JPH0129796B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】

この発明は次式（）で表わされる経口投与用
オキサセフアロスポリン、その塩およびエステル
（）に関する： （式中、Ａは低級アルキル； Ｂは水素、塩形成原子、塩形成基または生理学
的に加水分解されうるエステル基； Hetは含窒素五員環異項環基； をそれぞれ示す） これまで多数のオキサセフアロスポリンが合成
されて来たが、経口投与によつて体液中に吸収さ
れうる化合物は末だ見出されていない。ここに強
力な抗菌力を有し、経口的に吸収されうる化合物
を探索の結果、前式（）で表わされるエステル
が実用的抗菌力のある経口剤用化合物であること
が判明した。 前式（）において、 Ａで表わされる低級アルキルとしてはメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、ペンチル、シクロペンチル、ネオペンチ
ル、ヘキシル、オクチル、イソオクチルなどC₁
ないしC₈（とくにC₁ないしC₄）アルキルが好まし
い。 前記のように、Ａは直鎖、分枝または環状であ
つてもよい。経口吸収性はC₁ないしC₃、抗菌力
はC₁ないしC₄の直鎖基が好適である。Ａは水素
である化合物は実用的経口抗菌力を示さない。 Ｂで表わされる生理学的に加水分解されうるエ
ステル基としてはアセトキシメチルエステル、ア
セトキシエチルエステル、プロピオニルオキシメ
チルエステル、ブチリルオキシエチルエステル、
ピバロイルオキシメチルエステル、ヘプタノイル
オキシプロピルエステルなど、直鎖または分枝の
低級アルカノイルオキシアルキルエステル；メト
キシカルボニルオキシエチルエステル、エトキシ
カルボニルオキシエチルエステル、プロポキシカ
ルボニルオキシプロピルエステル、ブトキシカル
ボニルオキシエチルエステルなどの低級アルコキ
シカルボニルオキシアルキルエステル；などの鎖
状アセタール型エステルおよびフタリジルエステ
ルなどの環状アセタール型エステル、その他の体
内酵素で生理学的に加水分解されうる常用のエス
テルを形成する基である。とくに好適な基は消化
管内では加水分解され難く、抗菌力を発揮するに
十分な血中濃度に達するまで経口吸収され、かつ
体内吸収後、細菌を攻撃するまでに生理学的に加
水分解されて抗菌力を発揮しうるものである。 なお、式（）におけるＢ基が水素、軽金属原
子または塩形成基に相当する遊離酸と塩類は注射
用抗菌剤またはエステル（）の合成原料として
有用な新規化合物である。軽金属原子としてはリ
チウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、
カルシウム、アルミニウムなど、塩形成基として
は第三級アミン、第四級アンモニウム、単環また
は双環芳香族塩基が代表的なものである。 Hetで表わされる含窒素五員環異項環基はトリ
アゾール、テトラゾール、チアジアゾール、オキ
サジアゾール、チアゾール、オキサゾール、イソ
オキサゾールなどの含窒素芳香族基であつて、ア
ルキル（メチル、エチル、イソブチルなど）、置
換アルキル（ヒドロキシアルキル、アルコキシア
ルキル、カルボキシアルキル、ジアルキルアミノ
アルキル、ハロアルキルなど）、オキソ、ヒドロ
キシ、アシルオキシ、ハロゲンなど好ましくは炭
素数６までの置換基を有していてもよい。 7α−メトキシ基は耐性菌による失活を防ぐ。
側鎖のシアノ基はグラム陰性菌に対する活性を高
め、Ａで示す基は経口吸収性を起こす置換基であ
る。 南アフリカ特許第6950／1965に記載の7β−シ
アノアセトアミドセフアロスポラン酸の一つは強
力な抗菌剤として市販されているが、そのピバロ
イルオキシメチルエステルは内服用抗菌剤とする
に必要な経口吸収性を示さない。 特開昭49−133594号に示唆されている7β−シ
アノアセトアミド−１−デチア−１−オキサセフ
アロスポラン酸は7α−メトキシを導入しても抗
菌力は極めて弱く、抗菌剤としての実用性は全く
認められないことが証明されている。 ところが、側鎖であるシアノアセトアミド基の
α位に脂肪族基を導入した前記化合物（）は、
これらの先行技術に含まれる近似化合物と異なり
秀れた抗菌力と経口吸収性とを示し、医療用経口
抗菌剤として極めて有望である。 前記化合物（）はブドー球菌、溶血性連鎖球
菌、肺炎双球菌などのグラム陽性菌および大腸
菌、クレブシエラ菌、インドール陰性および陽性
のプロテウス菌、セラチア菌などのグラム陰性菌
に対して強い抗菌作用を示し、また、臨床上問題
となる嫌気性菌にも強い抗菌力を示す。 このような感受性菌による尿路感染症、呼吸器
感染症、皮部軟部組織感染症、服部感染症、菌血
症、骨髄炎、髄膜炎など、細菌感染症の予防また
は治療のため日用量２ないし８ｇを経口投与すれ
ばすぐれた効果を示す。また、静脈注射、筋肉注
射、直腸投与などの非経口投与用薬剤に利用でき
る。遊離酸またはその塩は非経口投与用に、また
エステル合成用原料としても利用できる。 化合物（）は、通常の増量剤、結合剤、崩壊
剤、賦形剤、滑沢剤、被覆剤、PH調剤、溶解剤な
ど常用の添加物を用いて錠剤、カプセル剤、顆粒
