JPH01301689A - エピポドフイロトキシン グルコシド ラクタム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はエピポドフィロトキシン　グルコシドｉｆＩ導
体、そのａ瘍阻害物質としての用途、新規化合物含有製
薬組成物、およびその製造用中間体に関する。特に本発
明の新規抗腫瘍性化合物はエピポドフィロトキシン　グ
リコシドのラクタム同族体である。

（従来技術とその課題） エトポシド（■α）およびデニボシド（Ｉｂ）は天然に
存在するりダナン、ポドフィロトキシンからえられる臨
床上便利な抗癌剤である。最近エトポシドは米国におい
てヴ工ペシドの商品名で小細胞肺癌および華丸癌の治療
用に発売されている。

Ｉ　ａ　：　Ｒ’＝Ｈ；　Ｒ”＝ＣＨ３■ｂ：　Ｒ’＝
Ｈ；　Ｒ”＝２−　ｔｈｉｅｎｙｌポドフィロトキシン
とその誘導体は非常に緊張したトラｙｘ−溶着ラクトン
環をもち、そのα炭素は特に塩基でエピマー化して熱力
学的により安定な？２−溶着ラクトン（ビクロ形）とな
る傾向がある。ピクロ化合物は親化合物に比べ生物学的
活性が非常に小さい。仏体内でエトポシドは広＜代謝し
開環ヒドロキシ酸に変る。故に本発明の目的は生体内で
開環によってよりエピマー化されに（いおよび（又は）
失活されに（いエピポドフィロトキシン　グルコシドの
抗腫瘍性誘導体を提供するにある。

エピポドフィロトキシン　グルコシドとその製造法はワ
ートプルグらの米国特許比３，４０８，４４１号とケラ
ー−ジャスレンらの米国特許比３，５２４．８４４号に
発表されている。これらの化合物、特にエトポシドは本
発明の化合物合成用出発物質として役立つものである。

米国特許比２，９７７，３５９号はポドフィロトキシン
のヒドラジンによる開環と選択的シス−ヒドラジド（Ｌ
Ｌ）又はトランス−ヒドラジド（［ｂ）いづれかの生成
、ヒドラジドのエタノール中うネイニッケルによる対応
するヒドロキシアミド（■αとＩ［ｌｂ）への立体規則
性還元およびアルデヒド又はケトンによる対応するヒド
ラゾン（ｆｆ＆およびｆＶｂ）への反応を発表している
。アミドとヒドラゾンは抗有糸分裂活性をもつといわれ
ているが、この特許明細書にはこの性Ｉ：Ｘを示すデー
タは全（ない。

Ｂ ＩＩ　ａ　：　Ｒ’＝Ｈ；　Ｒ”　＝−Ｃ（０）ＮＩＩ
ＮＥ。

ｌ　ｂ　：　Ｒ”＝Ｃ（０）ＮＨＮＢ２；　Ｒ”＝Ｂｎ
［ａ　：　Ｒ’＝１１　；　Ｒ２＝−Ｃ（０）ＮＨ。

１６：Ｒ”＝−（、″（（１）ａ、　：　Ｒ”＝ＩＩＩ
Ｖ　ａ　：　　Ｒ’＝Ｂ’　；　Ｒ”＝Ｃ（Ｕ）ＩＶＩ
ｉＮ＝Ｃ’Ｒ”　ノイ４ＩＶｂ：　Ｒ１＝−Ｃ（０）Ｎ
ＨＮ＝ＣＲ３Ｒ４；　Ｒ”＝ｌＩこの開環反応における
置換ヒドラジン使用はまた報告（Ｂａ１ｖ、　Ｃｈｉｍ
、　Ａｃｔａ、　１．９５９．４２　：　８９０−９０
７）されているしオだポドフィロトキシン（Ｖ）のエチ
ルヒドラジドは臨床試験をうけたが抗腫瘍活性は最小で
あり使用に適しない毒性を示した。（Ｃ’ａｎｃｅｒ　
Ｃｈｇｍｏｔｈ、　Ｒａｐ、。

１９６６．５０：５６５−５７１）。

■ 上記ＨａＬｖ、Ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ　誌上に４′−デメ
チルポドフィロトキシンとエピポドフィロトキシンのヒ
ドラジドが報告されている。

β−アポピクロポドフィリンとアンモニアからのＩ−ア
ポピクロポドフィリンのラクタム（Ｖｌ）製造は１％ｔ
ｈａｎ　Ｊ。

Ｃ’ｈε惧、、１９８７．２６Ｂ：１３１−５に目己載
されている。

■ （硅題解決のための手段） 本発明は式（■１）と（■）をもつ抗軽傷性化合物を提
供するものである。

■ 上式中Ｒ１とＲ２は各Ｃ＋−＋ｏアルキルをあられし；
又はＲ１、Ｒ２およびそれらの結合炭素がＣ３−。シク
ロアルキルを形成し；又はＲ’がＢでありＲ２か”　Ｉ
−１゜アヤキャ、Ｃ２−１゜アルケニル、Ｃ５−ａフル
キル、フリル、チエニル、Ｃ６−１０７リールおよび”
７−１４アラルキルより成る群からえらばれたものであ
り；Ｒ３はＩｉ、−＃Ｊｌｉ、、−Ｎ＝ＣＲ５Ｒ６、お
よび−Ｎ＝ＣＲ５Ｒ６より成る群からえらばれたもので
あり、かつＲ５とＲ６は同種又は異種でもよ＜Ｈ，Ｃｌ
−ｓｏアルキル、Ｃ７−１゜アルケニル、Ｃ３−６シク
ロアルキル、Ｃ６，０アリール、Ｃ７−１４アラルキル
およびヘテロアリールからえらばれた基であり；上記の
各々はＣ１−、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ８
−５アルキルアミノ、ジ（Ｃｌ−５アルキル）アミノ、
ニトロ、ハロゲン、Ｃ１−５ノ＼ロアルキル、Ｃ５−、
ジノ１０アルキル、Ｃｌ−４）リノーロキル、シアノ、
Ｃｌ−５アルキルチオ、メルカプト、アルカノイル、カ
ルバモイル、カルボキシ、およびアルカノイルアミノよ
り成る群からえらばれた１又は２以上の同種又は異種基
で任意に置換されていてもよく；アリール、アラルキル
およびヘテロアリールの置換基は更にＣ０−、アルキル
を含んで℃・てもよ（；Ｒ４はＨ、アルカノイル、アロ
イル、アラルカッイル又はＰ（０）（ＯＭ）（ＯＭ’）
　　［但しＭ及びμ′は独立してＨ、アルカリ金属カチ
オン及びフェニルから選はれたものである〕から成る群
からえらばれたものをあられし；かつＲ７は−Ｃ（０）
ＨＥ、又は−ＣＮをあられす。

好ましい態様は式（■）および（ＶＷ）においてＲ８が
ＢでありかつＲ２がメチル又は２−チエニルである化合
物を提供する。

更に好ましい態様は式（■）においてＲ３がＨｌ−ＮＢ
２、−Ｎ、＝ＣＨ”Ｒ６および−ＮＥＣＥＲ５Ｒ６より
成る群からえらばれたものであり、かつＲ１１とＲ６は
同種又は異種のＣＩ　−１０アルキルであるか又はＲａ
がＢであり、ＲｏがＣ，ｔＯアルキル又は所望により環
上ニトロで置換されたＣ６−８゜アリールであり；Ｒ４
がＨ又はＰ（の（ＯＮ）　（ＯＮ’）　［但しＭ及びＨ
′は上の定義の通りである〕である化合物を提供する。

より好１しくは、Ｒａ及びＲ６は同種又は異種のＣ７−
、アルキルであるか；又はＢＳがＢでありかつＲ６はＣ
１−５。アルキル又はフェニルであり；かつＲ４はＰ＜
０）＜ＯＲ）を又はそのアルカリ金属塩である。Ｒ４が
ｐ＜ｏ）（ｏＨ）ｔ　又はそのアルカリ金属塩の化合物
は水浴性プロドラッグである。

更に本発明の−は式（ＩＸ） ｕ をもつ中間体を提供する。上式のＲ８は−ＮＢ２又は−
Ｎ＝ＣＲａＲ６であり、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ１１とＲ６
は式（■）において定義したとおりとする。

更に本発明の−は腫瘍をもつ宿主に式（■）又は（■）
をもつ化合物の膿瘍阻害量を投与することより効果を示
す哺乳動物腫瘍成長阻害剤即ち抗腫瘍剤を提供する。

更に本発明の−は式（ＶＩＯ又は（ＶＷ）をもつ化合物
のａ瘍阻害量と製薬上許容される担体より成る製薬組成
物の提供にある。

本明細書において使う１アルキル”とは直線および分岐
状炭素鎖を包含する。また１アルケニル”とは少な（も
１炭素−炭素２重結合をもつ線状および分岐状炭素鎖を
意味する。“ハロ”又は”ハロゲン”とはふっ素、塩素
、臭素およびよう素を含む。１ヘテロアリール”とは少
なくも１非炭素原子をもつ芳香族環、例えばピリジン、
チオフェン、フラン、イミダゾール、ピロール、チアゾ
ール、およびインキサゾールを意味する。系統的名称が
特定例示した化合物に与えられている。然しこの命名法
は煩雑で厄介なので、説明の便宜上、構造式と共に示し
たトリビアル名称を明細書中で一貫して使用する。

本発明の抗腫瘍性化合物は対応する４′−デメチルエピ
ポドフィロトキシン　グルコシドからトランス−ヒドロ
キシヒドラジド（Ｘ）をへて製造できる。一般にグリコ
シド結合は酸に敏感でありまたラクトンのα−炭素は塩
素でエピマー化を促進され易いので強酸性強塩基性反応
条件は避けるべきである。

４′−デメチルエピポドフィロトキシン　グルコシド（
Ｉ。

Ｒ１とＲ２は式（■）に定義したとおり）をヒドラジン
と加Ｓｔ−るとトランスとシスヒドロキシヒドラジド混
合物を生成する。

反応は低級脂肪族アルコール、例えばメタノールの様な
有機溶媒中、好ましくはシス異性体生成を最少とする様
マイルド酸存在で行なう。酢酸の様なカルボン酸が使用
に適している。エトポシドから誘導されたシス異性体は
反応溶液から意外にたやす（沈澱するのでトランス異性
体分離が容易にできる。一般にシス及びトランス異性体
はクロマトグラフィーで分離できる。

トランス−ヒドロキシヒドラジドをエタノールの様な低
級脂肪族アルコール中シ不イニッケル（Ｒａ−Ｎｉ）で
処理して対応するヒドロキシアミド（ＸＩ）に変換する
。反応は＝２１− 加温下に行なわれる。

ノ＜１ Ｂ ＸＩ 反応混合物の還流温度で行なうとよい。ラネイニッケル
は中性とするため使用前水又はアルコールで洗浄すると
よい。Ｒα−ＮｉはＮ−ＩＶ結合を還元裂開するのに好
ましい薬★りであるが、例えばニッケル／アルミニウム
合金の様なこの裂開作用ができる他の薬剤も使用できる
。ヒドロキシアミドは脱水剤、例えばトシル塩化物、り
んペントオキサイド、ｐｏｃｔｓ、ｐｃｔ、およびチオ
ニル塩化物を使用してニトリルに転化できる。塩化水素
結合剤、例えばピリジン又は他の第３級アミノ塩基の存
在における塩化トシルが好ましい。

ｔ ｈ Ｘ■ トランス−ヒドロキシヒドラジドはアルデヒド又はケト
ンとの反応により容易に対応するヒドラゾン（ＸＩ）に
転化される。カルボニル化合物はヒドラジドに対し過剰
に使用するとよい。

Ｒ Ｘｍ の様々溶媒混合物中で行なうことができる。またカルボ
ニル化合物自体が溶媒の役奢する。反応の温度と時間は
使用カルボニル化合物の反応性による。

ヒドロキシヒドラゾン（Ｘｍ）は大気温においてテトラ
ヒドロフランスはアセトニトリルの様な非プロトン性有
機溶媒中ジアルキルアゾジカルボキシレートおよび第３
級ホスフィンによってラクタムヒドラゾン（ｘＩｖ）に
環化される。

υＵ 矩 ある場合環化反応は分離できない０−環化とＮ−環化生
成物（環状イミノエーテルとラクタム化合物）混合物を
生成する。混合物は直接アルコール分解をうけてＮ４環
化生成物は選択的に裂開されてラクタムヒドラジド（Ｘ
Ｖ）とカルボニル化冶物となる。ラクタムヒドラジドは
カラムクロマトグラフの様な普通の分離法によって反応
混合物から分離できる。

