JPH01308267A - 新規なアリステロマイシン／アデノシン誘導体類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は新規なアリステロマイシン／アデノシン誘導体
類に関する。

［従来の技術］ Ｓ−アデノシル−し−メチオニン（、ＡｄｏＭｅｔ）依
存性メチル基転移反応は、ウィルスの生長と複製、ウィ
ルスによる！９８Ｉ胞の形質転換、悪性細胞の生長及び
化学走性と分：セ・のような過程［ビー・エム・ウニラ
ンＩ”　（Ｐ、Ｍ、Ｕｅｌａｎｄ）、　　Ｐｈａｒ＋１
＋、　、Ｒｅｖｉｅ＋ｙｓ　３４巻２２３頁（１９８２
年）を参照］に関連する種々の生物過程に影響してきた
。概して、これらのメチル基転移反応は、カテコール、
ノルエビネフリノ、ヒスタミン、七ロト二ン、トリプタ
ミン、膜燐脂質、ある蛋白質のリシル基、アルキニル基
、ヒスチジル基、アスパルチル基、クルタミル基、及び
カルホキシル基、１、ＲＮＡとｍ　ＲＮ　Ａ、及びＤＮ
Ａのようか多くのメチル受容体基質のメチル化において
、メチル供与体基質としてＡ＋ＩｏＭｅｔを利用ずろ種
々のトランスメチラーゼによって触媒される。これらの
種々のトランスメチラーセは、ＡｄｏＭｅｔから適当な
メチル受容体基質へのメチル基の転移により、副生物と
してＳ−アデノシン−Ｌ−ホモシスティン（Ａ　ｄ　ｏ
　Ｉｔ　ｃ　ｙ　）を生ずる。

ＡｄｏＨｃｙはＡｄｏＭｅｔ依存性メチル基転移反応の
有力なフィードバック阻害剤であることが示されている
。トランスメチラーゼのこのフィードバック阻害は、Ａ
　ｄ　ｏ　Ｈｃ　ｙの組織水準て恒常性制御を提供する
Ｓ−アデノシル−し−ボモシステインハイトロラーゼで
のＡｄｏｔｌｃ！ｙの生物分解によって制御される。Ｓ
−アデノシル−Ｌ−ホモシスティンハイドロラーゼの活
性は、一般シこ当業者により、Ａ　（ｌ　ＯＨｃ　ｙの
組織水準を調整するのに重要な役割を果たしていると考
えられており、これにより、ＡｄｏＭｅｔ依存性メチル
基転移反応活性を抑制する。

［発明が解決しようとする課題］ 本発明の化合物類はＳ−アデノシル−］、−ホホモシス
ティンハイドロロラーの阻害剤である。従ってこれらの
化合物は、ＡｄｏＨｃｙの天然の生物分解を抑制し、Ａ
　ｄ　ｏ　Ｉｆ　ＣＳｌの高い組織水準をもたらず。Ａ
ｄｏ’１ｌｃ）ノの高い［ｄ水準は、ウィルスの生長と
複製、ウィルス（こ。１、ろＭｌｌ　ｔｌｌ、Ｈの形質
転換、悪性キ）１１胞の生長及び化学走吐や分泌の１１
、ろち過（Ｖに関連１ｊろ生物学的過ｆ％ｊと結びつい
た（Φ々の、質１０≧Ｉ　ｅ　ｔ、　ｊζ存ｉ生メチル
、！Ｉ！−，ｊＦｉ、ｆ多反応の内在的フィードバック
目１害を１）？１１（ずろ。ｉ＋Ｙって本発明化合物類
は、これらの生物学的過程の抑制剤どし−Ｃ−イ〕川用
ｊうり、こね（゛）の過ｆＶ、か関与し・ているウィル
ス感染やＭ生物給ｊ状のような種／？の病理学的症１大
（こ陥った患者の処置用治療剤どし、での最終用途に有
用である。

本発明は、９−アう一ノシルー１．−ボモシステインハ
イトし７ラーセの［泪害剤として有用で、抗ウィルス及
び抗７所生物剤とし・７丁付用な新規ん゛アリステロマ
４シン／アデノシン誘導体類に関する。

