JPH01290680A - シス型キヌクリジン誘導体の分離方法 - Google Patents
シス型キヌクリジン誘導体の分離方法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン
−５，３０）キヌクリジン（以下ＭＳＯＱと略す）から
、分別結晶法により、高純度のシス型異性体を工業的に
得ることができる分離方法である。この方法によって得
られるシス型異性体は、哺乳類の中枢神経の病気、特に
コリン作用性機能亢進による病気の治療に存効である。
−５，３０）キヌクリジン（以下ＭＳＯＱと略す）から
、分別結晶法により、高純度のシス型異性体を工業的に
得ることができる分離方法である。この方法によって得
られるシス型異性体は、哺乳類の中枢神経の病気、特に
コリン作用性機能亢進による病気の治療に存効である。
（従来の技術）
本発明でいうＭＳＯＱは特開昭６１−２８０４９７号公
輻に記載されている。またこの公報には３−ヒドロキシ
−３−メルカプトメチルキヌクリジンとアセトアルデヒ
ドとを三弗化ホウ素エーテル；１）化合物の存在下で環
化反応をさせてＭＳＯＱを得、次いで分別結晶法並びに
アルミナカラムクロマトグラフィーを併用してＭＳＯＱ
のシス型異性体を得る方法についても記載されているが
、この分別結晶法はＭＳＯＱのトランス型異性体を結晶
化させているため目的とするシス型異性体の純度はせい
ぜい９０％前後であり、さらに高純度とするのは困難を
極める。
輻に記載されている。またこの公報には３−ヒドロキシ
−３−メルカプトメチルキヌクリジンとアセトアルデヒ
ドとを三弗化ホウ素エーテル；１）化合物の存在下で環
化反応をさせてＭＳＯＱを得、次いで分別結晶法並びに
アルミナカラムクロマトグラフィーを併用してＭＳＯＱ
のシス型異性体を得る方法についても記載されているが
、この分別結晶法はＭＳＯＱのトランス型異性体を結晶
化させているため目的とするシス型異性体の純度はせい
ぜい９０％前後であり、さらに高純度とするのは困難を
極める。
（発明が解決しようとする課題）
ＭＳＯＱを製造する際には幾何異性体であるシス型２−
メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キ
ヌクリジン（以下Ｃ−ＭＳＯＱと略す）及びトランス型
２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３０
）キヌクリジン（以下Ｔ−ＭＳＯＱと略す）が生成し、
これらのうちＣ−ＭＳＯＱが補乳頚の中枢神経の病気、
特にコリン作用性機能亢進による病気の治療により有効
であることから、高純度のＣ−ＭＳＯＱを工業的有利に
分離する方法が求められている。
メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キ
ヌクリジン（以下Ｃ−ＭＳＯＱと略す）及びトランス型
２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３０
）キヌクリジン（以下Ｔ−ＭＳＯＱと略す）が生成し、
これらのうちＣ−ＭＳＯＱが補乳頚の中枢神経の病気、
特にコリン作用性機能亢進による病気の治療により有効
であることから、高純度のＣ−ＭＳＯＱを工業的有利に
分離する方法が求められている。
（課題を解決するための手段）
本発明者等は、Ｃ−ＭＳＯＱの分離について分別結晶法
に注目し、特開昭６１−２８０４９７号公＋＋＋に記載
の分別結晶法とは逆のＣ−ＭＳＯＱを結晶化させること
によりＴ−ＭＳＯＱと不純物を同時に除くことについて
検討したところ、ＭＳＯＱを予め過塩素酸塩とし、この
塩に溶媒並びに特定の酸を加えた後、冷却すれば、Ｃ−
ＭＳＯＱを結晶化できるとの知見を得た。この知見によ
り、高純度のＣ−ＭＳＯＱの工業的有利な分離方法であ
る本発明を完成するに至った。
に注目し、特開昭６１−２８０４９７号公＋＋＋に記載
の分別結晶法とは逆のＣ−ＭＳＯＱを結晶化させること
によりＴ−ＭＳＯＱと不純物を同時に除くことについて
検討したところ、ＭＳＯＱを予め過塩素酸塩とし、この
塩に溶媒並びに特定の酸を加えた後、冷却すれば、Ｃ−
ＭＳＯＱを結晶化できるとの知見を得た。この知見によ
り、高純度のＣ−ＭＳＯＱの工業的有利な分離方法であ
る本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、２−メチルスピロ（１゜３−オキ
