動性愛、容体に対する親和性の評価 Ｈ，ヒスタミン作動性受容体に対する試験化合物の親和
性は、Ｔｒａｕらによる方法（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ。

Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、、７５，６２９０．１９７８）を少
し変形させた方法に従って、゛全体として”（ｉｎ　ｔ
ｏｔｏ）ラットの脳のホモジェネート中の［３Ｈ］メピ
ラミンに対して異なる濃度で得られた変位曲線によって
評価された。

インキュベーションは、２ｍＭの［３Ｈ］メピラミンお
よび１．５ｍｇの大脳タンパク質の存在下、最終容量が
ｌ　ｍＤ、の５０ｍＭ　Ｎａ／　Ｋホスフェート緩衝液
（ｐＨ７，５）中、２５°Ｃで１５分間行なった。非特
異的結合は０．１ｍＭのタレマスチン存在下で結合され
た残留放射能として定義された。

試験化合物をホスフェート緩衝液またはその最終濃度が
０．５％である、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中
に溶解した。インキュベーションは０．１％ポリエチレ
ンイミン（ＰＥＩ）を用いる、前もって浸されたガラス
ファイバーＧ　Ｆ　／　Ｂ　フィルターを通する過によ
って終結させた。フィルターによってトラップされた放
射能を液体シンチレーションによって計測した。

阻止定数（Ｋｉ）は、ｃｈｅｎｇおよびｐｒｕｓｏｆｆ
　（Ｂｉｏ−ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２２．３
０９９−３１０８．１９７３）に提示された方法により
、変位曲線の非線状適合分析（ｎｏｎ−１ｉｎｅａｒ　
　ｆｉｔｔｉｎｇ　ａｎａｌｙｓｉｓ）で得られたｌ０
５０値を用いて算出した。

本発明の化合物の抗アレルギー活性は、化合物４８／　
８０の投与により誘発された死亡の予防を研究して評価
した。

化合物４８／　８０により誘発された死亡率における効
果本試験は、Ｃ，Ｊ、Ｅ、Ｎｉｅｍｅｒｇｅｅｒｓらに
よる方法（Ａｒｃｈ、　Ｉｎｔ、Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙ
ｎ、　、　２３４　、１６４　、１９７８）に従って、
体重が１４０−１５０ｇのＳｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅ
ｙＮｏｓ雄ラット（Ｎｏｓｓａｎ、　Ｃｏｒｒｅｚｚａ
ｎａ、　Ｍｉｌａｎｏ）をそれぞれ１０匹の動物から成
る群に分け、２４時間空腹の状態で水は自由に与えなが
ら、金網式ケージ内に入れておき、次いで２ｍｇ／ｋｇ
の化合物４８／　８０　（ｌ　ｍＱ／ラット）を用いて
静脈内的に処置した。化合物（Ｉ）または担体を水（５
ｍＱ／　ｈｇ）中に溶解し、化合物４８／　８０で処置
する３０分前に動物に腹腔内的に投与した。処置後最初
の４時間の間で生した処置した動物の群における死亡率
を書き留めた。その結果は、処置した動物の数に関して
死んだ動物の数として表した。

実験データを分散分析、次いで、Ｄｕｎｎｅｔｔ（Ｄ。

Ｊ、ＦｉｎｎｅｙＸ″５ｔａｔｉｓｔｉｃａｌ　　Ｍｅ
ｔｈｏｄ　　ｉｎ　ＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＡｓｓａｙ”
、Ｅｄ、Ｌ、Ｇｒｉｆｆｉｎ　ａｎｄ　Ｃｏ、、Ｌｙｄ
ｓ、ｐｇ、１５２−１５７、Ｅｄｉｔｉｏｎ　Ａｍｅｓ
　［ｏｗａ、１９７１）による多重比較に付した。

致死容量５０　（ＬＤ５０）は、それぞれ体重が１８〜
２ｈの５ｗ１ｓｓ　Ｎｏ５（Ｎｏｓｓａｎ、　Ｃｏｒｒ
ｅｚｚａｎａ、　Ｍｉｌａｎｏ）マウスを用いて評価し
た。動物を各々１０匹（雄５四十雌５匹）の群に分け、
１８時間空腹の状態で水を自由に与えて金網式ケージ内
に入れた。

化合物（Ｉ）を水に溶解し、または、０．５％カルボキ
シメチルセルロース中に懸濁し、そして腹腔内的に動物
に投与した（１０ｍ＜１／ｋｇ）。６時間以内に、試験
動物において生じた死亡率を書き留めた。６時間経過後
動物に食い尽くさせて実験の最後とし、それは１４日間
続いた。この期間中すべての有毒な徴候および生じた死
亡率を書き留めた。

試験期間中、死亡した動物および最後に犠牲にした動物
をその主要器官の肉眼観察のために解剖した。実験デー
タをＸ２方法を用いて統計学的に比較し、そしてＬＤ５
０値は′プロヒツト′方法により推定した。