Ｈ ＸＶ もちろん、ラクタムヒドラジドは単離されたラクタムヒ
ドラゾン（ＸｔＶ）の加水分解生成物として見られる。

ラクタムヒドラジドは先述の環化方法経由以外では製造
が困難なラクタムヒドラゾンの製造用中間体の役も果す
。

ラクタムヒドラゾン（ｘＩｖ）は水素添加してＮ−置換
ラクタムヒドラジド（ＸＶＴ）を生成できる。水素添加
はｃ−ｏ又はＮ−Ｎ結合に影響しない適当触媒の存在で
行なわれる。

使用できる触媒にはパラジウムその信置金属触媒がある
。

ラクタムヒドラゾン（ＸＩＶ）は上記粂件のもとでラネ
イニッケル又はニッケル／アルミニウム合金使用により
Ｎ−Ｗ結合の還元性裂開なうけてラクタム（ＸＶＩＩ）
となる。

一０Ｒ４がエステル部分をあられす式（釦なもつ化合物
は対応するフェノール基をこの分野で知られたアシル化
剤と反応させることによって得られる。アシル化剤とし
ては例えばジシクロへキシルカルボジイミドの様な縮合
剤の存在におけるカルボン酸、対称的酸無水物又は混合
酸無水物、活性エステル、活性アミドおよび酸ハロゲン
化物がある。

酸ハロゲン化物は好ましいアシル化剤であり、その反応
はアセトニトリル、テトラヒドロフランおよびアセトン
の様な適当する無水有機溶媒中でまた反応中生じた塩化
水素を中和するに適当する塩基の存在で行なわれる。適
当する塩基は例えはジイソプロピルエチルアミノの様な
第３級アミノおよび炭酸カリウムや炭酸ナトリウムの様
な無機塩基である。本発明者の経験ではアセトニトリル
は好ましい溶媒であり、ジインプロピルエチルアミノが
好ましい塩基であるとわかった。

＝２８− ラクタムヒドラゾンのジンエニルホスフエート（■、Ｒ
”−Ｎ＝ＣＲ”Ｒ６但しＰ及びＲ６は先の定義のとおり
であり、かつＲ４はＰ（Ｏ）＜０Ｐｈ）、である）は塩
基、例えばジイソプロピルエチルアミノ、の存在下、及
び不活性有機溶媒、例えばアセトニトリル、中で、対応
する４′−フェノール化合物をジフェニルクロロホスフ
ェート、ＣＪＩＰ（０）（ＯＰｈ）、　　と反応させて
製造する。か（して得たラクタムヒドラゾンジフェニル
ホスフェート（■、Ｒ３１−５−Ｎ、、＝Ｃ’Ｒ”Ｒ６
かつＲ’＝Ｐ（０）（ＯＰｈ）２）’ｆ）上記＋７）方
法に従って還流エタノール中でラネイニッケルで処理し
てラクタムジフェニルホスフェート（■、Ｒ３−１１か
つＲ＋＝ｐ　（ｏ　）（ＯＰｈ）ｔ）に変換する。触媒
、例えば酸化白金、の存在下でのラクタムジフェニルホ
スフェートの水系化分解で対応−２８ｔ１．− する二水素ホスフェート（■、Ｒ＝ＨかつＲ４＝Ｐ（０
）ＣＵＢ）２）を与え、これはアルカリ金属塩基、例え
ば炭酸又は重炭酸ナトリウム又はカリウム、を用いた処
理で塩基塩に変換される。ラクタムヒドラゾンジフェニ
ルホスフェートは水と混合し得る溶媒例えばジオキサン
中、且つ酸の存在下で加水分解されてラクタムヒドラジ
ドジフェニルホスフェート（■、Ｒ”＝ＮＢ２かつＲ’
＝Ｐ　（０）　（ＯＦ　ｈ　）　ｔ　）を与える。又は
反応条件と触媒を慎重に選択してラクタムヒドラゾンジ
フェニルホスフェートのＮ＝Ｃ二重結合を水素化で選択
的に還元して置換ラクタムヒドラジドのジフエ＝ルホ、
Ｘ７ｆｆニー）　（Ｖｌ、Ｒ”＝ＮＢＣ１ｉＲ”Ｒ６、
Ｒ４＝Ｐ（０）＜ＵＰｋ）ｔ）を与え得る；この反応の
適当な触媒は例えば活性炭相持パラジウムである。

ラクタムヒドラゾンの二水素ホスフェート（■、Ｒ３−
Ｎ＝ＣＲ５Ｒ６かつＲ’＝ＰＣＯ）（ＯＢ）２）及びそ
のアルカリ金属塩は、第三級アミノ塩基の存在下で４′
−フェノール化合物なオキシ塩化燐と反応させて、次に
ジクロロホスフェート中間体を加水分解して得られる。

アルカリ金属塩基例えは重炭酸ナトリウムの存在下で加
水分解するとアルカリ金属塩が得られる。ラクタムヒド
ラゾン二水素ホスンエートは前節に述べた方法でラクタ
ムヒドラジド二水素ホスフェート又は置換ラクタムヒド
ラジドニ水索ホスフェートに変換し得る。

−２８ｂ　− 生物学的活性 本発明の代表的化合物は移植ｐＪ能なねすみＰ３８８白
血病において審査された。Ｃ１）Ｆ、マウスに、７’３
８８白血病の１０６腹水細胞の腫瘍接種物を腹腔内に移
植し穐々の試験化合物薬量で治療した。マウス４匹群を
各薬ｉＫ使った。

塩溶液で処理したマウス１０匹を陰性対照として実験の
各シリーズに使いまたエトポシドで処理したマウス６匹
を陽性対照として使った。薬剤を５日目と８日目に腹腔
内に投与した。（腫瘍移植臼を１日目とする）　実験期
間は３０乃至４７日であった。実験終了時各群の生存数
を記録した。

各マウス群の平均生存期間をしらべ、薬剤治療群の生存
期間中火値（ＭＳＴ）の塩浴液処坤対熱群のＭＳＴに対
する比率Ｔ／Ｃ％として抗腫瘍活性をあられした。Ｔｌ
Ｃ値１２５％又はそれ以上を示す化合物は一般にＰ３８
８試験において非常によい抗腫瘍活性をもつと思われる
。上記審査結果を表■に示している。衣に最大Ｔ／Ｃ％
および最大効果を示す薬量が示されている。

−３０＝ 実施倒置　　　　薬量（ダ／故）　　　最大Ｔ／Ｃ％実
施例１７の化合物はＢｌ）Ｆ、　（雌ねずみに静脈的に
移植したＰ３８８白血病（１０６細胞）に対して評価し
た。試験化合物は６匹のマウスの群に第５日月及び第８
日月に種々の用量レベルで静脈投与した。陽性対照エト
ポシドは腹腔内に投与した。実験は６４日続けた。実施
例１７の化合物は２００■／ｋＬｉ／用量の用量で２３
５の最高％ｉ’／Ｃを示し、そしてエトポシドは１２５
〜／＃／用童の用量で〉７５３の最高％Ｔ／Ｃを示した
。

本発明の代表的化合物を捷だ種々のねずみと人の腫瘍細
胞線に対するインビトロ細胞毒性アッセイによって審査
した。インビトロ細胞毒性アッセイは完成された組織培
養法を用いるミクロクイター板上において成長する人腫
瘍細胞を含む哺乳動物腫瘍細胞について行なった。細胞
成長を５０％（ＩＣ，ＩＱ）抑制するに要する各化合物
濃度を４倍連続稀釈法によって検べた。各化合物試験用
に下記型の腫瘍細胞を使用した：Ｂ１６−／’１０ねす
み黒色腫；モーザー人結膓；　、５Ｆ９００人肺；およ
び２人結腸腫瘍細胞線、即ちＨＣＴ−１６およびＥＣＴ
／’ＶＰ３５゜（後者はエトポシドに対する抵抗体（Ｖ
Ｐ）である）Ｆ２Ｉ［はインビトロ　アッセイの結果を
示している。一般にＩＣ５ｏ値２５０およびそれ以下は
よい活性を示している。インビトロデータはエトポシド
抵抗性細胞線に対するＩＣ，対エトポシド感応性細胞線
に対するＩＣ１，Ｏの比率であられさねる効力比につい
ても審査できる。効力比がボトボシドのそれよりも低い
化合物は同一薬量において抵抗性細胞線に２けるエトポ
シドよりも活性であると判断できる。例えば夫施例１０
と１１の化合物の効力比ＩＣ，，ｌ１ＣＴ／ＶＰ３５　
：　ＩＣ，。１ｉｃＴ−１１６は１であるが、同一実験
においてエトポシドの比率は３乃至９である。

実施例４　　　　Ｂ１６−７／１０　　　Ｍ（１’Ｔ−
１１６４７３，３７１０４，７８ ９５，１９１１３，８８ ５２７，９２５６，１４ ７２，２７６６，５２ ６７，７３８３，５６ １６，１１６０，６６ エトポシド　　　　　　９．９６　　　　　　　３，８
６５．８０　　　　　　　　　　６．５７１０　　　　
　　　　　　１６．７６　　　　　　　　　１６．０５
２３．６５　　　　　　　　　１７．２６１１　　　　
　　　　　　２０．９９　　　　　　　　　１？、２６
２０．６９　　　　　　　　　１８．３３エトポシド　
　　　　１６．７５　　　　　　１４．７８１９．４７
　　　　　　　　　２０．５４２７．７２　　　　　　
　　　３８．０３３０．３８　　　　　　　　　４１．
（ＪｌＭＣＴ／ＶＰ３５　　　　モーサー　　　　５ｋ
Ｖ９００＞２５０　　　　　　１２２．９４　　　　　
　　＞２５０＞２５０　　　　　　　　＞２５０　　　
　　　　＞２５０１０２．９０　　　　　　　８１．０
９　　　　　１０７．３４１１１．７８　　　　　　１
０２．５１　　　　　１２３．５３＞２５０　　　　　
　　　＞２５０　　　　　　　＞２５０＞２５０　　　
　　　　　＞２５０　　　　　　　＞２５０７９．０６
　　　　　　　　６５．７２　　　　　　７７．８０４
８．２２　　　　　　　５４−０９　　　　　　５４．
５９１３．５０　　　　　　　１６．３８　　　　　　
１９８２２５．５８　　　　　　　２５．６０　　　　
　　２１．２２１８．６７　　　　　　　　２０．２３
　　　　　　　１２．３３２５．２２　　　　　　　　
２５．９２　　　　　　　１２．４８１２２．７９　　
　　　　１２１．７３　　　　　２０１．９４１８４．
０１　　　　　　１６３．１９　　　　　２４１．２９
９８．３３　　　　　　２０８．３０　　　　　２４３
．４９１４２．９０　　　　　　２０９．７６　　　　
　　　＞５００上記インビボおよびインビトロ試験結果
で示されたとおり本発明の化合物は便利な腫瘍細胞成長
阻害性を示すものである。

本発明は本発明化合物の腫瘍阻害有効倉と共に製薬上許
容される不活性担体又は稀釈剤を含む裏薬組成物を包含
する。この組成物は筐だ他の活性抗ｌｌｌ１！（８剤を
含ん１゛もよ（、また望む投薬法に適当する製薬形態に
製造できる。これら組成物の例には錠剤、カプセル、ビ
ル、粉末および粒状の様な経口投与用固体組成物；溶液
、懸濁液、シロップ又はエリキシール剤の様か経口投与
用液体組成物；および無菌溶液、懸濁液又は乳濁液の様
な非経口投与用調合物がある。

これらはまた使用直前無藺水、生理学的塩浴液又は他の
無題注射媒質に溶解できる無耐固体組成物にも製造でき
る。

抗腫瘍剤として使うには与えられた咄乳動物宿主に最適
な薬量および用法はこの道の経験者によって容易に決定
できる。もちろん実際の使用薬量は特定選択化合物、調
合組成、投与方法、および宿主と治療病気の特殊情況に
よって変ることは認められるであろう。薬剤作用を修正
するためには年令、体重、男女、食事、投与時間、投与
方法、排泄速度、患者情況、混用薬剤、反応感度および
病気の＠１などの諸要素が考慮されるであろう。

