JPH04187637A - 記憶改善剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野） この発明は、１５−ケト−プロスタグランジン化合物の
記憶改善における新用途に関するものである。

［従来の技術］ プロスタグランジン類（以後プロスタグランジンはＰＧ
として示す）はひとおよび他の哺乳類の組織または器官
に含有され、広範囲の生理学的活性を示す有機カルボン
酸の１群である。天然に存在するＰＧ類は一般的な構造
特性として、ブロスタン酸骨格を有する。

（α鎖） さらに、ＰＧ類は５員環の構造特性によって、ＰＧＡ類
、ＰＧＥ類、ＰＧＧ類、ＰＧＤ類、ＰＧＨ類、ＰＧＦ類
、ＰＧＧ類、ＰＧＨ類およびＰＣｌ類に分類されるが、
ＰＣｌ類はα鎖と５は環の間で閉環した下記の骨格とな
っている。

一方幾つかの合成類似体は修飾された骨格を持っている
。またこれらは、２重結合の数によって、下付１・・・
１個（１３−１４位）−１５−ＯＨ下付２・・・２個（
１３−１４位、５−６位）−１５−ＯＨ下付３・・・３
個（１３−１４位、５−６位および１７−１８位）−１
５−ＯＨ のように副分類される。

さらに、ＰＧＦ類は９位の水酸基の配置によってα（水
酸基かアルファー配置である）およびβ（水酸基がベー
タ配置である）に分類される。

特開昭５８−１６４５１２号は、１５−シクロアルキル
−６−オキソ−ＰＧＥ、、１５−７クロアルキルーＰＣ
Ｉ、および■２．１５−７クロアルキルー６．９α−ニ
トリロ−ＰＣｌ、、並ひに１５−シクロアルキル−６，
９α−チオ−ＰＧ１．およびＩ、か脳血管障害を含めて
細胞障害に対する保護作用を有することを記載し、特開
昭５８−２０３９１１号は、ある種の１５．１６．１７
．２０位の１つまたは２つにメチル基を有する６−オキ
ソ−ＰＧＥ、類およびＰＣＩ、類並びに特定の１５−７
クロペンチルーＰＣ１，類が細胞障害に対する保護作用
を有することを記載し、特開昭５９−７３５２２号は、
ある種のＰＧＤ、またはＰＧＥ。

誘導体が脳神経細胞の酸素欠乏性疾患治療剤となり得る
ことを記載している。また、ＰＣｌ、の６α位（９位位
）の酸素がメチレンに変った合成ＰＧ誘導体であるカル
バサイクリン（別名９（○）−メタノプロスタサイクリ
ンまたは９（０）−メタノＰＧ■、）は、血小板凝集抑
制作用を有する。そのほが、ＰＣＩ、の６α位（９位位
）の酸素が窒素に変り５位のメチレンが硫黄に変った化
合物（９−デオキ／−９α、６−ニトリロ−５−チアＰ
ＧＦ、α）も知られている。しかし、これらは何れも１
５−ケト−ＰＧまたはその誘導体に該当するものではな
い。

１５−ケトーＰＧ類は下剤として使用し得ることが、ヨ
ーロッパ特許出願公開第０３１０３０５号に記載されて
いる。

記憶を喪失させる原因としては、種々のものか考えられ
るが、ひとつは頭部外傷なとによる脳循環動態の異常で
あり、もうひとつは器質的異常（例えば痴呆）があげら
れる。

これらの治療に際しては、脳循環改善と脳細胞の基本的
活動改善の二つの要因を考慮せねばならず、これらの改
善作用を合わせもつ薬剤の開発が望まれている。

［発明の構成］ この発明者は、１５−ケトーＰＧ化合物の生物活性につ
いて研究の結果、これらが記憶保持または記憶喪失防止
作用を有することから、これらを記憶改善剤として使用
し得ることを見出してこの発明を完成したのである。

すなわち、この発明は、１５−ケト−プロスタグランジ
ン化合物を有効成分とする、記憶改善剤を提供するもの
である。

この発明において、「記憶改善謬とは、記憶に係わる４
つの過程（記憶、保持、想起、再認）の１つ以上に関す
る低下した状態の向上または低下の防止、軽減を包含す
る。

この発明において、「剤」の語は、記憶障害の予防、治
療、軽減、悪化防止または悪化の軽減を含めたあらゆる
疾患の管理のための医薬を包含する。

「１５−ケト−プロスタグランジン化合物」は、以下１
５−ケｈ−ｐｃ化合物と略称するが、１３および１４位
の開の２重結合の存在または不存在に関係なくブロスタ
ン酸骨格の１５位に水酸基の代わりにオキソ基を持つあ
らゆるプロスタグランジン誘導体を含む。また、この発
明で「プロスタグランジンＩ化合物」という場合には、
２重結合の数、その他の置換基の存否および鎖状部分の
変形にかかわりなく、ブロスタン酸の６位と９位が１個
の原子（例えばＣ１○、Ｓ、Ｘ等）を介して閉環して生
ずる化合物のあらゆる置換体または誘導体を包含するも
のとする。

