JPH0369353B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は、新規なセフエム化合物およびその
塩に関するものである。 さらに詳しく述べると、この発明は、抗菌活性
を有する新規な７−アシルアミノ−３−ビニルセ
フアロスポラン酸誘導体およびその塩類を製造す
るための中間体である新規なセフエム化合物およ
びその塩に関するものである。 従つて、この発明の目的は、多数の病原性微生
物に対して優れた抗菌活性を示し、抗菌性薬剤、
特に経口投与用薬剤として有用な新規な７−アシ
ルアミノ−３−ビニルセフアロスポラン酸誘導体
およびその医薬上許容される塩類を製造するため
の中間体である新規なセフエム化合物およびその
塩類を提供することにある。 この発明の目的とするセフエム化合物（）は
新規化合物であり、下記一般式により表わすこと
ができる。 ［式中、R⁴はアリール基、 R_Bは式 −CH₂−X¹、−CH₂P （R⁵）₃・Ｘ２ または−
CH＝Ｐ（R⁵）₃ （式中、R⁵はアリール基、X¹およびX²はそれぞ
れハロゲンを意味する）で示される基、R¹はカ
ルボキシ基または保護されたカルボキシ基を意味
する］ 下記の方法１ないし４で製造される目的化合物
（）および対応する原料化合物（）、（）お
よび（）において、これら化合物中の不斉炭素
原子および二重結合に基づき、化学異性体および
幾何異性体の如き１個または２個以上の立体異性
体の対が存在し得るが、これらの異性体は何れも
この発明に包含されるものとする。 目的化合物（）の適当な塩類としては、医薬
上許容される塩類、特に慣用される非毒性塩が含
まれ、塩基との塩類および酸付加塩、すなわち無
機塩基との塩類、例えばナトリウム塩、カリウム
塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシ
ウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム
塩、有機塩基との塩類、例えばトリエチルアミン
塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン
塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシル
アミン塩、Ｎ，N′−ジベンジルエチレンジアミ
ン塩等の有機アミン塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩、燐酸塩等の無機酸付加塩、ぎ酸塩、酢酸
塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸
塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、ｐ−トリエンスルホン酸塩等の有機カルボン
酸またはスルホン酸付加塩、アルギニン、アスパ
ラギン酸、グルタミン酸等の塩基性または酸性ア
ミノ酸との塩類等が含まれる。 上記および下記の説明において、種々の定義に
含まれる適当な例を詳細に説明すると次の通りで
ある。 低級の語は、特にことわらない限り、１ないし
７個の炭素原子を有する基を含むものとして用い
る。 適当な「保護されたカルボキシ」としては、ペ
ニシリンまたはセフアロスポリン化合物の３位ま
たは４位で慣用されるエステル化されたカリボキ
シが含まれる。 エステル化されたカルボキシにおける適当なエ
ステル部分としては、メチルエステル、エチルエ
ステル、プロピルエステル、イソプロピルエステ
ル、ブチルエステル、イソブチルエステル、第３
級ブチルエステル、ペンチルエステル、第３級ペ
ンチルエステル、ヘキシルエステル等の低級アル
キルエステル、ビニルエステル、アリルエステル
等の低級アルケニルエステル、エチニルエステ
ル、プロピニルエステル等の低級アルキルエステ
ル、メトキシメチルエステル、エトキシメチルエ
ステル、イソプロポキシメチルエステル、１−メ
トキシエチルエステル、１−エトキシエチルエス
テル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエステ
ル、メチルチオメチルエステル、エチルチオメチ
ルエステル、エチルチオエチルエステル、イソプ
ロピルチオメチルエステル等の低級アルキルチオ
（低級）アルキルエステル、２−アミノ−２−カ
リボキシエチルエステル、３−アミノ−３−カル
ボキシプロピルエステル等のアミノおよびカルボ
キシ置換低級アルキルエステル、２−第３級ブト
キシカルボニルアミノ−２−ベンズヒドリルオキ
シカルボニルエチルエステル、３−第３級ブトキ
シカルボニルアミノ−３−ベンズヒドリルオキシ
カルボニルプロピルエステル等の低級アルコキシ
カルボニルアミノおよびモノ（もしくはジもしく
はトリ）フエニル（低級）アルコキシカルボニル
置換低級アルキルエステルのような保護されたア
ミノおよび保護されたカルボキシ置換低級アルキ
ルエステル、２−ヨードエチルエステル、２，
