JPH01299228A - フィルム状経皮吸収製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （ａ）産業上の利用分野 本発明は、外皮に貼付することにより、その適用部位に
ハロペリドールを放出し、さらにハロペリドールを生体
内に吸収させて精神疾患等の治療を行うためのフィルム
状経皮吸収製剤に関するものである。

（ｂ）従来の技術 近年、生体内への薬物投与方法として皮膚面を経て薬物
投与する経皮投与方法が注口されており、従来の経口投
与や注射による投与等と比べて下記の点において優れる
ことから、各種薬物について経皮投与型に製剤化するこ
とが検討されている。

■薬物が皮膚を経て徐々に生体内へ吸収されるため、持
続的な薬理効果が得られる。

■貼付繰作という極めて簡単な捏作によって薬物を投与
でき、また投与量を正確に管理できる。

■製剤を皮膚から剥離することによって投与をｆＩ！！
単に中止することができる。

■経口投与の場合、吸収された薬物は全身にゆきわたる
前に門脈、肝臓を通過して一次代謝されるが、皮膚を経
て吸収された薬物は直接血中に入り全身にゆきわたるの
で胃腸障害や肝臓の負担が減少する。また、ｔｌＹ化酵
素による投与薬物の分解や肝臓での代謝を受けることが
なく薬物の利用効率が増大し、ホルモンのような経口で
はほとんど薬効を示さない薬物でも注射によることなく
効果を発揮することができる。

この上うな経皮投与のための剤形としては軟膏剤、デル
状貼付製剤、テープ型製剤等が開発されている。しかし
軟膏剤では一定薬量を正確に塗布することが困難であり
、またベトッキを有するため衣類などを汚す場合がある
。

また、ポリアクリル酸塩やゼラチンのような水溶性高分
子を主成分としたデル状貼付製剤も開発されており、皮
膚面からの剥離時の刺激が少なくパップ剤として使用さ
れている。しかし、この貼付製剤は水分を多量に含有、
保持しているために保存中に含有薬物力ｉ加水分解して
含有量の低下を招いたり、含有水分の蒸散等が起こる場
合があった。

一方、天然ゴム系や合成ゴム系等の粘着性物質に薬物を
含有させたテープ型製剤等も開発されている。しかし、
このような粘着性物質は乾燥状態にある皮膚面に対して
は良好な接着性を示す反面、損傷皮膚のような体液が浸
出するような湿潤面や、発汗の激しい皮膚面に対して極
めて接着し難く、たとえ接着しても貼付後すぐに剥離、
脱落するので最適な貼付製剤といえるものではなかった
。

さらに、近年ニトログリセリンの経皮吸収製剤が多く開
発されているが、特に特表昭５８−５０１０７８号公報
に示されるようなトリニＦログリセリンと低分子量部分
加水分解ポリビニルアルコールと、高分子量で且つ実質
的に完全に加水分解してなるポリビニルアルコール及び
グリセリンからなるポリマー拡散マトリックスは、皮膚
表面に長時間密着させることができ、薬物の持続放出が
可能であり経皮吸収上好ましい製剤であるといえる。し
かしながら、この特表昭５８−５０１０７８号公報に示
される製剤は、流動性デルもしくは一定次元固型デル等
であり、上述の軟膏剤やゲル状製剤と同様の問題点を有
しでいる。

一方フイルム製剤として、特公昭５２−３３１６９号公
報に示されるポリアミノ酸フィルムを利用した経皮吸収
製剤があるが、かがる製剤において、ポリアミノ酸のみ
では経皮吸収性が悪いために油脂、ろう及びポリオキシ
アルキレングリコールのうち１種又は２種以上を添加し
て経皮吸収性の向上を行っている。しかしながら、これ
らの添加剤を使用した場合、皮膚刺激や薬物の安定性が
問題となる。