剤など経口用製剤とし、またバイアル剤、アンプ
ル剤、坐剤、外用剤など非経口投与用製剤として
も製剤化することができる。 化合物（）は公知手段によるＢ基導入法、側
鎖アシル基導入法、シアノ基導入法などを援用し
て合成することができる。 (a) Ｂ基導入：対応するカルボン酸（）または
その塩とＢ基を導入するためのエステル化剤
（）とを反応させて化合物（）を製造す
る： （式中Ａ、Ｂ、Hetは前記と同意義； Ｍは水素、塩形成原子または塩形成基； Ｘは脱離基； をそれぞれ示す） Ｍで表わされる塩形成原子としてはリチウ
ム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カ
ルシウム、アルミニウムなどの軽金属原子があ
り、塩形成基としては脂肪族または芳香族の低
級第三級アミン、第四級アンモニウム、単環ま
たは双環の芳香族塩基などがある。 Ｘで表わされる脱離基としてはハロゲン、ス
ルホニルオキシ、アシルオキシ、ヒドロキシな
どがある。 この反応はカルボン酸塩（）を溶かすため
に不活性極性溶媒たとえばアセトニトリル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアセトアミド、ホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、アセトン、酢酸エチル、ジグライ
ム、ジオキサンなど工業的にも入手できるニト
リル、アミド、スルホキシド、ケトン、エステ
ル、エーテル溶媒などの溶液中で実施する。反
応温度は通常−20℃から100℃の範囲とする。
要すれば縮合剤、反応促進剤などを加えて円滑
にエステル化を進めることもできる。 好ましくは、カルボン酸塩（）に対してエ
ステル化剤（）１ないし２当量を仕込み、０
℃から35℃で反応させる。この場合反応は１か
ら３時間で終了し、目的物を50％なしい90％の
収率で取得できる。この方法はエステル基Ｂを
導入するためのもので前記と均等な公知のエス
テル化方法も適用可能である。 (b) 側鎖導入：アミノ化合物（）をアシル化剤
（）でアミド化して化合物（）を製造する。 （式中Ａ、Ｂ、Het、Ｘは前記と同意義を示
す） アミノ化合物（）は特開昭49−133594号に
概念的に示唆されている方法などによつて製造
することができる。 この工程は遊離酸［ＸがOHである化合物
（）］をＮ，N′−ジシクロヘキシルカルボジ
イミドと１−ヒドロキシベンゾトリアゾールま
たは１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−
１，２−ジヒドロキノリン、カルボニルジイミ
ダゾールなど縮合剤存在下に反応させることも
できる。 Ｘがハロゲン、アシルオキシである化合物
（）（酸ハロゲン化物、対称無水物、混合無水
物等）を酸捕捉剤［芳香族塩基（ピリジン、コ
リジン、キノリンなど）、無機塩基（炭酸ナト
リウム、炭酸水素カリウムなど）、トリアルキ
ルアミン、オキシランなど］の存在下に用いる
ことができる。 活性エステル、活性アミドなどのアシル化剤
を常法により反応させてもよい。また、事前に
アミノ基をシリル化、ホスフイニル化して活性
化したり、アシレート、イミデート、シツフ塩
基としてアシル化剤を作用させる方法や水性溶
媒中で実施される、酵素法も、均等方法として
適用することができる。 これらの反応は−50℃ないし100℃の範囲の
温度で行なう。また、不活性溶媒、例えば芳香
族炭化水素、ハロ炭化水素、エステル、エーテ
ル、ケトン溶媒などの溶液中に反応させるな
ど、公知の方法を適用することができる。酸ハ
ロゲン化物を用いるときは水性溶媒中、塩基の
存在下に反応させる方法もある。 好ましくは、アミノ化合物（）に対し、ア
シル化剤（）１ないし２モルを仕込み、−20
℃から30℃の温度で１ないし２時間反応させれ
ば化合物（）を80％から90％の収率で製造す
ることができる。 (c) シアノ基の導入：7β−側鎖としてα位にシ
アノ基に変換しうる官能基を有する脂肪族カル
ボンアミドをもつ化合物（）にシアノ基導入
反応を施こせば目的とする化合物（）を得
る： （式中Ａ、Ｂ、Hetは前記と同意義； Ｙはシアノ基に変換しうる官能基； をそれぞれ示す） 化合物（）は化合物（）のアシル化によ
つても合成することができる。 Ｙで表わされるシアノ基に変換しうる基とし
てはハロゲン、スルホニルオキシ、カルバモイ
ルなどである。 シアノ基に変換するにはハロゲンかスルホニ
ルオキシに青酸アルカリ金属塩を極性溶媒中で
作用させる方法、カルバモイルに五塩化りんな
どの脱水剤をアミンなど酸捕捉剤の存在下に非
プロトン性溶媒中で作用させる方法、などがあ
る。 前記各反応は、通常、−50℃〜100℃で実施す
ることができる。各反応の進行状況はクロマト
グラフイーなどにより追跡することもできる。
これらの方法で製造した目的化合物は抽出、洗
浄、乾燥、濃縮、結晶化など常法により単離
し、吸着、クロマトグラフイー、再結晶など常
法により精製することができる。 以下に実施例を示してこの発明の態様を説明す
る。なお側鎖α位はRS混合物である。 式中、Phはフエニルを示し、 Tetrは

