JPH0129167B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般的に医学の分野に関し、より詳し
くは新規な医薬品、即ち、眼内出血、近視性脈絡
網膜ジストロフイー、先天性網膜ジストロフイ
ー、網膜火傷の治療用及びレーザー凝固における
損傷防止用網膜保護剤、に関する。 従来広範な再発性出血の吸収速度を上昇するた
めの数多くの薬品、例えばフイビリノリジン、ウ
ロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、ジシノン（エ
タムセレート）、ドキシユームなどが知られてい
る。 従来、眼科の実践において通常用いられてきた
抗出血剤は、眼の微小循環を安定化させる純粋な
脈管栄養衝撃（ドキシユーム）、或いは毛細管出
血の急性症状に有用な止血作用（ジシノン）、或
いは網膜の後−出血変化において頼りにされる血
液のレオロジー特性に及ぼす刺戟効果（トレンタ
ル）、或いは特別の血栓崩壊効果（ストレプトデ
カーゼ、ヘパリン）のいずれかをもたらした。 しかしながら、現在知られている薬剤のいずれ
もが多重作用、即ち、第１に目の微小脈管構造
（脈管壁の膜構造）を安定化させ、第２に血液の
抗凝固及びフイブリン溶解特性に影響を及ぼし、
第３に同時に光刺戟を伴わず或いは特に伴つて次
第に増大する迅速なフリーラジカル脂質酸化より
生ずる破壊過程を妨害する作用、要するに出血に
伴う病理学的変化の全領域を包含する作用、を有
するものではない。 本発明の目的は、低い毒性、及び多方向抗出血
作用、即ち、膜構造の安定化、出血その他の病態
を伴う激しいフリーラジカル酸化からの膜構造の
保護、血液を形成する成分の分離、網膜における
正常な酸素利用の回復、及び毛細管透過性の減
少、を示す新規な医薬を提供することである。 本発明の医薬は、文献に以前記載されていない
新規な組成物である。本発明の眼内出血、近視性
脈絡網膜及び先天性ジストロフイー、網膜火傷の
治療用及びレーザー凝固における損傷防止用網膜
保護剤は活性物質及び薬学的稀釈剤よりなり、そ
の活性物質は次式を有する２−エチル−６−メチ
ル−３−ヒドロキシピペリジン塩酸塩である： 好ましくは、本発明の医薬は１重量％の活性物
質を含む注射液及び点滴剤用の溶液の形態で用い
られる。 注射溶液用の好ましい薬学的稀釈剤は蒸留水で
ある。 本発明の医薬は、便宜上エモキシピンと呼ばれ
るが、次の病態の治療用途に適したものである。 １ 中心脈絡網膜ジストロフイーの乾燥期（積極
的に視力に影響を及ぼす）。 ２ 中心脈絡網膜ジストロフイーの滲出−出血期
（出血の部分吸収、感覚上皮剥離の面積減少、
視力の改良）。 ３ 後−血栓網膜出血及び中心眼底における脂質
沈積（出血領域の吸収、脂質沈縮の収縮、視力
の改良）、脈管崩壊に引き続く1.5ケ月以上の中
心網膜静脈及びその支脈における血栓包含の亜
急性期 ４ 近視性脈絡網膜ジストロフイー：(a)乾燥期、
(b)出血期、(c)フツクス（Fux′s）点（出血の領
域の吸収、視力の改良）、 ５ 糖尿病関連以外の各種脈絡病因、発病の歴史
を有する眼球出血（眼球出血の部分吸収、視力
の改良）、 ６ 網膜の日光による炎症、レーザー装置操作に
伴う網膜火傷（出血領域の吸収、出血及び滲出
活性の減少、暗点の減少、視力の改良）、 ７ 中心壁板−網膜アビオトロフイー、 ８ 硝子体網膜ジストロフイー、 ９ レーザー凝固における損傷の予防。 本発明の薬品は、ストレス、激しい光、酸素過
剰症、眼球内出血に曝された網膜に有益な作用を
する網膜保護剤である。それは、網膜酸素の正常
な利用を回復すること、網膜その他の組織内の環
状ヌクレオチド類の含量を増大させること、毛細
管透過性を減少させること、血小板分離を誘発す
ること、血液粘度を低下させること、フイブリン
モノマー−フイブリンポリマー転換の速度を遅ら
せること、トロンビン形成を阻止すること、血液
のフイブリン溶解特性を高めることなどの能力を
有し、それにより眼内出血吸収に寄与することが
できるものである。本発明の網膜保護剤に関し動
物及びヒトについて臨床ベースで研究を行つた。 もう一つの研究では、眼内出血吸収の効率に関
して本発明の薬品を、デキサソンと組合わせたヘ
パリンと比較した。 ウサギにおける眼内出血はアルゴンレーザーユ
ニツトを用いて誘発した。凝固火傷はビーム出力
200〜400ｍＷ、サイズ50〜100ミクロン、照射時
間0.1〜0.2sを用いて視神経の平円盤状組織の下に
作られた。本発明の薬品の治療効果をヘパリンと
デキサソンの組合わせのそれと対比する研究は、
各々５匹の二つの群（各群10眼）に分けられた
2.5〜３Kgの体重のチンチラ系列の10匹のウサギ
について行われた。 治療は眼底における出血の開始後直ちに開始さ
れた。本発明の薬品は、１％溶液0.5mlの投与量
でもつて眼球後方より毎日１回の投与で15日間導
入された。ヘパリンとデキサソン（１注射器中
750単位のヘパリン、20mgのデキサソン）は、15
日間に亘つて毎日一回眼球後方から注射された。 出血開始後５日後に、本発明の薬品で治療され
た動物において、出血吸収が相当見られたのに対
し、ヘパリン及びデキサソンを与えられた動物群
においては、眼底出血の程度は実質的に変化しな
いまゝであつた。 14日目までに、本発明の薬品で治療された動物
は完全な出血の吸収を示したのに対し、ヘパリン
とデキサソンの組合わせを受けた動物は吸収活性
は示したが依然として広範な出血を示し、完全に
治癒するためには25〜30日間かかつた。 従つて、本発明の薬品は、ヘパリンとデキサソ
ンの組合わせと対比して眼内出血の吸収の速度を
上昇することができると結論することができる。 更に又、別の研究では、眼内出血吸収の効率に
関して、本発明の薬品をジシノンと比較した。 ウサギの眼内出血は、レーザーユニツトを用い
て誘発された。凝固火傷はビーム出力200〜400ｍ
Ｗ、サイズ50〜100ミクロン、照射時間0.1〜0.2s
を用いて視神経平円盤状組織の下に作られた。本
発明の薬品の治療効果をジシノンのそれと対比す
る研究は、各々５匹の２群（各群10眼）に分けら
れた2.5〜３Kgのチンチラ系列の10匹のウサギに
ついて行われた。 治療は眼底出血開始後直ちに開始された。本発
明の薬品は、１％溶液0.5mlの投与量で眼球後方
より毎日１回15日間に亘つて投与された。ジシノ
ンは眼球後方から12.5％溶液0.5mlの投与量で毎
日１回15日間に亘つて注射された。 出血開始後５日後に、本発明の薬品で治療され
た動物においては、出血吸収が顕著であり、凝固
火傷の近くの浮腫はおさまつたのに対し、ジシノ
ンを与えられた動物群においては、眼底出血の程
度は出血開始後１日に見られたものと実質上同一
の状態にとどまつていた。 14日目までには、本発明の薬品で治療された動
物は完全な出血の吸収を示したのに対し、ジシノ
ンを受けた動物は依然として広範な出血の証拠を
示し、完全な治癒には25〜30日間かかつた。 従つて、本発明の薬品は、ジシノンに比べて眼
内レーザー−誘発出血の吸収の速度を著しく増大
することができると結論付けることができる。 更に又、別の研究では、眼内出血吸収の効率に
関して、本発明の薬品とストレプトデカーゼを対
比した。 ウサギにおける眼内出血はレーザーユニツトを
用いて誘発された。凝固火傷はビーム出力200〜
400ｍＷ、サイズ50〜100ミクロン、照射時間0.1
〜0.2sを用いて視神経平円盤状組織の下に作られ
た。本発明の薬品の治療効率をストレプトデカー
ゼのそれと対比する研究は、各々５匹の２群（各
群10眼）に分けられた２〜３Kgのチンチラ系列の
10匹のウサギについて行われた。 治療は実験出血の開始後直ちに開始された。本
発明の薬品は１％溶液0.5mlの投与量で眼球後方
より毎日１回の投与で15日間行われた。ストレプ
トデカーゼは眼球後方より出血開始から0.5mlの
投与量で４回２日毎に（１ml当り10000単位）注
射された。 出血開始後５日目に本発明の薬品で治療された
動物において出血吸収が相当に見られたのに対
し、ストレプトデカーゼを与えられた動物群にお
いては出血の程度は実質的に未変化のまゝにとど
まつた。しかしながら、ストレプトデカーゼを与
えられた動物は、広範な浮腫及びまぶた及び結膜
を冒す発赤の形態をとる明確な投薬に対するアレ
ルギー反応を示したことが指摘されるべきであ
る。 14日目までに、本発明の薬品で治療された動物
は眼底出血の完全な吸収を示した。同一時期にス
トレプトデカーゼを与えられた動物は相当な出血
の事態の証拠を示していた。 従つて、本発明の薬品はストレプトデカーゼと
対比して眼内出血の吸収速度を上昇させることが
できると結論付けることができる。 本発明の薬品の治療効果を同様にレーザー誘発
眼内出血の対照動物研究において評価した。 ウサギにおける眼内出血はアルゴンレーザーユ
ニツトを用いて誘発された。凝固火傷はビーム出
力200〜400ｍＷ、サイズ50〜100ミクロン、照射
時間0.1〜0.2sを用いて視神経平円盤状組織の下に
作られた。眼底の写真をレチノフオトユニツト
（Retinophot unit）を用いて撮つた。動物には本
発明の薬品を毎日単一投与（１％溶液0.3〜0.5
ml）で15日間結膜下或いは眼球後方より投与し
た。網膜電位図（ERG）を動物の頭蓋中に皮下
的に導入した基準電極（鋼製針）及び組み込み電
極を有するレンズを用いてインク書き込み脳造影
ユニツト上に記録した。光刺戟は0.3Jの出力及び
継続時間50ｍｓのフラツシユバルブにより与えら
れた。初期誘発応答ポテンシヤル及びオシロスコ
ープポテンシヤルはオシロスコープスクリーンの
テープ上に記録された。フラツシユ当りの有効エ