下記実施例は本発明を例証するものであるが、本発明の
範囲を限定するものと解釈されるべきではない。

温度はすべて摂氏、度で表わしている。融点はトーマス
ーツ−バー毛細管融点測定器で記録し補正しなかった。

１＃　ＮＭＲスペクトルはプルツカ−ＷＭ３６０又はヴ
アリ７ンＶＸＺ　２００分光光度針（内部比［にｃ、ｏ
ｃｔ、４ｒ：用いた）のいづれかに記録した。化学シフ
トはδ単位でまたカップリング常数はヘルツで表わした
。分裂型は次のとおり示した：８，８重項；　ｄ　、　
２：ｉ項；ｔ、３重項；ｑ、４重項：譚、多重類；　ｈ
ｐ、巾広ビーク；およびｄｄ、２重の２ＴＬ項。赤外線
スペクトルはベックマン４２４ｏ型又はパーキン−エル
マー１８００フーリエトランスフオーム赤外線分光光度
計のいづれかで演１ｊ足しセンチメーター逆数であられ
した。薄層クロマトグラフ（７’ＬＣ）はＵＶ光および
（又は）可視剤としてよう素蒸気を使い予め枦αしたシ
リカゲル板（６０Ｆ−２５４）上で行なった。高および
低分解質量スペクトルはＫＲＡｉ’ＵＳ　　ＭＳ　５０
および人ＲΔ−ｒｏｓ　　ＭＳ２５　ＲＦＡ分光元度ｉ
ｔ上にそれぞれ記録した。

６フラツシユクロマトグラフ”はスナルによって記載の
方法（ｌＶ、ｃ、ｔ、チルらのＪ　、　Ｕｒｇ　、　（
、’ｈｇｍ、　１９７８．４３．２９２３　）　Ｙイイ
Ａ’、　メにり（７）’／リカグ＃（２００−４００メ
ツシユ）又はウェルムシリカゲル（３２−６３μ？７Ｌ
）のいづれかを用い行なった。溶媒蒸発はすべて減圧の
もとで行なった。

実施例１゜ ナフトＣ２，３−ｄ）−１，３−ジオクン−ルー６〜カ
ルボン酸、５，６，７．８−テトラヒドロ〜８−Ｃ（４
，６−９−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシル）オ
キシ〕−５−［Ｉ（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキ
シ）フェニル）−７−（ヒドロキシメチル）−ヒドラジ
ド、Ｃｓｊ＜−〔５α、６α、７β、８５（Ｒ”）））
Ｈ メタノール５〇−中にエトポシド５．１　？　（８，６
６ミリモル）の懸濁液に氷酢酸５−を加え次に無水ヒド
ラジン５〆を加えた。えた透明溶液を２時間還流し後半
から沈澱が生じた。反応混合物を室温に冷却後吸引濾過
しエタノールで洗い白色固体２．２０９’ｌえた。これ
は主としてシスヒドラジドであった。涙液に水３５０−
を加え回転蒸発器で５０Ｃ１０分間濃縮した。水溶液を
塩化メチレン中１０％ｔ−ブタノール′ＩＦｊ、１ｏｏ
−で３回抽出し一夜冷凍庫中においた。

えた沈設を濾過捕集し望むトランスヒドラジド白色固体
２．８２（５２％）をえた。（時にはこの抽出中望む生
成物が沈澱し濾過分離できる。） ＴＬＣｒｆ＝０．２８　（塩化メチレン中２０％メタノ
ール）ＪＲ（ＡＢｒ　）　３４２０　、　（ｂ）、２９
５０．１７３８．１６６５．１６２０ｃｘ−’　。

”ＨＮＭＲ（Ｃ’１）ＣＬ、）　／ｊ　８．１９　（ｂ
ｓ　、　ＩＢ、５Ｆ−換住）６．５８　（ｇ　、　ＩＢ
バ６．２０　（ｂｓ、　２Ｂ　、　１交換牲）　５．９
５（ｇ、２Ｈ）、５．８２（ｇ、２＃）、４．９１　（
ｄ　、　Ｊ＝２．８Ｅｚ　。

ＩＢ’）、４．５４（情、ＩＢ）、４．３５　（ｂｓ、
　Ｌ＃　、交換性）４．２２　（ｄ　、　Ｊ＝７．６Ｈ
ｇ　、　ＩＥ　）、４．１１　（ｄ　、　Ｊ＝６．８Ｅ
ｔ　。

ＩＥ’）、３．９９（ｄｄ、Ｊ＝ｌＯ，Ｉ、４，４Ｅ　
ｚ　、　ＬＨ）、３．５５（ｓ、６．Ｚ／）、３．４２
−３．３６　（ｍ、　３＃　）、３．１５−３．０８（
＋ｓ、４Ｂ）、２．３２（ｍ、ＩＨ）、１．１６　（ｄ
　、　Ｊ＝４．９Ｈｚ　。

３Ｈ）。

シスヒドラジド ’Ｉ’ＬＣｒｆ＝０．４４　（塩化メチレン中２０％メ
タノール）ＩＲ（ＫＢｒ　）　３３４０．　２９１０、
】６６１．１６１５ＣＩｒＬ−’　。

１７１／ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｔ６）δ９．１７（ｂｓ、
Ｌ＃）、７，３２（ｇ、１＃）、６．２７　（ｓ　、　
２Ｍ　）、６．１４（ｓ　、１＃）、５．８５（ｇ、２
Ｂ）、４．９２　（情、ＩＢ）、４７３（鵠、ＩＨ）、
４．６２（ｄ、　Ｊ＝９．５Ｂｇ、１＃）、４．２（ｍ
、２Ｂ）、４．０（ｗ、２Ｂ）３．６７（ｓ、６Ｂ）、
３．７０−３．４０　（惧、３Ｂ）、３．３５−３．１
５（ｍ、３Ｈ）、２．９７　（ｄ　、　Ｊ＝１２．５．
Ｚ／　ｔ　、　ＩＨ）、２，４２（ｍ、ＩＢ）、１．２
７　（ｄ　、　Ｊ＝５．８Ｈｇ　、　３Ｂ　）。

実施例２゜ ナフトＣ２，３−ｄ〕−１，３−ジオクツ−ルー６−カ
ルポクスアミド、５，６，７．８−テトラヒドロ−８−
（（４，６−μ−エチリデンー！−Ｄ−グルコピラノシ
ル）オキシ）−５−［（４−ヒドロキシ−３，５−ジメ
トキシ）フェニル］−７−（ヒドロキシメチル）−Ｃ５
＊−［５α。

６α、７β、８β（Ｒ）） ラネイニッケル活性触媒（アルドリツヒＦ２）４ｒ’に
エタノールで３（ｇＩ洗い、これを酢駿エチル中５：１
エタノール液３〇−中にエトポシド　トランス−ヒドロ
キシヒドラジド［実施例１の生成物］　１．Ｏｆ　（１
，６１ミリモル）の懸濁液に加えた。反応混合物を３時
間還流し室温で１夜攪拌しセライトをとおし濾過し酢酸
エチル中遊離エタノール液で洗い真空濃縮して淡緑色固
体をえた。５４０．上フラッシュクロマトグラフ処理し
塩化メチレン中１０％メタノールで溶離し首題化合物の
灰白色固体０．６１ｒ（６１％）をえた。

ＩＲ（ＫＢｒ）３４４２．２８９９．１６６９．１６１
４．１５１９、Ｉ　２３５ｃｒｎ−’　。

”ＨＮＭＲ（ｃｎｃｔ、）δ６．６４（ｇ、ＩＢ）、６
．４１（ｂａ。

ＩＢ’）、　６．３１（ａ、１＃、ｌ、　６．０７（ｓ
　　、２Ｂ　）、　５．８３（ｇ、２Ｍ）、５．７０　
（ｈａ　、　１Ｍ　）、４−９６　（ｄ−、Ｊ＝２．７
１１ｇ　。

１Ｂ）、４．６２　（ｑ　、　Ｊ＝４．７Ｈｚ　、　Ｉ
Ｂ　）、４．３３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、　ＩＢ）、４
．２３　（ｄ　、　Ｊ＝６．４Ｈｚ　、　ＩＢ）、４．
１１−４．０８（溝、ＩＢ）、３．６９　（ｄ　、　／
＝５．２Ｈｔ　、　２Ｈ）、３．６２（ｇ、６Ｂ）、３
．４８　（ｔ　、　／＝９．０４Ｈｚ　、　２Ｈ）、３
．３０（ｍ、１４／）、３．２１−３．１５　（ｍ、　
３Ｂ）、２．３６（愼、ＩＨ）、１．２６　（ｄ　、　
Ｊ＝４．９Ｂｇ　、　３Ｊ７　）　。

実施例３゜ ６Ｂ−ピロロ（３’、　４’、　６　、７　）ナフトＣ
２，３−ｄ）−１，３−ジオクツルー６−オン、５．５
ｇ、７，８，８α。

９−へキサヒドロ−９−［（４，６−（ノーエチリデン
−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−５−Ｌ（４−
ヒドロキシ−３，５−ジメトキシ）フェニル）−７−［
（フェニルメチレン）アミノ）−、（５）？−〔５α、
５αβ。

８αα、９β（Ｒ″″）〕− Ａ、ナフトＣ２，３−ｄ）１．３−ジオクンルー６−カ
ルボン酸、５，６，７．８−テトラヒドロ−８−［（４
，６−０−エチリデン−Ｉ−Ｄ−グルコピラノシル）オ
キシ〕−５−［（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシ
）フェニル）−７−（ヒドロキシメチル）−、フェニル
メチレンヒドラジド、［５Ｒ−（５α、６α、７．＆、
８β（Ｒ’））−ｕ 塩化メチレン／メタノール２二１混合液１２ｍ中にエト
ポシド　トランス−ヒドロキシヒドラジド（実施例１の
生成物）１．０２ｒ（１，６４ミ！ｊモル）の懸濁液を
室温で撹拌しながらベンズアルデヒド１．０ｍ１（９，
８４ミリモル）を加え約３分後に透明黄色液となった。

３０分復水ＬＣは反応の殆んど完了したことを示し単一
生成物をえた。（１’　Ｌ　Ｃ’ｒ／＝０．１４；塩化
メチレン中５％メタノール）反応混合物を１５時間攪拌
し真空＠縮しＳｉｎ、上フラッシュクロマトグラフによ
り精製し、塩化メチレン、塩化メチレン中５％メタノー
ルおよび塩化メチレン中１０％メタノールで溶離してヒ
ドロキシヒドラゾン白色固体１．０１　？　（８７％）
をえた。

ＪＲ（ＫＢデ）３４３９．２９３６．２８８８．１７３
２．１６６７．１６１３．１４８５ｃｍ−’　。

ＦＡＢ　Ｊ４５惧／−（相対強度）　７０９　（＃刊０
゜１１１　ＮＭｋ（（、’ＤＣ１，）（複合異性体混合
物）δ８，８４（ｓ　、　Ｈ）、７．４４（ｓ、Ｂ）、
７．１６（ｓ、Ｂ）、７，１３（ａ、Ｍ）、６．９９（
ｓ、＃）、６．７９　、６．７８（ａ　、Ｈ）、６．６
５　（ｚ　、　ｌ！　）、６．５０　（ｓ　、Ｂ　）、
６．４６（ｓ、Ｉｉ）、６．１２（８，Ｈ）、５．９５
　（洛、２Ｂ）、５．５６（ａ、Ｂ）、４．９５−４．
８５　（ｍ、＃　）、４．７２　（常、ＩＢ）、４．６
３−４．５２（惜、２Ｂ）、４．４１−４．３５　（毒
、ＩＢ）、４．２２−４．１４　（町２１１）、４．０
−３．８５（情、ＩＢ）、３．８６，３．７６（ｓ、６
Ｂ）、３．６９　（７７１，ＩＢ　）、３．５５（毒、
ＩＢ）、３．４１　（常、ＩＢ）、３．３２　３．２１
　（ｆｎ、Ｅ　）、２．８９（ｍ　、　１Ｂ　）、２．
５８　、２．２４　。

２．１８，２．０９（ｇ、２Ｈ）、１．３６　（ｄ　、
　４．９Ｅｚ　、　３Ｈ）　。

理論値Ｃ３６Ｅ４ｏＩＶｔＯ＋ｓｃ　０．９５％Ｂρ）
Ｃ’　、　６０．７８　；Ｈ。

５．６８　；Ｎ、　３．８８　、実測値：（、”、６０
．２０；Ｍ、５．７３：Ｎ、３．８４゜ μ、ｌ／−ピロロ［３’、　４’：　６　、７　］ナン
ド〔２，３−！〕−１，３−ジオクツルー６−オン、５
．５ｔＬ、７．８，８ａ。

９−ヘキサヒドロ−９−（（４，６−（／−エチリデン
−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−５−１（４−
ヒドロキシ−３，５−ジメトキシ）フェニル）−７４（
ンエニルメチレン）アミノ）−、Ｅｌ−［５α、５ａβ
、８ａα。