２，２−トリクロロエチルエステル等のモノ（も
しくはジもしくはトリ）ハロ（低級）アルキルエ
ステル、アセトキシメチルエステル、プロピオニ
ルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチル
エステル、シソブチリルオキシメチルエステル、
バレリルオキシメチルエステル、ピバロイルオキ
シメチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエ
ステル、２−アセトキシエチルエステル、２−プ
ロピオニルオキシエチルエステル、１−アセトキ
シプロピルエステル等の低級アルカノイルオキシ
（低級）アルキルエステル、メシルメチルエステ
ル、２−メシルエチルエステル等の低級アルカン
スルホニル（低級）アルキルエステル、ベンジル
エステル、４−メトキシベンジルエステル、４−
ニトロベンジルエステル、フエネチルエステル、
トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル、ビ
ス（メトキシフエニル）メチルエステル、３，４
−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ
−３，５−第３級ブチルベンジルエステル等の１
個または２個以上の適当な置換基を有していても
よいモノ（もしくはジ−もしくはトリ）フエニル
（低級）アルキルエステルのような１個または２
個以上の置換基を有していてもよいアル（低級）
アルキルエステル、フエニルエステル、トリルエ
ステル、第３級ブチルフエニルエステル、キシリ
ルエステル、メシチルエステル、クメニルエステ
ル、サリチルエステル等の１個または２個以上の
適当な置換基を有してもよいアリールエステル、
フタリジルエステル等の複素環式エステル等が含
まれる。 適当な「ハロゲン」としては、クロロ、ブロ
モ、ヨード等が含まれる。 適当な「アリール」としては、フエニル、トリ
ル、キシリル、ナフチル等が含まれる。 本発明の目的化合物（）およびその塩類は下
記反応式の方法により製造される。 ［式中、R¹、R⁴、R⁵、X¹およびX²はそれぞれ前
と同じ意味である。］ 目的化合物（）の製造における方法１ないし
４を詳しく説明すると、次の通りである。 方法１ 化合物（−ａ）またはその塩類は、化合物
（）またはその塩類にハロゲン化剤を反応させ
ることにより製造される。 化合物（）の適当な塩類としては、化合物
（）について例示したのと同じ塩基が含まれる。 この反応に用いる適当なハロゲン化剤として
は、３塩化燐、５塩化燐、オキシ塩化燐、３臭化
燐、５臭化燐等の燐ハロゲン化物、塩化チオニル
等のハロゲン化チオニル、ホスゲン等のヒドロキ
シ基をハロゲンに変えるために慣用されるものが
用いられる。 この反応は、ナトリウムメトキサイド、ナトリ
ウムエトキサイド、カリウム第３級ブトキサイド
等のアルカリ金属アルコキサイド、酢酸ナトリウ
ム等のアルカン酸アルカリ金属、トリエチルアミ
ン等のトリアルキルアミン、ピリジン、ルチジ
ン、ピロリン等のピリジン化合物、キノリン等の
有機塩基のような塩基の存在下に行なわれるのが
好ましい。 この反応は、通常メチレンクロライド、クロロ
ホルム、エチレンクロライド、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
等のこの反応に悪影響を及ぼさない慣用溶媒、ま
たはこれらの混合物中で行なわれる。 反応温度は特に限定されないが、通常冷却下な
いし加温下に反応が行なわれる。 方法２ 化合物（−ｂ）またはその塩類、化合物（
−ａ）またはその塩類に式Ｐ（R⁵）₃（式中、R⁵は
前と同じ意味）で示されるトリ置換ホスフインを
反応させることにより製造される。 この反応は、よう化ナトリウム、よう化カリウ
ム、臭化ナトリウム等のアルカリ金属ハライドの
ような金属ハライドの存在下に行なうのが好まし
く、この場合、化合物（−ａ）におけるX¹の
ハロゲンが、目的化合物（−ｂ）において、上
記金属ハライドのハロゲンと置換される場合があ
る。 この反応は、通常Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキサイド、メチレンクロライ
ド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等のこの反
応に悪影響を及ぼさない慣用溶媒、またはこれら
の混合物中で行なわれる。 反応温度は特に限定されないが、通常冷却下な
いし加温下に反応が行なわれる。 方法３ 化合物（−ｃ）またはその塩類は、化合物
（−ｂ）またはその塩基を反応させることによ
り製造される。 この反応は、方法１で例示したような有機塩
基、あるいはリチウム、ナトリウム、カリウム等
のアルカリ金属、カルシウム等のアルカリ土類金
属、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、