【式】 Tdzは

【式】 TdzMeは

【式】 POMは CH₂OCOC（CH₃）₃、 ECEは

【式】をそれぞれ示す。 実施例 １ (1) 7β−アミノ−7α−メトキシ−３−（１−メチ
ル−５−テトラゾリル）チオメチル−１−デチ
ア−１−オキサ−３−セフエム−４−カルボン
酸ジフエニルメチル76.2ｇをジクロルメタン12
倍重量に懸濁し、−20℃にてα−シアノプロピ
オン酸1.5当量、ピリジン４当量およびオキシ
塩化りん1.5当量を順次加えて10分後、０℃に
昇温して１時間かきまぜる。反応液を水、2N
−塩酸、水、５％炭酸水素ナトリウム水および
水で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥したの
ち、減圧濃縮する。残留物を10％含水シリカゲ
ルでクロマトグラフして精製し、ベンゼン−酢
酸エチル（３：１）で流出する分画より無色泡
状物として7β−（２−シアノプロピオンアミ
ド）−7α−メトキシ−３−（１−メチル−５−
テトラゾリル）チオメチル−１−デチア−１−
オキサ−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエ
ニルメチルエステルを得る。収率：88％。 IR：ν^CHCl3 _nax 3420、2250、1785、1720cm^-1。 NMR：δ^CDCl3 _ppn 1.52（ｄ、Ｊ＝７Hz、3H）、3.5
（brs、1H）、3.13（ｓ、3H）、3.71（ｓ、3H）、
4.08（ｓ、2H）、4.58（ｓ、2H）、5.02（ｓ、
1H）、6.88（ｓ、1H）． (2) 前記(1)の生成物57ｇをジクロルメタン12倍重
量にとかし、氷冷下にアニソール１倍重量とト
リフルオロ酢酸１倍重量を加えて1.5時間かき
まぜる。反応液にベンゼン３倍重量を加えて減
圧濃縮して残留する生成物にヘキサンを加えて
析出させれば淡黄色粉末として7β−（２−シア
ノプロピオンアミド）−7α−メトキシ−３−
（１−メチル−５−テトラゾリル）チオメチル
−１−デチア−１−オキサ−３−セフエム−４
−カルボン酸を得る。収率：98％。(3)の生成物
と同一である。 IR：ν^KBr _nax 3295、2258、1787、1715cm^-1. UV：λ^CH3OH _nax 273nｍ（ε＝10500）． (3) 前記(1)の生成物18ｇをアニソール2.8倍重量
にとかし、塩化アルミニウム３当量とアニソー
ル7.4倍重量を−30℃で加える。−20℃で１時間
かきまぜたのち、反応液に酢酸エチルを加え、
2N−塩酸と食塩水で洗い、炭酸水素ナトリウ
ム水で抽出する。抽出液を酢酸エチルで洗い、
塩酸でPH２として酢酸エチルに転溶する。溶液
を食塩水で洗い、減圧濃縮する。残留物にヘキ
サンを加えて析出させれば無色粉末として7β
−（２−シアノプロピオンアミド）−7α−メト
キシ−３−（１−メチル−５−テトラゾリル）
チオメチル−１−デチア−１−オキサ−３−セ
フエム−４−カルボン酸を得る。収率：85％。 IR：ν^KBr _nax 3295、2258、1787、1715cm^-1. UV：λ^MeOH _nax 273nｍ（ε＝10500）． NMR：δ^CD3COCD3 _ppn 1.52、1.53（２×ｄ、Ｊ＝７
Hz、2H）、3.48（ｓ、3H）、3.90（ｑ、Ｊ＝７
Hz、1H）、3.95（ｓ、3H）、4.31（ｓ、3H）、
4.65（ｓ、2H）、5.09（ｓ、1H）、8.42（brs、
1H）． 実施例 ２ 実施例１(1)の方法に準じて表１のシアノアルカ
ンアミドを合成することができる。