幾つかの代表的な化合物（Ｉ）について行なった試験の
結果、得られたデータを以下の表に示す。該化合物は、
また、睡眠時間における効果に関して試験し、その結果
、活性投与量でそれらは実質的には睡眠時間に全く影響
を及ぼさないことがわかった。

治療投与として、本発明の化合物は経口または非経口投
与に好適な有機または無機の固体または液体の賦形剤の
ような薬学的に許容し得る担体と混合して、該化合物を
含有する製剤の形態で使用される。本発明の化合物はこ
れらの製剤中に遊離の塩基またはその非毒性の酸付加塩
の形態で含有されてもよい。これらの酸付加塩を製造す
るのに用いられる無機酸としては、例えば塩酸または硫
酸が挙げられる。用いられる有機酸としては、例えばマ
レイン酸、クエン酸、フマル酸およびコハク酸が挙げら
れる。製剤はカプセル剤、錠剤、糖衣錠のような固形状
でまたは液剤、懸濁剤または乳剤のような液状であって
もよい。所望ならば上記製剤中に安定化剤および他の一
般に使用される添加剤のような補助物質または本発明の
化合物と一緒に投与するのに適した他の治療的に活性な
剤を含有してもよい。本発明の投与量はその投与方法、
さらにその患者の年令および症状に依存して変化するで
あろう。

以下の実施例を用いて、本発明の詳細な説明するがこれ
らに限定されるものではない。

実施例　１ １−ベンジル−２−［２−（４−メチルピペラジン−１
−イル）エチルチオ］ベンゾイミダゾール ２．２ｇの２−メルカプト−ＩＨ−ベンゾイミダゾール
および２．４９のＮａＯＨを４０ｍＱの９０％エチルア
ルコール中に溶解し、次いでこれに３．５９の１−（２
−クロロエチル）−４−メチルピペラジン塩酸塩を加え
た。反応混合物を２時間還流し、沈澱した固形物をろ過
により除去し、澄んだ溶液を蒸発乾固させ、そしてその
残留物をクロロポルム中に溶解し、水で洗浄した。有機
相を無水にし、次いで蒸発乾固させ、そしてその残留物
をクロロホルム、メチルアルコール、シクロヘキサン、
水酸化アンモニウム（６８：　１５　：　１５　：　０
．２）を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーに付
した。生成物を含有するフラクションを集めて合一し、
蒸発乾固させ、そしてその残留物をイソプロピルエーテ
ルで摩砕して０．６５ｓの２−［２−（４−メチルピペ
ラジン−１−イル）エチルチ第１ベンツイミダゾールを
得た。融点９３〜９５°Ｃ（わずかに分解） ２ｇの２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）
エチルチオ］ベンゾイミダゾール、０．８６ｍρの塩化
ベンジル、１．１６ｇのＮａＯＨを含有する水溶液（３
，５ｇ）および７．５ｍｆｆのＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミドを６時間還流し、次いで、コロイド状の沈澱物を
ろ去し、そして澄んだ溶液を蒸発させて殆んど乾固にし
た。得られた残留物を、クロロホルムおよび水中に溶解
し抽出を３回行ない、有機相を洗浄して無水物とし、次
いで、蒸発乾固した。得られた残留物を、クロロホルム
、メチルアルコール、シクロヘキサン、水酸化アンモニ
ウム（６５：　１５　：　１５　：　０．１）で溶離す
るカラムクロマトグラフィーに付した。化合物を含有す
るフラクションを蒸発乾固して、その残留物を沸１騰し
ている石油エーテル（８０〜１００°Ｃ）に取り、不溶
性の油から分離し、冷却して０．３ｇの１−ベンジル−
２−［２−（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）エチル
チオ］ベンゾイミダゾールを得た。

融点１２２〜１２５°Ｃ 実施例　２〜１２ 上記実施例と同様の方法で操作を行ない、以下の化合物
を製造した。

２−［１−［１−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラ
ジン−１−イル］エチルチオ］ベンゾイミダゾール（融
点９６〜９８°Ｃ分解）およびベンジルクロライドを出
発物質として得られる、油状物としての１−ベンジル−
２−［２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラ
ジン−１−イル］エチルチ第１ベンゾイミダゾール。

２−（ジメチルアミノエチルチオ）ベンゾイミダゾール
および２−エトキシエチルクロライドを出発物質として
得られる１−（２−エトキシエチル）−２−（２−ジメ
チルアミノエチルチオ）ペンゾイミダゾールニ塩酸塩（
融点１５９〜２−（３−ジメチルアミノプロピルチオ）
ベンゾイミダゾール（融点７７〜７９°Ｃ）および２−
エトキシエチルクロライドを出発物質として得られる淡
黄色の油状物としての１−（２−エトキシエチル）−２
−（３−ジメチルアミノプロピルチオ）ベンゾイミダゾ
ール。