ネルギー消費は180Jであり、350ミリ秒（ｍｓ）
継続した。40匹（即ち80眼）における治療は、レ
ーザー誘発眼内出血後直ちに開始された。２群の
対照動物が使用された。即ち、第１の群はプラシ
ーボ（偽薬）処方のもの（10匹、20眼）であり、
第２の群は投薬なしのものであつた（20匹、40
眼）。 対照動物及び研究動物の両者において、レーザ
ー凝固後直ちに及び１日後に凝固眼底領域近辺の
及び硝子体に延在する網膜周辺及び網膜の出血の
徴候が見られた。この損傷は、本発明の薬品を投
薬された動物においては、より軽いものであつ
た。出血開始後７日後に研究群中の動物は浮腫が
完全におさまり、顕著な出血の吸収を示した。対
照動物においては、出血の程度は実質的に変化せ
ず、網膜血液の硝子体への流出を伴い、ある動物
においては部分的眼球出血を形成した。出血開始
後14日目までに、研究グループ中の動物は出血の
完全な吸収をしたのに対し、対照動物においては
ある動物においては硝子体に影響を及ぼす継続的
網膜出血及び部分的眼球出血の証拠が存在した。
対照動物における出血の完全な吸収は1.0〜1.5ケ
月間の期間に亘つた。 このように、本発明の薬品は、眼内出血の治療
において、有用な強力な治療作用を有するもので
ある。対照（未治療）および実験（本発明の薬品
で治療）動物群における電気生理学的試験を行つ
て出血中の網膜の機能状態の評価を行つた。 電気生理学的研究（網膜電位図）から得られた
結果を第１図及び第２図に図示する。ａ波の相対
的振幅を縦軸にプロツトし（第１図）、ｂ波のそ
れを縦軸にプロツトし（第２図）、いずれも初期
網膜電位図信号の％で示す。出血開始後の時間経
過を横軸（原点〜60分、次いで１日間隔で14日
間）にプロツトした。第１図及び第２図において
１で示される曲線は対照群からの結果であり、２
で示される曲線は研究群（薬品治療）のものであ
る。 電気生化学的試験の結果では、本発明の薬品で
治療されない動物（第１図及び第２図の曲線１）
においては、ERG信号は鋭く抑制されたことが
示された。薬品治療された動物（第１図及び第２
図の曲線２）におけるａ及びｂのERG曲線は10
〜15日目に正常に戻つたのに対し、非投薬動物に
おけるａ及びｂのERG曲線は同一時点において
それぞれ対照値の37〜42％であつた。非投薬動物
におけるERGは治療動物のそれに比較して正常
に戻るのに相当に長い期間を要し、網膜電気的活
性の完全な回復は1.5〜２ケ月かかつて行われた。 未処理動物における初期誘発応答ポテンシヤル
（R₂RRP、第３図Ａ，（））も又相当に変化し、
その振幅は出血開始後７日目までに正常値の60％
におちたのに対し、同時点において薬品で治療さ
れたウサギにおけるR₂RRP値は既に初期の水準
に到達した（第３図Ａ，（２））。７日目までのオ
シロスコープポテンシヤル値は、処理動物におい
てその対照水準に達成したのに対し（第３図Ｂ，
（２））、非投薬動物におけるこのポテンシヤルの
相対的振幅（第３図Ｂ，（））は対照値の60〜70
％であつた。第３図Ａ，Ｂは記録された光刺戟を
図示するものである。 従つて、本発明の薬品は、網膜機能及び生体ポ
テンシヤルに影響を及ぼす眼内出血関連障害の出
現を防止することができるものである。 本発明の薬品は、再発性眼内出血の吸収を促進
する作用を有すると共に新たに引き起こされる出
血に対する眼内構造に保護的効果を及ぼすもので
ある。 後−操作期間及びレーザー凝固後に使用された
本発明の薬品の保護特性を又、動物実験で評価し
た。レーザー凝固はアルゴン及びクリプトンレー
ザーユニツトを用いて行われた。凝固火傷はビー
ム出力400ｍＷ、サイズ200ミクロン、照射時間
0.1〜0.2ｍｓを用いて視神経平円盤状組織の下に
作られた。眼底の写真はレチフオトユニツトを用
いて撮られた。対照試験及び研究試験に用いられ
た動物の総数は60匹（120眼、各群60眼）であつ
た。 動物を予防スケジユール（１日及び次いでレー
ザー凝固前１時間）におき、本発明の薬品による
治療は１％溶液0.5mlの投与量で毎日１回、10〜
15日間投与で行なつた。 対照（未治療）及び試験（治療）動物のいずれ
においてもレーザー凝固後直ちに及び１日後に凝
固された眼底領域の近辺において浮腫の徴候があ
り、それは予防治療を受けなかつた動物において
より顕著であつた。レーザー凝固前に本発明の薬
品で処理された動物においては、眼底出血の誘発
は困難であつた。凝固後１日目に対照群或いは試
験群の動物のいずれにおいても凝固火傷着色の証
拠はなかつた。 その後全ての対照動物について行われた検眼鏡
検査の結果、凝固火傷の周りの浮腫は凝固後７日
目までおさまらず凝固火傷着色は引続いて起こつ
たことがみとめられた。この検眼鏡検査の知見か
ら本発明の薬品で治療されない動物における網膜
への熱的損傷の徴候はレーザー凝固後７〜８日後
に起こるものと推定される。 本発明の薬品のレーザー凝固における使用はレ
ーザー治療に伴う網膜の回復変化を著しく促進す
る。本発明の薬品による予防治療を受けた動物の
検眼鏡試験は凝固火傷の領域における浮腫の徴候
は３日目までに完全におさまり、潜在的凝固火傷
着色は同時に進行しはじめることを示した。この
検眼鏡試験の知見によれば、本発明の薬品を受け
取る動物においては、網膜凝固火傷の着色はレー
ザー凝固後対照群における７〜８日目に対して、
５日目までに完了するという結論が導かれる。 対照群（未治療）及び試験群（予防的に治療）
の動物における電気生理学的試験を行つて、レー
ザー凝固における網膜の機能状態を評価した。電
気生理学研究（ERG）から得られた結果は第４
図に示す。ａ及びｂ波の相対的振幅は縦軸にマイ
クロボルトでプロツトしてある。横軸は出血開始
後の経過時間をプロツトするものである（原点−
60分、次いで１日間隔で14日間）。第４図におけ
る電気生理学的結果では、予防及びそれに引続く
薬品治療が行われている動物においてａ及びｂ波
は10〜15日目までに正常に戻つたことを示した。
同一期間までに非投薬動物におけるａ及びｂ（Ｉ）
ERG波の振幅は対照値の僅かに60％であつた。 非−投薬動物におけるERGは本発明の薬品の
予防的及びそれに引続く処方を受けている動物の
それに対比して正常に戻るのに相当に長い時間が
かかつたことが強調されるべきである。対照動物
（薬品無投与）におけるERG波の完全な回復は1.5
〜２ケ月の期間に亘つて生じた。 このように、本発明の薬品は、レーザー凝固に
おいて予防的作用の働きをし、正常網膜機能を保
存し、レーザー凝固後網膜における再生変化を促
進し、かつ網膜出血を予防することができるもの
である。 本発明の薬品の治療効率をレーザー誘発網膜火
傷において研究した。 一連の実験を体重３〜3.5Kgのチンチラ系列の
20匹のウサギについて行つた。レーザー火傷はア
ルゴンレーザーユニツトを用いて誘発した。眼底
火傷はビーム出力600ｍＷ、サイズ500μ、照射時
間0.1〜0.2sを用いて動物の視神経平円盤状組織の
下に作つた。引続く状態変化の視察は間接検眼鏡
検査法及びレチノフオト写真を用いて行つた。対
照動物群は、薬品を全く受け取らなかつた。研究
群の動物は、本発明の薬品が１％溶液0.5mlの投
与量よりなる治療処方を、動物の目において網膜
損傷をうけてから７日間に亘つて眼球後方からの
注射により受け取つた。対照及び研究動物のいず
れにおいても網膜火傷の誘発後直ちに実施眼底領
域において所々に小さな出血を伴う明確な浮腫の
徴候が見られた。研究動物においては、火傷誘発
後１日目に劇的に減少した滲出活性の証拠が見ら
れ、３〜５日目までには完全におさまり、着色し
た傷跡が火傷箇所に５〜７日目までに形成され
た。 対照群の動物（未治療）において、１〜３日目
に行われた検眼鏡検査では浮腫及び限定された出
血の徴候が見られた。５日目までには所々に浮腫
の減少が見られ、凝固火傷の初期の部分的着色徴
候を伴うものであつた。対照動物（未治療）にお
ける凝固火傷の完全着色は平均して14日目までに
起つた。 結論として、本発明の薬品はレーザー誘発網膜
火傷の治療において有用な強力な治療剤というこ
とができる。 レーザー誘発眼内出血の症例において血流眼球
運動法を用いて眼の血行力学を研究した。 ウサギにおける眼内出血はレーザーユニツトを
用いて誘発した。凝固火傷はビーム出力200〜400
ｍＷ、サイズ50〜100μ、照射時間0.1〜0.2秒を用
いて視神経平円盤状組織の下に作つた。眼底をレ
チノフオトユニツトを用いて受真撮影した。動物
は、本発明の薬品の１％溶液（50ml）で出血開始
の日から始めて毎日一回治療の全期間（15日）眼
球後方から投与して治療した。血流眼球運動はL.
A.カツツネルソン（L.A.Katsnelson）法により
電気脳造影撮影ユニツトに取り付けたレオグラフ
装置を用いて行つた。レオグラフ因子は次式を用
いて計算した。 R_q＝Ａ・E_w・1000／E_z・Ｒ 〔式中Ａはパルス波振幅（mm）、 E_wは較正パルスである（オーム）、 Ｒは電極抵抗（インピーダンス）（オーム） であり、 E_zは較正パルス（mm）である〕。 結果（表１）の評価は、眼内出血は鋭く減少し
た血流眼球運動振幅を生じ、その結果、出血開始
後１時間程の早い時期にレオグラフ因子R_qは対
照値の50％まで低下することを示唆している。こ
の血流眼球運動図における減衰は比較的安定した
性質を有し、R_q値は出血開始後14日目にも何等
の変化も示さない。ウサギにおける目の脈管路に
おける血行力学は出血開始後２週間で開始する回
復へのゆつくりした進路を取りその結果30日経過
後にレオグラフ因子は対照値の56％までに上昇す
る。血流眼球運動図の完全な正常化は出血開始後
1.0〜1.5ケ月後に通常起こる。研究結果を表１に
まとめて示す。

