JPH01287028A - 気管・気管支拡張剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は１５−ケト−プロスタグランジンＥ類を含有す
る気管・気管支拡張剤に関する。

従来技術および課題 プロスタグランジン類（ＰＧ類という）はひとおよび動
物の組織や臓器に含まれる多様な生理作用を示す一群の
脂肪酸に与えられた名称である。ＰＧ類は、下式で示さ
れるブロスタン酸 を基本骨格とするが、合成品の中には上記骨格に修飾を
加えたものも含まれる。ＰＧ類は、その五員環構造によ
り、ＰＧＡ、ＰＧＢ、ＰＧＣ，ＰＧＤ、ＰＧＥ、ＰＧＦ
、ＰＧＪ等に分類される。また５−６位の炭素結合が単
結合であるＰＧ、類と５−６位の炭素結合が二重結合で
あるＰＧオ類さらに５−６位の炭素結合および１７．１
８位の炭素結合が各々二重結合であるＰＧ３類に分類さ
れる。これらＰＧ類は１３−１４位の炭素結合が２重結
合で、１５位の炭素に水酸基が結合している。

ＰＧ類は種々の薬理学的、生理学的作用を有しており、
例えばＰＧＥ、、ＰＧＥ、等には気管・気管支拡張作用
を有することが知られているが、同時に他の作用、例え
ば、腸管収縮作用、眼圧亢進作用などを有している。

一方、ヒトまたは動物の代謝物中には、１３−１４位の
炭素結合が飽和し、１５位の炭素がカルボニル基の炭素
であるＰＧＥ類および１３−１４位の炭素結合が２重結
合で１５位の炭素がカルボニル基の炭素であるＰＧＥ類
の存在が確認されている。これら１３．１４−ジヒドロ
−１５−ケト−プロスタグランジンＥ類および１５−ケ
ト−プロスタグランジンＥ類（以下、両者を単に１５−
ケトーＰＧＥ類と云う）は、ＰＧＥ類が生体内において
、酵素による代謝反応によって自然に代謝産生される物
質として知られている。これら１５−ケ１−−ＰＧＥ類
はＰＧＥ類が有する種々の生理活性をほとんど示さず、
薬理学的、生理学的に不活性な代謝物として報告されて
きた（アクタ・フィジオロジ力・スヵンジナビ力（Ａｃ
ｔａ　　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａ　　Ｓ　ｃａｎｄｉ
ｎａｖｉｃａ）第６６巻、第５０９頁〜、１９６６）。

しかしながら、本発明者は上記代謝物ならびにそれらの
誘導体の薬理活性を評価するうち、代謝物であっても、
気管・気管支拡張を示すもののあることを見い出した。

また、そのカルボキシル基をエステル化したもの、その
塩類において極めて大きく、気管・気管支拡張作用が増
強されることを見い出した。さらに２−３位の炭素結合
が２重結合を有する化合物、５−６位の炭素結合が３重
結合を有する化合物、３位、６位、１６位、１７位、１
９位および／または２０位の炭素に置換基を有する化合
物、１１位の水酸基の代りに低級アルキル基あるいはヒ
ドロキシアルキル基を有する化合物において、より高い
気管・気管支拡張作用が発現することを見い出した。

課題を解決するための手段 本発明は１５−ケト−プロスタグランジンＥｆｆｌを有
効成分とする気管・気管支拡張剤を提供する。

本明細書において１５−ケトーＰＧＥ類は以下の命名の
仕方によって表記する。即ち、１５−ケトーＰＧＥ類は
下記基本骨格： に基づき、この基本骨格のα鎖、ω鎖および５員環を構
成する炭素の番号はこれをそのまま用いる。

即ち、基本骨格を構成する炭素の番号はカルボン酸を１
とじ５員環に向かって順に２〜７までをα鎖上の炭素に
、８〜１２までを５員環の炭素に、１３〜２０までをω
鏡上に付しているが、炭素数がα鎖上で減少する場合、
２位から順次番号を抹消し、α鎖上で増加する場合２位
にカルボキシル基（１位）に代わる置換基がついたもの
として命名する。炭素数がω鏡上で減少する場合、２０
位から炭素の番号を順次減じ、ω鏡上で増加する場合、
２１番目以後の炭素原子は置換基として命名する。

また、立体配置に関しては、特ことわりのないかぎり、
上記基本骨格の有する立体配置に従うものとする。

一般にはＰＧＥとは、１１位の炭素に水酸基を有する化
合物を言うが、本明細書では１１位の水酸基に代えて他
の基を有するものを包括してＰＧＥ類と称し、その場合
、１１−デヒドロキシ−１１置換体の形で命名する。

本発明において１５−ケトーＰＧＥ類とは、１３−１４
位の炭素結合が飽和し、１５位の炭素がカルボニル基の
炭素であるＰＧＥ類が特に好ましいが単に１５位の炭素
がカルボニル基の炭素であるＰＧＥ類であっても好結果
が得られる。

本発明１５−ケトーＰＧＥ類は５−６位および／または
１７−１８位の炭素結合によって特に限定されるもので
はないが例えば、 １３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ、およびそ
の誘導体、 １３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ、およびそ
の誘導体、 １３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ３およびそ
の誘導体、 １５−ケト−ＰＧＥ、およびその誘導体、１５−ケト−
ＰＧＥ、およびその誘導体、１５−ケト−ＰＧＥ、およ
びその誘導体などがあげられる。

１５−ケｈ−ＰＧＥ類は、強い気管・気管支拡張作用を
発現するので、これら１５−ケ１−−ＰＧＥ類は気管・
気管支拡張ｊＦｌとして極めて有効である。またこの様
な気管・気管支拡張作用にもとづき気管支喘息治療薬、
あるいは気道抵抗の増大を伴う疾患の治療剤として用い
ることができる。

本発明に用いられる１５−ケトーＰＧＥ類は例えば特願
昭６３−１８３２６号に記載の方法等によって製造する
ことができる。これらの記載は本願明細書の一部とする
。

市販のコーリーラクトン（１）にコリンズ酸化して得た
アルデヒド体（２）にジメチル（２−オキソヘプチル）
ホスホネートアニオンを反応させて、α、β−不飽和ケ
トン（３）を得、これを還元してケトン（４）を得、該
ケトンのカルボニル基をジオールと反応させてケタール
（５）として保護し、次いで脱ｐ−フェニルベンゾイル
化によってアルコール（６）を得、この新たに生じた水
酸基をジヒドロビランで保護し、テトラピラニルエーテ
ル（７）とする。これによって、ω鎖が１３．１４−ジ
ヒドロ−１５−ケトアルキル基であるプロスタグランジ
ンＥ類の前駆体を得る。

上記テトラピラニルエーテル（７）を原料として〇 一プロスタグランジンＥ、類（１５）はテトラピラニル
エーテル（７）をジイソブチルアルミニウムヒドリドな
どを用いて還元しラクトール（８）を得、これに（４−
カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウムプロミド
から得たイリドを反応させ、次いでエステル化した後、
５，６−位の二重結合と９位の水酸基とをＮＢＳ又はヨ
ウ素を用いて環化してハロゲン化して、ハロゲン化物（
１１）を得、これをＤＢＵ等を用いて脱ハロゲン化して
、６−ケト体（１３）を得、ジョーンズ酸化後、保護基
を外すことによって得ることができる。

更に、 ランジンＥ、（１９）は、上記テトラピラニルエーテル
（７）を還元してラクトール（８）を得、これにく４−
カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウムプロミド
から得たイリドを反応させてカルボン酸（１６）を得、
次いでエステル化（１７）した後、ジョーンズ酸化（１
８）Ｌ、次いで保護基を外すことにより得ることができ
る。

