JPH0573742B2 - - Google Patents
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- JPH0573742B2 JPH0573742B2 JP1070733A JP7073389A JPH0573742B2 JP H0573742 B2 JPH0573742 B2 JP H0573742B2 JP 1070733 A JP1070733 A JP 1070733A JP 7073389 A JP7073389 A JP 7073389A JP H0573742 B2 JPH0573742 B2 JP H0573742B2
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- JP
- Japan
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- group
- formula
- carbon atoms
- benzimidazole
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
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- Expired - Lifetime
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/28—Sulfur atoms
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Description
本発明は、興味ある抗ヒスタミンおよび抗アレ
ルギー活性を有する新規なアルキルチオベンゾイ
ミダゾール誘導体、並びにその製造方法に関す
る。 さらに詳しくは本発明の化合物は、式（）
ルギー活性を有する新規なアルキルチオベンゾイ
ミダゾール誘導体、並びにその製造方法に関す
る。 さらに詳しくは本発明の化合物は、式（）
【化】
（式中、
R1およびR2は、それぞれ１〜３個の炭素原子
のアルキル基を示し、またはそれらは隣接した窒
素原子と共に、場合によつては置換された複素環
式環、特に場合によつては置換されたピロリジ
ン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンか
ら成る群より選択される複素環式環を形成するこ
とができ、 Ｘは水素原子またはメチル基を示し、 ｎは１または２を示し、 R3は４〜６個の炭素原子のアルコキシアルキ
ル基、または５もしくは６個の炭素原子のシクロ
アルキル基を示し、 R4およびR5は、同一であるかまたは異なつて
おり、それぞれ水素原子または１もしくは２個の
炭素原子のアルキル基を示し、またはベンゾイミ
ダゾール核の５位および６位に結合したそれらは
一緒になつて環
のアルキル基を示し、またはそれらは隣接した窒
素原子と共に、場合によつては置換された複素環
式環、特に場合によつては置換されたピロリジ
ン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンか
ら成る群より選択される複素環式環を形成するこ
とができ、 Ｘは水素原子またはメチル基を示し、 ｎは１または２を示し、 R3は４〜６個の炭素原子のアルコキシアルキ
ル基、または５もしくは６個の炭素原子のシクロ
アルキル基を示し、 R4およびR5は、同一であるかまたは異なつて
おり、それぞれ水素原子または１もしくは２個の
炭素原子のアルキル基を示し、またはベンゾイミ
ダゾール核の５位および６位に結合したそれらは
一緒になつて環
【式】を形成する）
で表わされる構造式を有する化合物およびその相
当する非毒性の薬学的に許容しうる適当な酸付加
塩によつて表わされる。 式（）の化合物は、２−メルカプトベンゾイ
ミダゾール（ベンゼン環は置換されていてもよ
い。）を出発物質として、最初に加温条件の下、
適当なアミノアルキルハライドHal−（CH2）o−
CH（Ｘ）−NR1R2（式中、Ｘ，Ｎ、R1およびR2は、
上述のとおりであり、Halはハロゲン原子、好ま
しくは塩素または臭素である。）と反応させて、
該化合物の２−位に官能基を導入し、得られた２
−チオ置換ベンゾイミダゾールを次いで、加温条
件の下、ハライドHal−R3（式中、HalおよびR3
は上述のとおりである。）と反応させることによ
り、容易に製造される。 該方法を、以下の略図で示す。
当する非毒性の薬学的に許容しうる適当な酸付加
塩によつて表わされる。 式（）の化合物は、２−メルカプトベンゾイ
ミダゾール（ベンゼン環は置換されていてもよ
い。）を出発物質として、最初に加温条件の下、
適当なアミノアルキルハライドHal−（CH2）o−