この発明の１５−ケ＋−−ｐｃ化合物類の命名に際して
は式（Ａ）および＜Ｂ）に示したブロスクン酸の番号を
用いる。

前記式（Ａ）および（Ｂ）はＣ−２０の基本骨格のもの
であるが、本発明では炭素数かこれによって限定される
ものてはない。即ち、基本骨格を構成する炭素の番号は
カルホン酸を１とし式（Ａ）、（Ｂ）に共通する５員環
に向って順に２〜７まてをα鎖上の炭素に（６，６ａ（
または９α）、７を式（Ｂ）に形成された環に）、８〜
１２を式（Ａ）、（Ｂ）に共通の５員環の炭素に、１３
〜２０まてをω鏡上に付しているが、炭素数がα鎖上て
減少する場合、２位から順次番号を抹消し、α鎖上で増
加する場合２位にカルボキシル基（１位）に代わる置換
基かついたものとして命名する。同様に、炭素数かω鏡
上て減少する場合、２０位から炭素の番号を順次減じ、
ω鏡上て増加する場合、２１番目以後の炭素原子は置換
基として命名する。また、立体配置に関しては、特にこ
とわりのないかきり、上記基本骨格の有する立体配置に
従うものとする。

従って、ω鎖に１０個の炭素原子を有する１５−ケトー
ＰＧ化合物を１５−ケト−２０−エチル−ＰＧ類と命名
する。また、＋３−１４位か飽和され、１５位に水酸基
の代りにオキソ基を有し、６３位（９ａ位）に酸素原子
の代りに炭素原子（ＣＨりを有するＰＧＴ、化合物は、
１３．１４−ジヒドｅｌ−１５−ケトー６ａ−カルバ−
ｐＧ＋、［または１３、　ｌ　４−ジヒドロ−１５−ケ
ト−９（Ｏ）−メタノ−ＰＣＩ、］と命名する。

上記式は最も典型的な配位である特定配置を示すが、こ
の明細書において、特にことわらない限り化合物は上記
の配置を有するものとする。

ＰＧＤ、ＰＧＥ、ＰＧＦあるいはＰ（、Ｉ類とは、一般
にブロスタン酸の９位および／または１１位に水酸基を
持つ化合物を指すが、この発明の１５−ケト−プロスタ
グランジン化合物は９位および／または１１位に他の基
を宵する化合物類まで拡張して包含する。上記化合物類
は９＝テヒトロキ／−９−置換あるいは１１−テヒトロ
牛／−１１−置換化合物類と称する。

前述のように、本明細書ては１５−ケトーＰＧ化合物の
命名はブロスタン酸骨格に基ついて行う。

これをＩＵＰＡＣに基ついて命名すると、例えば１３．
１４−／ヒＦＯ−１５−ケトー１６Ｒ，Ｓ−フルオロ〜
ＰＧＥ、は（Ｚ）−７’−ＲＩＲ，２Ｒ，３Ｒ）　−３
−１ニドｏキシ　２　　Ｅ（４Ｒ，Ｓ）　−フルオロ−
３−オキソ−オクチル］−５−オキソ−／りロペンチル
）−ヘプト−５−エン酸、＋３．１４−ジヒドロ−１５
−ケト−１６，１６−ジフルオロ−ＰＧＥ、は（Ｚ）−
７−［（ＩＲ，２Ｒ，３Ｒ）−２−（４，４−ジフルオ
ロ−３−オキソ−オクチル）−３−ヒドロキン−５−オ
キソ−７りロペンチルコーヘブトー５−エン酸；１３．
１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル＝１１−テ
ヒトロキンー１１Ｒ−メチル−ＰＧＥ、メチルエステル
はメチル　７−１（ＩＲ，２Ｓ、３Ｓ）−３−メチル−
２−３３−オキソーデ／ル：−５−オキソ／りロベンチ
ル）−ヘプト−５−エノエート：１３．１４−ジヒドロ
−６，１５−／ケトー１９−メチルーＰＧＥ、エチルエ
ステルはエチル　７　１（ＪＲ，２Ｓ、３Ｓ）−３−ヒ
ドロキン−２−（７−メチル−３−オキソ−オクチル）
−５−オキソ−７りロベンチル）−６−オキツヘブタン
エートである。

この発明において用いられる１５−ケトーＰＧ化合物は
１５位に水酸基の代わりにオキソ基を有するあらゆるＰ
Ｃの誘導体であり得、これらは飽和体でもよく、また１
３−１４位に二重結合（１５−ケトーＰＧタイプ１化合
物）、１１１４位と５−６位に二重結合（１５−ケトー
ＰＧタイプ２化合物）、または５−６位、１３−１４位
および１７−１８位に二重結合（１５−ケトーＰＧタイ
プ３化合物）を有し得る。また、１３．１４−ジヒドロ
体も含まれる。

この発明に用い得る代表的な化合物の例は、１５−ケト
−ＰＧＸ（ＰＧＸはＰＧＡ−ＰＧＪから選ばれた任意の
ＰＧ）、１３．１４−ジヒドロ−１５−ケ１−ＰＧＸ等
並びにそれらの置換体およびそれらの誘導体である。

置換体または誘導体の例は、上記ｊ５−ケトーＰＧ化合
物のα鎖末端のカルホキノル基かエステル化された化合
物、生理学的に許容し得る塩、２−３位の炭素結合か２
重結きあるいは５−６位の炭素結合か３重結合を有する
化合物、３位、５位、６位、１６位、１７位、１９位お
よび／または２０位の炭素に置換基を有する化合物、９
位および／または１１位の水酸基の代りに低級アルキル
基またはヒドロキン（低級）アルキル基を有する化合物
等である。