上記テトラピラニルエーテル（７）を原料としＣＩ。

ＣＨ＝ＣＨ タグランジンＥ、類と同様にし、得られた化合物（１８
）の５位−６位の二重結合を接触還元し、次いで、保護
基を外すことにより得ることができる。

５−１６−および７−位の炭化水素鎖 Ｃ＝Ｃ である５、６−ゾヒドローＰＧＥ、類の合成は、下に示
すようなモノアルキル銅錯体あるいはジアルキル銅錯体 を４Ｒ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−シクロ
ペンテン−１−オンに１，４−付加して生じる銅エル−
トを６−カルボアルコキシ−１−ヨード−２−ヘキシン
あるいはこれの誘導体で捕捉することにより合成し得る
。

１１−β体について合成チャートＩＩＩのごとくして製
造できる。

本発明において１５−ケトーＰＧＥ類のα鎖末端のカル
ボキシル基はカルボン酸型のままでもよく、あるいは、
生理学的に許容される塩としてでもよく、あるいはエス
テル化されたもの、であってもよい。塩としては、例え
ばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウ
ム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩または生理学
的に許容し得るアンモニウム塩、例えばアンモニアメチ
ルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベ
ンジルアミン、ピペリジン、トロメタミン、モノエタノ
ールアミン、ジェタノールアミン、モノメチルモノエタ
ノールアミン、リジン、テトラアルキルアンモニウム塩
等があげられる。エステルとしては、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブ
チル等の分枝を有していてもよい飽和または不飽和のア
ルキルエステル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル
等のヒドロキシアルキルエステル、フェニルエステル、
ベンジルエステル、アルキルシリルエステル、テトラヒ
ドロピラニルエステル等があげられる。

本発明における１５−ケトーＰＧＥ類のα鎖末端のカル
ボキシル基は、上記のいずれであってもかまわないが、
気管・気管支拡張作用の発現性などからみて、エステル
化されたもの、特に炭素数１〜４のアルキルエステルが
好ましい。

また、本発明における１５−ケトーＰＧＥ類はそのα鎖
末端が上記いずれの型の場合でも、２−３位の炭素結合
が２重結合あるいは５−６位の炭素結合が３重結合を有
する化合物、３位、６位、１６位、１７位、１９位およ
び／または２０位の炭素に置換基を有する化合物におい
て、特に気管・気管支拡張作用を強く発現する。

本発明において３位、１７位および／または１９位の炭
素原子に結合する置換基としては、例えば炭素数１〜４
のアルキル基があげられ、特にメチル基、エチル基があ
げられる。１６位の炭素原子結合する置換基としては、
例えばメチル基、エチル基などの低級アルキル基、水酸
基あるいは塩素、フッ素などのハロゲン原子があげられ
る。２０位の炭素原子に結合するの置換基としては、飽
和または不飽和の炭素数１〜４のアルキル基、アルコキ
シ基またはアルコキシ置換基を有する炭素数１〜４のア
ルキル基があげられる。６位の炭素はカルボニル基を構
成する炭素であってもよい。

１１位の炭素に関する立体配置はα、βまたはそれらの
混合物であってもよい。

特に１６位の炭素に例えばメチル基、エチル基などの低
級アルキル基を有する化合物は、気管・気管支拡張作用
の発現性が高いので好ましい。

さらにまた、ω鎖の炭素数が少ない化合物のω鎖末端に
アルコキシ基、フェノキシ基、フェニル基等の置換基を
有するものであってもよい。

本発明プロスタグランジンＥ類・は上記した化合物の異
体を包含する。１１位の水酸基と１５位のカルボニル基
間の互変異性体、あるいは光学異性体、幾何異性体等が
例示される。

１１位の水酸基と１５位のカルボニル基間の互変異性体
は、１６位に電子吸引性基を、例えばフッ素を有するも
のにおいて形成され易い。

異性体の平衡混合物、例えばラセミ体、互変異性体のヒ
ドロキシ化合物とへミアセクールの平衡混合物もそれぞ
れ単独の場合と同様の効果を示す。

本発明の典型的化合物としては、 １５−ケト−ＰＧＥおよび１３．１４−ジヒドロ−１５
−ケ１−−ＰＧＥの下記誘導体が例示される。

６−ケドー誘導体、 △２−誘導体、 ３Ｒ，Ｓ−メチル−誘導体 １６　Ｒ，Ｓ−メチル−誘導体、 １．６．１６−シメチルー誘導体、 １６Ｒ，Ｓ−フロロ−誘導体、 １６．１６−ジフロロー誘導体、 １７Ｓ−メチル−誘導体、 ｌ９−メチル−誘導体、 ２０−メチル−誘導体。

本明細書ではＰＧＥ類の命名はブロスタン酸骨格に基づ
いて行う。これをＩＵＰＡＣに基づいて命名すると、例
えばＰＧＥ、は７−＋（ＩＲ，２Ｒ。

３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（Ｅ）−（３Ｓ）−３
−ヒドロキシ−１−アセチル］−５−オキソ−シクロペ
ンチル）−ペプタン酸；　ＰＧＥ！は（Ｚ）−７１−（
Ｉ　Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（Ｅ）
−（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−オクテニル］−５−
オキソ−シクロペンチル］−ヘプト−５−エン酸；１３
，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６Ｒ，Ｓ−フロロ−
ＰＧＥ、は（Ｚ）−７−＋（ｌ　Ｒ。

２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（４Ｒ，４５）
−４−フロロ−３−オキソ−１−オクチル］−５−オキ
ソ−シクロペンチル）−ヘプト−５−エン酸；１３，１
４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−１１−デヒ
ドロキシ−１１Ｒ−メチル−ＰＧＥ、メチルエステルは
メチル７−ｆ（ＩＲ，２Ｓ、３Ｒ）−３−メチル−２−
［３−オキソ−１−デシル］−５−オキソ−シクロペン
チル）−ヘプト−５−エノエー）；１３，１４−ジヒド
ロ６．１５−ジケト−１９−メチル−ＰＧＥ、、エチル
エステルはエチル７１（ＩＲ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒド
ロキシ−２−（７−メチル−３−オキソ−１−オクチル
）−５−オキソ−シクロペンチル）＝６−オキツーヘプ
タノエートである。

本発明１５−ケトーＰＧＥ類は動物およびヒト用の薬剤
として使用してもよく、通常、全身的あるいは局所的に
経口、静脈内注射（点滴を含む）、皮下注射、廃剤、吸
引スプレー、塗布、うがい薬などの方法で使用される。

投与量は動物、ヒト、年令、体重、症状、治療効果、投
与方法、処理時間等により異なるが好ましくはｏ、ｏｏ
ｔ〜５００　ｍｇ／　ｋｇである。

本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠
剤、トローチ、カプセル、粉剤、火剤、顆粒剤等が含ま
れる。このような固体組成物においては１つまたはそれ
以上の活性物質が、少なくとも１つの不活性な希釈剤、
例えば、乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリ
ビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム
と混合される。組成物は常法に従って、不活性な希釈剤
以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのよう
な潤滑剤や繊維素グルコン酸カルシウムのような崩壊剤
、α、βまたはγ−シクロデキストリン、ジメチル−α
−、ジメチル−β−、トリメチル−β−またはヒドロキ
シプロピル−β−シクロデキストリン等のエーテル化シ
クロデキストリン、グリコシルー、マルトシル−シクロ
デキストリン等の分枝シクロデキストリン、ホルミル化
シクロデキストリン、硫黄含有シクロデキストリン、ミ
ソプロドール、リン脂質のような安定剤を含んでいても
よい。上記シクロデキストリン類を用いた場合はシクロ
デキストリン類と包接化合物を形成して安定性が増大す
る場合がある。また、リン脂質を用いたリポソーム化す
ることにより安定性が増大する場合がある。錠剤または
火剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被
覆してもよいし、また、２以上の層で被覆してもよい。