CH（Ｘ）−NR1R2（式中、Ｘ，Ｎ、R1およびR2は、
上述のとおりであり、Halはハロゲン原子、好ま
しくは塩素または臭素である。）と反応させて、
該化合物の２−位に官能基を導入し、得られた２
−チオ置換ベンゾイミダゾールを次いで、加温条
件の下、ハライドHal−R3（式中、HalおよびR3
は上述のとおりである。）と反応させることによ
り、容易に製造される。 該方法を、以下の略図で示す。
【化】
（式中、R1、R2、Ｘ、Ｎ，R3、R4、R5および
Halは上述のとおりである） ２つの反応(a)および(b)は共に、加温条件の下、
50〜140℃の温度で、アルカリ性媒質中、適当な
有機溶媒中で行なわれる。反応(a)は好ましくは低
級アルコール、好ましくはエチルアルコールから
成る溶媒中で行なわれ、一方、反応(b)は好ましく
は、非プロトン性溶媒、例えばジオキサンおよび
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で起こる。可能
ならば、生成物（）および（）は、共に適当
な酸を用いて非毒性の薬学的に許容しうる塩とし
て有効に単離されうる。 本発明の化合物の抗ヒスタミン活性は、ヒスタ
ミン誘発の死亡における効果およびH1ヒスタミ
ン作動性受容体に対する親和性を研究して評価し
た。試験は以下の方法に従つて行なつた。 ヒスタミン誘発の死亡率における効果 本試験は、Romer D.らによる方法（Med.
Welt 17、791、1966）に従つて体重が350〜450
ｇの金網式ケージ内に入れた雄の白モルモツト
（Dunkin Hartley）を24時間空腹の状態で、水
は自由に与えた後行なつた。 化合物（）を食塩水溶液に溶解し、動物に腹
腔内的に投与し、30分後その動物を1.25mg／Kgの
ヒスタミン二塩酸塩の食塩水溶液を用いて動脈内
的に処置した。ヒスタミン溶液のみを投与したコ
ントロールの動物は、処置後最初の１時間以内で
100％の死亡率を示した。 ヒスタミン誘発の死亡の50％を阻止することが
できる化合物の量に相当するID50値を求めた。
ID50値の評価は‘プロビツト’法（FinneyD.J.
“Statistical method in biological assay”
pg.512、1957）を適用して行なつた。 ヒスタミン作動性受容体に対する親和性の評価 H1ヒスタミン作動性受容体に対する試験化合
物の親和性は、Trauらによる方法（Proc.Natl.
Acad.Sci.，75、6290、1978）を少し変形させた
方法に従つて、“全体として”（in toto）ラツト
の脳のホモジエネート中の［3H］メピラミンに
対して異なる濃度で得られた変位曲線によつて評
価された。 インキユベーシヨンは、2nMの［3H］メピラ
ミンおよび1.5mgの大脳タンパク質の存在下、最
終容量が１mlの50mM Na／Ｋホスフエート緩衝
液（PH7.5）中、25℃で15分間行なつた。非特異
的結合は0.1mMのクレマスチン存在下で結合さ
れた残留放射能として定義された。 試験化合物をホスフエート緩衝液またはその最
終濃度が0.5％である、ジメチルスルホキシド
（DMSO）中に溶解した。インキユベーシヨンは
0.1％ポリエチレンイミン（PEI）を用いる、前も
つて浸されたガラスフアイバーGF／Ｂフイルタ
ーを通すろ過によつて終結させた。フイルターに
よつてトラツプされた放射能を液体シンチレーシ
ヨンによつて計測した。 阻止定数（Ki）は、chengおよびprusoff
（Biochem.Pharmacol.22、3099〜3108、1973）
に提示された方法により、変位曲線の非線状適合
分析（non−linear fitting analysis）で得られ
たIC50値を用いて算出した。 本発明の化合物の抗アレルギー活性は、化合物
48／80の投与により誘発された死亡の予防を研究
して評価した。 化合物48／80により誘発された死亡率における
効果本試験は、C.J.E.Niemergeersらによる方法
（Arch.Int.Pharmacodyn.，234、164、1978）に
従つて、体重が140〜150ｇのSprague Dawley
Nos雄ラツト（Nossan、Correzzana、Milano）
をそれぞれ10匹の動物から成る群に分け、24時間
空腹の状態で水は自由に与えながら、金網式ケー
ジ内に入れておき、次いで２mg／Kgの化合物48／
80（１ml／ラツト）を用いて静脈内的に処置した。
化合物（）または担体を水（５ml／Kg）中に溶
解し、化合物48／80で処置する30分前に動物に腹
腔内的に投与した。処置後最初の４時間の間で生
じた処置した動物の群における死亡率を書き留め
た。その結果は、処置した動物の数に関して死ん
だ動物の数として表した。 実験データを分散分析、次いでDunnett（D.J.