【表】

【表】 実施例 ３ 実施例１(2)(3)の方法に準じて表２の遊離酸を合
成することができる。

【表】

【表】 ＊） (2) トリフルオロ酢酸−アニソール (
3) 塩化アルミニウム−アニソール
実施例 ４ 7β−（２−シアノ−ｎ−ブチリルアミノ）−7α
−メトキシ−３−（１−メチル−５−テトラゾリ
ル）チオメチル−１−デチア−１−オキサ−３−
セフエム−４−カルボン酸1.22ｇをアセトン５倍
重量にとかし、氷冷下１当量の２−エチルヘキサ
ン酸ナトリウムのイソプロパノール溶液を加え、
10分間かきまぜた後エーテルを加え、析出するナ
トリウム塩を濾取、乾燥したのち、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド５倍重量にとかし、酢酸ブロム
メチルエステル２当量を加え、室温で１時間かき
まぜる。反応液を酢酸エチルと水でうすめ、ふり
まぜたのち、有機層を分取する。これを水洗、乾
燥後、減圧濃縮する。残留物を10％含水シリカゲ
ル25倍量を用いてクロマトグラフイーを行い、ベ
ンゼン−酢酸エチル（２：１）混液で流出する分
画より7β−（２−シアノ−２−ブチリル）アミノ
−7α−メトキシ−３−（１−メチル−５−テトラ
ゾリル）チオメチル−１−デチア−１−オキサ−
３−セフエム−４−カルボン酸アセトキシメチル
エステルを得る。収率：50％。 IR：ν^CHCl3 _nax 3400、2220、1795、1720cm^-1. NMR：δ^CDCl3 _ppn 1.10（ｔ、Ｊ＝７Hz、3H）、2.01
（dq、J₁＝７Hz、J₂＝７Hz、2H）、2.15（ｓ、
3H）、3.5（brs、1H）、3.54（ｓ、3H）、3.95（ｓ、
3H）、4.30（ｓ、2H）、4.67（ｓ、2H）、5.08（ｓ、
1H）、5.82（ｄ、Ｊ＝６Hz、1H）、5.94（ｄ、Ｊ
＝６Hz、1H）、7.61（brs、1H）． 実施例 ５ 7β−（２−シアノプロピオンアミド）−7α−メ
トキシ−３−（１−メチル−５−テトラゾリル）
チオメチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフ
エム−４−カルボン酸ナトリウム42ｇをＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド6.7倍重量にとかし、これ
にヨウ化ナトリウム3.8当量とピバリン酸クロル
メチルエステル3.8当量をアセトン中で１時間反
応させて製造したピバリン酸ヨードメチルを氷冷
下に加え、室温で90分間かきまぜる。反応液を酢
酸エチルでうすめ、亜硫酸水素ナトリウム水と水
で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥したのち、濃縮
する。残留物をヘキサンで洗つたのち、10％含水
シリカゲル25倍量でクロマトグラフイーを行な
い、ベンゼン−酢酸エチル（２：１）混液で溶出
する分画をベンゼン中凍結乾燥すれば無色粉末と
して7β−（２−シアノプロピオンアミド）−7α−
メトキシ−３−（１−メチル−５−テトラゾリル）
チオメチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフ
エム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエ
ステルを得る。収率：52％。 IR：ν^CHCl3 _nax 3420、2250、1793、1753、1720cm^-1. UV：λ^CH3OH _nax 282nｍ（ε：9930）． NMR：δ^CDCl3 _ppn 1.23（ｓ、9H）、1.59（ｄ、Ｊ＝７
Hz、3H）、3.53（ｓ、3H）、3.60（ｑ、Ｊ＝７Hz、
1H）、3.90（ｓ、3H）、4.25（ｓ、2H）、4.63（ｓ、
2H）、5.04（ｓ、1H）、5.81（ｄ、Ｊ＝５Hz、
1H）、5.99（ｄ、Ｊ＝５Hz、1H）、7.25（brs、
1H）． 実施例 ６ 実施例５の方法に準じて表３のピバロイルオキ
シメチルエステルを合成することができる。