更にゼラチンのような吸収され得る物質のカプセル剤と
してもよい。

経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳
濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を
含み、−射的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製
水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以
外に湿潤剤、懸濁化剤のような補助剤、サポニン等の粘
着剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していて
もよい。

経口投与のためのその他の組成物としては、１つまたは
それ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により
処方されるスプレー剤が含まれる。

スプレー剤は喘息等の発作の予防および治療に特に適し
たものであって、フロン等の噴霧剤に主剤微粉末を界面
活性剤と共に懸濁させたもの等が例示される。

本発明による非経口投与のための注射剤とじては無菌の
水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する
。水性の溶液剤、懸濁剤用媒体としては、例えば注射用
蒸留水、生理食塩水およびリンゲル液が例示される。

非水性の溶液剤、懸濁剤用媒体としては、例えハフロピ
レングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油
のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポ
リソルベート等がある。このような組成物は、さらに防
腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤のような補助剤を含んで
いてもよい。

これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、
殺菌剤の配合、ガス滅菌または放射線滅菌によって無菌
化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使
用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用す
ることもできる。

さらに喘息等の速効性を要する目的には舌下錠のごとき
、速吸収性の製剤としてもよい。舌下錠としては主剤を
グリセリン、乳糖、マンニトール、ソルビトール等に溶
解または混合したものであってよい。

またうがい薬として用いてもよい。

本発明１５−ケトーＰＧＥ類は気管支喘息、喘息性気管
支炎、慢性気管支炎等の気道抵抗の増大を伴う疾患の治
療に有用である。

以下、実施例を上げて、本発明を説明する。

失施Ｚ　（気管弛緩作用） モルモット雄（体重３００９前後）を撲殺し、股動脈を
切断して、水を注ぎながら瀉血した。気管を摘出した後
、これを気管平滑筋と反対側で縦に切開し、鎖状に７個
の気管の輪を糸でつなぎマグヌス管につるした。

気管が平衡に達するまで６０〜９０分間休止させた後、
ヒスタミン５．４Ｘ１０−’Ｍを投与し、収縮がピーク
に達してから供試薬剤を６分ごとに累積投与し、ヒスタ
ミンによる収縮に対する抑制率を求めた。抑制率が２０
％あるいは５０％である被験薬の濃度をＩＣ，、値ある
いはＩＣ６゜値として表わし、第１表に示した。

表−１ １　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ。

２　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケトーＰＧＥ、エチ
ルエステル ３　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−△！−ＰＧＥ
。

４　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−へ堂ＰＧＥ、
メチルエステル ５　１３．１４−ジヒドロ−６，１５−ジケト−ＰＧＥ
、メチルエステル ６　１３．１４−ジヒドロ−６，１５−ジケト−ＰＧＥ
、エチルエステル ７　（±）１３．１４−ジヒドロ−６，１５−ジケト−
ＰＧＥ、エチルエステル ８　１３．１４−ジヒドロ−６，１５−ジケト−ＰＧＥ
、ｎ−ブチルエステル ９　１３．１４−ジヒドロ−６，１５−ジケト−１６Ｒ
，Ｓ−メチル−ＰＧＥ、メチルエステル １０　１３．１４−ジヒドロ−６，１５−ジケト−１ｆ
３Ｒ，Ｓ−メチル−ＰＧＥ、エチルエステル １１　１３．１４−ジヒドロ−６，１５−ジケト−１６
，１６−シメチルーＰＧＥ、エチルエステル １２　１３．１４−ジヒドロ−６，１５−ジケト−１６
Ｒ，Ｓ−フロロ−ＰＧＥ、エチルエステル １３　１３．１４−ジヒドロ−６，１５−ジケト−１９
−メチル−ＰＧＥ、メチルエステル １４　１３．１４−ジヒドロ−６，１５−ジケト−１９
−メチル−ＰＧＥ、エチルエステル １５　１３．１４−ジヒドロ−６，１５−ジケト−２０
−メチル−ＰＧＥ、エチルエステル １６　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ。

１７　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケトーＰＧＥ、メ
チルエステル １８　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケトーＰＧＥ、エ
チルエステル １９　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケトーＰＧＥ、ｎ
−プロピルエステル ２０　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケトーＰＧＥ、ｎ
−ブチルエステル ２１　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケトーＰＧＥ、ベ
ンジルエステル ２２　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ、ヒ
ドロキシエチルエステル ２３　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケトーＰＧＥ、イ
ソプロピルエステル ２４　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケトー△１−ＰＧ
Ｅ、メチルエステル ２５　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−３Ｒ，Ｓ−
メチル−ＰＧＥ、メチルエステル２６　１３．１４−ジ
ヒドロ−１５−ケト−３Ｒ，Ｓ−メチル−ＰＧＥ、エチ
ルエステル２７　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−
１５Ｒ，Ｓ−メチル−ＰＧＥ、メチルエステル ２ｇ　　１．３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−１５Ｒ
，Ｓ−メチル−ＰＧＥ、エチルエステル ２９　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−３Ｒ，Ｓ、
１６Ｒ，Ｓ−ジメチル−ＰＧＥ。

メチルエステル ３０　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６
−シメチルーＰＧＥ、メチルエステル ３１　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６
−シメチルーＰＧＥ、エチルエステル ３２　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６Ｒ，Ｓ
−ヒドロキシ−ＰＧＥ、エチルエステル ３３　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６Ｒ，Ｓ
−フロロ−ＰＧＥ。

３４　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６Ｒ，Ｓ
−フロロ−ＰＧＥ、メチルエステル ３５１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−１５Ｒ，Ｓ−
フロロ−ＰＧＥ、エチルエステル ３６　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−１ｆ３Ｒ，
Ｓ−フロロ−２０−メチル−ＰＧＥ、メチルエステル ３７　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−１５Ｒ，Ｓ
−フロロ−１１−デヒドロキシ−ＩＩＲ−メチル−ＰＧ
Ｅ、エチルエステル３８　１３．１４−ジヒドロ−１５
−ケト−１１−デヒドロキシ−１１Ｒ−メチル−ＰＧＥ
、エチルエステル ３９　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−１７Ｓ−メ
チル−ＰＧＥ、メチルエステル４０　１３．１４−ジヒ
ドロ−１５−ケト−１９−メチル−ＰＧＥ、メチルエス
テル ４１　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−１９−メチ
ル−ＰＧＥ、エチルエステル ４２　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−メト
キシ−ＰＧＥ！メチルエステル４３　１３．１４−ジヒ
ドロ−１５−ケト−２０−メトキシ−△’−ＰＧＥ、メ
チルエステル ４４　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−３Ｒ，Ｓ−
メチル−２０−メトキシ−ＰＧＥ、メチルエステル ４５　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６
−シメチルー２０−メトキシ−ＰＧＥ、メチルエステル ４６　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−５，６−ジ
ヒドロ−２０−メトキシ−ＰＧＥ、メチルエステル ４７　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−１８−メト
キシ−１９，２０−ジノル−ＰＧＥ、メチルエステル ４８　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−イソ
ビリデン−ＰＧＥ。