また特開昭５８−３２８１６号公報には、ポリビニルア
ルコールを用いた避妊用フィルム製剤が記載されている
が、かかる製剤は膣内で溶解することを目的としたもの
であり、これを外皮に長時間用いた場合フィルムは溶解
してしまい軟膏剤等と同様衣ｆｆｉ等を汚すこととなる
。

一方、ハロペリドールは、ブチロフェノン系のメジャー
トランキライザーで精神分裂病やそううつ病等の精神疾
患の治療に用いられている薬物であり、現在錠剤、散剤
、注射剤等の製剤が市販されている。

（ｅ）発明が解決しようとする課題 上述のように、薬物を経皮的に生体内へ投与することを
目的とする経皮吸収上好において、従来のように粘着性
物質を貼付基剤に使用した製剤は、湿潤面に対する接着
性が乏しく、一方、湿潤面に対して強い接着力を有する
貼付基剤を用いたものを損傷皮膚面に貼付した場合には
製剤の除去時にその粘着力によって損傷皮膚面を再損傷
させる恐れもある等種々の問題を有するのであり、この
ような問題点を解消した経皮吸収製剤の開発が強（要望
されている。

又、ハロペリドールを含有する、錠剤、散剤、注射剤等
の製剤では、疾患及び剤形の特性上コンプライアンスが
必ずしも優れたものではなかった。

さらに近年、ハロペリドールの薬理学的解明によりハロ
ペリドールが制吐作用（ＣＵＲＲＥＮＴ　ＴＩＩＥＲＡ
ＰＥＵＴ［ＣＲＥＳＥＡＲＣＨ”Ｖｏｌ、１５．Ｎｏ、
９）やガン性疼痛の軽減（“治療″′ｔｊＳ６３巻第１
１号）上第１１号ることが明らかとなってきた。しかし
ガン患者に投与するには、制ガン剤投与による副作用の
ために市販の製剤との同時投与は困難なものであった。

このため、ハロペリドール製剤のコンプライアンスを向
上させ、また〃ン忠者等に対しても投与可能な製剤の開
発が強く望まれている。

本発明は、このような事情に鑑みなされたものであり、
乾燥時にはほとんど外皮に対する接着力がないにも拘わ
らず、発汗等の湿潤により外皮と密着し、長時間にわた
る皮膚密着性に富み、柔軟で異和感が少なく、さらに汗
等の体液を利用した積極的な密閉治療が行うことができ
てハロペリドールの経皮吸収性を向上させうるフィルム
状経皮吸収製剤を提供することを目的とするものである
。

（ｄ）課題を解決するための手段 上記の目的を達成するために、本発明のフィルム状経皮
吸収製剤においては、ポリビニルアルコールとハロペリ
ドールからなるハロペリドール含有ポリビニルアルコー
ル製のフィルム状製剤であって、該フィルム状製剤は温
度３２℃における水中での初期ＤｆＩ速度が０．０１−
０．２０ｓｅｃ　−’であることを特徴とするものであ
る。

本発明で使用するポリビニルアルコールは、水溶性商分
子物質の一種であり、それ自体保形性を有しており、あ
る特定のケン化度及び重合度のもの或いは成膜条件によ
り多量の水分を吸収しても膨潤状態になり柔軟性は向上
するが溶解性は低いという性質を有するものである。

本発明のハロペリドールを含有するポリビニルアルコー
ル製のフィルム状製剤は、このような吸水時における柔
軟性向上による外皮への密着力の上昇、また体液吸収状
態のフィルムによる積極的な密封療法（ＯＣＴ　）を行
うことができ薬物の吸収性の向上を実現できる。

上記ポリビニルアルコールは、本発明のフィルム状経皮
吸収製剤のフィルムを形成するためのものであり、様々
な体液の吸収速度即ち吸水速度を有するものがそのケン
化度や重合度、成膜条件を変化させることにより得られ
るのであり、これらは単独で用いても良いし、また２種
以上混合して用いてもよいのである。