【表】 レーザー誘発眼内出血の吸収への治療効果の研
究について、本発明の１％溶液の薬品とビタミン
B₆の１％溶液を比較した。ビタミンB₆は本発明
の薬品と構造的に類似であるのでこれらの治療効
果を比較するのが適当であると判断された。２群
の動物を本発明の0.1％溶液（0.5ml）及びビタミ
ンB₆（１％溶液0.6ml）を用いて、出血の開始日か
ら始めて毎日一回治療期間（15日）に亘り眼球後
方からの注射により投与して治療した。対照例と
して選ばれた動物には、プラシーボ処方（0.5ml、
番号15）を与えた。得られた結果を表２に示す。 研究上の動物における眼脈管路の血行力学の評
価ではB₆処方を与えられた群から得られる血流
眼球運動図パラメーターは統計的に確実性が立証
されており未治療及びプラシーボ受領群の動物の
両者におけるそれらと同一であることが更に証明
された。 検眼鏡検査の知見はビタミンB₆を利用する治
療は眼内出血吸収の速度に影響を与えないという
事実を示している。この群の動物における出血の
完全な吸収は30〜45日目までに起こり、その点に
おいてそれらは対照例と近似するものであつた。 本発明の薬品による治療に対応して、眼内出血
吸収の期間は対照例に比較して、相当に短縮され
た。即ち、出血開始後７日目に本発明の薬品で治
療された動物においては、眼底出血の相当な吸収
の徴候があり、それは14日目までに実質的に完全
に完結したのに対し、対照群（未治療及びプラシ
ーボ治療）及びビタミンB₆を与えられた群にお
いては、未だ多量の網膜及び硝子体出血があつ
た。 薬品治療された動物群における出血開始から24
時間に認められたレオグラフ指数変化は初期値の
82％であつたのに対し、対照群及びビタミンB₆
を受け取つた群においては、これらの指数は低
下、即ち、レオグラフ指数R_qは各々初期対照値
の59％〜61％であつた。本発明の薬品を与えられ
た動物群における血流眼球運動図の回復は３〜７
日目に起こつたのに対し、対照例及びビタミン
B₆群においては、同一の改良は出血開始から１
〜1.5ケ月の終りまでに見られたのみであつた。 従つて、これらの一連の実験は、眼内出血が目
の血行力学に好ましくない影響を及ぼすことを示
した。本発明の薬品はB₆とは対照的に眼内出血
吸収の速度を上昇させ、目の血行力学の回復能力
を有する。 本発明の薬品の網膜酸素付加及び生体ポテンシ
ヤルの効果を明らかにする検討努力がなされた。
この網膜中で起こる酸化及び生体電気過程の研究
は長期実験に基づいてウサギの網膜の酸素電圧
（ポーラログラフイー）及び生体ポテンシヤルを
記録することにより同時に行われた。この目的の
ために、直径130μｍのＴ型白金電極を強膜を通
してウサギの目の中の眼球赤道に微小ネジを用い
て導入した。電極の網膜中への挿入を正しく監視
するために研究完了後動物から摘出した目を組織
学的検査に付した。