４９　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−イソ
ビリデン−ＰＧＥ、メチルエステル ５０　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチ
ル−ＰＧＥ、メチルエステル ５１　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチ
ル−ＰＧＥ、エチルエステル ５２　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチ
ル−１１−デヒドロキシ−１１Ｒ−メチル−ＰＧＥ、メ
チルエステル ５３　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−ｎ−
プロピル−ＰＧＥ、メチルエステ合成チャートエ　（つ
づき） Ｂｒ （！５） Ｒ：Ｅｔ又はＭｅ 合成チャート肛 ｎ １＋１１’ １）ＩＦ （１８）　　　　　　　　　　　　”９）５４１５−ケ
ト−ｐＧＥ。

５５１５−ケト−１６Ｒ，Ｓ−フロロ−ＰＧＥ！メチル
エステル ５６　　ＰＧＥ。

５７　　ＰＧＥ。

発明の効果 本発明１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロスタグ
ランジンＥ類あるいは１５−ケト−プロスタグランジン
Ｅ類を有効成分として含有する気管拡張剤は気管支喘息
、喘息性（様）気管支炎、慢性気管支炎等の気道抵抗の
増大を伴う疾患の治療剤として有用である。

特許出願人　株式会社上野製薬応用研究所代理　人弁理
士　青　山　葆　はか１名手続補正書 １、事件の表示 昭和６３年　　特許願　　第１１５４０９号２、発明の
名称 気管・気管支拡張剤 住所　大阪府大阪市中央区高麗橋２丁目４番８号名称　
株式会社　上野製薬応用研究所 ４、代理人 自発 ６゜補正の対象 明細書全文 ７、補正の内容 別紙の通り 全文訂正明細書 １６発明の名称 気管・気管支拡張剤 ２、特許請求の範囲 １．１５−ケトープロスタグランジンＥ類ヲ有効成分と
して含有する気管・気管支拡張剤。

２．１５−ケト−プロスタグランジンＥ類が１３．１４
−ジヒドロ−１５−ケト−プロスタグランジン類である
第１項記載の気管・気管支拡張剤。

３．１５−ケト−プロスタグランジンＥ類がそのα鎖末
端カルボキシル基がエステル化されたものである第１項
記載の気管・気管支拡張剤。

４．１５−ケト−プロスタグランジンＥ類の２−３位の
炭素結合が二重結合である第１項記載の気管・気管支拡
張剤。

５．１５−ケト−プロスタグランジンＥ類の３位の炭素
にメチル基を有する第１項記載の気管・気管支拡張剤。

６６１５−ケト−プロスタグランジンＥ類が６゜１５−
ジケト−プロスタグランジンＥ類である第１項記載の気
管・気管支拡張剤。

７．１５−ケト−プロスタグランジンＥ類の２０位の炭
素原子に結合する水素原子が炭素数１〜４のアルキル基
またはアルコキシ基で置換されている第１項記載の気管
・気管支拡張剤。

３、発明の詳細な説明 産業上の利用分野 本発明は１５−ケト−プロスタグランジンＥ類を含有す
る気管・気管支拡張剤に関する。

従来技術および課題 プロスタグランジン類（ＰＧ類という）はひとおよび動
物の組織や臓器に含まれる多様な生理作用を示す一群の
脂肪酸に与えられた名称である。ＰＧ類は、下式で示さ
れるブロスタン酸 を基本骨格とするが、合成品の中には上記骨格に修飾を
加えたものも含まれる。ＰＧ類は、その五員環構造によ
り、ＰＧＡ、ＰＧＢ、ＰＧＣ，ＰＧＤ％ＰＧＥ、ＰＧＦ
％ＰＧＪ等に分類される。また５−６位の炭素結合が単
結合であるＰＧ、類と５−６位の炭素結合が二重結合で
あるＰＯ２類さ・らに５−６位の炭素結合および１７−
１８位の炭素結合が各々二重結合であるＰＧ、類に分類
される。これらＰＧ類は１３−１４位の炭素結合が２重
結合で、１５位の炭素に水酸基が結合している。

ＰＧ類は種々の薬理学的、生理学的作用を有しており、
例えばＰＧＥ、、ＰＧＥ、等には気管・気管支拡張作用
を有することが知られているが、同時に他の作用、例え
ば、腸管収縮作用、眼圧亢進作用などを有している。

一方、ヒトまたは動物の代謝物中には、１３−１４位の
炭素結合が飽和し、１５位の炭素がカルボニル基の炭素
であるＰＧＥ類および１３−１４位の炭素結合が２重結
合で１５位の炭素がカルボニル基の炭素であるＰＧＥ類
の存在が確認されている。これら１３．１４−ジヒドロ
−１５−ケト−プロスタグランジンＥ類および１５−ケ
ト−プロスタグランジンＥ類（以下、両者を単に１５−
ケＩ−−ＰＧＥ類と云う）は、ＰＧＥ類が生体内におい
て、酵素による代謝反応によって自然に代謝産生される
物質として知られている。これら１５−ケトーＰＧＥ類
はＰＧＥ類が有する種々の生理活性をほとんど示さず、
薬理学的、生理学的に不活性な代謝物として報告されて
きた（アクタ・フィジオロジ力・スカンジナビ力（Ａｃ
ｔａ　　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａ　　５ｃａｎｄｉｎ
ａｖｉｃａ）第６６巻、第５０９頁〜、１９６６）。

しかしながら、本発明者は上記代謝物ならびにそれらの
誘導体の薬理活性を評価するうち、代謝物であっても、
気管・気管支拡張を示すもののあることを見い出した。

また、そのカルボキシル基をエステル化したもの、その
塩類において極めて大きく、気管・気管支拡張作用が増
強されることを見い出した。さらに２−３位の炭素結合
が２重結合を有する化合物、５−６位の炭素結合が３重
結合を有する化合物、３位、６位、１６位、１７位、１
９位および／または２０位の炭素に置換基を有する化合
物、１１位の水酸基の代りｌこ低級アルキル基あるいは
ヒドロキシアルキル基を有する化合物において、より高
い気管・気管支拡張作用が発現することを見い出した。

課題を解決するための手段 本発明は１５−ケト−プロスタグランジンＥ類を有効成
分とする気管・気管支拡張剤を提供する。

本明細書において工５−ケトーＰＧＥ類は以下の命名の
仕方によって表記する。即ち、１５−ケ１−−ＰＧＥ類
は下記基本骨格： に基づき、この基本骨格のα鎖、ω鎖および５員環を構
成する炭素の番号はこれをそのまま用いる。

即ち、基本骨格を構成する炭素の番号はカルボン酸を１
とじ５員環に向かって順に１〜７までをα鎖上の炭素に
、８〜１２までを５員環の炭素に、１３〜２０までをω
鏡上に付しているが、炭素数がα鎖上で減少する場合、
２位から順次番号を抹消し、α鎖上で増加する場合２位
にカルボキシル基（１位）に代わる置換基がついたもの
として命名する。炭素数がω鏡上で減少する場合、２０
位から炭素の番号を順次減じ、ω鏡上で増加する場合、
２１番目以後の炭素原子は置換基として命名する。

また、立体配置に関しては、特ことわりのないかぎり、
上記基本骨格の有する立体配置に従うものとする。

一般にはＰＧＥとは、１１位の炭素に水酸基を有する化
合物を言うが、本明細書では１１位の水酸基に代えて他
の基を有するものを包括してＰＧＥ類と称し、その場合
、ｌｌ−デヒドロキシ−１ｌ置換体の形で命名する。