ところで、ポリビニルアルコール製のフィルムは、水中
で膨潤しながら吸水するため膨潤度の変化と吸水速度と
は、密接な関係にある。

そして、本発明においては、上記ポリビニルアルコール
を用い、これにハロペリドールを含有させてフィルム状
製剤とし、このフィルム状製剤の薬物の吸収性を向上さ
せるには当該製剤と外皮との密着性を向上させる必要が
あり、このように外皮との密着性の良好なフィル、ム状
製剤を得るためには、当該フィルム状製剤の温度３２℃
における水中での初期膨潤速度が０．０１〜０．２０ｓ
ｅｃ−１であることが望ましい。

ここでいう初期膨潤速度とは、厚みが約４０μ鴫のハロ
ペリドール含有ポリビニルアルコール製のフィルム状製
剤を温度３２℃の蒸留水中に浸漬させ、浸漬時間に対し
、当該フィルム状製剤の膨潤度をプロットした時のグラ
フにおける浸漬直後から２０秒後までの“傾き”を示し
たものである。

ところで、一般に、膨潤度は、重量比を基準として示す
方法と、体積比を基準として示す方法が採用されるが、
この場合の膨潤度は、重量比基準で示したものである。

初期膨潤速度が、０．０１ｓｅｃ−’未満であればフィ
ルム状製剤の体液吸収が遅く、効率良くハロペリドール
を放出することが困難となり、またフィルム状製剤が軟
化するのにも時間を要し、貼付の異和感が長く残ること
になる。一方初期膨潤速度が、Ｏ’、２０ｓｅｃ−’を
超えると、貼付後短時間でフィルム状製剤は溶解してし
まい、軟膏等と同様の状態になる。

又、上記ハロペリドール含有ポリビニルアルコール製の
フィルム状製剤において、ハロペリドールの含有量は薬
効及び経済性を考慮して０．００１〜３０重量％、特に
０．０５〜２０重量％の範囲とするのが望ましい。

更に、上記フィルム状製剤において、その厚みは特に限
定されるものではないが、衣服等のフスレによる脱落や
経済性等の観点より１０〜１００μｍが好ましい。

本発明のフィルム状経皮吸収製剤において、ポリビニル
アルコールの平均重合度が５００〜２４００のものを用
いることにより、外皮に適用後、発汗等の湿潤により外
皮と密着し、長時間にわたる皮膚Ｗｊ着性に富み、また
柔軟で異和感が少なく、しかも汗等の体液を利用した積
極的な密閉治療を行うことができてハロペリドールの経
皮吸収性を一層向上させうるのである。

平均重合度が５００未満のものを使用するとフィルム化
条件を変えても水に易溶のため長時間外皮に貼着してい
るとポリビニルアルコールが皮膚上で溶解してしまい軟
膏剤と同じ状態になり衣服等を汚すことになり、一方、
平均重合度が２４００を超えると水のフィルム状製剤内
への浸透速度が遅いため効率良くハロペリドールを皮膚
上に供給することが困難となる。

本発明のフィルム状経皮吸収製剤において、ポリビニル
アルコールのケン化度が８８ｍｏ／％以上のもの、特に
、平均重合度５００〜２４００のものでケン化度が８８
ｍｏｔ’％以上のものを用いて作製するのが以下に述べ
る理由より好ましい。

ケン化度が８８ｍｏ１％未満のものを用いると、フィル
ム化条件を代えても水に易溶のため長時間外皮に貼着し
ているとポリビニルフルコールが皮膚上で溶解してしま
い軟骨剤と同じ状態になり衣ｍ等を汚すことになる。

この発明のフィルム状経皮吸収製剤は、例えばポリビニ
ルアルコールを蒸留水に溶解し、これにハロペリドール
を添加混合した後迅速に流延し乾燥してフィルム化させ
ることにより製造することができる。この場合、乾燥温
度は８０−１２０℃の範囲が好ましく、乾燥温度が、８
０℃未満の乾燥温度であれば、ポリビニルアルコールの
結晶化度が低く、長時間外皮に貼着しているとフィルム
自体が皮膚表面で溶解して軟ｌＩ剤と同様の問題が生じ
、一方、１２０℃を超えるとポリビニルアルコールの結
晶化度が上昇し、初期膨潤速度が低下するため体液吸収
が遅くなり皮膚表面に密着するまでに時間がかかり、そ
のためハロペリドールが有効量吸収されるまでの時間が
遅延されるから好ましくない。