９β（Ｒ′″）〕− 乾燥ＴＨＦ６Ｓｍｔ中に上記工程Ａでえたトランスヒド
ロキシヒドラゾン２゜Ｉｆ（２，９６ミリモル）トトリ
フェニルホスフイン２．３３９（８，８８ミリモル）の
浴、１ｙａ−鼠索のもとて２２°において攪拌しながら
ジエチルアゾジカルボキシレー）　０．８９ｍ（５，６
２ミリモル）ｙａｌ−注射器により２分間にわたり加え
た。１０分後反応混合物を１２５−の水中に注入し酢酸
エチル中１０％ジエチルエーテルのｆｉ２００−で１回
、次いで塩化メチレンで２５−づつ２回抽出した。

有機層を併せ無水ＭｆＳＯ，上で乾かしＸ空＃縮した。

ｓｈｏ、上フラッシュクロマトグラフで精製し塩化メチ
レン中４％メタノール、後に５％メタノールで溶離しず
っと極性の小さい副成物と望む首題化合物白色固体１．
８５？（９０％）をえた。

ｒＬｃＩＰｆ＝ｏ、２６：　（塩化メチレン中５％メタ
ノール）ＪＲ（ＸＢデ）　　３４４３．２９１８．１７
２６．１６４９．１６１３．１２３１　ｃｔｒｔ−’　
、　ＦＡＥ　ＭＳ　ｍ７ｇ　　（相対強度）６９１　（
Ｍ＋Ｈ）　。

１８　ＮＭＲ（ＣＤＣ”Ｌ、）δ７．７０−６．６４　
（ｔｎ、　２１１　）、７．６２（ａ、ＩＭ）、７．３
７　７．３５（ｔｎ、３１１）、６．７８（ｓ、１７／
）、６．５５　（ｓ　、　１Ｍ　）、６．２７　（ｓ　
、　２Ｂ　）、５．９９（ａ、ＩＢ）、５．９７（ｓ、
１Ｍ）、５．３６　（ｓ　、　ＩＢ、　４’ＯＢ　）、
４．９９（ｄ。

Ｊ＝−２，９５７／ｇ　、　１Ｂ）、４．７６　（ｑ　
、　Ｊ＝４．９　、４．ＩＥｚ　、　ＩＢ　）、４．６
９　（ｄ　、　Ｊ＝５．１＃　ｚ　、　１＃　）、４．
６１　（ｄ　、　Ｊ＝７．６Ｈｇ　。

１Ｍ）、４．２５（ｄｄ、！＝１０．２，３．６Ｈｚ、
ＩＢ）、３．８０−３．７３　（ｓ、　１＃　）、３．
７３（ｓ、６Ｂ）、３．６３−３．３６　（ｍ。

７Ｂ）、２．７９（ｍ、２Ｈ，１−ＯＢ）、１．３９　
（ｄ　、　／＝４．９７Ｂ　ｇ　、　３＃八 ”ＣＩＶＭＲ（ＣＤＣＬ、）　１６９．８．１４８５．
１４６．５．１４６．３．１４４．４．１３３．９．１
３３．８．１３３．６．１３１．３．１３０．１．１２
８．５．１２７６．１２７．３．１１１．２．１０９．
５．１０８１．１０１．４．９９．９．９９７．７９，
９．７４．６．７３，１．７１．９．６８２．６６４．
５６，５．４４．７．４４．２．４３．１．３２８．２
０．４゜理論値”　ｍ”ｕ”ｔｔｌｎ　（０，８３％１
１．０　）Ｃ，６２，００：Ｂ、　５．４９　；Ｖ、　
３．７６　、測定値：Ｃ，６１，５０；Ｈ。

５．５４；Ａ’、　３．７３　。

実施例４． ６Ｈ−ピロロ［３’、４’−６，７］ナフト［２，３−
ｄ〕−１，３−ジオクツルー６−オン、５．５ｇ、７，
８．８α。

９−へキサヒドロ−９−［（４＋５−（ｊ−エチリデン
−Ｉ−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−５−［（４−
ヒドロキシ−３，５−ジメトキシ）フェニル）−７−［
（フェニルメチル）アミノ］−，［５Ｒ−（５α、５１
Ｓβ、８ａα。

９β（Ｒ））− 炭素上１０％パラジウム０．２０３ｆを含むＭｍＯＨ１
００ｄ中エトポシドラクタムベンジルヒドラゾン（実施
例３、工程Ｂの生成物）０．２（１（０，２９０ミリモ
ル）の溶液をパール振と５機上５０ＰＳＩにおいて３．
１時間水累添加した。

反応混合物をセライトで濾過し真空濃縮した。５４０．
上フラッシュクロマトグラフ処理し４％と５％メタノー
ルで溶離し首題化合物白色固体０．１１６ｒ（５５％）
をえた。

ＩＲ（ＫＢｒ）３４４４．２９０３．１７２９　（ｗ）
、１６８０．１４８５．１２３２ｃｍ’。

１１ミリＭＲ（ＣＤＣ１，）３７．１０　（鳩、３Ｂ）
、６．８９（溝。

２Ｅ）、６．７３（ａ、ＩＢ）、６．４５（ｓ、ｌＢ）
、６．２２（ｓ　、　２Ｍ　）、５．９１（ａ、ＩＢ）
、５．８７（ａ、ＩＢ）、５．６７（ａ、１１ｉ）、４
．６９（ｓ、２Ｂ）、４．５３−４．４７　（％　。

２１．４．０５　（ｍ、　ＩＢ）、３．７６（ａｊｆ）
、３−７０（ａ。

６Ｍ）、３．６０　（ｔ　、　Ｊ＝８．６９ｊ７ｇ　、
　１＃　）、３．４７（ｔ、７＝９．７０Ｅｇ、　ＩＭ
）、３．３７　（ｔ　、　／＝９．（Ｍ／寥、ＩＢ）、
３．１２−３．０７（洛、Ｈ）、３．１０　（ｄｄ　、
　Ｊ＝１２．８　、　Ｓ、ＯＢｇ　、　１＃）、２．６
８　（ｔ　、　７＝１０．ＯＢｇ、ＩＨ）、２．３３（
慣、ＩＢ）、１．３２　（ｄ　、　Ｊ＝４．９１１ｇ　
、　３Ｈ）　。

ＦＡＢ　ＭＳ常／−（相対強度）　６９３　（ｎ−１）
理論値：　Ｃｓ５Ｂ４ｏＮｔＯｓｔ　（０，２９％Ｈ，
０）：Ｃ，６０，３１：Ｈ，５，７０：Ｎ、　３．６１
　、災測値：Ｃ，６０，４１；Ｈ。

５．７２：Ｎ、３．６０゜ 実施例５゜ ６Ｂ−ピロロ［３’、４’：６，７］ナフト（２，３−
互〕−１，３−ジオクツルー６−オン、５，５ｃＬ、７
，８゜８ａ＋９−ヘキサヒドロ−９４（４，６−０−エ
チリデン−β−〃−グルコピラノシル）オキシ）−５−
［（４−ヒトｅｒ＊シー　３　、５−ジメトキシンフェ
ニル〕−１［５Ｒ−［５α、５ｔＬ／、８ｇα、９β（
＊　　））−水と次にエタノールで洗浄し中性としたラ
ネイニッケル（アルドリツヒＦ２）の５スプーヌラスを
無水エタノール５０ＩＩ／中エトポシド　ラクタムベン
ジルヒドラゾン（実施例３、工程Ｂ）０．７４９（１，
０７ミリモル）の溶液に加えた。反応混合物を３．５時
間還流させ酢酸エテル２−とラネイニッケル１スブーヌ
ラ（５ｐｏｏｎ％Ｌａ）を更に加えた。

２．５時間更に還流後セライトをとおし濾過し酢酸エチ
ルな溶離剤として分別部分１をえた。反応フラスコとセ
ライトパッドを１５０−の熱（２８０℃）ジメチルホル
ムアミドで洗って分別部分２をえた。分別部分１の濃縮
およびシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフにつづ
く塩化メチレン中４％と次いで５％メタノールによる溶
離により早期溶離する実施例５０部分還元生成物０１ｏ
７１（１４％）と首題化合物白色固体０．２６９ノをえ
た。分別部分２の５０℃／　１　ｔｏｒｒにおける濃縮
とフラッシュクロマトグラフ法により更に首題化合物０
．１６４ｆ（合計収率６８％）をえた。

分析理論値：　Ｃ１−５Ｈ１−５ＮＯ１−５：　Ｃ、５
９，２７；Ｅ、　５．６６　；Ｎ、２．３９．実測値：
Ｃ，５９，０６；Ｈ，５，８１；＃。

２．２３゜ ＪＲ（ＡＢデ）　　３４０６．２９０２．１６９０．１
６１５．１４８６偏−１゜ １ａＣＮＭＲ（ｆ）ＭＳＯ−ｄ６）δ１７４−８．１４
７．４．１４６．８．１４５．９．１３４．２．１３３
．１．１３１．０．１２９．７．１０９．８．１０９．
７．１０８．４．１０１．６．１０１．０．８０．１．
７９，５．７４．４．７２，８．６７．４．６５．６．
５５，８．４３．６．４２．４．４０．７．３６５．２
０．２゜’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ６．９７（ｓ
、ＩＢ）、６．４８（ａ、ＩＭ）、６．２０　（ｓ　、
　２Ｂ）、５．９８　（ｄ　、　Ｊ＝４．７Ｂｇ　。

２Ｂ）、４．８４　（ｄ　、　Ｊ＝３．４Ｈｚ　、　Ｉ
Ｈ）、４．６９（ｑ、Ｊ＝４．９６　、４．８６Ｂｇ　
、　ＬＨ）、４．５８　（ｄ、Ｊ　＝４．４２，１１１
）、４．０５　（ｑ　、　Ｊ＝５．０８　、４．７Ｈｚ
　、　ｌ＃　）、３．５８（ｇ、６Ｅ）、３．４９−３
．４３　（那、２Ｂ）、３．３５　（ｔ　、　Ｊ＝８．
９１ｋ　、　２Ｚ／　）、３．２３（溝、ＩＢ）、３．
１４　（ｔ　、　Ｊ＝９．４Ｈｚ、ＩＢ）、３０７−２
．１７（ｓ、２Ｂ）、２．９２（ｑ、Ｊ＝６．７，５．
１Ｂｚ、ＩＢ）、２．５８−２．４８　（ｓ　、　ＩＨ
）、１．２３　（ｄ、Ｊ＝４．８６Ｂｔ。

３Ｈ）。

ＦＡＢ　ＭＳｍ／ｇ　（相対強度）　５８８　（、Ｍ十
Ｂ）実施例６゜ ６Ｈ−ピロロ［３’、　４’：　６　、７　：）ナフト
［２，３−ｄ：］−１，３−ジオクンルー６−オン、５
．５ｔＬ、７，８，８ａ。

９−へキサヒドロ−９−〔（４，６−０−エチリデン−
β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ）−５−［（４−ヒ
ドロキシ−３，５−ジメトキシ）フェニル）−７−［［
（４−ニトロフェニル）メチレン〕アミノ）、［５Ｒ−
［５α。

５ａ１１．８ａα、９／（Ｒ”）：］−Ａ、ナンド［２
，３−ｄ］−１，３−ジオクツルー６−カルボン酸、５
．６．７．８−テトラヒドロ−８４（４゜６−９−エチ
リデン−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ〕−５−［
（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシ）フェニル］−
７−（ヒドロキシメチル）−、（４−ニトロフェニル）
メチレンヒドラジド、［５Ｒ−［５α、６α、７／。

８β（Ｒ４″）〕− 実施例３、工程Ａの方法を反復した、但しベンズアルデ
ヒドの代りにｐ−ニトロベンズアルデヒドを使用しトラ
ンスヒドロキシヒドラゾン淡オレンジ色固体生成物（収
率８９％）をえた。

ＩＲ（、にＢデ）　　３４４３．２９２５．１７３２．
１６８３．１３４５．１２３５ｃｍ−’　。

ＦＡＢＭＳｒｎ／ａ（相対強度）　７５４　（ｉｍ＋ｉ
ｉ）　。

Ｉ　ＨＮＭＲ（Ｃ’ＤＣ１３）δ１０．８，１０．５（
ｔ、１ｆｆｌ）、（ｒａｔｉｏ　　３　　：　　１　）
、　８．２　（ｍ、　２１１　）、　７．９６（ａ、１
＃）、７．８０　（ｍ　、　２Ｅ　）、６．７９，６．
７７（ｓ、ＩＢ）、６４４゜６６−４０（，１＃）、６
．１１　、６．０７　（ａ、２Ｂ）、５．９３（ｍ、２
Ｈン、　５．６２．５．５４　（ａ、ＩＢ）、　５．１
２（ｂａ。