【表】 実験の知見ではウサギの目の部分の組織学的外
観が強膜及び粘膜を貫通する傷の開口部が網膜で
終了していたこと、即ち、植え込んだ電極の末端
が網膜に実際に当つており、それを無傷にしてお
いた場合に評価可能なものであると判断された。 ポーラログラフ分析のために、この研究は
0.6Vに等しい酸素半−波ポテンシヤル並びに酸
素電圧に比例する相当の拡散電流を生成する内部
直流電気回路を有する白金−鉄カツプルを用い
た。 30秒継続する短時間制御酸素吸入（標準環境
内）が酸素試験試料として網膜機能を定性的に評
価するのに用いられた。ポーラログラムデータを
用いて次の指数を計算した。 (1) 潜在期間（τ）−酸素供給開始からポーラロ
グラム上昇開始までの期間 (2) 高さ(H)−ある酸素試料に対する最高ポーラロ
グラフ波高度 (3) 網膜組織中の酸素利用速度−ポーラログラフ
曲線の傾斜屈曲に対して接線方向の直線により
形成される傾斜角度のタンジエント（tanα） (4) 比ｈ／H100％として計算した本発明の薬品
の導入後の酸素損失(h)。 ポーラログラムを第５図に示す。 酸素試料が有効に残存する時間をポーラログラ
ムの底部に示す。 ERGは、網膜中に植め込んだ電極及び動物の
頭の皮下に導入した基準電極（鋼製針）から脳造
影ユニツト上に記録した。光刺戟は、フラツシユ
電力0.3Jを用いてソノクル（Sonocle）パルス刺
戟機により与えられた。本発明の薬品を利用した
動物の治療は、レーザー凝固後第２日目に0.63
mg／Kgの投与量で静脈内及び眼球後方投与によ
り、同様に３〜10mg／Kgの投与量で0.2％溶液の
点滴注入により結膜嚢中に筋肉内投与して行われ
た。 対照動物におけるポーラログラフイの結果は、
本発明の薬品は網膜内における酸素利用の速度を
遅くさせ、本発明の薬品導入後の酸素損失は16％
〜42％の範囲に落ちる（表３）ということを示し
た。潜在期間及びポーラグラムの振幅は大多数の
実験において余り変化しなかつた（表３）。効率
のピークは薬品投与後20〜30分後に見られた。研
究のパラメータにより判断すると、この薬品は導
入後１〜1.5時間有効に留まる。 網膜電図記録の知見を表４に示す。本発明の薬
品の導入に対応して10〜20分以内に“ａ”及び
“ｂ”ERG波振幅は、ａ波については28.2±
4.8μVから48.4±8.5μV（ｐ＜0.01）（70％）に、ｂ
波については111±13.4μVから144±13.6μV（ｐ＜
0.02）（30％）に統計的に証明された増大を示し
たことに注目されたい。 結論として、ERG及びポーラログラフ（同時
に記録）から得られた知見では、網膜における減
少した酸素利用にも拘らず、ａ及びbERG波振幅
のいずれも本発明の薬品の投与後増大することを
示している。