Finney、“Statistical Method in Biological
Assay”、Ed.L.Griffin and Co、，Lyd、，pg、
152〜157、Edtion Ames Iowa、1971）による
多重比較に付した。 致死容量50（LD50）は、それぞれ体重が18〜20
ｇのSwiss Nos（Nossan，Correzzana，
Milano）マウスを用いて評価した。動物を各々
10匹（雄５匹＋雌５匹）の群に分け、18時間空腹
の状態で水を自由に与えて金網式ケージ内に入れ
た。化合物（）を水に溶解し、または、0.5％
カルボキシメチルセルロース中に懸濁し、そして
腹腔内的に動物に投与した（10ml／Kg）。６時間
以内に、試験動物において生じた死亡率を書き留
めた。六時間経過後動物に食い尽くさせて実験の
最後とし、それは14日間続いた。この期間中すべ
ての有毒な徴候および生じた死亡率を書き留め
た。 試験期間中、死亡した動物および最後に犠牲に
した動物をその主要器官の肉眼観察のため解剖し
た。実験データをX2方法を用いて統計的に比較
し、そしてLD50値は‘プロビツト’方法により
推定した。 幾つかの代表的な化合物（）について行なつ
た試験の結果、得られたデータを以下の表に示
す。該化合物は、また、睡眠時間における効果に
関して試験し、その結果、活性投与量でそれらは
実質的には睡眠時間に全く影響を及ぼさないこと
がわかつた。
Halは上述のとおりである） ２つの反応(a)および(b)は共に、加温条件の下、
50〜140℃の温度で、アルカリ性媒質中、適当な
有機溶媒中で行なわれる。反応(a)は好ましくは低
級アルコール、好ましくはエチルアルコールから
成る溶媒中で行なわれ、一方、反応(b)は好ましく
は、非プロトン性溶媒、例えばジオキサンおよび
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で起こる。可能
ならば、生成物（）および（）は、共に適当
な酸を用いて非毒性の薬学的に許容しうる塩とし
て有効に単離されうる。 本発明の化合物の抗ヒスタミン活性は、ヒスタ
ミン誘発の死亡における効果およびH1ヒスタミ
ン作動性受容体に対する親和性を研究して評価し
た。試験は以下の方法に従つて行なつた。 ヒスタミン誘発の死亡率における効果 本試験は、Romer D.らによる方法（Med.
Welt 17、791、1966）に従つて体重が350〜450
ｇの金網式ケージ内に入れた雄の白モルモツト
（Dunkin Hartley）を24時間空腹の状態で、水
は自由に与えた後行なつた。 化合物（）を食塩水溶液に溶解し、動物に腹
腔内的に投与し、30分後その動物を1.25mg／Kgの
ヒスタミン二塩酸塩の食塩水溶液を用いて動脈内
的に処置した。ヒスタミン溶液のみを投与したコ
ントロールの動物は、処置後最初の１時間以内で
100％の死亡率を示した。 ヒスタミン誘発の死亡の50％を阻止することが
できる化合物の量に相当するID50値を求めた。
ID50値の評価は‘プロビツト’法（FinneyD.J.
“Statistical method in biological assay”
pg.512、1957）を適用して行なつた。 ヒスタミン作動性受容体に対する親和性の評価 H1ヒスタミン作動性受容体に対する試験化合
物の親和性は、Trauらによる方法（Proc.Natl.