本発明において１５−ケトーＰＧＥ類とは、１３−１４
位の炭素結合が飽和し、１５位の炭素がカルボニル基の
炭素であるＰＧＥ類が特に好ましいが単に１５位の炭素
がカルボニル基の炭素であるＰＧＥ類であっても好結果
が得られる。

本発明１５−ケ１−−ＰＧＥ類は５−６位および／また
は１７−１８位の炭素結合によって特に限定されるもの
ではないが例えば、 １３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ、およびそ
の誘導体、 １３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ、およびそ
の誘導体、 １３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ、およびそ
の誘導体、 １５−ケト−ＰＧＥ、およびその誘導体、１５−ケト−
ＰＧＥ２およびその誘導体、１５−ケト−ＰＧＥ、およ
びその誘導体などがあげられる。

本発明において１５−ケトーＰＧＥ類の顕著な気管・気
管支拡張作用は、特に一般式：［式中、ＲＩは水酸基、
ヒドロキシアルキル基またはアルキル基； Ｙは飽和または不飽和の、炭素数が２〜６の炭化水素鎖
（該炭化水素鎖を構成する炭素の一部はカルボニル基を
形成してよく、また炭化水素鎖は、他の原子又は基によ
って置換されていてもよい）；２は飽和または不飽和の
直鎖あるいは環を構成してもよい炭化水素基（該炭化水
素基は１またはそれ以上の基または原子によって置換さ
れていてもよい）； Ｒ２は水素原子、生理学的に許容し得る塩またはエステ
ルを形成する基； をそれぞれ表わす］ で表わされるＰＧＥ類において顕著である。

Ｙが飽和または不飽和の、炭素数が２〜６の炭化水素鎖
としては、アルキル鎖、アルケニル鎖、アルキニル鎖等
の炭化水素鎖があげられ、特に好ましくは炭素数６の炭
化水素鎖である。

Ｙが不飽和炭化水素鎖であるＰＧＥ類の例は前記ＰＧＥ
、類、５，６−ゾヒドローＰＧＥ、類の他、例えば２−
３位の炭素結合が不飽和であるＰＧＥ類が例示される。

Ｙで示される炭化水素鎖を構成する炭素の一部はカルボ
ニル基を形成していてもよく、その典型的な例は６位の
炭素がカルボニル基を形成する６−ケドーＰＧＥ、類で
ある。

Ｙで示される炭化水素鎖は１またはそれ以上の他の原子
または基によって置換されていてもよい。

その様な原子または基の例はフッ素、塩素などのハロゲ
ン原子、典型的にはフッ素原子；メチル、エチルなどの
アルキル基：水酸基等であり、その典型的な例は３位の
炭素に１またはそれ以上のアルキル基を有する１５−ケ
トーＰＧＥ類である。

Ｚで示される炭化水素基の炭素数は３〜７が特に好まし
い。炭素数５の直鎖ものはω鎖の炭素数が８である一般
的なＰＧ類に該当するものである。

従って、前述のごとく、Ｚで示される炭化水素基の炭素
数が６以上のものはω鎖の２０位の炭素原子に置換基を
有するＰＧＥ類として表現する。（即ち、Ｚの炭素数が
６のＰＧＥ類は２０−メチル−ＰＧＥ類と云う。） 不飽和結合は、Ｚのいかなる位置にあってもよいが、不
飽和結合を有さないものの方が好ましい。

２が環を形成する炭化水素基の例は、ω鎖の１６位また
は１７位の炭素自体を環構成炭素とするシクロペンチル
基やシクロヘキシル基等がある。

２で示される炭化水素基は１以上の原子まｔ；は基によ
って置換されていてもよい。これらの原子または基はハ
ロゲン原子、特にフッ素；　アルキル基、例えばメチル
、エチル、イソプロピル、イソプロペニル；　アルコキ
シ基、例えばメトキシ、エトキシ；　水酸基；　フェニ
ル基；　フェノキシ基等である。置換する原子または基
の位置は限定的ではないがω鎖の炭素番号で表わして１
６位、１７位、１９位および／または２０位が典型的で
ある。特に１６位にｌまｔ；は２個の同一または異なる
原子、例えばフッ素などのハロゲン原子または置換基、
例えばメチル、エチルなどのアルキル基、水酸基、置換
基を有することもあるフェニル基、ベンジル基、フェノ
キシ基あるいは、１６位の炭素を構成員子とするシクロ
ペンチル、シクロヘキシルなどのシクロアルキル基；　
１７位または１９位にメチル、エチルなどのアルキル基
；２０位にメチル、エチル、イソプロピル、ブチル、イ
ソプロピルなどのアルキル基、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシなどのアルコキシ基等を有する化合物が好まし
い。

ＰＧＥ類は一般には９位の炭素がカルボニル基を構成し
１１位の炭素に水酸基を有するブロスタン酸骨格を有す
る化合物を総称するが、本明細書では、１１位の水酸基
に代えて、例えばヒドロキシアルキル基またはアルキル
基を有する化合物もＰＧＥ類に包含されるものとして扱
かう。従って本発明の１５−ケトーＰＧＥ類には一般式
［Ｉ］のＲ１が水酸基、ヒドロキシアルキル基またはア
ルキル基である化合物が含まれる。ヒドロキシアルキル
基としてはヒドロキシメチル基、■−ヒドロキシエチル
基、２−ヒドロキシエチル基、ｌ−メチル−１−ヒドロ
キシエチル基が好ましく、アルキル基としては低級アル
キル基、特にメチル基、エチル基等が好ましい。

さらに、ＰＧＥ類はブロスタン酸骨格の１３−１４位の
結合は二重結合であるが、本発明ではその様なＰＧＥ類
に加えて、１３−１４位が飽和した１　３．１４−ジヒ
ドロ体Ｊ二おいても好結果が得られる。むしろ、１３．
１４−ジヒドロ体の方が好ましい。

１５−ケ１−−ＰＧＥ類は、強い気管・気管支拡張作用
を発現するので、これら１５−ケトーＰＧＥ類は気管・
気管支拡張剤として極めて有効である。またこの様な気
管・気管支拡張作用にもとづき気管支喘息治療薬、ある
いは気道抵抗の増大を伴う疾患の治療剤として用いるこ
とができる。

本発明に用いられる１５−ケトーＰＧＥ類は例えば特願
昭６３−１８３２６号に記載の方法等によって製造する
ことができる。これらの記載は本願明細書の一部とする
。

１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト体の具体的製造法と
しては、合成チャート（Ｉ）、（Ｉ［）および（ＩＩＩ
）に示すごとく、市販の（−）−コーリーラクトン（１
）にコリンズ酸化して得たアルデヒド体（２）にジメチ
ル（２−オキソヘプチル）ホスホネートアニオンを反応
させて、ａ１β−不飽和ケトン（３）を得、これを還元
してケトン（４）を得、該ケトンのカルボニル基をジオ
ールと反応させてケタール（５）七して保護し、次いで
脱ｐ−フェニルベンゾイル化によってアルコール（６）
を得、この新だに生じた水酸基をジヒドロビランで保護
し、テトラヒドロピラニルエーテル（７）とする。これ
によって、Φ鎖が１３．１４−ジヒドロ−１５−ケトア
ルキル基であるプロスタグランジンＥ類の前駆体を得る
。