この発明において３位、１７位および／または１９位の
炭素原子に結合する置換基としては、例えば炭素数１〜
４のアルキル基かあげられ、特にメチル基、エチル基か
あげられる。１６位の炭素原子に結合する置換基として
は、例えばメチル基、エチル基などの低級アルキル基、
水酸基あるいは塩素、ふっ素などのハロゲン原子、トリ
フルオロメチルフェ／キ／等のアリールオキン基があげ
られる。１７位の炭素原子の置換基としては、塩素、ふ
っ素等のハロゲンか挙げられる。２０位の炭素原子に結
合する置換基としては、Ｃ３−４アルキルのような飽和
または不飽和の低級アルキル基、Ｃｌ−４アルキルのよ
うな低級アルコキン基、Ｃｌ−４アルフキ／　Ｃ＋−４
アル牛ルのような低級アルフキ／アルキルを含む。５位
の炭素原子の置換基としては、塩素、ふっ素なとのハロ
ゲンを含む。６位の炭素原子の置換基としては、カルボ
ニル基を形成するオキソ基を含む。９位または１１位の
炭素原子にヒトロキ７基、低級アルキルまたは低級（ヒ
ドロキシ）アルキル置換基を有する場合のこれらの基の
立体配置はα、βまたはそれらの混合物であってもかま
わない。

さらに、上記誘導体は、ω鎖が天然のＰＧ類より短い化
合物のω鎖末端にアルコキシ基、フェノキン基、フェニ
ル基等の置換基を有するものであってもよい。

特に好ましい化合物は、１６位の炭素に例えばメチル基
、エチル基なとの低級アルキル基を有する化合物、塩素
、ふっ素なとのハロケン原子を有する化合物、１９位の
炭素に例えばメチル基、エチル基などの低級アルキル基
を有する化合物、５位の炭素に塩素、ふっ素なとのハロ
ゲンを汀する化合物、６位の炭素にオキソ基を有する化
合物、２０位の炭素に例えばメチル基、エチル基なとの
低級アルキル基を有する化合物であり、また、１６位の
炭素以後のアルキル鎖の代わりにハロケン原子またはハ
ロゲン化アルキル基等の置換基を有することもあるフェ
ニル基あるいはフェノキン基が１６位の炭素原子に結合
した化合物である。

この発明に使用される好ましい化合物は式Ｘ １式中、ＸおよびＹは水素、ヒドロキノ、ハロケン、低
級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、またはオキ
ソ（但し、ＸおよびＹの基の内少なくとも１つは水素以
外の基であり、５員環は少なくとも１つの２重結合を有
していてもよい）、 Ｚは水素またはハロケン、 Ａは−ＣＨ，○Ｈ，−ｃｏｃＨ，○Ｈ，−Ｃ○○Ｈまた
はその官能性誘導体、 Ｂは−ＣＨ，−ＣＨ，−１−ＣＨ＝ＣＨ−１−Ｃ＝Ｃ−
１ Ｗは酸素原子または炭素原子、 Ｒ，は非置換またはハロゲン、オキソもしくはアリール
で置換された、二価の飽和または不飽和、低〜中級脂肪
族炭化水素残基、Ｒ，は非置換またはハロケン、ヒトロ
キ／、オキソ、低級アルコキ／、低級アルカ／イルオキ
／、／クロ（低級）アル本ル、了り−ルまたはアリール
オキ、・て置換された、飽和または不飽和、低〜中級脂
肪族炭化水素残基であるで を有する。

上式中、Ｒ１およびＲ２における７不飽和Σ・の語は、
主鎖または側鎖の炭素原子間の結合として、少な（とも
１つまたはそれ以上の２重結合および／または３重結合
を孤立、分離または連続して含むことを意味する。通常
の命名法に従って、連続する２つの位置間の不飽和は若
い方の位置番号を表示することにより示し、連続しない
２つの位置間の不飽和は両方の位置番号を表示して示す
。好ましい不飽和は、２位の２重結合および５位の２重
結合または３重結合である。

「低〜中級脂肪族炭化水素」の語は、炭素数１〜１４の
直鎖または分枝鎖二たたし、側鎖は炭素数１〜３のもの
か好ましい］を有する炭化水素を意味し、好ましくはＲ
１の場合炭素数２〜８の炭化水素てあり、Ｒ３の場合炭
素数６〜１２の炭化水素である。

「ハロゲン」の語は、ふっ素、塩素、臭素およびよう素
を包含する。

「低級」の語は、特にことわりのない限り炭素原子数１
〜６を有する基を包含するものである。

「低級アルキル」の語は、炭素原子数１〜６の直鎖また
は分枝鎖の飽和炭化水素基を包含し、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。

「低級アルコキン」の語は、低級アルキルが上述と同意
義である低級アルキル−Ｏ−フェニルを意味する。

「ヒドロキシ（低級）アルキル」の語は、少なくとも１
つのヒドロキ７基で置換された上記のようなアルキルを
意味し、例えばヒドロキンメチル、１−ヒドロキシエチ
ル、２−ヒドロキンエチルおよび１−メチル−■−ヒト
ロキ／エチルである。

「低級アルカノイルオキ／７．の語は、式ＲＣＯ−○−
（ここて、ＲＣ，〇−は上記のような低級アルキルか酸
化されて生しるア／ル、例えばアセチル）で示される基
を意味する。