サチオラン−５，３０）キヌクリジンからシス型の該キ
ヌクリジンを分別結晶法により分離する方法において、
該キヌクリジンを予めｉ！塩素酸塩とし、この塩に溶媒
並びに酸を加えた後、冷却してシス型の該キヌクリジン
を結晶化させることを特徴とする、シス型の該キヌクリ
ジンの分離方法である。
サチオラン−５，３０）キヌクリジンからシス型の該キ
ヌクリジンを分別結晶法により分離する方法において、
該キヌクリジンを予めｉ！塩素酸塩とし、この塩に溶媒
並びに酸を加えた後、冷却してシス型の該キヌクリジン
を結晶化させることを特徴とする、シス型の該キヌクリ
ジンの分離方法である。
で表されるが、これは
幾何異性体であるＴ−ＭＳＯＱとＣ−ＭＳＯＱを含む、
Ｔ−ＭＳＯＱは１．３−オキサチオラン環上の２−位の
メチル基とキヌクリジン環の１’−位の窒素原子とが、
１．３−オキサチオラン環の面に対して反対の側に位置
するものであり、一方Ｃ−ＭＳＯＱは２−位のメチル基
と１° −位の窒素原子とが、１，３−オキサチオラン
環の面に対して同じ側に位置するものである。
Ｔ−ＭＳＯＱは１．３−オキサチオラン環上の２−位の
メチル基とキヌクリジン環の１’−位の窒素原子とが、
１．３−オキサチオラン環の面に対して反対の側に位置
するものであり、一方Ｃ−ＭＳＯＱは２−位のメチル基
と１° −位の窒素原子とが、１，３−オキサチオラン
環の面に対して同じ側に位置するものである。
またＴ−ＭＳＯＱ及びＣ−ＭＳＯＱは各々鏡像異性体を
有する。
有する。
（発明の開示）
本発明の分離方法について説明する。
本発明の分離方法で用いられるＭＳＯＱの純度は、いか
なるものでもよいが、公知の分別結晶法により予めＣ−
ＭＳＯＱの純度を９０％程度にしたものを用いるとより
望ましい。
なるものでもよいが、公知の分別結晶法により予めＣ−
ＭＳＯＱの純度を９０％程度にしたものを用いるとより
望ましい。
本発明の分離方法の実施に際して、まずＭＳＯＱを予め
過塩素酸塩とする。この方法としては例えば、ＭＳＯＱ
を）８媒に？８解し、そこへ過塩′Ａ酸を加え、生成し
たＭＳＯＱの過塩素酸塩を通常の方法により濾別・乾燥
する方法が挙げられる。ここで用いる溶媒としてはＭ
Ｓ ＯＱを溶解し、かつ生成したＭＳＯＱの過塩素酸塩
を溶解しないものであればいずれものでもよい０次に前
段で得られたＭＳＯＱの過塩素酸塩に溶媒並びに酸を加
え溶解した後、冷却してＣ−ＭＳＯＱを結晶化させ、そ
の後通常の方法により濾別・乾燥して、目的のＣ−ＭＳ
ＯＱを得る。ここで用いる溶媒としては、メタノール、
エタノールなどのアルコール類、アセトン、メチルエチ
ルケトンなどのケトン１ｎオよび水が挙げられ、これら
溶媒のなかではメタノールが望ましく、これら溶媒の使
用１はＭＳＯＱの過塩素酸塩１重量部に対して１〜１５
重■部、望ましくは水の場合５〜ｌＯ重工部、アルコー
ル類及びケトン類の場合１〜６重ゴ部である。酸として
は塩酸、蟻酸及び酢酸が２１！げられ、これらの酸の中
では酢酸が望ましく、これら酸の使用量はＭＳＯＱの過
塩素酸塩１モルに対して０．２〜１モル、望ましくは０
．２〜０．７モルである。この溶媒及び酸を加える温度
はＭＳＯＱの過塩素酸塩が）宿弊する温度であればいず
れでもよいが、普通４０℃〜溶媒の沸点が望ましい、冷
却はＣ−ＭＳＯＱが結晶化する温度であればいずれでも
よいが、普通１０℃以下が望ましい。
過塩素酸塩とする。この方法としては例えば、ＭＳＯＱ
を）８媒に？８解し、そこへ過塩′Ａ酸を加え、生成し
たＭＳＯＱの過塩素酸塩を通常の方法により濾別・乾燥
する方法が挙げられる。ここで用いる溶媒としてはＭ
Ｓ ＯＱを溶解し、かつ生成したＭＳＯＱの過塩素酸塩
を溶解しないものであればいずれものでもよい０次に前
段で得られたＭＳＯＱの過塩素酸塩に溶媒並びに酸を加
え溶解した後、冷却してＣ−ＭＳＯＱを結晶化させ、そ
の後通常の方法により濾別・乾燥して、目的のＣ−ＭＳ
ＯＱを得る。ここで用いる溶媒としては、メタノール、
エタノールなどのアルコール類、アセトン、メチルエチ
ルケトンなどのケトン１ｎオよび水が挙げられ、これら
溶媒のなかではメタノールが望ましく、これら溶媒の使
用１はＭＳＯＱの過塩素酸塩１重量部に対して１〜１５
重■部、望ましくは水の場合５〜ｌＯ重工部、アルコー
ル類及びケトン類の場合１〜６重ゴ部である。酸として
は塩酸、蟻酸及び酢酸が２１！げられ、これらの酸の中
では酢酸が望ましく、これら酸の使用量はＭＳＯＱの過