【表】

【表】 本発明の薬品の網膜酸素付加に及ぼす影響は、
試験動物の網膜器官を直接的にアルゴンレーザー
照射に曝露することにより引き起こされた実験的
に誘発された眼内出血において研究した。凝固火
傷はビーム出力500ｍＷ、サイズ50〜100μ、照射
時間0.1〜0.2秒を用いて視神経平円盤状組織の下
にもたらされた、第６図は、健康なウサギ（）
及びアルゴンレーザーにより形成された眼内出血
にかかつたウサギ（）への薬品投与を行つた後
の酸素利用についての研究からの実験的知見をま
とめて示すものである。同図は又同様に初期ポー
ラログラムを示し、No.１は薬品導入前のウサギ網
膜のポーラログラムを示し、No.２は薬品導入後15
分後のポーラログラムを示し、No.３は注射後55分
後のポーラログラムを示し、No.４は出血開始前の
ウサギ網膜のポーラログラムを示し、No.５は薬品
治療なしの出血開始から１日目のウサギ網膜のポ
ーラログラムを示し、No.６は薬品治療により変性
された出血開始からのウサギ網膜のポーラログラ
ムを示す。 多くの研究からの知見は、レーザー凝固は網膜
における酸素利用を損傷し、レーザー凝固後の１
日目の酸素利用速度を1.0から0.17に低下させ
（対照に比較して６倍の減少）、酸素損失は70％に
達することを示している。レーザー凝固から２−
５日目に網膜酸素利用は正常に戻ることが認めら
れた（結果を表５に示す）。