［／クロ（低級）アルキル」の語は、上記のような低級
アルキル基か閉環して生ずる基を意味する。

「アリール」の語は、置換されていてもよい芳香性炭素
環または複素環基（好ましくは単環性の基）を包含し、
例えばフェニル、トリル、キノリルおよびチエニルを含
む。置換基としては、ハロケン、ハロケンｉｍ低ａアル
キル基（ここで、ハロケン原子および低級アルキル基は
前記の意味）が含まれる。

「アリールオキンＪの語は、式Ａｒ○−（ここで、Ａｒ
は上記のようなアリール基）で示される基を意味する。

Ａで示されるカルボキンル基の「官能性誘導体」の語は
、塩（好ましくは、医薬上許容し得る塩）、エステルお
よびアミド類を含む。

適当な１医薬上許容し得る塩−としては、慣用される非
毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩
（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩
（カル／ラム塩、マグネ／ラム塩等）、アンモニウム塩
、有機塩基との塩、例えばアミ／塩（例えばメチルアミ
ン、ツメチルアミン塩、／クロヘキ／ルアミン塩、ヘン
ンルアミン塩、ピペリノン塩、エチレン７アミン塩、エ
タノールアミン塩、ノエタノールアミン塩、トリエタノ
ールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）エタ
ン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、リシン塩
、ブロカイン塩、カフェイン塩等）、塩基性アミノ酸塩
（例えばアルキニン塩、リジン塩等）テトラアルキルア
ンモニウム塩等がアケられる。これらの塩類は、例えば
対応する酸および塩基から常套の方法によってまたは塩
交換によって製造し得る。

エステルの例としては、メチルエステル、エチルエステ
ル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチル
エステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、
ペンチルエステル、１−７クロブロビルエチルエステル
等の低級アルキルエステル、ビニルエステル、アリルエ
ステル等の低級アルケニルエステル、エチニルエステル
、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル、ヒ
トロキ／エチルエステルのようなヒトロキ／（低級）ア
ルキルエステル、メトキンメチルエステル、）−メトキ
シエチルエステル等の低級アルコキ／（低級）アルキル
エステルのような脂肪族エステルおよび例エバフェニル
エステル、トフルエステル、ｔ−ブチルフェニルエステ
ル、サリチルエステル、３．４−ジメトキ／フェニルエ
ステル、ヘンズアミドフェニルエステル等の所望により
置換されたアリールエステル、ベンジルエステル、トリ
チルエステル、ベンズヒドリルエステル等のアリール（
低級）アルキルエステルかあげられる。

アミドとしては、メチルアミド、エチルアミド、ジメチ
ルアミド等のモノもしくはン低級アルキルアミド、アニ
リド、トルイシド等のアリールアミド、メチルスルホニ
ルアミド、エチルスルホニルアミド、トリルスルホニル
アミド等のアルキルもしくはアリールスルホニル了ミド
等かあ（ヂられる。

好ましいＺ基の例は、−ＣＯＣＨ２−ｃｏｏｃＨ３、−
Ｃ○○ＣＨ，ＣＨ３、−Ｃ○○ＣＨ（Ｃ１＋、）、、〜
ＣＯ＼Ｈ３○、ＣＨ，である。

上記式（１）中、環、αおよび／またはω鎖の配置は、
天然のＰＣ類の配置と同様かまたは異なっていてもよい
。しかしながら、この発明は、天然の配置を有する化合
物および非天然の配置を有する化合物の混合物も包含す
る。

この発明の典型的な化合物類の例は、 １５−ケトーＰＧ類、１３．　ｌ　４−ジヒドロ−１５
−ケトーＰＧ類およびそれらの６−オキソ誘導体、△２
−誘導体、３Ｒ，Ｓ−メチル誘導体、５Ｒ。

Ｓ−フルオロ誘導体、５．Ｓ−ジフルオロ誘導体、１６
Ｒ，ｓ−メチル誘導体、１６．１６−ジメチル誘導体、
１６Ｒ，Ｓ−フルオロ誘導体、１６．１６−ジフルオロ
誘導体、１７Ｓ−メチル誘導体、１７Ｒ，Ｓ−フルオロ
誘導体、１７．１７−ジフルオロ誘導体、２０−メチル
誘導体、２０−エチル誘導体、１９−デスメチル誘導体
および１６−ナスブチル−１６−フヱノキ／誘導１本で
ある。

この発明で用いる化合物において、ｌ　３．１４位か飽
和している場合に１１位のヒトロキ／と１５位のケト間
のへミアセタール形成により、ケト−ヘミアセクール平
衡を生ずる場合かある。このような互変異性体か存在す
る場合、両人性体の存在比率は他の部分の構造または置
換基の種類により変動し、場合によっては一方の異性体
か圧倒的に存在することもあるが、この発明においては
これら両者を含むものとし、このような異性体の存在の
有無にかかわりなくケト型の構造式または命名法によっ
て化合物を表わすことがあるが、これは便宜上のもので
あってヘミアセタール型の化合物を排除しようとするも
のではない。

この発明においては、個々の互変異性体、その混合物ま
たは光学異性体、その混合物、ラセミ体、その他の立体
異性体等の異性体も、同じ目的に使用することが可能で
ある。

この発明に使用する化合物のあるものは、特開昭６４−
５２７５３号、特開平１−１０４０４０号、特開平］−
１５１５１９号、特開平２〜１３１４４６号等に記載の
方法によって製造し得る。