１ｇ）、４．７５（情、ＩＲ〕、４．６０−４．１７　
（惧、５Ｂ）、３．７０　、３．６６　（ｊ、　６Ｂ）
、３．９５−３．２５（悔、４Ｂ）、２．５９（倶、Ｉ
Ｂ）、１．３８　（ｄ　、　Ｊ＝８．６１１ｇ　、　３
Ｂ）　。

Ｂ、６Ｍ−ピロロ［３’、４’：６，７）ナフト［２，
３−４）−１，３−ジオクツルー６−オン、５，５ａ、
７，８゜８α、９−ヘキサヒドロ−９−［（４，６−０
−エチリデン−ｐ−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ〕〜
５−［（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシ）フェニ
ル〕−７−〔〔（４−ニトロフェニル）メチレン〕アミ
ノ〕−９［５に−［５α、５ａβ、８Ｇα、９β（Ｒ″
′）〕−上記工程Ａで製造したトランスヒドロキシヒド
ラゾンを出発物質として用いて実施例３、工程Ｂの方法
により首題化合物淡黄色粉末を収率７８％でえた。

ＩＲ（ＫＨｒ　）　　３４７５．２９００．１７２１．
１６１１゜１６００．１５１９．１４８６ｃｘ−’　。

ＦＡＢ　ＭＳ　　倶／＃（相対強度）ｒ３６（Ｍ十Ｍ）
。

ｌＢ　ＩＶＭＲ（Ｃ’１）ＣＬ、）δ８．２０（ｄ、ノ
ー８．７＃　ｇ　、　２１１　）、７．８５　（？７Ｌ
、　３Ｂ　）、６．８０　（ｓ　、　Ｌ＃　）、６．５
６（ｇ、Ｌ＃）、６．３０　（ａ　、　２Ｋ）、５．９
９　（ｄ　、　Ｊ＝９．７Ｈｔ　、　２ｆｆｌ　）、５
．３７（ｍ　、　４’ＯＲ）、５．０１　Ｃｄ、Ｊ＝３
．０６１１ｚ、ＩＨ）、４．７８−４．７１　（ｍ、　
２Ｂ）、４．６７　（ｄ　、　Ｊ＝７．８Ｈｇ　、　１
＃　）、４．２４（ｄｄ、Ｊ＝１０．３，３．７８Ｂｇ
、ＩＢ）、３．８５（ｔ。

Ｊ＝９．６Ｅｚ、ＩＨ）、３．７６（ｇ、（Ｊ／）、３
．７６−３．５５（情、３Ｂ）、３．５１−３．３２（
ｍ、５Ｂ）、２．９０−２．８１（ｓ、１＃）、２．６
５　（ａ、ｓａｇ−ＯＥ）、２．３９　（Ｊ　ｊ　Ｂｕ
ｌｌ−ＯＢ）、１．３９　（ｄ　、　Ｊ＝４．９Ｅ　ｚ
　、　３Ｅ　）　。

分析理論値Ｃ５ａＨｓＪ’ｓＯｕ　：　０８％Ｅ、Ｏ：
Ｃ’、５Ｂ、４７：Ｈ，５，０９；Ａ＋、　５．３９　
、実測値：Ｃ，５８，００；Ｈ。

５．１４；Ａ’、５．３５゜ 実施例１０ ６Ｂ−ピロロ［３，４：６．７〕ナンドｃ２．ａ−ｉ）
−１，３−ジオクツルー６−オン、５，５ｃＬ、７，８
，８ｃｔ。

９−ヘキサヒドロ−７−アミノ−９４（４，６−Ｑ−エ
チリデン−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ〕−５［
（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシ）フェニル〕−
１［５Ｒ−Ｃ５α、５α／、８αα、９β（Ｒ’″）〕
−〕Ａ、ナフトＣ２，３−ｄ〕−１．３−ジオクンルー
６−カルボン酸、５，６，７．８−テトラヒドロ−８−
［（４゜６−９−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシ
ル）オキシ〕−５−［（４−ヒドロキシ−３，５−ジメ
トキシ）フェニル］−７−（ヒドロキシメチル）−１２
−プロピリデンヒドラジド、（５Ｒ−［５α、６α、７
β、８／（Ｒ”））−アセトン１５０−中にエトポシド
トランスヒドロキシヒドラジド（実施例１の生成物）３
．３９ｆ（５，４６ミリモル）の懸濁液を１時間還流さ
せた。反応混合物を室温に冷し真空濃縮した。Ｓ（０，
上フラッシュクロマトグラフ処理し塩化メチレン中５％
と次いで１０％メタノールで溶離して極性小さい望む生
成物白色固体２．５３ｒ（７０％）をえた。

ＪＲ（ＫＢｒ　）　　３４２３．２９３９．２９０５．
１６６７．１６１６．１５１９．１４８６ｃｍ’。

ｌ　Ｅ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＤＭＳ　Ｏ−ｄ、　）δ
８．８５　、８．７０（ＩＨ）、６．５５，６．６４（
ｇ、ＩＢ）、６．２９　、６．２４（ｓ、ＩＭ）、６．
００，５．９９，５Ｊ２（ｓ、２Ｂ）、５，７８−５．
７５（情、２Ｈ）、４．９６（慣、ＩＨ）、４．５９（
偽。

ＩＢ）、４．４７　（ｄ　、　Ｊ＝７．８２Ｈｚ　、　
０．４Ｈ）、４．３４−４．０３（常、３．６Ｂ）、３
．５９．３．５７　（ｇ、６Ｂ）、３．６４−３．１６
（ｍ、８Ｂ）、２．５１−２．４３　（ｍ、　５Ｂ　）
、１．８８　、１．８６　。

１．８２，１．７０（ａ、６Ｂ）、１．２３　（ｄ　、
　Ｊ＝５．０Ｈｚ　、　３Ｈ）　。

Ｂ、Ｎ−イソプロピリデン　エトポシドトランスヒドロ
キ乾燥テトラヒドロフラン１６−中にトリフェニルホス
フロ３− イン０．５６７５’（２，１６ミ！ｊモル）と上記工程
Ａの生成物トランスヒドロキシヒドラゾンｏ、４７ｒ（
ｏ、７２ミリモル）の溶液を室温において攪拌しながら
ジエチルアゾジカルボキシレート０．２０５ｍｊ！（１
゜２９ミリモル）を加えた。反応混合物を１０分間攪拌
し、酢酸エチル９０ｍ１と水３ｏ１１１１中に注入した
。有機層を分け７１ｔ　ｇ　ｓ　ｏ、上で乾かし真空濃
縮しＳｉｎ、上フラッシュクロマトグラフ処理し塩化メ
チレン中４％メタノールで溶離してＱとＮ環化物質混合
物の淡褐色固体０．２６Ｏｒ（５７％）をえた。

ＩＥ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ６．８０，６．７９（ｓ
、ＩＢ）、６．５０，６．４７（ｇ、１７／）、６．２
７，６．２２（ａ、；９＆）、５．９３−５．８９　（
ｍ、　２Ｂ　）、５．４８　（ｆｒＬ、　４’ＯＢ）、
４．９７（ｍ、ＩＢ）、４．７０（ｍ、ｌＢ）、４．５
９−４．５０　（ｎ　。

２Ｂ）、４．３７　（ｔ　、　／＝１２．０１１　ｇ　
、　０．３Ｂ　）、４．２３（ｔ。

Ｊ＝１１．８＃　ｇ　、　０．３Ｈ）、４．１２　（ｍ
、　２Ｅ　）、４．０１（ｔ、Ｊ＝　１２．０＃　ｇ　
、　０．７１１　）、３．６８，３．６７（ａ、６＃）
、３．８０−３．２０（ｍ、７Ｅ）、３．８５　、２．
５７　（ｂｍ、　ＩＢ）、２．０１゜１．９０．１．８
５．１．５２（ａ、６＃）、１．３４（ｄ、／＝５．０
Ｒｇ、３Ｈ）。

ｃ、６ｍ−ピロロ〔３，４：６，７〕ナフトＣ２，３−
ｄ〕−１，３−ジオクンルー６−オン、５．５ａ、７，
８゜８Ｇ、９−へキサヒドロ−７−アミノ−９−（（４
，６−Ｏ−エチリデン−１１−Ｄ−グルコピラノシル）
オキシ〕−５４（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシ
）フェニル〕−１〔５Ｒ−〔５α、５αβ、８αα、９
β（Ｒ″）〕−上記工程ＢのＯ＋Ｎ環化生成混合物０．
９１Ｆ（１，４３ミリモル）をｃ’ｘ、ｃｔ、中に懸濁
させ固体のとけ終るまでメタノールを加えた。溶液を空
気中に放置し蒸発乾固させた。

この方法を３〜４日毎に３週間反復した。Ｓｉｎ、土中
圧クロマトグラフ精製し８％Ｍ＃ＯＢμ’Ｅ、Ｃｔ、、
次いで１０％Ｍ＃　ＯＲ／ＣＥ’、ＣＬｔＴ溶離し出発
物質０．４７０５’を回収しゆつ（り溶離する望Ｃ首題
物質のクリーム色固体０．２（１（２３％）をえた。

ＦＡＢＭＳｍ／ｅ（相対強度）　６　ｏ　３＋＃＋Ｂ）
＋。

ＩＲ（ＸＢｒ　）　３４２０．２９１０．１６８０．１
６１８．１４８５ｃｍ’。

！　＃　ＮＭＲ（Ｃ１）Ｃｔ、　）δ６．７９（ｓ、１
Ｍ）、６．５１（ｇ。

１１′Ｉ）、６．２５（ｓ、２１１）、５．９５　（ｄ
　、　Ｊ＝１２．１７／廖、２Ｂ）、５．４４　（ｂｓ
、４’−０１／　）、４．８６　（ｄ　、　Ｊ＝３．Ｏ
Ｊｉ　ｇ　、　１＃　）、４．７２　（ｔｒＬ、　ＩＪ
ｆ　）、４．６１−４．５７　（ｍ、　２Ｅ　）、４．
１４（ｄｄ　、　Ｊ＝１１．３　、４．１Ｈｇ　、　Ｉ
Ｂ）、３．９７　（ｂｓ、２Ｂ）、３．７２（ｓ、６Ｍ
）、３．７２−３．５４　（ｍ＋　２１１　）、３．４
０（ｔ　、　Ｊ＝８．２Ｅ　ｚ　、　ＩＢ）、３．３２
−３．２５　（ｍ、　３Ｂ）、３．１４　（ｄｄ、ノー
１２．９　、５．１Ｒｇ　、　ｉｈ　）、　２．９５（
ｂｓ。

糖−０Ｒ）、２．７８（ｈａ、糖−（Ｈｌ）、２．５７
　（ｍ、　ｔＨ）、１．３７Ｃｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、３
Ｈ）。

実施例８． ６Ｈ−ピロロ（３，４：６，７）ナフト〔２，３−互〕
−１，３−ジオクツルー６−オン、５，５α、７，８゜
８ａ、９−へキサヒドロ−９−（４，６−０−エチリデ
ン−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ）−５−［（４
−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシ）フェニル］−７４
（２−プロピリデン）アミノ）−、［ｓＲ−［５α、５
αβ。

８ｃＬα、９β（Ｒゝ）〕− ＨＰＬＣ級アセトン１５＋＋ｔＫエトポシド　ラクタム
ヒドラジド（実施例７、工程Ｃの生成物）０．３５■（
０，０６ミリモル）をとかし１５分間還流させた。ＴＬ
Ｃは極性小さい単一新生酸物生成を示した。（１０％Ｍ
　ｇ　ＯＨ／ＣＥ、ＣＬ。

溶離剤）。この液を室温で１４時間攪拌した後真空濃縮
して粗住成物３７■をえた。５ｉ０２上フラッシュクロ
マトグラフ精製し１０％Ｍ　ｇ　ＯＨ／ＣＢ、Ｃｔｔで
溶離して首題化合物のクリーム色固体３３■（９１％）
をえた。