【表】 ただし、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウ
ム１〜５当量とピバリン酸クロルメチルエステル
１ないし６当量とを−10℃から40℃で1/2ないし
３時間反応させてピバリン酸ヨードメチルを製造
した。 実施例 ７ 7β−（２−シアノ−ｎ−ブチリル）アミノ−7α
−メトキシ−３−（１−メチル−５−テトラゾリ
ル）−チオメチル−１−デチア−１−オキサ−３
−セフエム−４−カルボン酸874mgを4.5重量倍の
アセトンにとかし、２−エチルヘキサン酸ナトリ
ウム１当量のイソプロパノール溶液を加え、室温
で20分間かきまぜる。１−クロルエチル・エトキ
シホルメート２当量をヨウ化ナトリウム２当量と
アセトン中30分間還流し、可溶部を濃縮して製造
した１−ヨードエチル・エトキシホルメートを
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド少量にとかして前
記ナトリウム塩の溶液に加えて室温で１時間かき
まぜる。反応液を酢酸エチルと水でうすめ、有機
層を分取する。これを水洗、乾燥したのち減圧濃
縮する。残留物を10％含水シリカゲル20倍重量で
クロマトグラフイーを行なえば7β−（２−シアノ
−ｎ−ブチリル）アミノ−7α−メトキシ−３−
（１−メチル−５−テトラゾリル）チオメチル−
１−デチア−１−オキサ−３−セフエム−４−カ
ルボン酸・１−エトキシカルボニルオキシエチル
エステルの立体異性体Ａ（収率：11％）、立体異性
体Ｂ（収率：14％）および両異性体Ａ、Ｂの混合
物（収率：10％）を得る。これら異性体はエステ
ル部分の不斎炭素にもとずく立体異性体であると
推定される。 （異性体 Ａ） NMR：δ^CDCl3 _ppn 1.05（ｔ、Ｊ＝７Hz、3H）、1.32
（ｔ、Ｊ＝７Hz、3H）、1.60（ｄ、Ｊ＝６Hz、
3H）、2.02（dq、J₁＝７Hz、J₂＝７Hz、2H）、
3.53（ｓ、3H）、3.6（brs、1H）、3.90（ｓ、3H）、
4.25（ｑ、Ｊ＝７Hz、2H）、4.30（ｓ、2H）、
4.65（ｓ、2H）、5.05（ｓ、1H）、6.90（ｑ、Ｊ＝
６Hz、1H）． IR：ν^CHCl3 _nax 3400、2225、1797、1765、1720cm^-1. （異性体 Ｂ） NMR：δ^CDCl3 _ppn 1.05（ｔ、Ｊ＝７Hz、3H）、1.32
（ｔ、７Hz、3H）、1.60（ｔ、Ｊ＝６Hz、3H）、
2.01（dq、J₁＝７Hz、J₂＝７Hz、2H）、3.55（ｓ、
3H）、3.6（brs、1H）、3.90（ｓ、3H）、4.27（ｑ、
Ｊ＝７Hz、2H）、4.30（ｓ、2H）、4.66（ｓ、
3H）、5.07（ｓ、1H）、6.92（ｑ、Ｊ＝６Hz、
1H）． IR：ν^CHCl3 _nax 3390、2220、1792、1764、1720cm^-1. 実施例 ８ 実施例７の方法に準じて表４の１−（エトキシ
カルボニルオキシ）エチルエステルを合成するこ
とができる。