２−（２−ジメチルアミノイソプロピルチオ）ベンゾイ
ミダゾール（融点１６６〜１６９°Ｃ）および２−エト
キシエチルクロライドを出発物質として得られる１−（
２−エトキシエチル）−２−（２−ジメチルアミノイソ
プロピルチオ）ベンゾイミダゾール。

２−（２−ピペリジン−１−イルエチルチオ）ベンゾイ
ミダゾール（融点１４１〜１４２°Ｃ）および２−エト
キシエチルクロライドを出発物質として得られる１−（
２−エトキシエチル）−２−（２−ピペリジン−１−イ
ルエチルチオ）ベンゾイミダゾール。

２−（２−Ｎ−ホルモリノ）エチルチオベンゾイミダゾ
ール（融点１１８〜１１９°Ｃ）および２−エトキシエ
チルクロライドを出発物質として得られる油状物（Ｒｆ
（ＣＨＣ４ａ、ＣＨｓＯＨ７：３）　−Ｌ８２）として
の１−（２−エトキシエチル）−２−［２−（Ｎ−モル
ホリノ）エチルチオベンゾイミダゾール。

２−（２−ピロリジン−１−イルエチルチオ）ベンゾイ
ミダゾール（融点１１６〜１１７℃）および２−エトキ
シエチルクロライドを出発物質として得られる１−（２
−エトキシエチル）−２−（２−ピロリジン−１−イル
エチルチオ）ベンゾイミダゾール。

２−（２−ジメチルアミノエチルチオ）ベンゾイミダソ
ールおよびシクロペンチルブロマイドを出発物質として
得られる油状物としての１−シクロペンチル−２−（２
−ジメチルアミノエチルチオ）ベンゾイミダソール。

５．６−シメチルー２−（２−ジメチルアミノエチルチ
オ）ベンゾイミダゾール（融点１０３〜１０４０Ｃ）お
よび２−エトキシエチルクロライドを出発物質として得
られる油状物（Ｒｆ（ＣＨ（ｊｌ、、ＣＨ３０Ｈ７：３
）　−０，６２）としての１−（２−エトキシエチル）
−２−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−５，６−シ
メチルベンゾイミダゾール。

２−（２−ジエチルアミノエチルチオ）ベンゾイミダゾ
ール（融点１０４〜１０５°Ｃ）および２−エトキシエ
チルクロライドを出発物質として得られる１−（２−エ
トキシエチル）　−２−（２一ジエチルアミンエチルチ
オ）ベンゾイミダゾール。

２−（２−ジメチルアミノエチルチオ）ナフトイミダゾ
ール（融点１６５〜１６７℃）および２−エトキシエチ
ルクロライドを出発物質として得られる１−（２−エト
キシエチル）　−２−（２−ジメチルアミノエチルチオ
）ナフトイミダゾール。

特許出願人　　ドムペ・ファルマセウテイチ・ソシエタ
・ベル・アツイオーニ 外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｒ＿１およびＲ＿２は、それぞれ１〜３個の炭素原子の
   アルキル基を示し、またはそれらは隣接した窒素原子と
   一緒になってピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよ
   びモルホリンから成る群より選択される、場合によって
   は置換された複素環式環を形成し、 Ｘは水素原子またはメチル基を示し、 ｎは１または２を示し、 Ｒ＿３は４〜６個の炭素原子のアルコキシアルキル基、
   ７もしくは８個の炭素原子のアリールアルキル基、また
   は５もしくは６個の炭素原子のシクロアルキル基を示し
   （但し、Ｒ＿３はＲ＿１およびＲ＿２がそれぞれ１〜３
   個の炭素原子のアルキル基を示す場合、アリールアルキ
   ル基ではない）、 Ｒ＿４およびＲ＿５は、同一であるかまたは異なってお
   り、それぞれ水素原子または１もしくは２個の炭素原子
   のアルキル基を示し、またはベンゾイミダゾール核の５
   位および６位に結合したそれらは一緒になって環▲数式
   、化学式、表等があります▼を 形成する） で表わされる構造式を有するアルキルチオベンゾイミダ
   ゾール誘導体およびその相当する非毒性の薬学的に許容
   しうる適当な酸付加 塩。 ２）Ｒ＿３が２−エトキシエチル基を示すものである、
   請求項１に記載のアルキルチオベンゾイミダゾール誘導
   体。 ３）１−（２−エトキシエチル）−２−（２−ジメチル
   アミノエチルチオ）ベンゾイミダゾール。 ４）１−（２−エトキシエチル）−２−（２−ジメチル
   アミノイソプロピル）チオベンゾイミダゾール。 ５）請求項１〜４に記載の化合物の１個またはそれ以上
   の化合物の、治療的に活性な量を適当な薬学的に許容し
   うる増量剤と混合して含有する医薬組成物。