１“ＡＢＭＳ悟／−（相対強度）６４３（Ｍ＋Ｅ）。

ＪＲ（ＫＢｒ　）　　３４５０．２９０２．１６８８．
１６１３．１２３１．１１１６ｃＩｒＬ−’　。

’　Ｂ　ＮＭＲ（Ｃ’ＤＣＡｓ）　’　６．８５　（ｓ
　、ＩＢ）、６．５８（ｓ。

ＩＨ〕、６．３１（８，２Ｂ）、６．００　（ｄ　、　
／＝４．４ｆｆｇ　、　２Ｅ　）、５．４１　Ｃｂｓ、
Ｃ−０Ｅ）、４９７（毒、ＩＢ）、４．７７（ｑ。

Ｊ＝４．４Ｅｇ、　ＩＢ）、４．６８−４．６１　（ｍ
、　２Ｂ　）、４．１７Ｃｄｄ、Ｊ＝１．０．８　、３
．６＃ｇ　、　ＩＥ　）、４．０１　（ｔ　、　Ｊ＝１
２．０Ｈｚ、ＩＢ）、３．７６（ｇ、６Ｂ）、３．８０
−３．４２　（餌、３Ｈ）、３．４０−３．２１　（ｍ
、　４Ｂ　）、２．６８　（ｍ、　ｌＢ）、２．０７（
ｓ、３Ｂ）、１．５９（ｓ、３Ｈ）、１．４１　（ｄ　
、　Ｊ＝５．０Ｈｇ　。

３Ｂ）。

実施例９゜ ６Ｂ−ピロロ［：３．４：６．７〕ナンド〔２，３−旦
〕−１，３−ジオクンルー６−オン、５，５ｃＬ、７，
８，８ａ。

９−ヘキサヒドロ−９−［（４，６−ＣＩ−エチリデン
−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ、：１−５−［（
４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシ）フェニル〕−７
−Ｃ（オクチリデン）アミノ）−、［５Ｒ−［５α、５
ａβ、８ａα。

９β（Ｒ”））− ４、ナフト［２，３−ｄ：）−１，３−ジオクツルー６
−カルボン酸、５，６，７．８−テトラヒドロ−８−［
（４。

６−９−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキ
シ〕−５−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシ）
フェニル）−７−（ヒドロキシメチル）−、オクチリデ
ンヒドラジド、　（５Ｒ−［５α、６α、７β、８β（
Ｒ”））−ｄ ジクロロメタン２５ｔｎｌ中にエトポシド　トランスヒ
ドロキシヒドラジド（実施例１生成物）　１．０　？　
（１，６０ミリモル）の溶液を蒙素のもと室温で撹拌し
ながらこれにオクチルアルデヒド１ｍ１（９，５ミリモ
ル）と次にピリジニウムｐ−）ルエンスルホネート１０
〜を加えた。反応混合物を１８時間攪拌し真空濃縮後Ｓ
ｔ、、上フララフラッシュクロマトグラフ精製メチレン
、塩化メチレン中５％メタノール液、塩化メチレン中１
０％メタノール液で順次溶離し望む白色固体ヒドラゾン
生成物（ＴＬＣｒｆ＝ｏ、ｏ　５　；塩化メチレン中５
％メタノール）０．５３７ｆ（４６％）をえた。

ＩＢ　ノＶＭＲ（Ｃ１）（１’ｔ、　）　δ　９．５０
（１＋ｓ、ＩＢ）、　８７４　。

８．４７　（ｓ　、　ＩＢ）、７．１７（常、ＩＢ）、
６．８２　、６．８０（ｓ、　ＩＭ）、６．４５（ｓ、
ＩＢ）、２．１０，２．０９（Ｊｌ。

２Ｂ）、５．９５（ｂｇ、２＃）、５．５０　（ｍ、　
ＩＢ）、５０５（情、ＩＢ）、４．７５（情、ＩＢ）、
　４．６５（ｄ、ノー１０．０７ｌ− Ｈｚ、ＩＢ）、４．５０−４．３０　（情、３Ｂ）、４
．２５−４．００（惧、２Ｂ）、３．７５（ｇ、ＩＢ）
、３．９０−３．１０　（情、１０Ｂ）、２．４０−２
．０５　（ｍ、　５Ｂ）、１．７０　１．０５　（ｍ、
　１５Ｂ　）、０．８９（情、３Ｂ）。

μ、６Ｂ−ピロロ［３，４：６，７）ナフト〔２，３−
互〕−１，３−ジオクツルー６−オン、５．５ａ、７，
８，８ｃＬ。

９−へキサヒドロ−９［（４，６−ｃ＞−エチリデン−
β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ）−５−［（４−ヒ
ドロキシ−３，５−ジメトキシ）フェニル］−７−［（
オクチリデン）アミノ〕−１［ＳＲ−［５α、５ａβ、
８ａα。

９β（Ｒ”）〕− 乾燥テトラヒドロフラン１５ｄＬ４−１にトリフェニル
ホスフィン０．５３８ｆ（２，０５ミｌＪモル）および
上記工程Ａの生成物ヒドラゾン０．５０９（０，６８４
ミリモル）の溶液を窒素のもと室温において攪拌しなが
らこれにジエチルアゾジカルボキシレー）　ｏ、ｉ　９
ｉ（１，２ミリモル）を滴加した。

２０分復水Ｌ（、’（３化メチレン中５％メタノール）
は出発物質完全消費と極性小さい多数の新生成物生成を
示した。

反応混合物を水１００−に注入し酢酸エチルの１５０ｍ
Ａ！部分と次に酢酸エチルの２０ｄ部で抽出した。併せ
た有機層を無水ＭｇＳＯ４上をとおし乾燥し真空濃縮し
た後５４０．上フラツシユクロマトグラフ精製し塩化メ
チレン中３％と５％メタノールで溶離して着順化合物白
色固体０．２４４１（５０％）をえた。

ＦＡＢＭＳｍ／ｇ（相対強ｉ）　７１３　（Ｍ＋Ｅ）　
。

ＪＲ（ＫＢデ）　　３４６０．２９２８．２８７２．２
８５８．１７１３、工６１５．１４８６．１１１６ｃｒ
ｔｃ’−’　。

１１１　ＮＭＲ（ＣＤＣｔ、）δ７．１０　（ｔ　、　
Ｊ＝５．４Ｅ　ｇ　、　ＩＢ）、６．８３（ａ、ＩＢ）
、６．５９　（ａ　、　ＩＢ）、６．３３　（ｇ、２Ｚ
／）、６．０１　（ｔＬ　、　Ｊ＝６．０Ｈｇ　、　２
Ｂ　）、５．４３　（ｈａ、４’−０Ｂ）、４゜９７　
（ｄ　、　Ｊ＝２．６ｆｌ　ｔ　、　２１１　）、４．
９７−４．６５　（ｍ　。

３１．４．２１　（ｄｄ、ｊ＝１０．２，３．６Ｂｇ、
　ＩＭ）、３．７７（ｓ　、　６Ｈバ３．７８−３．５
０　（ｒｒｃ、　４Ｂ）、３．４７−３．３１（ｙａ　
、　ＦＭ／　）、２．８０−２．６６　（ｍ　、　３．
Ｈ）、２．３５（ｍ。

２Ｅ）、１．５０−１．２９（倶、１０Ｈ）、１．４２
　（ｄ　、　／＝５．０Ｈｚ、３Ｂ）、０．８９（ｔ、
Ｊ＝１３．２１に、３Ｅ）。

実施例１０ ６Ｈ−ピロロＣ３’、　４’：　６　、７　〕ナフトし
２．３−ｄ〕−１，３−ジオクツルー６−オン、５，５
σ、７，８，８α。

９−へキザヒドロ−９−（（４，５−Ｑ−エチリデン−
β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−５４（３，５−
ジメトキシ−４−オクタノイルオキシ）フェニル］−７
−〔（フェニルメチレン）アミノ〕−，［５Ｒ−［５α
。

５ａβ、８αα、９β（Ｒ”））− 〇 アセトニトリル１０−甲にエトポシド　ラクタムベンジ
ルヒドラゾン（実施例３、■程Ｂの生成物）０．４５Ｏ
ｒ（０，６５ミリモル）とジインプロピルエチルアミノ
０．１６９ゴ（０，９７５ミリモル）の溶液を窒素のも
と室温において攪拌しながら塩化オクタノイル０．１２
２ｍ（０，７１ミリモル）を滴加した。３０分復水ＬＣ
（塩化メチレン中５％メタノール）は極性小さい新生成
物生成と出発物質消費を示した。反応混合物を２５−の
水中に注入し酢酸エチル５〇−づつで３回抽出した。併
せた有機層をＭ　Ｑ　Ｓ　Ｏ，上で乾かし真究′ａ縮し
た後Ｓｉｎ、上フララフラッシュクロマトグラフ精製メ
チレン中４％と５％メタノールで溶離して首題化合物の
白色固体２９９〜（５６％）をえた。

ＦＡＢＭＳｍ／ｅ（相対強度）８１７（Ｍ十Ｂ）。

ＩＲ（ｌｃＢｒ　）　　３４４１．２９９１．２９１８
．１６９９．１６６９．１６２８．１２３４儂−１゜−
’７６− ＩＢＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ７．６７−７．６２（ｍ、
２Ｅ）、７．６２（＊、ＩＢ）、７．３６−７．３５　
（雷、３Ｂ）、６．７８（ａ、Ｕ／）、６．５７（ａ、
ＩＢ）、６．２８（ａ、２Ｂ）、５、９８　（ｄ　、　
Ｊ＝６．０Ｅ　ｇ　、　２Ｍ　）、４．９８　（ｄ　、
　Ｊ＝２．９Ｈｚ　。

ＩＢ）、４．７６（湛、ＩＢ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝５
．０８＃ｇ。

ＩＢ）、４．６０　（ｄ　、　Ｊ＝７．６Ｅ　ｇ　、　
ＩＢ）、４．２５（ｄｄ。

Ｊ＝１０．２，３．７Ｂ廖、ＩＢ）、３．８０　（ｔ　
、Ｊ＝９．４１１ｚ、ＩＢ）、３．７２　（ｔ　、　Ｊ
＝８．５１１　ｇ　、　１Ｂ）、３．６４　（ｓ　、　
６Ｂ）、３．６０−３．４５　（悟、４Ｂ）、３．３８
−３．３６　（常、２Ｈ）、２．７６−２．７３（常、
ＩＢ）、２．５２　（ｔ　、　Ｊ＝７．４Ｂπ、２Ｂ）
、１．１７１．６４　（ｍ＋　２Ｂ）、１．３９　（ｄ
　、　Ｊ＝４．９Ｂ廖、３Ｂ）、１．３９−１．２２（
慣、８Ｂ）、０．８４　（ｔ　、　Ｊ−６，３Ｅｇ　、
　３Ｂ）　。

実施例１１゜ ６Ｂ−ピロロ［３’、４’二６，７〕ナンド〔２，３−
ｄ”Ｊ−１，３−ジオクツルー６−オン、５，５ｃＬ、
７，８，８ｃＬ。

９−へキサヒドロ−９−［（４，６−Ｑ−エチリデン−
Ｉ−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ）−５−（（３，５
−ジメトキシ−４−オククノイルオキシ）フェニル〕、
〔５Ｒ−〔５α、５σβ、８ａα、９β（Ｒ４″）〕−
エタノール１５ｍ中にエトポシド　ラクタムベンジルヒ
ドラゾンオクチルエステル（＊流側１０生底物）０．２
０ｆ＜０．２４５ミ＋）モル）の溶液を攪拌しながらこ
れにラネイニッケル３スクープラス（ｉＶ−２、中和ま
で洗浄）を加えた。反応混合物を２．３時間還流じ更に
ラネイニッケル１スクープラを加えまた１、５時間還流
した。反応混合物を室温まで冷しセライトで濾過しＰ液
を真空濃縮した。

Ｓ（０，上フラッシュクロマトグラフ精製し塩化メチレ
ン中４％メタノールで溶離して首題化合物の灰白色粉末
０．１２１７（６９％）をえた。

’ｊ７　ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ６．８５　（ｓ　、　
ｌＢ）、６．５７（ｇ。

１［）、６．３１　（ａ　、　２Ｂ）、５．９９（ｄ、
７＝１２．２Ｅｇ。

２Ｂ）、４．９１　（ｄ　、　Ｊ＝２．９Ｅ　ｇ　、　
ＩＥ　）、４．７９（倶、ＩＢ）、４．６７（慣、２Ｂ
）、４．２２　（ｄ　ｄ　、　Ｊ＝１０．２　、３．７
Ｂ霧。