この製法によれば、非常に薄いフィルムを容易に得るこ
とができるが、フィルムの厚みは特に限定されるもので
はないが、衣服等のコスレによる脱落や経済性等の観点
より１０〜１００μ論が好ましい。

この発明のフィルム状経皮吸収製剤を貼付する場合、外
皮の湿潤部分にはそのまま貼着可能であるが、乾燥状態
の外皮に対しでは、必要により背面より粘着テープ等で
固定しで、も良いのである。

（ｅ）作用 本発明のフィルム状経皮吸収製剤は、ハロペリドールと
水溶性高分子物質であるポリビニルアルコールからなる
フィルム状製剤であり、当該製剤を外皮に用いると発汗
等による体液を吸収して膨潤し皮膚表面に密着され効率
良くハロペリドールを皮膚表面から生体内に供給するの
である。つまり、このフィルム状経皮吸収製剤は、フィ
ルム骨格がポリビニルアルコールによって構成されてお
り、外皮に貼付した場合、発汗によりポリビニルアルコ
ールの分子間に汗が吸収されるのであり、このように汗
を吸収することにより、フィルムの皮膚への密着が極め
て良好になって、ケラチンを主成分とした皮膚角質層が
膨化され、二粍に伴いハロペリドールの経皮吸収が向上
する作用を有するのである。また、このフィルム状経皮
吸収製剤は、湿潤した皮膚面にも良好に貼付でき、損傷
部位に貼付適用しても剥離時に損傷皮膚を再損傷させる
ことがないものである。この理由は、このフィルム状経
皮吸収製剤が長時間にわたる良好な密着力を有すること
に併せて、除去時には弱い剥離力により皮膚面より除去
することができるからであり、この現象は本発明のフィ
ルム状経皮吸収製剤を構成するポリビニルアルコールが
、粘着性物質のような粘着力による接着ではなく、適用
する皮膚面の形状に適合して密着しているためであると
解される。

本発明のフィルム状経皮吸収製剤において、ポリビニル
アルコールの平均重＋度が５００〜２４００のものを用
いることにより、優れた保形性と吸水性を有し、しかも
これを外皮に適用すると発汗等の湿潤により外皮と密着
し、さらに汗等の体液を利用した積極的な密閉治療が行
うことができてハロペリドールの経皮吸収性を一層向上
させうる作用を有するのである。

本発明のフィルム状経皮吸収製剤において、ポリビニル
アルコールのケン化度が８８　ｍｏｉ’％以上のものを
用いることにより、−層優れた保形性と吸水性を有し、
しかも外皮に適用後、発汗等の湿ｎにより外皮と密着し
、しがも密着状態が長時間にわたるうえ、さらに汗等の
体液を利用した積極的な密閉治療が行うことができるの
でハロペリドールの経皮吸収性を一層向上させうる作用
を有するのである。

（ｒ）実施例 、次に、本発明の実施例について比較例と併せて詳細に
説明する。

実施例１ ポリビニルアルコール　　　　　　１５ｆｉｊ１％（ケ
ン化度９９．６ｍｏＮ％、平均重合度１７００）蒸留水
　　　　　　　　　　　　　８５重量％上記原料を溶液
状態にした後、ハロペリドールを固形分に対して５重量
％を添加した。この溶液を充分に攪拌した後、ポリエス
テルフィルム上に流延し、温度１００℃の乾燥話中で１
５分間乾燥させて、本発明のフィルム状経皮吸収ｇＪＩ
Ｍを得た。