【表】 本発明の薬品はレーザー凝固後の回復的変化
（酸素利用の正常化）の速度を上昇させるのに貴
重であることが見出された。 従つて、本発明の薬品は網膜酸素付加及び生体
電気活性に実質的影響を及ぼし、レーザー凝固に
対する網膜応答を軽減し、網膜機能を刺戟するこ
とが明らかとなる。 本発明の薬品を次の目的を有する臨床試験に付
した： １ 新試薬の効率の臨床的評価、 ２ 眼科において使用されているその他の試薬と
比較しての治療的効率の評価。 本発明の薬品は次の病態の治療に使用された： １ 中心脈絡網膜ジストロフイー： ａ 中心脈絡網膜ジストロフイーの乾燥期 ｂ 中心脈絡網膜ジストロフイーのにじみ出し
出血期。 ２ 中心網膜静脈及びその支脈の血栓症： ａ 後−血栓網膜出血 ｂ 中心眼底における脂質沈積。 ３ 各種脈管病因の眼球出血： ａ 糖尿病、 ｂ 脈管炎、 ｃ 血管新生を伴う血栓症、 ｄ 中心脈絡網膜ジストロフイー。 ４ 近視性脈絡網膜ジストロフイー： ａ 乾燥期、 ｂ 出血期、 ｃ フツクス点（Fux′s spot）。 ５ 中心壁板−網膜アビオトロフイー、 ６ 日光及びレーザー誘発網膜火傷、 ７ 硝子体脈絡網膜ジストロフイー： ａ 若年性Ｘ−染色体網膜分離症、 ｂ ジストロフイー近視網膜分離症。 本発明の薬品の臨床試験を全て慢性症状の徴候
を有する全部で453個の目を有する380人の患者に
ついて行つた。本発明の薬品を用いる治療を開始
する前に患者にはジシノン、ドキシユーム、各種
吸収促進投薬、筋肉内に注射されるリダーゼ及び
ケモトリプシン、フイブリノリジン、結膜下に投
与されるロイコシムなどの試薬を用いた血管保護
剤処方、及び網膜及び硝子体出血の吸収、中心眼
底にジストロフイー性変化を伴う持続的に低い視
力に関して有効でないことが判明した物理治療を
与えた。 本発明の薬品を用いた臨床経験は、網膜及び硝
子体に位置した出血の吸収を促進する効率を示し
た。この薬品は、各種脈管病因、例えば、硝子体
出血、中心網脈静脈及びその支脈における血栓症
の亜急性期、近視関連出血、中心脈絡網膜ジスト
ロフイーの滲出−出血期などの目の状態に使用さ
れた。本発明の薬品の効能は、脈絡網膜ジストロ
フイーの乾燥期及び近視脈絡膜症の乾燥期、若年
性Ｘ−染色体及びジストロフイー性網膜剥離症並
びに視力機能を改良するためのジストロフイー性
網膜剥離の手術後の隔つた手術後期間（１〜1.5
年）において評価された。本発明の薬品は日光照
射レーザー装置手術に伴う網膜火傷の治療に使用
された。臨床試験からの結果は、文献にのせられ
ている視力、視野の検眼鏡的特徴（網膜出血及び
感覚上皮剥離の程度の減少）、電気生理学的知見
に関連した一組の主観的及び官観的標準に従つて
評価した。フルオレツセイン血管造影及び眼底写
真も幾つかの症例において行われた。検眼鏡検査
が視力の増大を伴つた陽性の変化を首尾一貫して
示した場合に改良があるものとされた。もし、視
力及び視野に何等の増大を認められない場合は、
その応答は改良と評価することができなかつた。 クーント−ユニウス（Kuhnt−Unius）ジスト
ロフイーは、年令40〜80才の患者において共通し
て両眼の症状の徴候を示す中心脈絡網膜ジストロ
フイーの群を示した。10.3％の患者は高血圧にか
かり、58.3％の高血圧はアテローム硬化症が複合
しており、14.6％は一般化アテローム硬化症を呈
した。薬品を各種病因の中心脈絡網膜ジストロフ
イーを有する175眼に使用した。臨床試験のため
に患者を２群に分割した。第１の群は、色素上皮
の欠陥或いは局在化色素上皮剥離として示される
中心脈絡網膜ジストロフイーの乾燥期を有する目
により構成された。第２群は血清性の感覚上皮剥
離即ち血清−出血感覚上皮剥離即ちKuhnt−
Uniusジストロフイーの滲出−出血期を示す目よ
り構成された。表６は中心脈絡網膜ジストロフイ
ーの乾燥期において本発明の薬品を使用した治療
から得られた知見を示す。

【表】 その段階の病気の臨床写真は何等の変化も示さ
なかつた。0.2〜0.3の視力の増大が36.4％あるこ
とはこの段階の病気における本発明の薬品の効率
を立証するものである。トレンタルを用いて同様
に67人の患者に眼球後方注射の形態で投与した広
範囲の臨床経験では視力の0.3の増大をもたらし
た例は１例もなかつた。本発明の薬品を用いた治
療前及び治療後に40人の患者について行つた電気
生理学的試験は網膜機能に関して実質的な改良を
示した。 中心脈絡網膜ジストロフイーの滲出−出血期を
有する第２の群においては、本発明の薬品を全部
で153の目に与えた。全ての患者は予め、アンギ
ニン及びミクレロンのような試薬で経口的に局部
的に、及び結膜下或いは眼球後方注射としてジシ
ノン或いはジシノンとデキサソンの組合せ（単一
注射器内に、12.5％ジシノンの0.3〜0.5ml投与量、
0.1〜0.2ml投与量の750単位デキサソン＋0.3〜0.5
ml投与量の12.5％ジシノン溶液）のような試薬で
治療されていた。この治療は感覚上皮剥離或いは
滲出−出血感覚上皮剥離の程度により影響を及ぼ
さなかつた。表７は中心脈絡網膜ジストロフイー
の滲出−出血期における本発明の薬品を使用した
結果とデキサソン及びジシノンの組合せの結果を
対比して示すものである。

【表】 眼球後方注射の後153の目のうち123は眼底に好
ましい変化と平均0.08〜0.1の視力の増加をもつ
て応答したのに対し、デキサソン及びジシノン組
合せ処方に従つた対応する平均の視力の増加は
0.03であつた。 表８は中心脈絡網膜ジストロフイーの滲出−出
血期を有する患者の電気生理学的試験からの知見
である。表８から見られるように、ａ及びｂの
ERG波の振幅は本発明の薬品の投与に応答して
初期値よりもそれぞれ38％及び24％上昇した。

【表】 本発明の薬品を用いた治療の結果、感覚上皮剥
離が縮少し、81.5％の患者において視力が増大し
た。その様な視力の増大はこの重い中心眼底の損
傷における本発明の薬品の高い効能を示すもので
ある。本発明の薬品をデキサソンとジシノンの組
合せと対比して比較効能分析を行つた結果、デキ
サソンとジシノンの組合せ薬品治療は48.8％の陽
性応答率を引き出したのにすぎなかつたので前者
の方がはるかに優れていた。次に中心脈絡網膜ジ
ストロフイーの診断された瘢痕期を有する83才の
患者Ｔの症例履歴からの抜粋を例示する。治療開
始前に右目の視力は指勘定可能距離が患者の顔か
ら40cmであり、左目が指勘定可能距離が顔から20
cmであつた。治療（本発明の薬品の１％溶液の
0.5ml投与量、眼球後方より投与No.15）後に右目
の視力は0.03に、左目は0.02に上昇した。応答の
継続は３ケ月間記録されたがその後に視力は元の
水準に戻つてしまつた。トレンタル（0.5ml、No.
15、眼球後方より投与）を用いた注射の治療は目
で見分けられる応答をもたらさなかつた。 本発明の薬品を用いた治療を繰返し行うと（１
％の薬品溶液0.5mlの投与量、眼球後方より投与、
No.15）右目で0.01、左目で0.03の視力の増大が得
られた。 従つて、中心脈絡網膜ジストロフイーの瘢痕期
における本発明の薬品の治療による残存視力の増
大は、網膜代謝過程に及ぼす有益な効果に関する
実験的知見を実証するものである。 本発明の薬品を網膜出血及び中心眼底における
二次的脂質沈積の治療において及び病気の開始よ
り1.5ケ月以上の亜急性期における中心網膜静脈
及びその支脈を含む血栓症の徴候を有する138の
目に使用した。病気の亜急性期において患者は通
常血管保護剤、炭酸脱水酵素誘導薬品、ヘパリン
とデキサソンを組合せた眼球後方の注射、フイブ
リノリジンの結膜下注射を与えられた。この治療
は、完全に血栓症状態を反転することができず、
引き続くレーザー凝固を不可能にする大きな網膜
出血の領域を残した。表９に本発明の薬品、ジシ
ノン、ヘパリンとデキサソンとの組合せを後−血
栓症網膜出血の治療に用いた結果を掲げる。