上記テトラヒドロピラニルエーテル（７）ｕｒｎとして である６−ケト−プロスタグランジンＥ１類（１５）は
テトラヒドロピラニルエーテル（７）をジイソブチルア
ルミニウムヒドリドなどを用いて還元しラクトール（８
）を得、これに（４−カルボキシブチル）トリフェニル
ホスホニウムプロミドから得たイリドを反応させ、次い
でエステル化しＩ；後、５゜６−位の二重結合と９位の
水酸基とをＮＢＳ又はヨウ素を用いて環化してハロゲン
化し、ハロゲン化物（ｌ　ｌ）を得、これをＤＢＵ等を
用いて脱ハロゲン化水素化して、６−ケト体（１３）を
得、ジョーンズ酸化後、保護基を外すことによって得る
ことができる。

更に、 であるプロスタグラシンＥ、（１９）は、上記テトラヒ
ドロピラニルエーテル（７）を還元してラクトール（８
）を得、これに（４−カルボキシブチル）トリ７ヱニル
ホスホニウムブロミドから得ｔ；イリドを反応させてカ
ルボン酸（１６）を得、次いでエステル化（１７）した
後、ジョーンズ酸化（１８）Ｌ、次いで保護基を外すこ
とにより得ることができる。

上記テトラヒドロピラニルエーテル（７）を原料として
、 であるプロスタグランジンＥ２類と同様にし、得られた
化合物（１８）の５位−６位の二重結合を接触還元し、
次いで、保護基を外すことにより得ることができる。５
−２６−および７−位の炭化水素鎖 である５、６−デヒドロ−ＰＧＥ２類の合成は、下に示
すようなモノアルキル銅錯体あるいはジアルキル銅錯体 を４Ｒ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−シクロ
ペンテン−１−オンに１．４−付加して生じる銅エル−
トを６−カルボアルジキシ−ｌ−ヨード−２−ヘキシン
あるいはこれの誘導体で捕捉することにより合成し得る
。

Ｉｆ−β体について合成チャートＩＩＩのごとくして製
造できる。

１１−デヒドロキシ−１１−メチルＰＧＥ類は１１−ト
シレートの９位の水酸基をジメチル銅錯体でジョーンズ
酸化することにより得られるＰＧＡ類を反応させて得ら
れる。代りにＰＧＡ類はｐ−フェニルベンゾイル基を除
去して得られるアルコールをトシレートにすることによ
り調整してもよい。ドアレートをＤＢＵで処理し、不飽
和ラクトンを得、これをラクトールに変え、ウィティッ
ヒ反応を用いて、σ−鎖を導入し、得られたアルコール
（９位）を酸化することにより得てもよい。

本発明において１５−ケトーＰＧＥ類のα鎖末端のカル
ボキシル基はカルボン酸型のままでもよく、あるいは、
生理学的に許容される塩としてでもよく、あるいはエス
テル化されたもの、であってもよい。塩易しては、例え
ばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウ
ム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩または生理学
的に許容し得るアンモニウム塩、例えばアンモニアメチ
ルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベ
ンジルアミン、ピペリジン、トロメタミン、モノエタノ
ールアミン、ジェタノールアミン、モノメチルモノエタ
ノールアミン、リジン、テトラアルキルアンモニウム塩
等があげられる。

エステル（Ｒ２）としては、メチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、（−ブチル
、２−エチルヘキシル等の分校を有していてもよい飽和
または不飽和のアルキルエステル；　シクロプロピル、
シクロペンチル、シクロヘキシル等の脂環式エステル；
　置換基を有していてもよいベンジル、フェニル等の芳
香族エステル；　ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル
、ヒドロキシイソプロピル、ヒドロキシプロピル、ポリ
ヒドロキシエチル、ポリヒドロキシイソプロピル、メト
キシエチル、エトキシエチル、メトキシイソプロピル等
のヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルエステ
ル；　トリメチルシリル、トリエチルシリルエステル等
のトリアルキルシリルエステル、テトラヒドロピラニル
エステル等；テトラヒドロピラニルエステル等の異項環
式エステル等があげられる。本発明の好ましいエステル
類は側鎖を有していてもよい低級アルキルエステル、例
えばメチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、イソプロ
ピル、ｔ−ブチル；　ベンジルエステル；　ヒドロキシ
アルキルエステル、例えばとドロキシエチル、ヒドロキ
シイソプロピル等である。

本発明における１５−ケＩ−ＰＧＥ類のα鎖末端のカル
ボキシル基は、上記のいずれであってもかまわないが、
気管・気管支拡張作用の発現性などからみて、エステル
化されたもの、特に炭素数１〜４のアルキルエステルが
好ましい。

また、本発明における１５−ケトーＰＧＥ類はそのα鎖
末端が上記いずれの型の場合でも、２−３位の炭素結合
が２重結合あるいは５−６位の炭素結合が３重結合を有
する化合物、３位、６位、１６位、１７位、１９位およ
び／または２０位の炭素に置換基を有する化合物におい
て、特に気管・気管支拡張作用を強く発現する。

本発明において３位、１７位および／まＩ；は１９位の
炭素原子に結合する置換基としては、例えば炭素数１〜
４のアルキル基があげられ、特にメチル基、エチル基が
あげられる。１６位の炭素原子結合する置換基としては
、例えばメチル基、エチル基などの低級アルキル基、水
酸基あるいは塩素、フッ素などのハロゲン原子があげら
れる。２０位の炭素原子に結合するの置換基としては、
飽和まｔ；は不飽和の炭素数１〜４のアルキル基、アル
コキシ基またはアルコキシ置換基を有する炭素数１〜４
のアルキル基があげられる。６位の炭素はカルボニル基
を構成する炭素であってもよい。

１１位の炭素に関する立体配置はぼ、βまたはそれらの
混合物であってもよい。

特に１６位の炭素に例えばメチル基、エチル基などの低
級アルキル基を有する化合物は、気管・気管支拡張作用
の発現性が高いので好ましい。

さらにまた、ω鎖の炭素数が少ない化合物のω鎖末端に
アルコキシ基、フェノキシ基、フェニル基等の置換基を
有するものであってもよい。

本発明プロスタグランジンＥ類は上記した化合物の異性
体を包含する。１１位の水酸基と１５位のカルボニル基
間の互変異性体、あるいは光学異性体、幾何異性体等が
例示される。

１１位の水酸基と１５位のカルボニル基間の互変異性体
は、１６位に電子吸引性基を、例えばフッ素を有するも
のにおいて形成され易い。

異性体の平衡混合物、例えばラセミ体、互変異性体のヒ
ドロキシ化合物とへミアセタールの平衡混合物もそれぞ
れ単独の場合と同様の効果を示す。

本発明の典型的化合物としては、 １５−ケト−ＰＧＥおよび１３．１４−ジヒドロ−１５
−ケト−ＰＧＨの下記誘導体が例示される。

６−ケドー誘導体、 △２−誘導体、 ３Ｒ，Ｓ−メチル−誘導体 １６Ｒ，Ｓ−メチル−誘導体、 １６．１６−シメチルー誘導体、 １６Ｒ，Ｓ−フロロ−誘導体、 １６．１６−シクロロー誘導体、 １７５−メチル−誘導体、 １９−メチル−誘導体、 ２０−メチル−誘導体、 本明細書ではＰＧＥ類の命名はブロスタン酸骨格に基づ
いて行う。これをＩＵＰＡＣに基づいて命名すると、例
えばＰＧＥ、は７−（（ＩＲ，２Ｒ。