【表】

【表】 ただし、（１−クロルエチル）エトキシホルメ
ート１ないし３当量とヨウ化ナトリウムまたはカ
リウム１ないし３当量を用い−10℃ないし40℃に
て1/2ないし３時間反応させて（１−ヨードエチ
ル）エトキシホルメートを製造した。 実施例 ９ 7β−アミノ−7α−メトキシ−３−（１−メチル
−５−テトラゾリル）チオメチル−１−デチア−
１−オキサ−３−セフエム−４−カルボン酸ピバ
ロイルオキシメチルエステル4.56ｇをジクロルメ
タン40mlにとかし、−20℃に冷却しつつα−シア
ノ酪酸1.5当量、ピリジン4.0当量およびオキシ塩
化りん1.5当量を加えて、10分間、次いで０℃で
１時間かきまぜる。反応液をジクロルメタンでう
すめ、水、2N−塩酸、５％炭酸水素ナトリウム
水および水で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥
したのち減圧濃縮する。残留物を10％含水シリカ
ゲル上クロマトグラフイーし、ベンゼン−酢酸エ
チル（２：１）混液で流出する部分を濃縮すれば
7β−（２−シアノブチリルアミノ）−7α−メトキ
シ−３−（１−メチル−５−テトラゾリル）チオ
メチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフエム
−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステ
ルを得る。収率：87％。この生成物は実施例６の
No.１の化合物と同一である。 原料である7β−アミノ−7α−メトキシ−３−
（１−メチル−５−テトラゾリル）チオメチル−
１−デチア−１−オキサ−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ピバロイルオキシメチルエステルの製造
例：7β−ベンゾイルアミノ−7α−メトキシ−３
−（１−メチル−５−テトラゾリル）チオメチル
−１−デチア−１−オキサ−３−セフエム−４−
カルボン酸ジフエニルメチルエステルを約10倍量
のアニソールと約５倍量のトリフルオロ酢酸にと
かして１時間後、減圧濃縮して得られた遊離酸
11.55ｇを酢酸エチル約７倍量にとかし、２−エ
チルヘキサン酸カリウム１当量を加えてカリウム
塩とする。収率：88.7％。 このカリウム塩10ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド６倍重量にとかし、ピバリン酸ヨードメチ
ルエステルのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液
を加えて室温で２時間反応する。反応液を氷水と
酢酸エチルでうすめ、有機層を水洗後、シリカゲ
ルクロマトグラフイーにより精製すればピバロイ
ルオキシメチルエステルを得る。収率：49％。 NMR：δ^CDCl3 _ppn 1.23（ｓ、9H）、2.38（ｓ、3H）、
3.57（ｓ、3H）、3.88（ｓ、3H）、4.28（ｓ、2H）、
4.62（ｓ、2H）、5.17（ｓ、1H）、5.88（ｄ、Ｊ＝
５Hz、1H）、6.03（ｄ、Ｊ＝５Hz、1H）、6.97
（ｓ、1H）、7.22（ｄ、Ｊ＝８Hz、2H）、7.73
（ｄ、Ｊ＝８Hz、2H）． 前記ピバロイルオキシメチルエステル5.63ｇを
ジクロルメタン10倍重量にとかし、ピリジン２当
量と五塩化りん２当量とを加えて室温で２時間反
応する。反応液を−30℃に冷却し、メタノール25
倍重量を加え、氷冷下に２時間かきまぜる。さら
に−40℃に冷却したのちジエチルアミン10当量を
加えて氷冷下１時間かきまぜる。反応液に氷水と
酢酸エチルを加えてふりまぜたのち、有機層を分
取する。これを水洗、乾燥し、濃縮する。残留物
をシリカゲルクロマトグラフイーにより精製すれ
ば7β−アミノ−7α−メトキシ−３−（１−メチル
−５−テトラゾリル）チオメチル−１−デチア−
１−オキサ−３−セフエム−４−カルボン酸ピバ
ロイルオキシメチルエステルを得る。収率：64
％。 NMR：δ^CDCl3 _ppn 1.23（ｓ、9H）、2.17（brs、2H）、
3.48（ｓ、3H）、3.92（ｓ、3H）、4.30（ｓ、2H）、
4.70（ｓ、2H）、4.87（ｓ、1H）、5.87（ｄ、Ｊ＝
５Hz、1H）、6.03（ｄ、Ｊ＝５Hz、1H）． 実施例 10 実施例９の方法に準じて表５のピバロイルオキ
シメチルエステルを合成することができる。

【表】 実施例 11 7β−アミノ−7α−メトキシ−３−（１−メチル
−５−テトラゾリル）チオメチル−１−デチア−
１−オキサ−３−セフエム−４−カルボン酸１−
エトキシカルボニルオキシエチルエステル6.21ｇ
をジクロルメタン40mlにとかし、−20℃に冷却し
つつα−シアノ酪酸1.2当量、ピリジン3.0当量お
よびオキシ塩化りん1.2当量を加え、０℃で１時
間かきまぜる。反応液をジクロルメタンでうす
め、水、2N−塩酸および水で洗い、硫酸ナトリ
ウムで乾燥したのち減圧濃縮する。残留物を10％
含水シリカゲルでクロマトグラフし、ベンゼン−
酢酸エチル（２：１）混液で流出する部分を濃縮
すれば7β−（２−シアノ−ｎ−ブチリル）アミノ
−7α−メトキシ−３−（１−メチル−５−テトラ
ゾリル）チオメチル−１−デチア−１−オキサ−
３−セフエム−４−カルボン酸１−エトキシカル
ボニルオキシエチルエステルを得る。収率：72
％。この生成物は実施例７の生成物と同一であ
る。 前記方法に準じて表６の１−エトキシカルボニ
ルオキシエチルエステルを合成することができ
る。ただし、アシル化剤は1.1と1.5当量、ピリジ
ンは２および５当量、オキシ塩化りんはアシル化
剤と同当量を用い、反応温度は−20℃ないし15℃
で反応時間は各１時間とした。 前記方法の原料である7β−アミノ−7α−メト
キシ−３−（１−メチル−５−テトラゾリル）チ
オメチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフエ
ム−４−カルボン酸１−エトキシカルボニルオキ
シエチルエステルは、対応するピバロイルオキシ
メチルエステルについて記載した実施例９の方法
に準じて製造することができる。