Acad.Sci.，75、6290、1978）を少し変形させた
方法に従つて、“全体として”（in toto）ラツト
の脳のホモジエネート中の［3H］メピラミンに
対して異なる濃度で得られた変位曲線によつて評
価された。 インキユベーシヨンは、2nMの［3H］メピラ
ミンおよび1.5mgの大脳タンパク質の存在下、最
終容量が１mlの50mM Na／Ｋホスフエート緩衝
液（PH7.5）中、25℃で15分間行なつた。非特異
的結合は0.1mMのクレマスチン存在下で結合さ
れた残留放射能として定義された。 試験化合物をホスフエート緩衝液またはその最
終濃度が0.5％である、ジメチルスルホキシド
（DMSO）中に溶解した。インキユベーシヨンは
0.1％ポリエチレンイミン（PEI）を用いる、前も
つて浸されたガラスフアイバーGF／Ｂフイルタ
ーを通すろ過によつて終結させた。フイルターに
よつてトラツプされた放射能を液体シンチレーシ
ヨンによつて計測した。 阻止定数（Ki）は、chengおよびprusoff
（Biochem.Pharmacol.22、3099〜3108、1973）
に提示された方法により、変位曲線の非線状適合
分析（non−linear fitting analysis）で得られ
たIC50値を用いて算出した。 本発明の化合物の抗アレルギー活性は、化合物
48／80の投与により誘発された死亡の予防を研究
して評価した。 化合物48／80により誘発された死亡率における
効果本試験は、C.J.E.Niemergeersらによる方法
（Arch.Int.Pharmacodyn.，234、164、1978）に
従つて、体重が140〜150ｇのSprague Dawley
Nos雄ラツト（Nossan、Correzzana、Milano）
をそれぞれ10匹の動物から成る群に分け、24時間
空腹の状態で水は自由に与えながら、金網式ケー
ジ内に入れておき、次いで２mg／Kgの化合物48／
80（１ml／ラツト）を用いて静脈内的に処置した。
化合物（）または担体を水（５ml／Kg）中に溶
解し、化合物48／80で処置する30分前に動物に腹
腔内的に投与した。処置後最初の４時間の間で生
じた処置した動物の群における死亡率を書き留め
た。その結果は、処置した動物の数に関して死ん
だ動物の数として表した。 実験データを分散分析、次いでDunnett（D.J.
Finney、“Statistical Method in Biological
Assay”、Ed.L.Griffin and Co、，Lyd、，pg、
152〜157、Edtion Ames Iowa、1971）による
多重比較に付した。 致死容量50（LD50）は、それぞれ体重が18〜20
ｇのSwiss Nos（Nossan，Correzzana，
Milano）マウスを用いて評価した。動物を各々
10匹（雄５匹＋雌５匹）の群に分け、18時間空腹
の状態で水を自由に与えて金網式ケージ内に入れ
た。化合物（）を水に溶解し、または、0.5％
カルボキシメチルセルロース中に懸濁し、そして
腹腔内的に動物に投与した（10ml／Kg）。６時間
以内に、試験動物において生じた死亡率を書き留
めた。六時間経過後動物に食い尽くさせて実験の
最後とし、それは14日間続いた。この期間中すべ
ての有毒な徴候および生じた死亡率を書き留め
た。 試験期間中、死亡した動物および最後に犠牲に
した動物をその主要器官の肉眼観察のため解剖し
た。実験データをX2方法を用いて統計的に比較
し、そしてLD50値は‘プロビツト’方法により
推定した。 幾つかの代表的な化合物（）について行なつ
た試験の結果、得られたデータを以下の表に示
す。該化合物は、また、睡眠時間における効果に
関して試験し、その結果、活性投与量でそれらは
実質的には睡眠時間に全く影響を及ぼさないこと
がわかつた。
【表】
ジン
治療投与として、本発明の化合物は経口または