３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（Ｅ）−（３Ｓ）−３
−ヒドロキシ−１−オクテニル１−５−オキソ−シクロ
ペンチル）−ペブタン酸、ＰＧＥ、１ｉＣＺ）−７−（
−（ＩＲ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（Ｅ
）−（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−オクテニル〕−５
−オキソ−シクロペンチル１−ヘプト−５−エン酸；１
３．１４−ジヒド１ｆｆ−１５−’７−ト　１６Ｒ，Ｓ
　　７０ａ　　ＰＧＥｘは（Ｚ）　　７　　（（ＩＲ，
２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（４Ｒ，５）−
４−フルオロ−３−オキソ−１−オクチル］−５−オキ
ンーシク口ペンチル）−ヘプト−５−エン酸；１３．１
４−ジヒドロ−１５−ケト−２０〜エチル−１１−デヒ
ドロキシ−１１Ｒ−メチル−ＰＧＥ２メチルエステルは
メチル７−　（（ＩＲ，２３，３Ｒ）−３−メチル−２
−［３−オキソ−１−デシル］−５−オキソ−シクロペ
ンチル）−ヘプト−５−エノエート；１３．１４−ジヒ
ドロ−６，１５−ジケト−１９−メチル−ＰＧＥ、エチ
ルエステルはエチル７−（（ＩＲ，２Ｒ，３Ｒ）−３−
ヒドロキシ−２−（７−メチル−３−オキソ−１−オク
チル）−５−オキソ−シクロペンチル）−６−オキツー
ヘプタノエートである。

本発明１５−ケトーＰＧＥ類は動物およびヒト用の薬剤
として使用してもよく、通常、全身的あるいは局所的に
経口、静脈内注射（点滴を含む）、皮下注射、廃剤、吸
引スプレー、塗布、うがい薬などの方法で使用される。

投与量は動物、ヒト、年令、体重、症状、治療効果、投
与方法、処理時間等により異なるが好ましくはｏ、ｏｏ
ｉ〜５０Ｑ　ｍｇ／ｋｇである。

本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠
剤、トローチ、カプセル、粉剤、火剤、顆粒剤等が含ま
れる。このような固体組成物においては１つまたはそれ
以上の活性物質が、少なくとも１つの不活性な希釈剤、
例えば、乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリ
ビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム
と混合される。組成物は常法に従って、不活性な希釈剤
以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのよう
な潤滑剤や繊維素グルコン酸カルシウムのような崩壊剤
、α、βまたはγ−シクロデキストリン、ジメチル−α
−、ジメチル−β−、トリメチル−β−またはヒドロキ
シプロピル−β−シクロデキストリン等のエーテル化シ
クロデキストリン、グリコシルー、マルトシル−シクロ
デキストリン等の分校シクロデキストリン、ホルミル化
シクロデキストリン、硫黄含有シクロデキストリン、ミ
ソプロドール、リン脂質のような安定剤を含んでいても
よい。上記シクロデキストリン類を用いた場合はシクロ
デキストリン類と包接化合物を形成して安定性が増大す
る場合がある。まＩ；、リン脂質を用いたリポソーム化
することにより安定性が増大する場合がある。錠剤また
は火剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
タレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで
被覆してもよいし、また、２以上の層で被覆してもよい
。更にゼラチンのような吸収され得る物質のカプセル剤
としてもよい。

経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳
濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を
含み、−射的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製
水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以
外に湿潤剤、懸濁化剤のような補助剤、サポニン等の粘
着剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していて
もよい。

経口投与のためのその他の組成物としては、１つまたは
それ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により
処方されるスプレー剤が含まれる。

スプレー剤は喘息等の発作の予防および治療に特に適し
たものであって、フロン等の噴霧剤に主剤微粉末を界面
活性剤と共に懸濁させたもの等が例示される。

本発明による非経口投与のための注射剤としては無菌の
水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する
。水性の溶液剤、懸濁剤用媒体としては、例えば注射用
蒸留水、生理食塩水およびリンゲル液が例示される。

非水性の溶液剤、懸濁剤用媒体としては、例えばプロピ
レングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油
のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポ
リソルベート等がある。このような組成物は、さらに防
腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤のような補助剤を含んで
いてもよい。

これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、
殺菌剤の配合、ガス滅菌または放射線滅菌によって無菌
化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使
用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用す
ることもできる。

さらに喘息等の速効性を要する目的には舌下錠のごとき
、速吸収性の製剤としてもよい。舌下錠としては主剤を
グリセリン、乳糖、マンニトール、ソルビトール等に溶
解または混合したものであってよい。

またうがい薬として用いてもよい。

本発明１５−ケトーＰＧＥ類は気管支喘息、喘息性気管
支炎、慢性気管支炎等の気道抵抗の増大を伴う疾患の治
療に有用である。

以下、実施例を上げて、本発明を説明する。

実施例１（気管弛緩作用） モルモット雄（体重３００ｇ前後）を撲殺し、股動脈を
切断して、水を注ぎながら瀉血した。気管を摘出した後
、これを気管平滑筋と反対側で縦に切開し、鎖状に７個
の気管の輪を糸でつなぎマグヌス管につるした。

気管が平衡に達するまで６０〜９０分間休止させた後、
ヒスタミン５．４ＸＩＯ−’Ｍを投与し、収縮がピーク
に達してから供試薬剤を６分ごとに累積投与し、ヒスタ
ミンによる収縮に対する抑制率を求めた。抑制率が２０
％あるいは５０％である被験薬の濃度をＩＣ３゜値ある
いはＩＣ５ｏ値として表わし、第１表に示した。

表−１ １１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＥｒ ２　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケトーＰＧＥ、エチ
ルエステル ３　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−Δ３−ＰＧＥ
。

４　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−△２Ｐ　Ｇ　
Ｅ　ｌ　メチルエステル ５　１３．１４−ジヒドロ−６，１５−ジケト−Ｐ　Ｇ
　Ｅ　、メチルエステル ６　１３．１４−ジヒドロ−６，１５−ジケトＰ　Ｇ　
Ｅ　ｒエチルエステル ７　（±）１３．１４−ジヒドロ−６，１５−ジケト−
ＰＧＥ、エチルエステル ８　１３．１４−ジヒドロ−６，１５−ジケト−ＰＧＥ
、ｎ−ブチルエステル ９　１３．１４−ジヒドロ−６，１５−ジケト−１６Ｒ
，Ｓ−メチル−Ｐ　Ｇ　Ｅ　ｒメチルエステル １０１３．１４−ジヒドロ−６，１５−ジケト−１６Ｒ
，Ｓ−メチル−ＰＧＥ、エチルエステル １１　１３．１４−ジヒドロ−６，１５−ジケト−１６
，１６−シメチルーＰＧＥ、エチルエステル １２　１３．１４−ジヒドロ−６，１５−ジケト−１６
Ｒ，ｓ−フロロ−ＰＧＥ、エチルエステル １３　１３．１４−ジヒドロ−６，１５−ジケト−１９
−メチル−Ｐ　Ｇ　Ｅ　＋メチルエステル １４１３．１４−ジヒドロ−６，１５−ジケト−１９−
メチル−ＰＧＥＩエチルエステル １５１３．１４−ジヒドロ−６，１５−ジケト−２０−
メチル−ＰＧＥ、エチルエステル １６１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ。