【表】 実施例 12 7β−（２−ブロムブチリル）アミノ−7α−メト
キシ−３−（１−メチル−５−テトラゾリル）−チ
オメチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフエ
ム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエス
テル1.21ｇをジクロルメタン５mlにとかし、青酸
カリウム２当量とテトラ−ｎ−ブチルアンモニウ
ム・ブロミド0.1当量の水溶液を加えて室温で３
時間はげしくかきまぜる。有機層を分取し、水
洗、乾燥したのち減圧濃縮する。残留物を10％含
水シリカゲルでクロマトグラフして精製すればベ
ンゼン−酢酸エチル（２：１）で流出する分画よ
り7β−（２−シアノブチリル）アミノ−7α−メト
キシ−３−（１−メチル−５−テトラゾリル）チ
オメチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフエ
ム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエス
テルを得る。収率：43％。 前記方法に準じて実施例５ないし７の化合物を
製造することができる。 前記方法の原料である7β−（２−ブロムブチリ
ル）アミノ−7α−メトキシ−３−（１−メチル−
５−テトラゾリル）チオメチル−１−デチア−１
−オキサ−３−セフエム−４−カルボン酸ピバロ
イルオキシメチルエステルの製造例： (1) 7β−アミノ−7α−メトキシ−３−（１−メチ
ル−５−テトラゾリル）チオメチル−１−デチ
ア−１−オキサ−３−セフエム−４−カルボン
酸ジフエニルメチルエステルをα−ブロム酪酸
1.1当量、オキシ塩化りん1.1当量とピリジン４
当量で０℃でアシル化する。 NMR：δ^CDCl3 _ppn 1.05（ｔ、Ｊ＝７Hz、3H）、2.10
（dq、Ｊ＝７Hz、2H）、3.57（ｓ、3H）、3.77
（ｓ、3H）、4.27（ｓ、2H）、4.32（ｔ、Ｊ＝７
Hz、1H）、4.63（ｓ、2H）、5.07（ｓ、1H）、
6.90（ｓ、1H）． (2) このアシレートにアニソールと塩化アルミニ
ウム３当量を０℃で20分間作用させて遊離カル
ボン酸mp.85〜87℃とする。収率：72％。 NMR：δ^CD3OD _ppn 1.00（ｔ、Ｊ＝７Hz、3H）、2.02
（dq、７Hz、2H）、3.55（ｓ、3H）、3.98（ｓ、
3H）、4.25（ｓ、2H）、4.33（ｔ、Ｊ＝７Hz、
1H）、4.60（ｓ、2H）、5.07（ｓ、1H）． IR：ν^Nujol _nax 3200、1775、1713cm^-1. (3) この遊離カルボン酸を２−エチルヘキサン酸
ナトリウムでナトリウム塩とし、ジメチルホル
ムアミド中でピバリン酸ヨードメチルと反応さ
せて目的とする標記ブロムブタナミドエステル
mp5〜53℃を得る。収率：76％。 NMR：δ^CDCl3 _ppn 1.05（ｔ、Ｊ＝７Hz、3H）、1.25
（ｓ、9H）、2.10（dq、Ｊ＝７Hz、2H）、3.57
（ｓ、3H）、3.93（ｓ、3H）、4.32（ｔ、Ｊ＝７
Hz、1H）、4.66（ｓ、2H）、5.10（ｓ、1H）、
5.88（ｄ、Ｊ＝５Hz、1H）、6.01（ｄ、Ｊ＝５
Hz、1H）、7.23（brs、1H）． IR：ν^Nujol _nax 3290、1787、1753、1703cm^-1. 実施例 13 先記実施例５の原料物質は実施例１の生成物に
実施例４の方法に準じて２−エチルヘキサン酸ナ
トリウムを作用させて製造する。 IR：ν^KBr _nax 3400、2230、1770、1703、1603cm^-1. NMR：δ^D2O _ppn 1.61（ｓ、3H）、3.54（ｓ、3H）、
4.02（ｓ、3H）、4.17（ｓ、2H）、4.57（ｓ、2H）、
5.16（ｓ、1H）。 実施例 14 実施例４〜13の方法に準じて表７の化合物を製
造することができる。