この製剤中のハロペリドールの含有量は２１０μｇ／ａ
ｍ２であった（初期膨潤速度０．０８　ｓｅｃ　−’）
。

実施例２ ポリビニルアルコール　　　　　　１５１１１％（ケン
化度８８ｍｏｆ％、平均重合度１７００）蒸留水　　　
　　　　　　　　　　８５重１％上記原料を溶液状態に
した後、ハロペリドールを固形分に対して５重量％を添
加した。この溶液を充分に攪拌し、ポリエステルフィル
ム上に流延し、温度１００°Ｃの乾燥話中で１５分間乾
燥させて、本発明のフィルム状経皮吸収製剤を得た。

この製剤中のハロペリドールの含有量は２０８μビ／Ｃ
鴨２であった（初期膨潤速度０．　１４ｓｅｃ　−’）
。

実施例３ ポリビニルアルコール　　　　　　２０重量％（ケン化
度９８．５ｍｏＺ％、平均重合度５００）蒸留水　　　
　　　　　　　　　　８０重量％上記原料を溶液状態に
した後、ハロペリドールを固形分に対して５重量％を添
加した。この溶液を充分に攪拌し、ポリエステルフィル
ム上に流延し、温度１００°Ｃの乾燥話中で１５分間乾
燥させて、本発明のフィルム状経皮吸収製剤を得た。

この製剤中のハロペリドールの含有量は２１２μｇ／ｃ
ｍ２であった（初期膨潤速度０．１３ｓｅｃ　−’）。

実施例４ ポリビニルアルコール　　　　　　１０ｆｉｆｉ％（ケ
ン化度９８．５１ｉｏ１％、平均重合度２４００）蒸留
水　　　　　　　　　　　　　９０重量％上記原料を溶
液状態にした後、ハロペリドールを固形分に対して５重
量％を添加した。この溶液を充分に攪拌し、ポリエステ
ルフィルム上に流延し、温度１００“Ｃの乾燥話中で１
５分間乾燥させて、本発明のフィルム状経皮吸収製剤を
得た。

この製剤中のハロペリドールの含有量は２１０μｇ／ｃ
ｍ”であった（初期膨潤速度０．０４　ｓｅｃ　−’）
。

比較例１ ポリビニルアルコール　　　　　　２０重量％（ケン化
度７８．５ｍｏ１％、平均重合度５００）蒸留水　　　
　　　　　　　　　　８０重量％上記原料を溶液状態に
した後、ハロペリドールを固形分に対して５重量％を添
加した。この溶液を充分に攪拌し、ポリエステルフィル
ム上に流延し、温度１００℃の乾燥話中で１５分間乾燥
させてハロペリドール含有のフィルムラ得り。

このフィルム中のハロペリドールの含有量は２００μｇ
　／　ｃ　ｍ　２であった（初期膨潤速度０．３２ｓｅ
ｃ−１）。

比較例２ ヒドロキシプロピルセルロース　　　５重１％（日本曹
ｉ１！（株）！！　　ＩＩＰＣ−１１）エタノール　　
　　　　　　　　　　９５重量％上記原料を溶液状態に
した後、ハロペリドールを固形分に対して５重量％を添
加した。この溶液を充分に攪拌し、ポリエステルフィル
ム上にＩ）Ｉｔ［し、温度１００°Ｃの乾燥話中で１０
分間乾燥させてハロペリドール含有のフィルムを得た。

このフィルム中のハロペリドールの含有量は２１０μｇ
／ｃｍ”であった（水中浸漬直後溶解）。

比較例３ ポリ酢酸ビニル（日本合成（株）！！　　ゴーセニール
Ｍ３５−Ｙ−８．３５％メタ／−ル溶液）にハロペリド
ールを固形分に対して５重量％を添加した。この溶液を
充分に攪拌し、剥離処理したポリエステルフィルム上に
流延し、温度１００℃の乾燥層中で１０分間乾燥させハ
ロペリドール含有のフィルムを得た。