１７　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケトーＰＧＥ、メ
チルエステル １８１３．１４−ジヒドロ−１５−ケトーＰＧＥ、エチ
ルエステル １９１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ１ｎ−
プロピルエステル ２０１３．１４−ジヒドロ−１５−ケトーＰＧＥ、ｎ−
ブチルエステル ２１　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケトーＰＧＥ、ベ
ンジルエステル ２２１３．１４−ジヒドロ−１５−ケトーＰＧＥ、ヒド
ロキシエチルエステル ２３１３．１４−ジヒドロ−１５−ケトーＰＧＥ、イソ
プロピルエステル ２４　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケトーΔ寞Ｐ　Ｇ
　Ｅ　ｔメチルエステル ２５１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−３Ｒ，Ｓ−メ
チル−ＰＧＥ、メチルエステル２６　１３．１４−ジヒ
ドロ−１５−ケト−３Ｒ，Ｓ−メチル−ＰＧＥ、エチル
エステル２７１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６
Ｒ，Ｓ−メチル−ＰＧＥ、メチルエステル ２８　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６Ｒ，Ｓ
−メチル−ＰＧＥ、エチルエステ２９１３．１４−ジヒ
ドロ−１５−ケト−３Ｒ，Ｓ、１６Ｒ，Ｓ−ジメチル−
ＰＧＥ！メチルエステル ３０１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−
シメチルーＰＧＥ、メチルエステル ３１　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６
−シメチルーＰＧＥ、エチルエステル ３２１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６Ｒ，Ｓ−
ヒドロキシ−ＰＧＥ、エチルエステル ３３１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６Ｒ，Ｓ−
フロロ−ＰＧＥ。

３４　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６Ｒ，５
−７０ローＰＧＥ２メチルエステル ３５１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６Ｒ，５−
７０ローＰＧＥ２エチルエステ３６１３．１４−ジヒド
ロ−１５−ケト−１５Ｒ，５−７０ロー２０−メチル−
ＰＧＥ、メチルエステル ３７１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６Ｒ，Ｓ−
フロロ−１１−デヒドロキシ−１ＩＲ−メチル−ＰＧＥ
、エチルエステル３８１３．１４−ジヒドロ−１５−ケ
ト−１１−デヒドロキシ−１１Ｒ−メチル−ＰＧＥ、エ
チルエステル ３９　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−１７Ｓ−メ
チル−ＰＧＥ！メチルエステル４０　１３．１４−ジヒ
ドロ−１５−ケト−１９−メチル−ＰＧＥオメチルエス
テル ４１　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−１９−メチ
ル−ＰＧＥ、エチルエステル ４２１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−メトキ
シ−ＰＧＥ、メチルエステル４３１３．１４−ジヒドロ
−１５−ケト−２０−メトキシ−△”−ＰＧＥ、メチル
エステル ４４　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−３Ｒ，Ｓ−
メチル−２０−メトキシ−ＰＧＥ、メチルエステル ４５１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−
シメチルー２０−メトキシ−ＰＧＥ、メチルエステル ４６１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−５，６−ジヒ
ドロ−２０−メトキシーＰＧＥ！メチルエステル ４７１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−１８−メトキ
シ−１９，２０−ジノル−ＰＧＥ２メチルエステル ４８１３．１４−ジヒドａ−１５−ケト−２０−インプ
ロピリデンーＰＧＥ。

４９　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−イン
プロピリデン−ＰＧＥ２メチルエステル ５０１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル
−ＰＧＥ、メチルエステル ５１　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチ
ル−ＰＧＥ、エチルエステル ５２１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル
−１１−デヒドロキシ−１１Ｒ−メチル−ＰＧＥｆｆｉ
メチルエステル ５３　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−ｎ−
プロピル−ＰＧＥ、メチルエステル ５４１５−ケト−ＰＧＥ。

５５１５−ケト−１６Ｒ，５−７０ローＰＧＥ２メチル
エステル ５６　　ＰＧＥ。

５７　　ＰＧＥ。

５８　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−１７５−メ
チル−ＰＧＥ、エチルエステル ５９１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−メチル
−ＰＧＥ。

６０１５−ケト−１６Ｒ，Ｓ−フルオロ−ＰＧＥ！６１
１５−ケト−１７ｓ−メチル−ＰＧＥ！エチルエステル ６２１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６Ｒ。

Ｓ−フルオロ−ＰＧＥ。

６３１３．１４−ジヒドロ−６，１５−ジケト−１８−
メチル−ＰＧＥ、エチルエステル ６４１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６Ｒ。

Ｓ−メチル−ＰＧＥ、メチルエステル 実施例２（気道刺激作用） 実際のスプレー吸入により人の気道への刺激の強さを評
価した。１３．１４−ジヒドロ−６，１５−ジケト−１
６Ｒ，Ｓ−メチルーＰＧＥＩメチルエステル（供試薬）
を少量のエタノールに溶解し、これに蒸留水を加えてＩ
Ｏμｇ／ｍ１２濃度の溶液を調製した。各供試薬溶液を
４人のパネラ−（Ｋ、Ｄ。

Ｔおよび０氏）の咽に超音波式吸入器（ＮＥ−ＵｌｏＢ
：オムロン（株）製）を用い２　ｍＱ１分の割合でスプ
レーし、刺激の強さを測定した。結果を表−２に示す。

表−２ 実施例３（気道抵抗抑制作用） 雄性モルモット（体重３００〜４００　ｇ）を、ウレタ
ンの１．５ｇ／ｋｇ　　ｉ、ｐ、投与で麻酔し、気管に
カニユーレを挿入後、臭化パンクロニウムの０゜３　ｍ
ｇ／ｋｇ　　ｉ、ｖ、投与で非動化して、小動物用人工
呼吸装置を用いて人工呼吸した。気道抵抗を、ブロンコ
スバズム　トランスデューサーヲ介シてレコーダー上に
記録した。

薬物の投与は頚静脈に挿入したカニユーレを通して行っ
ｔ；。ヒスタミンの３μｇ／ｋｇ　　ｉ、ｖ、投与を３
０分間隔で３回行い、気道抵抗の上昇を測定後、４回目
のヒスタミン投与の１分前に被検物質を静脈内投与した
。被検物質投与の前後におけるヒスタミン投与による気
道抵抗の上昇を比較し、被検物質投与による抑制率を計
算した。

結果を表−３に示す。

表−３ 百属デャートＩ 合成チャートＩ　（つづき） Ｂｒ Ｒ：Ｅｔ又はＭｅ 合成チャートＩ＋ 発明の効果 本発明１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロスタグ
ランジンＥ類あるいは１５−ケト−プロスタグランジン
Ｅ類を有効成分として含有する気管拡張剤は気管支喘息
、喘息性（様）気管支炎、慢性気管支炎等の気道抵抗の
増大を伴う疾患の治療剤として有用である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、１５−ケト−プロスタグランジンＥ類を有効成分と
   して含有する気管・気管支拡張剤。 ２、１５−ケト−プロスタグランジンＥ類が１３，１４
   −ジヒドロ−１５−ケト−プロスタグランジン類である
   第１項記載の気管・気管支拡張剤。 ３、１５−ケト−プロスタグランジンＥ類がそのα鎖末
   端カルボキシル基がエステル化されたものである第１項
   記載の気管・気管支拡張剤。 ４、１５−ケト−プロスタグランジンＥ類の２−３位の
   炭素結合が二重結合である第１項記載の気管・気管支拡
   張剤。 ５、１５−ケト−プロスタグランジンＥ類の３位の炭素
   にメチル基を有する第１項記載の気管・気管支拡張剤。 ６、１５−ケト−プロスタグランジンＥ類が６，１５−
   ジケト−プロスタグランジンＥ類である第１項記載の気
   管・気管支拡張剤。 ７、１５−ケト−プロスタグランジンＥ類の２０位の炭
   素原子に結合する水素原子が炭素数１〜４のアルキル基
   またはアルコキシ基で置換されている第１項記載の気管
   ・気管支拡張剤。