【表】 本発明の薬品を用いた治療に従つて（眼球後方
から投与、１％薬品溶液0.5mlの投与量、No.15）
101個の目（73.1％）に視力の増大及び網膜出血
の減少が記録されたのに対し、ジシノン及びヘパ
リンとデキサソンとの組合せを用いる処方は各々
45.9％及び30％の応答率を与えたにすぎなかつ
た。本発明の薬品を用いた治療に従つた視力にお
ける平均増加は0.2であつたのに対し、ジシノン
及びヘパリンとデキサソンとの組合せにおけるこ
の変数は各々0.06及び0.07であつた。 表10は、中心網膜静脈に及ぼす血栓症を有する
患者における網膜の機能的評価の結果を示す。同
表からわかるように、本発明の薬品による治療に
対応してａ及びbERG波の相対振幅は各34％及び
16％（出発値よりも高く）増大する。

【表】 従つて、本発明の薬品の研究からの臨床的及び
電気生理学的知見は、中心網膜静脈及びその支脈
をおかす血栓症の亜急性期におけるその高い効能
を例示するものである。 中心網膜静脈の血栓症を有する10人の患者は、
視力の減少の直接の原因である中心眼底における
少量の硬い滲出し物質（脂質類）を有することが
検眼鏡検査により示された。本発明の薬品を用い
た治療後、検眼鏡検査は中心眼底における脂質沈
積の程度の減少を示し、同時に視力が平均で0.2
増大したことを示した。この臨床的知見は、本発
明の薬品が脂質代謝に与える確証となる。ある臨
床研究は、本発明の薬品の眼球出血の治療におけ
る高い効能を確立した。表11は本発明の薬品を用
いた70の目における再発性眼球出血の治療結果で
ある。

【表】 表11からわかるように、眼球出血は、眼の脈管
構造の激しい損傷即ち、糖尿症網膜症の増殖期、
硝子体へのアイルス病或いは若年性出血、凝固の
間に合わなかつた中心網膜静脈の支脈をおかす血
栓症に二次的な網膜の脈管新生などから派生す
る。この群の患者の硝子体出血は、再発する傾向
を有した。本発明の薬品による治療の前に患者は
フイブノリジンを結膜下注射により受け取り、ジ
シノンを眼球後方から投与された。この治療は視
力の増大を引き出さなかつた。本発明の薬品で治
療された再発性眼球出血を有する85.7％の目に見
られる改良された臨床外観（眼球出血の部分吸
収）及び視力の増大は、目の脈管構造をおかすこ
の重い病理学の形態における本発明の薬品の高い
効果を実証するものである。 糖尿病に基づく眼球出血において視力の平均増
大は0.03〜0.2を変動する0.06であつた。中心網膜
静脈の支脈をおかす血栓症に二次的に生ずる再発
生眼球出血を有する患者における視力の増大は平
均で0.2であつた。脈管炎を有する患者の群にお
いて視力は平均0.12増大したのに対し、中心脈管
網膜ジストロフイーを有する群に記録されている
それは0.23であつた。表12は脈管病因の眼球出血
における本発明の薬品及びジシノンを用いた治療
結果である。

【表】 ジシノンで治療された眼球出血における視力の
増大は平均0.02であつた。 従つて、臨床研究から得られた知見は、本発明
の薬品が臨床眼科において各種脈管病因の眼球出
血に対抗するために用いられているその他の試薬
よりも優れていることを示した。 本発明の薬品の効果を、中心眼底に対する局所
的損傷のために減少した視力を伴う高程度及び中
程度の近視を有する44の目における臨床試験にお
いて、検討した。44の目のうち20はジストロフイ
ー近似近視脈絡膜炎の乾燥期の徴候を有し、22の
目においては病態は出血期に進行していた（その
うち13はFux点を有していた）。本発明の薬品は
この重い病気の患者群において極めて有効である
ことが判明した。臨床写真における何等の変化を
伴わない病気の乾燥期において、視力は20の目の
うち15（75％）において、平均0.2上昇することが
観察された。１例を挙げると52才の患者Ｔは子ど
ものころから両眼に進行性近視を有していた（18
ジオプトリ）。この患者は以前に長年ビタミンを
とり、年に２回の基準で組織治療を規即的にくり
返した。本発明の薬品を用いた治療（１％の薬品
溶液0.5ml投与量で眼球後方投与、No.15）後、右
目の視力は0.2から0.4に上り、左目の視力は0.1か
ら0.4に上つた。電気生理学的検査は治療前は殆
んど記録できないaERG波を示したのに対し、そ
の完了後は振幅は25〜30μVに上昇し、治療前の
bERG波は75μVであつたのが、治療完了後には
220〜225μVとなつた（右目）。左目における
ERGは治療前のａ波は殆んど記録できず、治療
後にはその振幅は12.5μVに上昇したことを示し
た。bERG波は治療前には100μVであつたのが本
発明の薬品で治療完了後には160〜175μVに上昇
した。本発明の薬品で繰返し治療を続けると、視
力が右目で0.6〜0.8、左目で0.6に増大した。 病気の出血期において、臨床外観、出血の部分
吸収及び増大した視力において陽性のシフトが22
の目のうち10の目について見られた。１例を挙げ
ると、高度の近視、新たな中心眼底における新た
な網膜出血を有する35才の患者Ｍの矯正視力は両
眼は0.1であつた。本発明の薬品を用いた治療
（１％薬品溶液を0.5mlの投与量で眼球後方投与、
No.15）後には矯正視力が右目において0.2に増大
し、左目において0.4に増大する網膜出血の部分
吸収があつた。 従つて、本発明の薬品は、近視性脈絡網膜ジス
トロフイーを伴う重い眼底病の症例において高い
治療効果を有すると結論付けることができる。 本発明の薬品の臨床試験を又、11人の患者〔ス
ターハルト（Starhardt）病の徴候を示す22の目〕
について行つた。表13はスターハルト病の治療に
応答する本発明の薬品の視力及び視野に及ぼす影
響に関する知見を示す。