別法として、これらの化合物は、ここで記述したのと同
様の方法または既知方法によって製造し得る。

上記１５−ケ１−−ＰＧ化合物は、記憶保持作用を有す
るので、記憶改善剤として有用である。このような活性
は、標準的方法例えば虚血モデル、頭衝撃モデル等を用
いて測定することができる。

この発明で用いる化合物は動物およびヒト用の薬剤とし
て使用することかでき、通常、全身的あるいは局所的に
経口、静脈注射（点滴を含む）、皮下注射、直腸内投与
なとの方法で使用される。投与量は動物またはひと等の
ような対象の種類、年令、体重、処置されるへき症状、
所望の治療効果、投与方法、処置期間等により変化する
が、通常１日２から４分割用量または持続形態で投与す
る場合０００１〜５００　ｍｇ／ｋｇの投与量で通常十
分な効果かえられる。

この発明による経口投与のだめの固体組成物としては、
錠剤、ドロー千、舌下錠、カプセル、丸剤、散剤、顆粒
剤等か含まれる。このような固体組成物においては１つ
またはそれ以上の活性物質が、少なくとも】つの不活性
な希釈剤、例えば、乳糖、マンニトール、ぶとう糖、ヒ
ドロキノプロピルセルロース、微品性セルロース、てん
ふん、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸了ルミノ酸マ
グネシウムと混合される。組成物は常法に従って、不活
性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネン
ウムのような滑沢剤や繊維素グルフン酸カル／ウムのよ
うな崩壊剤、α、βまたはγ−シクロデキストリン、ジ
メチル−α−１／メチル−β−、トリメチル−β−また
はヒトロキ７ブロビルーβ−シクロデキストリン等のエ
ーテル化／クロデキストリン、グリコンルー、マルトン
ルーシクロテキストリン等の分枝／クロテキストリン、
ホルミル化７クロデキストリン、硫黄含有／クロデキス
トリン、ミソプロドール、りん脂質のような安定剤を含
んでいてもよい。上記フクロテキストリン類を用いた場
合はフクロデキストリン類と包接化合物を形成して安定
性か増大する場合がある。また、りん脂質を用いたリポ
ソーム化することにより安定性か増大する場合がある。

錠剤またハ丸剤は必要により白糖、セラチン、ヒドロキ
ノプロピルセルロース、ヒドロキンプロピルメチルセル
ロースフタレートなとの胃溶性あるいは腸溶性物質のフ
ィルムで被覆してもよいし、また、２以上の層で被覆し
てもよい。更にゼラチンのような崩壊され得る物質のカ
プセル剤としてもよい。

速効性を必要とするときは、舌下錠としてもよい。

基剤としてはグリセリン、乳糖等を用いればよい。

経口投与のための液体組成物としては、乳剤、液剤、懸
濁剤、シロップ剤、エリ牛／ル剤等が例示される。−船
釣に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エタノ
ール等を含んでいてもよい。

この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁化剤の
ような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有
していてもよい。

経口投与のためのその他の組成物としては、１つまたは
それ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により
処方されるスプレー剤か含まれる。

この発明による非経口投与のための注射剤としては無菌
の水性または非水性の液剤、懸濁剤、乳剤を包含する。

水性の液剤、懸濁剤用媒体としては、例えば注射用蒸留
水、生理食塩水およびリノゲル液か含まれる。

非水性の液剤、懸濁剤用媒体としては、例えばプロピレ
ングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油の
ような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリ
ソルベート等がある。このような組成物は、さらに防腐
剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤のような補助剤を含んでい
てもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを
通す濾過、殺菌剤の配合、ガス滅菌または放射線滅菌に
よって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を
製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解
して使用することもできる。

別の形態は坐薬または腟坐薬である。これらの坐薬はカ
カオ脂等の体温で軟化する基剤に有効成分を混合して作
ることかでき、適当な軟化温度を有する非イオン界面活
性剤を用いて吸収性を向上させてもよい。

この発明はまた、処置すべき対象にこの発明の剤を投与
することからなる、記憶改善法を提供するものである。

二実施例二 以下、この発明を合成例、製剤例および試験例によりさ
らに詳細に説明するが、これらはこの発明を限定するも
のではない。

合成例１ １６．１６−７フル寸ロー１３．１４−７ヒトロ＝１５
−ケトーＰＧＥ、、メチルエステル（１２）の合成法 １−］、）　　（ＩＳ、５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−ヒト
ロキ／メチル−７−チトラヒトロビラニルオキ７−２−
オキサビ／クロＨ３３，ｏ２オクタン−３−オン（２）
の合成 市販の（−）コーリーラクトン（１）（ＴＨＰ保護体）
（３７，９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液にフ。

化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液
（１，０Ｍ、３００ｍのを加え、室温で３時間攪拌した
。

反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をカラムクロマト
グラフィーに供したところ、表題化合物（２）が得られ
た。

収量２１．７０ｇ（８２，８％） １−２）（ＩＳ、５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−ｆ（Ｅｌ−
４，４−ジフルオロ−５−オキソ−２−オクテニル）−
７−チトラヒドロビラニルオキ７−２−オキサビ／クロ
Ｈ３３ｏｉオクタン−３−オン（４）の合成 アルコン雰囲気下、−７８°Ｃて、塩化オキザリルの塩
化メチレノ溶液（２，０〜１．４５５ｍのを塩化メチレ
ンに溶解し、ジメチルスルホキノド（１２，９ｍＱ）を
滴下し、１０分攪拌した。これに（ＩＳ、５Ｒ，６Ｒ，
７Ｒ）　−６−ヒトロキ／メチル−７−チトラヒトロビ
ラニルオキ／−２−オキサビ／り口５３３０］オクタ／
−３−オン（２８１１，６５ｇ）の塩化メチレン溶液を
滴下し、３０分攪拌し、トリエチルアミン（５６ｍ夕）
を滴下しさらに１時間攪拌した。反応液を常法に従って
処理し、粗生成物としてアルデヒド体（３）を得た。