水素化カルシウム等の水素化アルカリ土類金属、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化ア
ルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の
炭酸アルカリ金属、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属のような無
機塩基の存在下に行なわれるのが好ましい。 この反応は、通常アセトン、テトラヒドロフラ
ン、水等のこの反応に悪影響を及ぼさない慣用溶
媒中で行なわれる。 反応温度は特に限定されないが、通常冷却下な
いし若干加温する程度の温度で反応が行なわれ
る。 方法４ 化合物（−ａ）またはその塩類は、化合物
（）またはその塩類に式R⁴−CHO（式中、R⁴は
前と同じ意味）で示される化合物（）を反応さ
せることにより行なわれる。 この反応は、モレキユラーシーブ等の脱水剤の
存在下に行なうのが好ましい。 この反応は、通常Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド等のこの反応に悪影響を及ぼさない慣用溶媒中
で行なわれる。 反応温度は特に限定されないが、通常室温ない
し加熱下に反応が行なわれる。 上記方法１ないし４並びに反応混合物の後処理
において、原料化合物または目的化合物が光学も
しくは幾何異性体を含む場合には、これが他の光
学もしくは幾何異性体に変る場合があるが、この
場合もこの発明に含まれるものとする。 本発明の化合物（）は、抗菌剤として有用な
７−アシルアミノ−３−ビニルセフアロスポラン
酸の合成中間体として有用である。この７−アシ
ルアミノ−３−ビニルセフアロスポラン酸は、例
えば後述の参考例に記載の方法によつて本発明の
化合物（）から製造される。 目的化合物の有用性を示すために、本発明の目
的化合物（）を原料化合物として使用して製造
される７−アシルアミノ−３−ビニルセフアロス
ポラン酸の代表的なものについて抗菌活性を測定
した結果を次に示す。 (1) 試験１：試験管内抗菌活性 ［試験化合物］ ７−［２−（３−メタンスルホンアミドフエニ
ル）−Ｄ−グリシンアミド］−３−ビニル−３−
セフエム−４−カルボン酸（化合物Ａ） ［試験方法］ 下記の寒天平板倍数希釈法により、試験管内
抗菌活性を測定した。 トリプチケース・ソーイ・ブロス（菌数
10⁸／ml）中で一夜培養した試験菌株の１白金
耳を、各濃度の試験化合物を含むハート・イン
フユージヨン・アガー（HI寒天）に接種し、
37℃で20時間培養した後、最低発育阻止濃度
（MIC）をμｇ／ml単位で測定した。 ［試験結果］

【表】 (2) 試験２：ラツトに対する抗生物質経口投与後
の血清レベルの測定 ［試験化合物］ 化合物Ａ ［試験動物］ 生後６週間の雄ラツト、SD系、体重各160な
いし230ｇ ［試験方法］ 一夜絶食させたラツトに試験化合物Ａ（100
mg／Kg）を経口投与した。規定時間毎にラツト
をクロロホルム麻酔し、血液試料を心臓から採
取した。各血清試料中の抗生物質レベルをラツ
ト血清で作つた標準溶液を用いてデイスク法に
より測定した。 ［試験結果］

【表】 (3) 試験３：実験的マウス感染症に対する保護効
果 ［試験化合物］ 化合物Ａ ［試験動物］ 生後４週間の雄マウス、ICR系、体重各20.0
±1.5ｇ ［試験方法］ 2.5％ムチンにけんだくした菌数1.3×10⁴の病
原性微生物を腹腔内に注射した。注射の１時間
後、化合物Ａを経口投与した。このマウスを４
日後に生死判定し、ED₅₀値を計算した。 ［試験結果］

【表】 この発明の目的化合物（）から得られる７−
アシルアミノ−３−ビニル−セフアロスポラン酸
を治療の目的で投与するにあたつては、上記化合
物を主成分として含み、これに医薬上許容される
担体、例えば経口、非経口、または外用に適した
有機もしくは無機、固体もしくは液体の賦形薬を
加えた慣用製剤の形で投与できる。このような製
剤としては錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル等の固
体、および液剤、けんだく剤、シロツプ、乳剤、
レモネード等の液体が含まれる。 さらに、必要に応じて、上記製剤中に補助剤、
安定剤、湿潤剤、そのほか乳糖、ステアリン酸マ
グネシウム、白土、しよ糖、コーンスターチ、タ
ルク、ステアリン酸、ゼラチン、寒天、ペクチ
ン、ピーナツツ油、オリーブ油、カカオ脂、エチ
レングリコール等の繁用される添加物を含有させ
ることができる。 ７−アシルアミノ−３−ビニル−セフアロスポ
ラン酸の投与量は、患者の年令、状態、疾病の種
類、および投与化合物の種類により異なるが、一
般に１日当り１mgないし約4000mgまたはそれ以上
の量を患者に投与できる。１回の平均投与量とし
ては、上記化合物約50mg、100mg、250mg、500mg、
1000mg、2000mgを、病原性微生物による疾病の治