【表】 この患者群において行われた最も有意義な知見
は、22の目のうち20における視力の増大及び治療
に普通抵抗する−期の病気の20の目のうち13
の目における中心暗点の減少であつた。スターハ
ルト病において本発明の薬品を用いる処方による
治療効果の評価を公知の試薬フラビナート
（flavinat）と対比して検討したところ、前者の
方がより優れていることが示された。 本発明の薬品を用いた治療（１％薬品溶液を
0.5ml投与量で眼球後方より投与した、No.15）を、
保護眼鏡なしで日蝕を観察した結果暗点領域の太
陽誘発炎症を有する５人の患者（７個の目）にお
いて開始した。患者は16〜35才であり、傷の開始
から２〜３ケ月経ていた。委託照会における不平
には、視力が低下したこと及びおかされた目にお
ける10×10゜の中心暗点があつた。視力は５つの
目において、0.8に減少していた。研究患者の視
野は中心に位置した絶対暗点を示した。本発明の
薬品を用いた治療後、５つの目の視力は0.8から
1.0に上昇し、２つの目は0.5から0.6に上昇した。
全ての目において絶対暗点領域は２×3゜に減少し
た。臨床写真は不変であつた。 本発明の薬品を用いた治療をレーザー装置を用
いる仕事で発生した斑点領域のレーザー誘発炎症
を有する３人の患者（３個の目）に施した。炎症
の眼底領域は網膜出血及び感覚上皮をおかす浮腫
で特徴付けられた。２つの症例の場合に視力は
0.3に落ちており、もう１つの症例は0.1〜0.2に落
ちていた。視野は５×10゜の絶対暗点を有してい
た。本発明の薬品を用いる治療後２つの目の視力
は1.0に戻り、出血及び浮腫は完全に解決した。
これらの目の１つ（出血及び浮腫の焦点が平円盤
状組織の一領域を占めた大領域の罹患を受けたも
の）においては、視力は同じまゝに残り、前−網
膜出血は完全に吸収され、傷跡に類似した濃い着
色領域が中心眼底に形成された。 このように、本発明の薬品は、治療終了前に80
％の完全応答率を有して、レーザー及び太陽誘発
網膜炎症の治療に有用な極めて強力な治療効果を
有するものである。その他の治療様式が使用され
た場合には、レーザー誘発網膜炎症の15〜30％で
完全な視力が再取得され、それは治療の開始後
1.5〜２ケ月後に見られた。上記より本発明の薬
品は各種病因の網膜火傷の治療に極めて有益であ
ると結論することができる。 本発明の薬品はストレス、激しい光、高酸素
症、眼球内出血にさらされる網膜に対して有益な
作用を及ぼす網膜保護剤である。その組成物の臨
床的及び実験的研究では本発明の薬品には眼内出
血の迅速な吸収、滲出活性阻止、感覚上皮剥離お
よび脂質沈積の程度の減少、視力機能の回復を促
進する広範な特性を有するものであることが示さ
れた。この薬品の作用機構の研究からのデータの
評価では、それはヘモグロビンにより誘発される
脂質酸化に阻止的影響を及ぼし、血球（赤血球）
の膜構造を増強し、血液形成成分（血小板）の凝
集を抑制し、フイブリンモノマーからフイブリン
ポリマーへの転換速度を遅らせ（抗重合効果）、
血液のフイブリン溶解活性を高め、血液のレオロ
ジー特性を刺激し、眼内出血における血管作動性
作用を及ぼし、及び環状ヌクレオチド類のホスホ
ジエステラーゼと有効に競争するということを示
している。 本発明の薬品により示される広い範囲の治療作
用は各種病因の眼内出血、脈絡網膜及び先天性ジ
ストロフイー、網膜火傷、及びレーザー凝固にお
ける損傷防止に適用可能である。 本発明の薬品の活性物質は、実質的に微細結晶
白色無臭粉末であり、味は僅かに酸つぱく、水及
びアルコールに易溶性であり、エーテル及びアセ
トンに貧溶性であり、高温（200℃まで）に安定
である。 本発明の薬品は、常法により各種治療形態（例
えば、眼点滴、注射液、錠剤）で調製することが
できる。好ましくは、本発明の薬品は、結膜下或
いは眼球後方注射液の形態で使用するのが好まし
い。治療目的のために、本発明の薬品は結膜下投
与により１％溶液の0.3ml投与量で毎日１回10〜
15日間或いは又眼球後方治療により１％溶液の
0.5ml投与量で毎日１回10〜15日間投与される。 レーザー凝固における可干渉性照射の有害な効
果から網膜を守るために、本発明の薬品はレーザ
ー凝固の１日前に１％溶液の0.5ml投与量で眼球
後方で導入され、次いで処理の１時間前にくり返
される。引続く処方としては、その薬品が、同一
投与量（１％溶液0.5ml）で毎日１回用いられて
眼球後方注射により２〜３日間与えられる。 本発明の薬品の治療には何等の副作用及び禁忌
は存在しない。本発明の薬品は光から保護された
場所に貯蔵されるべきである。

【図面の簡単な説明】

第１図、第２図及び第４図は網膜電位図を示
す。第３図Ａ，Ｂは記録された光刺戟を示すグラ
フである。第５図及び第６図はポーラログラムを
示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 を有する活性物質２−エチル−６−メチル−３−
   ヒドロキシピペリジン塩酸塩及び薬学的稀釈剤を
   含んでなることを特徴とする眼内出血、近視性脈
   絡網膜ジストロフイー、先天性網膜ジストロフイ
   ー、網膜火傷の治療用及びレーザー凝固における
   損傷防止用網膜保護剤。 ２ １重量％の活性物質を含有する注射液形態で
   ある、特許請求の範囲第１項記載の網膜保護剤。 ３ 該薬学的稀釈剤が蒸留水である、特許請求の
   範囲第１項又は第２項記載の網膜保護剤。