ＩＢ）、３．６９（ａ、６．＃）、３．７５−３．５０
　（ｍ、２Ｂ）、３．５０−３．２５　（倶、４Ｂ）、
３．２０−３．０５　（常、２Ｈ）、２．７６−２．７
３　（洛、ＩＢ）、２．６２　（ｔ　、　Ｊ＝７．５Ｅ
ｇ　、　２Ｚ／）、１．８−１．５５　（ｆｎ、　２Ｅ
　）、１．３９　Ｃｄ、Ｊ＝４．９Ｅｇ、３Ｂ）、１．
３９−１．２０　（ｓ、　８Ｂ　）、０．８４　（ｔ　
、　Ｊ＝６．２Ｅ　ｇ　、　３Ｈ）　。

＝７９一 実施例１２゜ ナフト［２，３−ｄ〕−１，３−ジオクツルー６−カル
ボニトリル、５，６，７．８−テトラヒドロ−８−［（
４゜６−９−エチリデン−β−〇−グルコピラノシル）
オキシ〕−５−［（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキ
シ）フェニル）−７−（ヒドロキシメチル）−１［５Ｒ
−［５α。

６α、７β、８／（ｊ？′″）〕− ｐ−）ルエン塩化スルホニル３５■（０，１８ミリモル
）をピリジン２ｄ中エトポシド　ヒドロキシアミド（災
施例２生成物）１００ｍｇ（０，１６５ミリモル）の２
℃における攪拌溶液に窒素のもとで加えた。溶液を更に
５分攪拌した後１６時間３℃に冷蔵した。次に液を真空
濃縮し残渣をＳｉｎ、上フラッシュクロマトグラフ精製
し５％ＭｇＯ１ｉ／ＣＥ’、ＣＬ２で溶離した。第１溶
離部分は未同定トシル化生成物３１ｍＬｊを含んでいた
。おそい溶離生成物は望むヒドロキシニトリルであり白
色無定形固体５１■（５３％）として分離された。

ＦＡＢ　ＭＳ　ｎｔ／　ｇ　（相対残置）　５８７　（
Ｍ＋）　。

ＪＲ（ＫＢｒ）３４７５．３０７０．２９９２．２２４
０．１６１５ｃｍ’。

’ＢＮＭＲ（ＣＩＪ）Ｃ’ｔ、）δ６．７８（ｇ、１＃
）、６．４２（８゜ＩＢ）、６．２０（ｓ、２Ｂ）、５
．９５　（ｍ、　２Ｉ：Ｉ）、５，４９（ｂｓ、４’−
０Ｒ）、５．００　（ｄ　、　Ｊ＝３．２Ｈｚ　、　Ｌ
Ｅ　）、４，７３（ｒＬ、１＃）、４．７０　（ｄ　、
　Ｊ＝７．７Ｅ　ｇ　、　ＩＢ　）、４．３１（ｄ。

Ｊ＝５．６Ｒｇ、　ＩＢ）、４．１８　（ｄｄ、Ｊ＝１
０．３，５．６Ｈｚ。

ＩＢ）、４．８３−３．７１　（情、２Ｂ）、３．７７
（ｓ、６＃）、３．６１−３．５１　（ｍ、　２Ｂ）、
３．４４−３．３２　（ｓ、　３Ｂ　）、２．４７（毒
、ＩＢ）、１．３６　（ｄ　、　Ｊ＝４．３Ｈｚ　、　
３Ｂ　）　−１３（？　ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　１４８
．７．１４６．９．１４６７．１３４．６．１３０．７
４．１３０．５４．１２６．６．１１９．３．１０９．
９．１０８．４．１０７２．１０１．５．１０１．３．
９９．８．７９，６．７４．３．７４２．７３．１．６
７８．６６．７．６１．２．５８．５．４５，６．３８
．１．３１，１．２０．３゜実施例１３゜ 実施例１から１２までに記載した一般法において使用し
たエトポシド又はエトポシド誘導体の代りにテニポシド
又はテニボシド誘導体を用いて対応するテニポシド生成
物をえた。

実施例１４゜ 下記カルボニル化合物を使用して実施例３、工程Ａの方
法を行ない式Ｘｆｉｌ（そのＲ１はＨでありかつＲ２は
メチルである）をもつヒドロキシヒドラゾンをえた。こ
のヒドロキシヒドラゾンは実施例３、■程Ｂの方法で環
化され対応する式Ｘｌｖをもつラクタムヒドラゾンとな
る。

＝８３− カルボニル フェニルアセトアルデヒド ローアニスアルデヒド シクロヘキサンカルボクスアルデヒド ブチルアルデヒド イソノくレルアルデヒド ロートルアルデヒド ローヒドロキシベンズアルデヒド ロークロロベンズアルデヒド ロージメチルアミノベンズアルデヒド ロ−シアノベンズアルデヒド ロ一（メチルチオ）ベンズアルデヒド ２−ブタノン メチルインブチルケトン ３−ヘンタノン アセトフェノン ４−ビリジン力ルボクスアルデヒド ２−アセチルビロール ベンゾフェノン １．３−ジクロロアセトン ４−クロロ−３−ニトロベンズアルデヒド（４−）リフ
ルオロメチル）ベンゾフェノン式■と■をもつ生成物 Ｒ”−Ｈ、Ｒｅ−ベンジル、 Ｒ５＝Ｅ　、　Ｒ６＝、−メトキシフェニル、ＲＢ＝Ｍ
　、　Ｒ６−シクロヘキシル、Ｒ”＝Ｅ　、Ｒ６−プロ
ピル、 Ｒ”＝Ｉｉ　、　Ｒ６＝イソブチル、 五！　＝　Ｂ、　Ｒ６＝　ｐ　−トリル、Ｒ５＝ＩＩ　
、　Ｒ６＝　ｐ−ヒドロキシフェニル、Ｒ”＝Ｉｉ　、
　Ｒ６＝　、−クロロメチル、ｋ　’　＝ｌｌ　、　Ｒ
’　＝　ｐ−ジメチルアミノフェニル、Ｒ５＝Ｈ，Ｒ６
＝ｐ−シアノフェニル、Ｒ５＝Ｂ　、　Ｒ６＝　、　−
（メチルチオ）フェニル、Ｒ５−メチル、Ｒ６−エチル
、 Ｒ５−メチル、Ｒ６−インブチル、 Ｒ５−エチル、ＲｌＢ−エチル、 ＲＩ＋：メチル、Ｒ６−フェニル、 Ｒ”＝Ｂ　、　Ｒ”＝４−ピリジル、 Ｒ５−メチル、Ｒ６−ピロリル、 Ｒ”＝Ｒ６−フェニル、 ７＜　ｉ　＝　Ｒｅ−クロロメチル、 Ｒ”＝Ｅ　、　Ｒ６＝　４−クロロ−３−ニトロフェニ
ル、Ｒ５−フェニル、Ｒ６＝４−Ｘ）フルオロメチルフ
ェニル、８４一 実施例１５゜ ６Ｂ−ピロロ［３’、　４’二６，７〕ナンド〔２，３
−ｄ〕１．３−ジオクツルー６−オン、５＋５ｇ＋７＋
８．８ｇ＋９−へキサヒドロ−９−［４，６−（＋−エ
チリデン−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ）−５−
（（３，５−ジメトキシ−４−ジフェニルホスホノオキ
シ）フェニル〕−７−〔（フェニルメチレン）アミノ、
１−、（５ｊ？−［５α。

５ｃＬβ、８ａα、９β（ｊ？　　））−υ エトポシドラクタムベンジルヒドラゾン（実施例３の生
成物、２．３６ｆ　　３．４２ミリモル）を８５℃、０
．２ｕの真空で７時間乾燥し、冷却後、窒素雰囲気下で
４５ｍのアセトニトリルに溶解した。この溶液にシリン
ジでジイソプロピルエチルアミノ（０，８９ｍ　、　５
．１ミリモル）を、次にジフェニルクロロホスフェ−）
（０，８８ｍ、４．２７ミリモル）を加えた。反応種な
４０−４５℃に保った油浴中に置き、反応混合物を２５
時間攪拌して、次に１６０−の水中に注入した。ロータ
リーエバポレータで有機溶媒を除去し、水層な１００−
と次に４０−の塩化メチレンで抽出した。合併有機抽出
液を無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、塩化メチレン中
の３％、４％及び５％メタノールを用いてＳｉｎ、上で
フラッシュクロマトグラフィーな行ない所望の首題化合
物（２，０１５ｆ、６４％）を白色固体として得た。

Ｍ、Ｐ、１７５−１８０℃ ＩＲ（ＡＢｒ）　　　３４４２．２８９３、１７０５．
１６０１．１４８７ｃｍ’ ＦＡＢ　ＭＳ、惧／ａ９２３ｃＭ　　９２３．２７８２
（Ｃ４５Ｈ４，Ｎ、Ｏ，ｌｌＰは９２３．２７９２））
ｓｘ　５ｉＲ（ｃｎｃ１３）δ７．６７−７．６３　（
惧、２グ）７．３７−７．３５（洛、２ＩＬ）７．３１
−７．２６（ｍ、１０μ）　７．１４　（６ｍ。

２Ｂ）６．７７（ｓ、１μ）６．５２（Ｊｌ　、　１７
７）６．２３（ｔ、２ｊ７）５．９７　（ｓｈａｒｐ　
ｓ、　２Ｉｉ）４．９５　（ｄ、Ｊ＝３．０Ｅｇ、１μ
）４．７５（傷、　１Ｂ　）　４．６８　（ｄ　、　Ｊ
＝５．１１１π、１．Ｚ７）４．６０（ｄ　、　Ｊ　＝
７．７Ｈｚ　、　１μ）４．２３Ｃｄｄ、Ｊ＝１０．０
．３．２Ｅｔ。

坤）３．８２−３．５２（ｓ、　５Ｂ）３．４９　（ａ
　、　６Ｉｉ）３．４５（ｗ、　ＩＩＬ）　３．３６　
（ｓ、　２Ｂ）　３．２４　（ｓ、糖−０１ｌ　）　２
．８０（ｆＩ％、糖−〇Ｅ　）　２．７２　（ｂｓ、　
１ｊ７）　１．３８　（ｄ　、　Ｊ　＝４．６１ＪＩｇ
。

３ｇ） 実施例６゜ ６Ｂ−ピロロ［３’、　４’：　６　、７　）ナフト［
２，３−ｄ〕１．３−ジオクツルー６−オン＋　５　＋
　５５　＋　７　＋　８　＋　８５　＋９−へキサヒド
ロＣ４，，６−ｏ−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノ
シル）オキシ、１−５−［３，５−ジメトキシ−４−ジ
フェニルホスホノオキシ）フェニル］−［５Ｒ−〔５α
＊５ａβ＋８ａα、９β（Ｒ）１実施例１５の生成物（
１，４Ｆ、１．５２ミリモル）を４０−の無水エタノー
ルに溶かした。水で洗浄し中性としたラネイニッケル（
Ｗ−２）の約１０スプーヌラスを加え、５−のＥｔＯＨ
でフラスコ中に洗い入れた。反応混会物を３時間還流さ
せ、セライトをとおして濾過し、エタノールと酢酸エチ
ルで洗浄した。ｐ液の（Ｓｔ、、上の１０％ｊｆａＯＨ
／ＣＭｔＣ１，）　Ｔ　Ｌ　Ｃは原料物質よりも極性が
犬な２生成物の存在を示した。塩化メチレン中の４％次
に５％次に１０％メタノールな溶離剤として用いるＳｉ
ｎ、のフラッシュクロマトグラフィーは、灰色がかった
固体としての早い溶離生成物（０，２１（１，１７％）
を与え、これは’Ｅ　ＮＭＲで部分還元されたベンジル
ヒドラジドと同定された。遅い溶離生成物（０，４９８
ｆ、４０％）が白色固体として首題化合物を与えた： Ｍ、Ｐ、　１６３−１６５℃ ＩＲ（ＡＢｒ）　　３４２６．２９０２．１６９０．１
６０１．１４８７．１１９１ｃＩＩＬ” ＦＡＢ　ＭＳ　　ｔｎ／Ｐ　　８２０［Ｍ　、８２０．
２３５０（ｃ４．＋４．ｎｏ、、ｐ　ハｓ　２０２３７
０　）　）ｌＢＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ７．３３−７．
２９（常、８μ）７．１７　（６惧、２ｇ）　６．７８
　（坤）６．４９　（１ｉ６．２３（２り５．３３　（
６ＪＩ、　１＃）　４．８４　（ｄ　、　Ｊ＝３．３Ｅ
ｇ、１＃）４．７２（毒、　ＩＥ　）　４．６２−４．
５７　（犠、２ｇ）　４．１６　（ｄｄ。