アルコン雰囲気下、タリウムエトキンド（３２６ｍＱ）
の塩化メチレノ溶液に３．３−ジフルオロ−２−オキソ
ヘプチルホスホン酸ジメチル（１１，９ｇ）を加え１時
間攪拌した。Ｏ′Ｃに冷却し、上で調製したアルデヒド
（３）の塩化メチレン溶液を加え、室温で１４時間攪拌
した。反応液に酢酸、セライト、飽和ヨウ化カリウム水
を加え、濾過した。濾液を常法により処理し、得られた
粗生成物をカラムクロマトグラフィーに供したところ表
題化合物（４）か得られた。

収１ｔニア、７８７ｇ（４４，３％） １−２）（Ｉｓ、５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）　−６−（４，４
−７フルオロー５−オキソオクチル）−７−テトラヒド
ロビラニルオキノー２−オキサビ／クロＥ３３０：・オ
クタン−３−オン（５）の合成（ＩＳ、５Ｒ，６Ｒ，７
Ｒ）−６−ｉ（Ｅ）−４，４−ジフルオロ−５−オキソ
−２−オクテニル）−７−チトラヒドロビラニルオキン
ー２−オキサビ／クロ［３，３，０］オクタン−３−オ
ン（４Ｍ５．５７ｇ）の酢酸エチル溶液に、５％パラ／
ウムー炭素（触媒量）を加え、水素雰囲気下、室温で７
時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮し、
粗生成物として表題化合物（５）を得た。

収量５．４８ｇ（９７，８％） １−３）（ＩＳ、５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−１４，４−
ジフルオロ−５（Ｒ３）−ヒドロキノオクチル）−７−
チトラヒドロビラニルオ牛／−２−オキサビ／クロＩ３
３．ｏｌ、オクタン−３−オン（６）の合成（］　Ｓ、
５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−（４，４−ジフルオロ−５−
オキソオクチル）−７−チトラヒトロビラニルオキンー
２−オキサビンクロ：３．３　　ｏｒオクタン−３−オ
ン（５）（５，４，８ｇ）のメタ／−ル溶液に、０°Ｃ
て水素化ホウ素ナトリウム（０８００ｇ）を加え、１０
分攪拌した。反応物を常法により処理し、得られた粗生
成物をカラムクロマトグラフィーに供したところ表題化
合物（６）が得られた。

収量：５．４６ｇ（９９，５％） １−４）　　１６．１６−ジフルオロ−１３，１４−ジ
ヒドロ−１１−テトラヒトロビラニルオキンーＰＧＦ、
αメチルエステノ喧９）の合成アルコン雰囲気下、（Ｉ
　Ｓ、５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−（４，４−ジヒドロ−
５（ＲＳ　）−ヒドロキノオクチル）−７−テトラヒド
ロビラニルオキシ−２−オキ号ビンクロ［３，３，Ｏ］
オクタン−３−オン（６）（２，５７９ｇ）のトルエン
溶液を一７８℃に冷却し、／イソブチルアルミニウムヒ
ドリドのトルエン溶液（１，５＼１．９．６ｍＣ）を滴
下し、３０分攪拌したＣ反応液にメタノール、飽和口、
／エル塩水溶液を加え、常法により処理した。粗生成物
として、ラクトール体（７）を得た。

アルコ／雰囲気下、臭化４−カルホ牛／ブチルトリフェ
ニル士スフイノ（１１，７２ｇ）のテトラヒドロフラン
懸濁液に、カリウムｔ−ブトキ、・トのテトラヒドロフ
ラン溶液（１，０Ｍ、５２．８４ｍのを滴下し、２０分
攪拌した。この液をＯ′Ｃに冷却し、上で調製したラク
トール体（７）のテトラヒドロフラン溶液を加え、室温
で１５時間攪拌した。

反応液を常法により処理し、粗生成物としてカルホン酸
体（８）を得た。

アルコン雰囲気下、カルホン酸体（８）のアセトニトリ
ル溶液に、１．８−ノアサピンクロコ５４０］ウンテセ
−７−エン（ＤＢＵ）（４，０ｍのおよびヨウ化メチル
（１，７ｍ（りを加え、６０°Ｃて３時間攪拌した。常
法の処理により得られた粗生成物をカラムクロマトグラ
フィーに供したところ、表題化合物（９）か得られた。

収量２．７３７ｇ（８４，５％） １−５）　　１６．１６−／フルオロー１３．１４−７
ヒトｏ−１５−ケト−１１−テトラヒドロピラニルオキ
シーＰＧＥ、メチルエステル（１０）の合成 アルゴン雰囲気下、無水クロム酸（１６，１８ｇ）、ピ
リジン（２６，２ｍのから常法により調製したコリンズ
試薬の塩化メチレン溶液に、−２０’Ｃて、１６、１６
−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１１−テトラヒ
ドロピラニルオキシ−ＰＧＦ、αメチルエステル（９）
（２，６４６ｇ）の塩化メチレン溶液を加え、２時間攪
拌した。−５°Ｃに昇温しでさらに９時間攪拌した。反
応液に、エーテル、硫酸水素ナトリウムを加え、濾過し
た。濾液を減圧上濃縮し、カラムクロマトグラフィーに
供したところ、表題化合物（１０）が得られた。