このフィルム中のハロペリドールの含有量は２１２μｓ
／ｃｍ２であった（初期膨潤速度＜０，０１ｓｅｅ−’
）。

比較例４ 実施例１で得られた製剤を温度１６０℃でさらに５分間
乾燥させ、ハロペリドール含有のフィルムを得た。ハロ
ペリドールの含有量は２１０μｇ／ｃｅｘ２であった（
初期膨潤速度０．２４ｓｅｃ　−’）。

上記実施例１〜４及び比較例１〜４で得られたフィルム
状経皮吸収製剤を３　ｃｗＸ　３　ａｍに切り取り、ヒ
トの背部に医療用粘着テープで四方を固定し２４時間貼
付した。

試験開始後５時間後の皮膚への密着状態、２４時間後の
除去時の皮膚への密ｉａ率及び２４時間貼付した後のフ
ィルム中のノ）ロベリドールの皮［ｆ１行率を調べた結
果を＠１表に示す。

（以下余白） １５１表 注＞　ｔｊｓｓ１中において、ハロペリドールの皮膚移
行率（％）は、以下に示す条件で求めた。

即ち、２４時間貼付したフィルム状製剤中のハロペリド
ールを定量し、この残存量よりハロペリドールの皮膚移
行率を下記の式より計算した。

−Ｂ 皮膚移行率（％）＝　−人−×１００ Ａ・・・未貼付フィルム状製剤中のハロペリドール量Ｂ
・・・貼付ｉのフィルム状製剤中のハロペリドール量 （ｇ）発明の効果 本発明のフィルム状経皮吸収製剤においては、ポリビニ
ルアルコールとハロペリドールからなるハロペリドール
含有ポリビニルアルコール製のフィルム状製剤であって
、該フィルム状製剤は温度３２℃における水中での初期
膨潤速度がｏ、ｏｉ〜０、２０ｓｅｃ−’であるもので
あり、このものは、乾燥時にはほとんど外皮に対する接
着力がないにも拘わらず、発汗等の湿潤により外皮と密
着し、長時間にわたる皮膚密着性に富み、柔軟で異和感
が少なく、さらに汗等の体液を利用した積極的な密閉治
療が行うことができてハロペリドールの経皮吸収性を向
上させうる効果を有するのである。

又、このフィルム状経皮吸収製剤は、湿潤した皮膚面や
損傷部位にも貼付でき、しかも損傷部位に貼付適用して
も剥離時に損傷皮膚を再損傷させない効果を有するので
ある。

本発明のフィルム状経皮吸収製剤において、ポリビニル
アルコールの平均重合度が５００〜２４００のものを用
いることにより、外皮に適用後、発汗等の湿潤により外
皮と密着し、しかもその密着状態が長時間にわたるうえ
、−層柔軟で異和感が極めて少なく、さらに汗等の体液
を利用した積極的な密閉治療が行うことができてハロペ
リドールの経皮吸収性が一層向上する効果を有するので
ある。

本発明のフィルム状経皮吸収製剤において、ポリビニル
アルコールのケン化度が８８ｓｏ１％以上のものを用い
ることにより、−層優れた保形性と吸水性を有し、しか
も外皮に適用後、発汗等の湿潤により外皮と密着し、し
がも密着状態が長時間にわたり、さらに汗等の体液を利
用した積極的な密閉治療が行うことができるのでハロペ
リドールの経皮吸収性が一層向上する効果を有するので
ある。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）ポリビニルアルコールとハロペリドールからなる
   ハロペリドール含有ポリビニルアルコール製のフィルム
   状製剤であって、該フィルム状製剤は温度３２℃におけ
   る水中での初期膨潤速度が０． ０１〜０．２０ｓｅｃ＾−＾１であることを特徴とする
   フィルム状経皮吸収製剤。
2. （２）ポリビニルアルコールの平均重合度が５００〜２
   ４００である請求項１記載のフィルム状経皮吸収製剤。
3. （３）ポリビニルアルコールのケン化度が８８モル％以
   上である請求項１又は２記載のフィルム状経皮吸収製剤
   。