【表】

【表】

【表】 製剤例 １ （注射剤） 7β−（２−シアノブタンアミド）−7α−メトキシ
−３−（１，３，４−チアジアゾール−５−イル）
チオメチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフ
エム−４−カルボン酸ナトリウム 10ｇ 滅菌注射用蒸留水 40ｇ 前記二剤を混合して作つた溶液５ｇづつをバイ
アル10本に分注し、冷却凍結させたのち凍結乾燥
する。感受性菌に起因する感染症の予防と治療の
ために１日２バイアルを静脈注射または点滴によ
り投与する。 製剤例 ２ （カプセル剤） 7β−（２−シアノブタンアミド）−7α−メトキシ
−３−（１−メチル−５−テトラゾリル）チオメ
チル−１−デチア−１−オキサ−３−セフエム−
４−カルボン酸１−エトキシカルボニルオキシエ
チルエステル 250ｇ コーン・スターチ 150ｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｇ 前記三剤を混合し、１号硬カプセルに充填して
カプセル剤1000個を製造する。感受性グラム陰性
菌感染症の治療に１日３ないし６錠を３回に分け
て経口投与する。 製剤例 ３ （錠剤） 7β−（２−シアノプロピオンアミド）−7α−メト
キシ−３−（１−メチル−５−テトラゾリル）チ
オメチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフエ
ム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエス
テル 250ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ コーン・スターチ 140ｇ ナトリウムでんぷんグリコレート ５ｇ ステアリン酸マグネシウムと活性成分を混合し
圧縮成形により錠剤スラグとし、16〜20メツシユ
の部分をとり、ナトリウムでんぷんグリコレート
とコーンスターチを加えて混合し、打錠する。こ
れを有機溶媒法によりフイルムコーテイングして
400mg錠1000錠を製造する。感受性グラム陽性菌
感染症の治療には１日４ないし８錠を４回に分け
て経口投与する。 製剤例 ４ （坐剤） 7β−（２−シアノブタンアミド）−7α−メトキシ
−３−（１−メチル−５−テトラゾリル）チオメ
チル−１−デチア−１−オキサ−３−セフエム−
４−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル
の粉末（100メツシユ以下） 10ｇ 高級脂肪酸トリグリセライド 80ｇ ポリオキシエチレンオレイルアルコールエーテル
10ｇ 約40℃に加温融解した高級脂肪酸トリグリセラ
イドに他の二剤を加え、かきまぜて均一に分散さ
せたのち、凝固点近くまで冷却する。これを直腸
投与用坐剤金型に注入、冷却して固形坐剤100個
を製造する。この坐剤を上気道感染症に罹患した
幼児に１日２本づづ投与する。 実験例 １ （尿中回収率） 体重約25ｇのマウス（１群５匹）に経口ゾンデ
を用いて化合物（）の５％アラビアゴム懸濁液
を投与する。投与後２時間の自然放尿および２時
間後に摘出した膀胱内容尿を合し、大腸菌7437株
を用いた帯培養法による微生物学的定量法により
抗菌力を測定し、尿中抗菌力を対応カルボン酸
（）の含有量として算出し、エステル（）投
与量に対するモル百分率をもつて尿中回収率とし
て表Ａに示した。

【表】 実験例 ２ （感染症治療効果） １群５〜10匹のマウスに２〜３×10⁵の大腸菌
EC−14株を５％ムチン懸濁液として腹腔内接種
した。１時間後と５時間後に経口ゾンデを用いて
実験例１のエステル（）を５％アラビアゴム懸
濁液として胃内投与した。感染後７日目の生存率
からED₅₀を算出し、対応カルボン酸量に換算し
た値をmg／Kgで表示した。 対応カルボン酸（）は経口投与しても皮下注
射の３〜６％しか吸収されず、経口エステル吸収
率測定の基準としては不充分なので、対応カルボ
ン酸（）を皮下注射ED₅₀を経口吸収率100％時
の値と仮定し、エステル（）の経口投与ED₅₀
と比較した。 （皮下注射時ED₅₀測定法） 大腸菌EC−14株を腹腔内感染させた１群５〜
10匹のマウスに、カルボン酸（）を0.7％炭酸
水素ナトリウム水にとかした溶液を、感染後１時
間目と５時間目に背部皮下投与した。感染後７日
目の生存率からED₅₀を算出し、mg／Kgで表示し
た。 算出したED₅₀値を表Ｂに示す。

【表】

【表】 実験例 ３ （試験管内抗菌力） 表Ｃに記載した被検化合物を0.011N−炭酸水
素ナトリウム水にとかし、２倍希釈法により寒天
培地と混合して被検化合物含有寒天プレートを調
製した。この培地に表Ｃのグラム陰性菌10⁶個／
mlの懸濁液１白金耳を塗布し、37℃で18〜20時間
保つて菌を培養したのち菌の生育状況を目視によ
り観察して最小発育阻止濃度を判定した。その結
果を表Ｃにμｇ／ml単位で示す。 本発明の化合物は代表的なグラム陰性菌に対し
ては、対照化合物より強い抗菌力を示した。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式で表わされるシアノアルカンアミドオキ
   サセフアロスポリン誘導体。 （式中、Ａは低級アルキル； Ｂは水素、塩形成原子、塩形成基または生理学
   的に加水分解されうるエステル基； Hetは含窒素五員環異項環基； をそれぞれ示すものとする）