非経口投与に好適な有機または無機の固体または
液体の賦形剤のような薬学的に許容し得る担体と
混合して、該化合物を含有する製剤の形態で使用
される。本発明の化合物はこれらの製剤中に遊離
の塩基またはその非毒性の酸付加塩の形態で含有
されてもよい。これらの酸付加塩を製造するのに
用いられる無機酸としては、例えば塩酸または硫
酸が挙げられる。用いられる有機酸としては、例
えばマレイン酸、クエン酸、フマル酸およびコハ
ク酸が挙げられる。製剤はカプセル剤、錠剤、糖
衣錠のような固形状でまたは液剤、懸濁剤または
乳剤のような液状であつてもよい。所望ならば上
記製剤中に安定化剤および他の一般に使用される
添加剤のような補助物質または本発明の化合物と
一緒に投与するのに適した他の治療的に活性な剤
を含有してもよい。本発明の投与量はその投与方
法、さらにその患者の年令および症状に依存して
変化するであろう。 以下の実施例を用いて、本発明を詳細に説明す
るがこれらに限定されるものではない。 実施例１ （参考例） １−ベンジル−２−［２−（４−メチルピペラジン
−１−イル）エチルチオ］ベンゾイミダゾール 2.2ｇの２−メルカプト−1H−ベンゾイミダゾ
ールおよび2.4ｇのNaOHを40mlの90％エチルア
ルコール中に溶解し、次いでこれに3.5ｇの１−
（２−クロロエチル）−４−メチルピペラジン塩酸
塩を加えた。反応混合物を２時間還流し、沈澱し
た固形物をろ過により除去し、澄んだ溶液を蒸発
乾固させ、そしてその残留物をクロロホルム中に
溶解し、水で洗浄した。有機相を無水にし、次い
で蒸発乾固させ、そしてその残留物をクロロホル
ム、メチルアルコール、シクロヘキサン、水酸化
アンモニウム（69：15：15：0.2）を用いて溶離
するカラムクロマトグラフイーに付した。生成物
を含有するフラクシヨンを集めて合一し、蒸発乾
固させ、そしてその残留物をイソプロピルエーテ
ルで摩砕して0.65ｇの２−［２−（４−メチルピペ
ラジン−１−イソ）エチルチオ］ベンゾイミダゾ
ールを得た。融点93〜95℃（わずかに分解） ２ｇの２−［２−（４−メチルピペラジン−１−
イル）エチルチオ］ベンゾイミダゾール、0.86ml
の塩化ベンジル、1.16ｇのNaOHを含有する水溶
液（3.5ｇ）および7.5mlのＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドを６時間還流し、次いで、コロイド状の
沈澱物をろ去し、そして澄んだ溶液を蒸発させて
殆んど乾固にした。得られた残留物を、クロロホ
ルムおよび水中に溶解し抽出を３回行ない、有機
相を洗浄して無水物とし、次いで、蒸発乾固し
た。得られた残留物を、クロロホルム、メチルア
ルコール、シクロヘキサン、水酸化アンモニウム
（65：15：15：0.1）で溶離するカラムクロマトグ
ラフイーに付した。化合物を含有するフラクシヨ
ンを蒸発乾固して、その残留物を沸騰している石
油エーテル（80〜100℃）に取り、不溶性の油か
ら分離し、冷却して0.3ｇの１−ベンジル−２−
［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル
チオ］ベンゾイミダゾールを得た。 融点122〜125℃ 実施例 ２〜12 上記実施例と同様の方法で操作を行ない、以下
の化合物を製造した。 ２−［２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）
ピペラジン−１−イル］エチルチオ］ベンゾイミ
ダゾール（融点96〜98℃分解）およびベンジルク
ロライドを出発物質として得られる、油状物とし
ての１−ベンジル−２−［２−［４−（４−クロロ
ベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］エチル
チオ］ベンゾイミダゾール（参考例）。 ２−（ジメチルアミノエチルチオ）ベンゾイミ