療に用いることができる。 次に、この発明を実施例により詳細に説明す
る。 原料化合物の製造 製造例 １ ７−（５−アミノ−５−カルボキシペンタンア
ミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸ナトリウム（118.6ｇ）を水
（1000ml）およびアセトン（600ml）に溶かした溶
液に、ベンゾイルクロライド（42.1ｇ）を氷冷撹
拌下10℃で、反応混合物を20％炭酸ナトリウム水
溶液でPH6.5ないし7.5に調整しながら適下する。
同温度で１時間撹拌を続けた後、反応混合物を濃
塩酸でPH6.0に調整し、アセトンを留去し、酢酸
エチル（500ml）で洗浄する。水溶液に酢酸エチ
ル（300ml）を加え、ジフエニルジアゾメタンと
酢酸エチルを溶液を、薄層クロマトグラフイー上
で原料化合物が消失するまで加え、濃塩酸でPH
3.0に調整する。酢酸エチル層を分取し、塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧濃縮する。残留物をアセトン
（400ml）にとかし、溶液をジイソプロピルエーテ
ル（4000ml）に滴下する。沈澱する結晶を濾取し
乾燥すると、mp100−110℃の７−（５−ベンズア
ミド−５−ベンズヒドリルオキシカルボニルペン
タンアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
（224.8ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3270、1770、1730、1660、
1640cm^-1 NMRδppm（DMSO−d₆）：1.3−2.7（6H、ｍ）、
3.38（1H、ｓ）、3.63（2H、ｍ）、4.27（2H、ｄ、
Ｊ＝５Hz）、4.67（1H、ｍ）、5.15（1H、ｄ、Ｊ
＝５Hz）、5.77（1H、dd、Ｊ＝５Hz、８Hz）、
6.87（1H、ｓ）、6.95（1H、ｓ）、7.43（25H、
ｍ）、7.97（1H、ｍ）、8.87（1H、ｍ） 製造例 ２ ５塩化燐（27.0ｇ）と、メチレンクロライド
（200ml）のけんだく液に、ピリジン（10.3ｇ）を
０℃で滴下し、５℃で20分間撹拌する。これに７
−（５−ベンズアミド−５−ベンズヒドリルオキ
シカルボニルペンタンアミド）−３−ヒドロキシ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリルエステル（21.0ｇ）を−40℃で一度に加
え、−30℃で１時間、−10℃でさらに１時間撹拌を
続ける。反応混合物に−40℃に冷却したメタノー
ル（100ml）を−40℃で一度に加え、−10℃で１時
間撹拌する。溶媒を留去し、残留物にメチレンク
ロライド（100ml）、水（30ml）およびジイソプロ
ピルエーテル（100ml）を加え、混合物を氷冷下
少時撹拌する。沈殿する結晶を濾取し、酢酸エチ
ル（300ml）にけんだくし、炭酸水素ナトリウム
水溶液でPH8.0に調整する。有機層を分取し、塩
化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を留去すると、mp135−140℃
（分解）の７−アミノ−３−クロロメチル−３−
セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステ
ル（2.8ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3400、1760、1725、1650cm^-1 NMRδppm（DMSO−d₆）：3.60（2H、ｑ、Ｊ＝17
Hz）、4.38（2H、ｓ）、4.85（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、5.05（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、6.95（1H、
ｓ）、7.4（10H、ｍ）、8.8（2H、ｍ） 目的化合物の製造 実施例 １ ７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（8.0
ｇを）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（40ml）に
とかした溶液に、モレキユラーシーブ（10ｇ）お
よびベンズアルデヒド（2.1ｇ）を加え、40℃で
40分間撹拌する。これによう化ナトリウム（2.9
ｇ）およびトリフエニルホスフイン（10.1ｇ）を
加え、40℃で１時間撹拌する。反応混合物をジイ
ソプロピルエーテル（200ml）と酢酸エチル（100
ml）の混合物中に滴下し、沈殿する結晶を濾取し
乾燥すると、mp150−158℃（分解）の［４−ベ
ンズヒドリルオキシカルボニル−７−ベンジリデ
ンアミノ−３−セフエム−３−イル］メチル−ト
リフエニルホスホニウムヨーダイド（16.9ｇ）を