収量・１．８９０ｇ（６４，４％） １６）　　１６．１６−ジフルオロ−１３，１４−ジヒ
ドロ−１５−ケト−ＰＧＥ２メチルエステル（１１）の
合成 １６、１６−ンフルオロー１３．１４−７ヒトロー１５
−ケト−１１−テトラヒドロピラニルオキシ−ＰＧＥ、
メチルエステル（ｌ○）（２８０９ｇ）ヲ酢酸、水、テ
トラヒドロフラノの３：ｌ：１ｉＦｔａ溶媒に溶解し、
６０°Ｃて５時間攪拌した。反応液を減圧上濃縮し、カ
ラムクロマトグラフィーに供したところ、表題化合物（
１１）か得られた。

収量　１．７５５ｇ（７５，５％） １−７）　　１６．１６−ジフルオロ−１３，ｌｌ−ジ
ヒドロ−１５−ケトーＰＧＥ、メチルエステル（１１）
の合成 １６、１６−ジフルオロ−１３，１４−ンヒドロー１５
−ケトーＰＧＥ、メチルエステル（１１）（１７５５ｇ
）の酢酸エチル溶液に５％パラジウム−炭素（触媒量）
を加え、水素雰囲気下、室温で６時間攪拌した。反応液
を濾過し、ｉ１！液を減圧上濃縮し、カラムクロマトグ
ラフィーに供したところ、表題化合物（１１）が得られ
た。

収量：ｌ　　６５５ｇ（９３，８％） ’ＨＮＭＩ文（ＣＤＣＩ、、）６０．８７（３Ｈ，ｔ、
Ｊ＝７Ｈｚ）、１．ｌ　５〜２．０５（２３）（、ｍ）
、２．１１〜２３０（３Ｈ，ｍ）、２５０（Ｉ　Ｈ，ｄ
ｄ、　Ｊ　＝　７．５および１７Ｈｚ）、３．　Ｉ　Ｃ
１−３，２０（ｌ　Ｈ，ｂｒ）、３゜７１（３Ｈ，ｓ）
、４．０５〜４．２０（Ｉ　Ｈ，ｍ）。

Ｍａｓｓ（Ｄ　ｌ　−Ｅ　ｌ　）ｍ／　ｚ４０４　（Ｍ
　　）、３５５（Ｍ　　−Ｈ，〇−ＣＨ３０）、２９７
（Ｍ−Ｃ５Ｈ９Ｆ、）。

経路を下記反応式に示す。

Ｄ Ｈ Ｏ 製剤例１（注射用粉末） （重量部） １３．１４−ジヒドロ−１５−ケト− １６、１６−ジフルオロＰＧＥ、　　　　　　　１マン
ニトール　　　　　　　　　　　　　　５滅菌水　　　
　　　　　　　　　　　　　　０．４上記成分を混合し
、撹拌し、滅菌し、ろ過してから凍結乾燥して注射用粉
末を得た。

製剤例２（注射用溶液） （重量部） １３．１４−７ヒトロー１５−ケト− １６，１６−ジフルオロＰＧＥ。

メチルエステル　　　　　　　　　　　　　０２非イオ
ン性界面活性剤　　　　　　　　　　２注射用滅菌水　
　　　　　　　　　　　　　９８上記成分を混合してか
ら凍結乾燥して注射可能な溶液を得た。

製剤例３ メタノール（１０ｍｌ）に１３．１４−ジヒドロ−１５
−ケト−１６，１６−ジフルオロ−２０−メチル−ＰＧ
Ｅ＝（５０ｍｇ）を溶解し、さらに生成溶液をマンニト
ール（１８，５ｇ）と混合した。混合物をふるい（孔径
：３０ｍｍ）に掛け、３０’Ｃて９０分間乾燥させてか
ら再度ふるいに掛けた。生成粉末を微粒子ノリ力ゲル（
アエロフル、２００ｇ）と混合し、混合物を３番硬ゼラ
チンカプセル（１００）に充填した。カプセルは、１カ
プセル当たり０．５ｍｇの１３．１４−ジヒドロ−１５
−ケト−１６、１６−ジフルオロ−２０−メチル−ＰＧ
Ｅ。

を含有する腸溶性カプセルである。

製剤例４（経口投与用粉末） （重量部） １３．１４−ンヒトロー６．１５− ノケトー１６．１６−／フルオロー ＰＧＥ、メチルエステル　　　　　　　　　５軽量無水
けい酸　　　　　　　　　　　　　５アビセル　　　　
　　　　　　　　　　　　　２０ラクトース　　　　　
　　　　　　　　　　　７０上記成分を混合して、経口
投与用粉末を得た。