塩素酸塩１モルに対して０．２〜１モル、望ましくは０
．２〜０．７モルである。この溶媒及び酸を加える温度
はＭＳＯＱの過塩素酸塩が）宿弊する温度であればいず
れでもよいが、普通４０℃〜溶媒の沸点が望ましい、冷
却はＣ−ＭＳＯＱが結晶化する温度であればいずれでも
よいが、普通１０℃以下が望ましい。
本発明の分離方法は、下記の利点を有することから工業
的有利な方法である。
的有利な方法である。
＋１１ 目的物を９５％以上の高純度で得ることがで
きる。
きる。
（２）本性は、公知の分別結晶法の改良法であることか
ら、分離操作が前便である。
ら、分離操作が前便である。
（実施例）
本発明方法をより詳しく説明するため以下の実施例を記
載するが、本発明方法はこの実施例のみに限定されるも
のではない。
載するが、本発明方法はこの実施例のみに限定されるも
のではない。
実施例１
＋１） Ｍ Ｓ ＯＱの過塩素酸塩の調装ＭＳＯＱ
（Ｃ−ＭＳＯＱの純度９２．３％）８．４ｇをノルマル
ヘキサン５０−に加え撹拌しながら、そこへ過塩素酸２
．１２ ｇを水に熔解した？８液３．５４ｇを５分間に
亘って滴下し、続いて１時間撹拌した。
（Ｃ−ＭＳＯＱの純度９２．３％）８．４ｇをノルマル
ヘキサン５０−に加え撹拌しながら、そこへ過塩素酸２
．１２ ｇを水に熔解した？８液３．５４ｇを５分間に
亘って滴下し、続いて１時間撹拌した。
生成した結晶を減圧濾別し、この結晶をノルマルヘキサ
ンで洗浄後、室温で乾燥し、９．７８のＭＳＯＱの過塩
素酸塩を得た（このＣ−ＭＳＯＱの純度は９２．３％で
あった）。
ンで洗浄後、室温で乾燥し、９．７８のＭＳＯＱの過塩
素酸塩を得た（このＣ−ＭＳＯＱの純度は９２．３％で
あった）。
＋２１ Ｃ−Ｍ Ｓ ＯＱの分離
前記工程（１１で得られたＭＳＯＱの過塩素酸塩０．５
ｇを２０−の試験管に採り、メタノール０．９５Ｍ！及
び酢酸０．０５Ｍｆｆ１の混合液に加え、６０〜６５℃
で前記の塩を溶解した後、３〜５℃に冷却してそのまま
２日間静置し、成長した結晶を濾別・乾燥してＣ−ＭＳ
ＯＱの過塩Ｔ：酸塩０．２７ｇを得た（このＣ−ＭＳＯ
Ｑの純度は９８．５％であった）。
ｇを２０−の試験管に採り、メタノール０．９５Ｍ！及
び酢酸０．０５Ｍｆｆ１の混合液に加え、６０〜６５℃
で前記の塩を溶解した後、３〜５℃に冷却してそのまま
２日間静置し、成長した結晶を濾別・乾燥してＣ−ＭＳ
ＯＱの過塩Ｔ：酸塩０．２７ｇを得た（このＣ−ＭＳＯ
Ｑの純度は９８．５％であった）。
実施例２及び３
前記実施例１の工程＋１１において、過塩素酸塩２．１
２ｇを水に溶解した溶液３．５４ｇに代えて過塩素酸塩
１．２”１ｇを水に溶解した溶液２．１２ ｇ或いは過
塩素酸塩２．９６ｇを水に溶解した溶液４．９６ｇを用
いる以外は同様にしてＭＳＯＱの過塩素酸塩を得た。
２ｇを水に溶解した溶液３．５４ｇに代えて過塩素酸塩
１．２”１ｇを水に溶解した溶液２．１２ ｇ或いは過
塩素酸塩２．９６ｇを水に溶解した溶液４．９６ｇを用
いる以外は同様にしてＭＳＯＱの過塩素酸塩を得た。
実施例４及び５
前記実施例１の工程（１）で得られたＭＳＯＱの過塩素
酸塩を用いて、前記実施例１の工程（２）に串じてＣ−
ＭＳＯＱの分離を行った例を第１表に示す。
酸塩を用いて、前記実施例１の工程（２）に串じてＣ−
ＭＳＯＱの分離を行った例を第１表に示す。
第１表
（発明の効果）
本発明は、幾何異性体を含有する２−メチルスピロ（１
，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジンを改良
された分別結晶法により分離して９５％以上の高純度の
シス型２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５
，３’）キヌクリジンを得ることができる工業的有利な
分な方法である。この方法によって得られるシス型異性
体は哺乳類の中枢神経系の病気、特にコリン作用性機能
亢進による病気の治療に有効である。
，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジンを改良
された分別結晶法により分離して９５％以上の高純度の
シス型２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５
，３’）キヌクリジンを得ることができる工業的有利な
分な方法である。この方法によって得られるシス型異性
体は哺乳類の中枢神経系の病気、特にコリン作用性機能