得る。 IR（ヌジヨール）：1780、1705、1635cm^-1 NMRδppm（DMSO−d₆）：3.67（2H、ｍ）、5.2
（2H、ｍ）、5.58（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.82
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、6.30（1H、ｓ）、7.2−
8.3（30H、ｍ）、8.70（1H、ｓ） 実施例 ２ ［４−ベンズヒドリルオキシカルボニル−７−
ベンジリデンアミノ−３−セフエム−３−イル］
メチル−トリフエニルホスホニウムヨーダイド
（16.9ｇ）をメチレンクロライド（200ml）および
水（100ml）にとかした溶液に、36％ホルムアル
デヒド水溶液（48ml）を加え、炭酸ナトリウムで
PH9.0に調整する。混合物を室温で１時間撹拌後、
有機層を分取し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去す
ると、mp124−132℃の７−ベンジリデンアミン
−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリルエステル（8.6ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：1770、1710、1630cm^-1 NMRδppm（DMSO−d₆）：3.75（2H、ｑ、Ｊ＝18
Hz）、5.1−5.8（4H、ｍ）、6.75（1H、dd、Ｊ＝10
Hz、18Hz）、6.93（1H、ｓ）、7.1−8.0（15H、ｍ）、
8.58（1H、ｓ） 参考例 １ ７−ベンジリデンアミノ−３−ビニル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
（8.6ｇ）とアニソール（10ml）のけんだく液に、
トリフルオロ酢酸（10ml）を−20℃で滴下し、反
応混合物を撹拌下徐々に室温にし、室温で半時間
撹拌する。反応混合物を酢酸エチル（100ml）お
よび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100ml）の
混合物中に注入し、20％炭酸ナトリウム水溶液で
PH7.5に調整する。水層を分取し、酢酸エチル
（100ml）で洗浄し、濃塩酸PH7.2に調整し、アル
ミナ（10ml）でカラムクロマトグラフイーに付
す。15％塩化ナトリウム水溶液で溶離し、目的化
合物を含むクラクシヨンを集め、濃塩酸でPH3.3
に調整する。沈殿する結晶を濾取し、アセトンで
洗浄し乾燥すると、mp200−230℃（分解）の７
−アミノ−３−ビニル−３−セフエム−４−カル
ボン酸（2.0ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：1800、1605cm^-1 NMRδppm（D₂O＋NaHCO₃）：3.67（2H、ｓ）、
4.8−5.8（5H、ｍ）、6.88（1H、dd、Ｊ＝12Hz、
18Hz） 参考例 ２ ２−（３−メタンスルホンアミドフエニル）−Ｄ
−グリシン（2.44ｇ）とメチレンクロライド（25
ml）のけんだく液に、塩化水素ガスを５ないし10
℃で５分間吹込む。５酸化燐（3.1ｇ）を加え、
混合物を０ないし10℃で５時間撹拌する。沈殿し
た固体を濾取し、メチレンクロライド（５ml）で
洗浄し、乾燥すると残留物（2.7ｇ）を得る。こ
の残留物を、７−アミノ−３−ビニル−３−セフ
エム−４−カルボン酸（1.8ｇ）とトリメチルシ
リルイアセトアミド（6.3ｇ）をメチレンクロラ
イド（30ml）にとかした溶液に−15℃で撹拌下に
加え、−５ないし０℃で３時間撹拌を続ける。反
応混合物に水（30ml）加え、少時振とうする。水
層を分取し、20％炭酸ナトリウム水溶液でPH５に
調整し、減圧下に濃縮乾固し、得られる固体を非
イオン性吸着樹脂「ダイヤイオンHP−20」（120
ml）でクロマグラフイーに付す。水洗後、30％イ
ソプロピルアルコールで溶離し、目的化合物を含
むフラクシヨンを集め減圧濃縮する。残留物を凍
結乾燥すると、７−［２−（３−メタンスルホンア
ミドフエニル）−Ｄ−グリシンアミド］−３−ビニ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸（0.47ｇ）を
得る。 IR（ヌジヨール）：3300−3150、1760、1685、
1605cm^-1

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ［式中、R⁴はアリール基、 R_Bは式 −CH₂−X¹、−CH₂P （R⁵）₃・Ｘ２ または−
   CH＝Ｐ（R⁵）₃ （式中、R⁵はアリール基、X¹およびX²はそれぞ
   れハロゲンを意味する）で示される基、R¹はカ
   ルボキシ基または保護されたカルボキシ基を意味
   する］ で示される化合物またはその塩類。