製剤例５（ゼラチン軟カプセル） （重量部） １３、１４−ジヒドロ−６，１５− ジケト−５，５−ジフルオロ−ＰＧＥ。

メチルエステル　　　　　　　　　　　　　１パナセー
ト（Ｐａｎａｓａｔｅ）　　　　　　　　　　　　８９
９上記成分を混合して、ゼラチン軟カプセルに充填した
。

上記製剤例において、活性成分は、この発明で使用する
範囲の任意の他の化合物に置き換え得る。

試験例１ （脳霊血動物の作製） ｄｄＹ系雄性マウス（５週令）をベントパルビタールナ
トリウム麻酔下背位に固定し、頚部を正中線に沿って切
開、両側の総和動脈を露出し、同時に走行している迷走
神経を傷つけないように剥離した。総和動脈に糸をかけ
、糸の両端をポリエチレンチューブ（内径０．５ｚｚ、
長さ約５　ｘｉ）に通し、チューブが抜けないようにチ
ューブの端で糸の結ひ目を作った。この操作を両側の血
管について行なった。

血流遮断は、無麻酔下、糸を軽く引いて血管をチューブ
内に引き込んで狭搾し、チューブか動かないように動脈
クレンメて固定して行なった。−側の総和動脈を遮断し
、３０秒後に他側の血管についても同様の操作によって
血流を遮断し、１０分後に動脈クレンメを外して糸の結
ひ目を切り、チューブを抜いて血流を再開させた。

（−試行性受動的回避学習実験） 縦横各２５ｃｍのアクリル樹脂製で床グリッドとその一
隅に固定した縦横４．　５ｃｍ、高さ３．　０ｃｍの木
製プラットホームから成る回避学習装置を用いた。手術
の２４時間後、学習獲得試行として動物をブラットホー
ム上に置き、床に降りた直後から２秒間グリッドに通電
（０，６ｍＡ、６０Ｈｚ）Ｌ、１０分後玉記の脳虚血操
作を行ない、ケー７に戻るまでの時間すなわちステップ
タウンラテン／−を最高３００秒まで測定し、受動的回
避学習行動獲得の舟橋とした。

試験群は以下の通り構成した。試験化合物は獲得試行の
１０分前に皮下投与した。

群　　　　　投与経路　　動物数 １正常群　　　　　　　ｓ、ｃ、　　　　２２２、虚血
対象群　　　　　ｓ、ｃ、　　　　２１３、試験化合物
１１ｔｔ９／に９　　ｓ、ｃ、　　　　２０４、　　　
〃１０μ９７に９　　ｓ、ｃ、　　　　１９５、　　　
〃１００１１ｇ／に９　　ｓ、ｃ、　　　　２０６試験
化合物２１ｔｌｆ！／に９　　ｓ、ｃ、　　　　２１７
　　〃　　１０μ９７に９　　ｓ、ｃ、　　　　２０８
、　　　　”　　　　１００μｆｌ／に９　　ｓ、ｃ、
　　　　　２］結果を下表に示す。

群　　　ステ、ブタランラテン／−（＋＋）１　　　　
　２７４、　　ｏ＝ｔｓ、　　８２　　　＋・　　９７
．　　ｏ：＋５．　３３　　　　　１２４、　６＝２３
．　５４　　　　　１３７、　８：２７．　０５’　　
　！４　１８３．２±２５８ ６　　　　　１３０．６±２２７ ７　　　　　１３５．１±２４９ ８　　　　＊＊１７７．９±２４８ ＋＋　ｐく○　０１ｖｓ１群 ＊ｉｌ　　ｐ＜０．０１　　ｖｓ　　２群化合物１：　
　１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６、１６−ジ
フルオロ−ＰＧＥ。

化合物２：１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６、
１６−ジフルオロ−ＰＧＥ。

特許出願人　株式会社　上野製薬応用研究所代理人　弁
理士青白　葆　はか１名

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. （１）１５−ケト−プロスタグランジン化合物を有効成
   分とする、記憶改善剤。
2. （２）１５−ケト−プロスタグランジン化合物が、１６
   −モノまたはジハロ−１５−ケト−プロスタグランジン
   化合物である、請求項１記載の剤。
3. （３）１５−ケト−プロスタグランジン化合物が、１３
   ，１４−ジヒドロ−１６−モノまたはジハロ−１５−ケ
   ト−プロスタグランジン化合物である、請求項１記載の
   剤。
4. （４）１５−ケト−プロスタグランジン化合物が、１３
   ，１４−ジヒドロ−１６−モノまたはジフルオロ−１５
   −ケト−プロスタグランジン化合物である、請求項１記
   載の剤。
5. （５）１５−ケト−プロスタグランジン化合物が、６，
   １５−ジケト−プロスタグランジン化合物である、請求
   項１記載の剤。
6. （６）１５−ケト−プロスタグランジン化合物が、１３
   ，１４−ジヒドロ−６，１５−ジケト−プロスタグラン
   ジン化合物である、請求項１記載の剤。
7. （７）１５−ケト−プロスタグランジン化合物が、１５
   −ケト−１９−アルキル−プロスタグランジン化合物で
   ある、請求項１記載の剤。
8. （８）１５−ケト−プロスタグランジン化合物が、１３
   ，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１９−アルキル−プロ
   スタグランジン化合物である、請求項１記載の剤。
9. （９）１５−ケト−プロスタグランジン化合物が、１３
   ，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１９−メチル−プロス
   タグランジン化合物である、請求項１記載の剤。
10. （１０）１５−ケト−プロスタグランジン化合物が、１
    ３，１４−ジヒドロ−６，１５−ジケト−５−モノまた
    はジハロ−プロスタグランジン化合物である、請求項１
    記載の剤。
11. （１１）１５−ケト−プロスタグランジン化合物が、１
    ５−ケトプロスタグランジン I 化合物である、請求項
    １記載の剤。