ダゾールおよび２−エトキシエチルクロライドを
出発物質として得られる１−（２−エトキシエチ
ル）−２−（２−ジメチルアミノエチルチオ）ベン
ゾイミダゾール二塩酸塩（融点159〜161°） ２−（３−ジメチルアミノプロピルチオ）ベン
ゾイミダゾール（融点77〜79°）および２−エト
キシエチルクロライドを出発物質として得られる
淡黄色の油状物としての１−（２−エトキシエチ
ル）−２−（３−ジメチルアミノプロピルチオ）ベ
ンゾイミダゾール。 ２−（２−ジメチルアミノイソプロピルチオ）
ベンゾイミダゾール（融点166〜169°）および２
−エトキシエチルクロライドを出発物質として得
られる１−（２−エトキシエチル）−２−（２−ジ
メチルアミノイソプロピルチオ）ベンゾイミダゾ
ール。 ２−（２−ピペリジン−１−イルエチルチオ）
ベンゾイミダゾール（融点141〜142℃）および２
−エトキシエチルクロライドを出発物質として得
られる１−（２−エトキシエチル）−２−（２−ピ
ペリジン−１−イルエチルチオ）ベンゾイミダゾ
ール。 ２−（２−Ｎ−ホルモリノ）エチルチオベンゾ
イミダゾール（融点118〜119℃）および２−エト
キシエチルクロライドを出発物質として得られる
油状物（Rf（CHCl3、CH3OH ７：３）＝0.82）と
しての１−（２−エトキシエチル）−２−［２−（Ｎ
−モルホリノ）エチルチオ］ベンゾイミダゾー
ル。 ２−（２−ピロリジン−１−イルエチルチオ）
ベンゾイミダゾール（融点116〜117℃）および２
−エトキシエチルクロライドを出発物質として得
られる１−（２−エトキシエチル）−２−（２−ピ
ロリジン−１−イルエチルチオ）ベンゾイミダゾ
ール。 ２−（２−ジメチルアミノエチルチオ）ベンゾ
イミダゾールおよびシクロペンチルブロマイドを
出発物質として得られる油状物としての１−シク
ロペンチル−２−（２−ジメチルアミノエチルチ
オ）ベンゾイミダゾール。 ５，６−ジメチル−２−（２−ジメチルアミノ
エチルチオ）ベンゾイミダゾール（融点103〜104
℃）および２−エトキシエチルクロライドを出発
物質として得られる油状物（Rf（CHCl3、CH3
OH ７：３）＝0.62）としての１−（２−エトキシ
エチル）−２−（２−ジメチルアミノエチルチオ）
−５，６−ジメチルベンゾイミダゾール。 ２−（２−ジエチルアミノエチルチオ）ベンゾ
イミダゾール（融点104〜105℃）および２−エト
キシエチルクロライドを出発物質として得られる
１−（２−エトキシエチル）−２−（２−ジエチル
アミノエチルチオ）ベンゾイミダゾール。 ２−（２−ジメチルアミノエチルチオ）ナフト
イミダゾール（融点165〜167℃）および２−エト
キシエチルクロライドを出発物質として得られる
１−（２−エトキシエチル）−２−（２−ジメチル
アミノエチルチオ）ナフトイミダゾール。
治療投与として、本発明の化合物は経口または
非経口投与に好適な有機または無機の固体または
液体の賦形剤のような薬学的に許容し得る担体と
混合して、該化合物を含有する製剤の形態で使用
される。本発明の化合物はこれらの製剤中に遊離
の塩基またはその非毒性の酸付加塩の形態で含有
されてもよい。これらの酸付加塩を製造するのに
用いられる無機酸としては、例えば塩酸または硫
酸が挙げられる。用いられる有機酸としては、例
えばマレイン酸、クエン酸、フマル酸およびコハ
ク酸が挙げられる。製剤はカプセル剤、錠剤、糖
衣錠のような固形状でまたは液剤、懸濁剤または
乳剤のような液状であつてもよい。所望ならば上
記製剤中に安定化剤および他の一般に使用される
添加剤のような補助物質または本発明の化合物と
一緒に投与するのに適した他の治療的に活性な剤
を含有してもよい。本発明の投与量はその投与方
法、さらにその患者の年令および症状に依存して
変化するであろう。 以下の実施例を用いて、本発明を詳細に説明す