亢進による病気の治療に有効である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，
３０）キヌクリジンからシス型の該キヌクリジンを分別
結晶法により分離する方法において、該キヌクリジンを
予め過塩素酸塩とし、この塩に溶媒並びに酸を加え溶解
した後、冷却してシス型の該キヌクリジンを結晶化させ
ることを特徴とする、シス型の該キヌクリジンの分離方
法。 ２、前記溶媒が水、アルコール類及びケトン類から選ば
れた少なくとも１種である、特許請求の範囲第１項に記
載の方法。 ３、前記酸が塩酸、蟻酸及び酢酸から選ばれた１種であ
る、特許請求の範囲第１項に記載の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12126888A JPH01290680A (ja) | 1988-05-18 | 1988-05-18 | シス型キヌクリジン誘導体の分離方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12126888A JPH01290680A (ja) | 1988-05-18 | 1988-05-18 | シス型キヌクリジン誘導体の分離方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01290680A true JPH01290680A (ja) | 1989-11-22 |
Family
ID=14807046
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12126888A Pending JPH01290680A (ja) | 1988-05-18 | 1988-05-18 | シス型キヌクリジン誘導体の分離方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH01290680A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0683168A1 (en) * | 1994-05-19 | 1995-11-22 | Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. | Method for producing 2-methylspiro(1,3-oxathiolane-5,3')quinuclidine |
| WO2000041691A1 (en) * | 1999-01-14 | 2000-07-20 | Snow Brand Milk Products Co., Ltd. | Dry skin remedies |
-
1988
- 1988-05-18 JP JP12126888A patent/JPH01290680A/ja active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0683168A1 (en) * | 1994-05-19 | 1995-11-22 | Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. | Method for producing 2-methylspiro(1,3-oxathiolane-5,3')quinuclidine |
| EP1004586A3 (en) * | 1994-05-19 | 2001-09-12 | Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. | Method for producing 2-methylspiro(1,3-oxathiolane-5,3')quinuclidine |
| WO2000041691A1 (en) * | 1999-01-14 | 2000-07-20 | Snow Brand Milk Products Co., Ltd. | Dry skin remedies |
| US6410557B2 (en) | 1999-01-14 | 2002-06-25 | Daiichi Pharmaceutical Col, Ltd. | Dry skin remedies |
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