Ｊ＝１０．２　、３．８Ｈｚ、　１＃　）　３．６４　
（ｔ　、　７＝８．４Ｅｇ　。

１μ）３．５５　（ｍ、　ＩＩり３．４９　（ａ　、　
６ｆ／）３．４０（ｔ　。

Ｊ＝８．２Ｅｇ、　ｉｇ）　３．３１　（ｍ、　２＃　
）　３，１７　３．０７　（％。

２Ｍ）２．８３（ｂｓ、糖−０Ｒ）２．６４（ｍ、　Ｉ
Ｈ＋１ｇ−０Ｅ）１．３７　（ｄ　、　Ｊ＝５．０６Ｅ
ｚ　、　３＃　）実施例１７ ６Ｂ−ピロロ［３，４：６，７）ナフト［２，３−ｄ〕
−１，３−ジオクツルー６−オン、５，５ａ、７，８゜
８α、９−ヘキサヒドロ−９−［（４，６−ｏ−エチリ
デンーβ−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−５−［（
３゜５−ジメトキシ−４−フオスホノオキシ）フェニル
〕−二ナトリウム塩　（５Ｒ−［５α、５αβ、９β（
Ｒ４″）〕−〇 実施例１６の生成物（０，４４ｒ、０．５４ミリモル）
の無水エタノール（１２０ｔｎｌ）溶液に結晶性ｐｔｏ
、　（３１２ｍ９）を加え、混合物をパール振とり機上
６０ｐｓｉ、周囲温度で１５時間水累化した。触媒をセ
ライトパッド濾過で除去し、Ｆ液をロータリーエバポレ
ーターで濃縮して原料物質の粗二水素ホスフェートを得
た。この粗生成物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（４
５ｔｎｔ）に溶かして、永久に１０％次に２０％メタノ
ール水溶液を溶離剤として用いるＣ１．ＯＤＳカラム上
のフラッシュクロマトグラフィーでＵ７で識別できるフ
ラクションを得、これを４８時間凍結乾燥して白色のふ
わふわした固体として首題化合物（２５１，３■、７０
％）を得た。

Ｍ、Ｐ、　　＞２５０℃　２５０℃以上に加熱すると徐
々に分解 ＩＲ（ＫＢｒ　）　　３４４０　（ｂ）、２９１２．１
６８２．１５０９．１４８９儂１　・ ＦＡＢ　ＭＳ　　ｍ／ａ　　（相対強度）Ｍ＋Ｈ７１２
へい）４．７４（ｄ、／＝９．３＃ｇ、１ｇ）４．６１
（ｄ、Ｊ＝５．５Ｒｇ、　Ｌｆｆ　）　４．２７　（ｄ
ｄ、　Ｊ＝１０．７　、４．６Ｈｚ、　Ｌ＆　）３．７
０−３．２６（ｍ、８＃）３．６６（ｇ、６ｆ／）３．
００（ｂｍ。

ＩＪ？　）　１．３４　（ｄ　、　Ｊ＝５．０Ｈｔ　、
　３＃　）特許出願人　　ブリストスーマイヤーズ　カ
ンパニー化　理　人　弁理士　　斎　藤　武　彦〃　　
　弁理士　　川　瀬　良　治 −９３＝

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （上式中Ｒ＾１とＲ＾２は各Ｃ＿１＿−＿１＿０アルキ
   ルをあらわし、又はＲ＾１、Ｒ＾２およびそれらの結合
   している炭素がＣ＿５＿−＿６シクロアルキルを形成し
   、又はＲ＾１がＨでありかつＲ＾２がＣ＿１−＿１＿０
   アルキル、Ｃ＿２−＿１＿０アルケニル、Ｃ＿３＿−＿
   ６シクロアルキル、フリル、チエニル、Ｃ＿６＿−＿１
   ＿０アリールおよびＣ＿７＿−＿１＿４アラルキルより
   成る群からえらばれたものをあらわす；Ｒ＾３はＨ、−
   ＮＨ＿２、−Ｎ＝ＣＲ＾５Ｒ＾６および−ＮＨＣＨＲ＾
   ５Ｒ＾６より成る群からえらばれたものをあらわし；Ｒ
   ＾５とＲ＾６は同種でも異種でもよくＨ、Ｃ＿１＿−＿
   １＿０アルキル、Ｃ＿２＿−＿１＿０アルケニル、Ｃ＿
   ３＿−＿６シクロアルキル、Ｃ＿５＿−＿１＿０アリー
   ル、Ｃ＿７＿−＿１＿４アラルキルおよびヘテロアリー
   ルより成る群からえらばれたものをあらわし；上記基は
   各々Ｃ＿１＿−＿５アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、
   Ｃ＿１＿−＿５アルキルアミノ、ジ（Ｃ＿１＿−＿５）
   アルキルアミノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ＿１＿−＿５ハ
   ロアルキル、Ｃ＿１＿−＿５ジハロアルキル、Ｃ＿１＿
   −＿５トリハロアルキル、シアノ、Ｃ＿１＿−＿５アル
   キルチオ、メルカプト、アルカノイル、カルバモイル、
   カルボキシ、およびアルカノイルアミノより成る群から
   えらばれた１又は２以上の同種又は異種の基で所望によ
   り置換されており；アリール、アラルキル、およびヘテ
   ロアリール基の置換基は更にＣ＿１＿−＿５アルキルを
   含んでいてもよく；かつＲ＾４はＨ、アルカノイル、ア
   ロイル、アラルカノイル又はＰ（Ｏ）（ＯＭ）（ＯＭ′
   ）〔式中、Ｍ及びＭ′は独立してＨ、アルキル金属カチ
   オン、およびフェニルより成る群からえらばれたもので
   あり）より成る群からえらばれたものをあらわす。）で
   示されることを特徴とする化合物。 ２、Ｒ＾１がＨでありかつＲ＾２がメチル、２−チエニ
   ル又はフェニルである請求項１に記載の化合物。 ３、Ｒ＾３がＨである請求項１に記載の化合物。 ４、Ｒ＾１がＨでありかつＲ＾２がメチルである請求項
   ３に記載の化合物。 ５、Ｒ＾４がＨである請求項４に記載の化合物。 ６、Ｒ＾４がアルカノイルである請求項４に記載の化合
   物。 ７、Ｒ＾４がオクタノイルである請求項６に記載の化合
   物。 ８、Ｒ＾４がＰ（ＯＭ）（ＯＭ′）〔但しＭ及びＭ′は
   請求項１の定義のとおりである。）である請求項４に記
   載の化合物。 ９、Ｍ及びＭ′が同種であり、かつＨ、アルカリ金属カ
   チオンおよびフェニルより成る群からえらばれたもので
   ある請求項８に記載の化合物。 １０、Ｒ＾３が−ＮＨ＿２である請求項１に記載の化合
   物。 １１、Ｒ＾１がＨでありかつＲ＾２がメチルである請求
   項１０に記載の化合物。 １２、Ｒ＾４がＨである請求項１１に記載の化合物。 １３、Ｒ＾３が−Ｎ＝ＣＲ＾５Ｒ＾６であり、かつＲ＾
   ６とＲ＾５が同種又は異種のＣ＿１＿−＿１＿０アルキ
   ルであり；又はＲ＾５がＨでありまたＲ＾６がＣ＿１＿
   −＿１＿０アルキル、Ｃ＿３＿−＿６シクロアルキル、
   Ｃ＿６＿−＿１＿０アリール、Ｃ＿７＿−＿１＿４アラ
   ルキル、およびヘテロアリールより成る群からえらばれ
   たものであり；アリール、アラルキルおよびヘテロアリ
   ール基の環部分が所望によりＣ＿１＿−＿５アルキル、
   Ｃ＿１＿−＿５アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ＿
   １＿−＿５アルキルアミノ、ジ（Ｃ＿１＿−＿５アルキ
   ル）アミノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ＿１＿−＿５ハロア
   ルキル、Ｃ＿１＿−＿５ジハロアルキル、Ｃ＿１＿−＿
   ５トリハロアルキル、シアノ、Ｃ＿１＿−＿５アルキル
   チオ、メルカプトより成る群からえらばれた１又は２以
   上の同種又は異種基で置換されている請求項１に記載の
   化合物。 １４、Ｒ＾５とＲ＾６が同種又は異種のＣ＿１＿−＿３
   アルキルである；又はＲ＾５がＨでありＲ＾６がＣ＿１
   ＿−＿１＿０アルキル又は所望によりニトロで置換され
   たフェニルであり；かつＲ＾４はＨ又はＰ（Ｏ）（ＯＭ
   ）（ＯＭ′）（但しＭ及びＭ′は請求項１の定義のとお
   りである）である請求項１３に記載の化合物。 １５、Ｒ＾１がＨでありかつＲ＾２がメチルである請求
   項１４に記載の化合物。 １６、Ｒ＾４がメチルである請求項１５に記載の化合物
   。 １７、Ｒ＾５とＲ＾６が同種又は異種のＣ＿１＿−＿３
   アルキルである請求項１６に記載の化合物。 １８、Ｒ＾５とＲ＾６が共にメチルである請求項１７に
   記載の化合物。 １９、Ｒ＾５がＨであり、かつＲ＾６がＣ＿１＿−＿１
   ＿０アルキルである請求項１６に記載の化合物。 ２０、Ｒ＾６がヘプチルである請求項１９に記載の化合
   物。 ２１、Ｒ＾５がＨであり、かつＲ＾６がフェニルである
   請求項１６に記載の化合物。 ２２、Ｒ＾５がＨであり、かつＲ＾６が４−ニトロフェ
   ニルである請求項１６に記載の化合物。 ２３、Ｒ＾４がＰ（ＯＭ）（ＯＭ′）〔但し、Ｍ及びＭ
   ′は請求項１の定義のとおりである〕である請求項１５
   に記載の化合物。 ２４、Ｒ＾４がＰ（Ｏ）（ＯＰ＿ｋ）＿２であり、Ｒ＾
   ５がＨであり、かつＲ＾６がフェニルである請求項２３
   に記載の化合物。 ２５、Ｒ＾３が−ＮＨＣＨＲ＾５Ｒ＾６であり、かつＲ
   ＾６とＲ＾５が請求項１３のとおりである請求項１に記
   載の化合物。 ２６、Ｒ＾１、Ｒ＾４及びＲ＾５がそれぞれＨであり、
   Ｒ＾２がメチルであり、かつＲ＾６がフェニルである請
   求項２５に記載の化合物。 ２７、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （上式中Ｒ＾１とＲ＾２は請求項１に定義したとおりと
   しかつＲ＾７はＣＮ又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ＿２をあらわす
   ）で示される化合物。 ２８、Ｒ＾１がＨでありかつＲ＾２がメチル、フェニル
   又は２−チエニルである請求項２７に記載の化合物。 ２９、Ｒ＾２がメチルである請求項２８に記載の化合物
   。 ３０、Ｒ＾７が−ＣＮである請求項２９に記載の化合物
   。 ３１、Ｒ＾７が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ＿２である請求項２９に
   記載の化合物。 ３２、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （上式中Ｒ＾１とＲ＾２は請求項１に定義したとおりと
   し、Ｒ＾３は−ＮＨ＿２又は−Ｎ＝ＣＲ＾５Ｒ＾６をあ
   らわしかつＲ＾５とＲ＾６は請求項１に定義したとおり
   とする）で示される中間体。 ３３、Ｒ＾１がＨでありかつＲ＾２がメチルである請求
   項３２に記載の化合物。 ３４、Ｒ＾２が−ＮＢ＿２である請求項３３に記載の化
   合物。 ３５、Ｒ＾２が−Ｎ＝ＣＲ＾５Ｒ＾６であり、かつＲ＾
   ５及びＲ＾６が請求項１の定義のとおりである請求項３
   ３に記載の化合物。 ３６、Ｒ＾５とＲ＾６が同種又は異種のＣ＿１＿−＿３
   アルキルである請求項３５に記載の化合物。 ３７、Ｒ＾５とＲ＾６が共にメチルである請求項３６に
   記載の化合物。 ３８、Ｒ＾５がＨでありかつＲ＾６がＣ＿１＿−＿１＿
   ０アルキルおよび所望によりニトロで置換されたＣ＿６
   ＿−＿１＿０アリールからえらばれたものである請求項
   ３５に記載の化合物。 ３９、Ｒ＾６がヘプチルである請求項３８に記載の化合
   物。 ４０、Ｒ＾６がフェニルである請求項３８に記載の化合
   物。 ４１、Ｒ＾６が４−ニトロフェニルである請求項３８に
   記載の化合物。 ４２、請求項１又は２７に記載の化合物からなる抗腫瘍
   剤。