るがこれらに限定されるものではない。 実施例１ （参考例） １−ベンジル−２−［２−（４−メチルピペラジン
−１−イル）エチルチオ］ベンゾイミダゾール 2.2ｇの２−メルカプト−1H−ベンゾイミダゾ
ールおよび2.4ｇのNaOHを40mlの90％エチルア
ルコール中に溶解し、次いでこれに3.5ｇの１−
（２−クロロエチル）−４−メチルピペラジン塩酸
塩を加えた。反応混合物を２時間還流し、沈澱し
た固形物をろ過により除去し、澄んだ溶液を蒸発
乾固させ、そしてその残留物をクロロホルム中に
溶解し、水で洗浄した。有機相を無水にし、次い
で蒸発乾固させ、そしてその残留物をクロロホル
ム、メチルアルコール、シクロヘキサン、水酸化
アンモニウム（69：15：15：0.2）を用いて溶離
するカラムクロマトグラフイーに付した。生成物
を含有するフラクシヨンを集めて合一し、蒸発乾
固させ、そしてその残留物をイソプロピルエーテ
ルで摩砕して0.65ｇの２−［２−（４−メチルピペ
ラジン−１−イソ）エチルチオ］ベンゾイミダゾ
ールを得た。融点93〜95℃（わずかに分解） ２ｇの２−［２−（４−メチルピペラジン−１−
イル）エチルチオ］ベンゾイミダゾール、0.86ml
の塩化ベンジル、1.16ｇのNaOHを含有する水溶
液（3.5ｇ）および7.5mlのＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドを６時間還流し、次いで、コロイド状の
沈澱物をろ去し、そして澄んだ溶液を蒸発させて
殆んど乾固にした。得られた残留物を、クロロホ
ルムおよび水中に溶解し抽出を３回行ない、有機
相を洗浄して無水物とし、次いで、蒸発乾固し
た。得られた残留物を、クロロホルム、メチルア
ルコール、シクロヘキサン、水酸化アンモニウム
（65：15：15：0.1）で溶離するカラムクロマトグ
ラフイーに付した。化合物を含有するフラクシヨ
ンを蒸発乾固して、その残留物を沸騰している石
油エーテル（80〜100℃）に取り、不溶性の油か
ら分離し、冷却して0.3ｇの１−ベンジル−２−
［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル
チオ］ベンゾイミダゾールを得た。 融点122〜125℃ 実施例 ２〜12 上記実施例と同様の方法で操作を行ない、以下
の化合物を製造した。 ２−［２−［４−（４−クロロベンズヒドリル）
ピペラジン−１−イル］エチルチオ］ベンゾイミ
ダゾール（融点96〜98℃分解）およびベンジルク
ロライドを出発物質として得られる、油状物とし
ての１−ベンジル−２−［２−［４−（４−クロロ
ベンズヒドリル）ピペラジン−１−イル］エチル
チオ］ベンゾイミダゾール（参考例）。 ２−（ジメチルアミノエチルチオ）ベンゾイミ
ダゾールおよび２−エトキシエチルクロライドを
出発物質として得られる１−（２−エトキシエチ
ル）−２−（２−ジメチルアミノエチルチオ）ベン
ゾイミダゾール二塩酸塩（融点159〜161°） ２−（３−ジメチルアミノプロピルチオ）ベン
ゾイミダゾール（融点77〜79°）および２−エト
キシエチルクロライドを出発物質として得られる
淡黄色の油状物としての１−（２−エトキシエチ
ル）−２−（３−ジメチルアミノプロピルチオ）ベ
ンゾイミダゾール。 ２−（２−ジメチルアミノイソプロピルチオ）
ベンゾイミダゾール（融点166〜169°）および２
−エトキシエチルクロライドを出発物質として得
られる１−（２−エトキシエチル）−２−（２−ジ
メチルアミノイソプロピルチオ）ベンゾイミダゾ
ール。 ２−（２−ピペリジン−１−イルエチルチオ）
ベンゾイミダゾール（融点141〜142℃）および２
−エトキシエチルクロライドを出発物質として得
られる１−（２−エトキシエチル）−２−（２−ピ
ペリジン−１−イルエチルチオ）ベンゾイミダゾ
ール。 ２−（２−Ｎ−ホルモリノ）エチルチオベンゾ
イミダゾール（融点118〜119℃）および２−エト
キシエチルクロライドを出発物質として得られる
油状物（Rf（CHCl3、CH3OH ７：３）＝0.82）と
しての１−（２−エトキシエチル）−２−［２−（Ｎ
−モルホリノ）エチルチオ］ベンゾイミダゾー
ル。 ２−（２−ピロリジン−１−イルエチルチオ）
ベンゾイミダゾール（融点116〜117℃）および２
−エトキシエチルクロライドを出発物質として得
られる１−（２−エトキシエチル）−２−（２−ピ
ロリジン−１−イルエチルチオ）ベンゾイミダゾ
ール。 ２−（２−ジメチルアミノエチルチオ）ベンゾ
イミダゾールおよびシクロペンチルブロマイドを
出発物質として得られる油状物としての１−シク
ロペンチル−２−（２−ジメチルアミノエチルチ
オ）ベンゾイミダゾール。 ５，６−ジメチル−２−（２−ジメチルアミノ
エチルチオ）ベンゾイミダゾール（融点103〜104
℃）および２−エトキシエチルクロライドを出発
物質として得られる油状物（Rf（CHCl3、CH3
OH ７：３）＝0.62）としての１−（２−エトキシ
エチル）−２−（２−ジメチルアミノエチルチオ）
−５，６−ジメチルベンゾイミダゾール。 ２−（２−ジエチルアミノエチルチオ）ベンゾ
イミダゾール（融点104〜105℃）および２−エト
キシエチルクロライドを出発物質として得られる
１−（２−エトキシエチル）−２−（２−ジエチル
アミノエチルチオ）ベンゾイミダゾール。 ２−（２−ジメチルアミノエチルチオ）ナフト
イミダゾール（融点165〜167℃）および２−エト
キシエチルクロライドを出発物質として得られる
１−（２−エトキシエチル）−２−（２−ジメチル
アミノエチルチオ）ナフトイミダゾール。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式【式】 〔式中、 R1およびR2は、それぞれ１〜３個の炭素原子
のアルキル基を示し、またはそれらは隣接した窒
素原子と一緒になつてピロリジン、ピペリジン、
ピペラジンおよびモルホリンから成る群より選択
される、場合によつては置換された複素環式環を
形成し、 Ｘは水素原子またはメチル基を示し、 ｎは１または２を示し、 R3は４〜６個の炭素原子のアルコキシアルキ
ル基、または５もしくは６個の炭素原子のシクロ
アルキル基を示し、 R4およびR5は、同一であるかまたは異なつて
おり、それぞれ水素原子または１もしくは２個の
炭素原子のアルキル基を示し、またはベンゾイミ
ダゾール核の５位および６位に結合したそれらは
一緒になつて環【式】を形成する） で表わされる構造式を有するアルキルチオベンゾ
イミダゾール誘導体およびその相当する非毒性の
薬学的に許容しうる適当な酸付加塩。 ２ R3が２−エトキシエチル基を示すものであ
る、請求項１に記載のアルキルチオベンゾイミダ
ゾール誘導体。 ３ 請求項１および２に記載の化合物の１個また
はそれ以上の化合物の、治療的に活性な量を適当
な薬学的に許容しうる希釈剤と混合して含有す
る、抗ヒスタミン剤。 ４ 請求項１および２に記載の化合物の１個また
はそれ以上の化合物の、治療的に活性な量を適当
な薬学的に許容しうる希釈剤と混合して含有す
る、抗アレルギー剤。
Applications Claiming Priority (2)
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| IT8819958A IT1216522B (it) | 1988-03-25 | 1988-03-25 | Derivati alchiltiobenzimidazolici attivi farmacologicamente eprocedimento per la loro preparazione. |
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