本年明は式（１） の新規なアリステロマイタン／アデノシン誘導体類、又
は藁学的に受（１人れられるその塩を］に供ずろ。式中
＼・′はオキシ叉はメチレンであり、×１とＸバＪ各々
独立に水素又はハロゲンてあろか、ｆｕｂｘ＋とＸ２の
少なくとも一方が常にハＩコノアン原子であるとの条注
付さてあり、 Ａ１とＡ１．は各々独立に水素、ハロゲン、又はヒトＩ
フギシてあろか、似し八、がヒトロギシの場合、Ａ２か
水素であり、またＡ２かヒト■コキシの場合、剪が水素
であるとの条件（」きであり、 Ｙｌは窒素、ＣＨ基、ＣＣＩ基、Ｃ［（１−基、又はｆ
’：Ｎ１１．−基−Ｃあり、 ｙ２とＹ３は各々独やに窒素又はＣＩ＋基であり、０は
Ｎ１１２、Ｎｌ［ｌｉ旧１　ｆ７　Ｈ：ａ叉は水素であ
り、またＺは水素、ハロリ゛ン又はＮ）（２である。

本発明は」Ｓだ、式（１）化合物の治療的ここ有効な抑
制量を含む、必要ん゛患者のＡ　＋：Ｉ　ＯＭ　ｅ　ｌ
依存性メチル基転移活性の■害剤も提供し・ている。

本発明のもう一つの態様は、式（１）化合物の治療上イ
１効な抗新生物投与爪を含む新生物病にかかった患者の
処置剤、叉ｊＪ新生物病にかか一つた患昔ての新生物病
の生長抑制剤に関する。

本発明の更に−・つの態様は、式（１）（重合物の治療
」二有効な抗ウイルス量を含む、ウィルスに感染した患
者の処置剤、又はウィルスζご感染した患者でのウィル
ス感染の抑Ｉ’ｌ剤に関する。

［課題を解決する手段］ 本明細書で（吏用される用語「ハロゲン」又（Ｊ”　Ｘ
ｌ−１）１１　Ｊは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素
のことてあり、用語「窒素」は２個の基に結合された３
価の窒素原子のことＣある。

×１又ｒ、；ｌＸ２か水素の場合の式（１）のアリステ
ロマー　　　１：＋− −１２＝ イレン／アデメジン誘導体類は、当業者に周知の手順及
び手法を利用し・てつくることができる。−船釣な合成
手順は反応経路へに記載されている。

池に注量かなりれは、ずへての置換基はずてζこ定義さ
れたとおりである。

一１＝１− 反応経路　−へ ｎ 反応経路　Ａ（つつ亀Ｑ− （”１８ 反応経路　、へ（つつき） 基本的には、段階ａて、反応性ヒドロキシ、アミノ、又
は５′−ヒドロキシ基以外のヒドロキシルアミノ基はこ
の技術で周知の標準的封鎖剤で封鎖される。これらの封
鎖基は、ｑ及び２用（ＱやＺかＮ　Ｈ２の場合）の慣用
のアミノ保護基、及び３°−ヒドロキシル、Ａ、又はＡ
２用（Ａ、又はＡ２が旧１の場合）、及びｑ用（Ｑがヒ
ドロキシルアミノの場合）の慣用のヒドロキシ保護基で
ありうる。反応経路ＡでＯＢ、Ａ、Ｂ、Ａ２８、ｑ８、
及びＺ８は適当な場合、封鎖基で封鎖されている３′−
ヒドロキシ、本明細書で定義されたとおりのＡ４、Ａ２
．０、及びＺ基を表わしている。

特定の封鎖基の選択と利用は当業者に周知である。概し
て、封鎖基は、その後の合成段階で問題のアミノ又はヒ
ドロキシ基を適切に保護すると共に、所望生成物の分解
を起こさない条件下に容易に除去できるような１弓釦基
を選択すべきである。

適当なヒドロキシ１呆護基の例は、自−（：３．アルキ
ル、テトラヒト トキシエトキシメチル、第三ブチル、ヘンシル、及びト
リフェニルメチルである。Ｃ，−Ｃ６アルキルという用
語（Ｊ直鎮、分枝鎖、又は環式構造の１−０１［７１の
炭素原子の飽和ヒドロカルヒル基のことである。；３゛
−ヒドロＡ−ツ用とへ３−川（＋’ｔ、−かヒト〔１キ
シの場合） に好：［し１い」Ｉ鎖基は、未１４鎖（重合物をアセト
ンと反応させてつくられる２’、３’−０−イソプロピ
リチンである。

適当かアミノ（呆護基の例は、ヘンソイル、ポルミル、
ア七チル、トリフル第１コア七チル、フタリル、トシル
、ヘンセンスルボニル、ｌ＼ンジロキシカルｉ］′、二
″、ル、置換ヘンシｒ二１ギシカル才、ニル（例え心；
１［）−りｒＪ　［’ｌ、１］−フ［Ｉモ、１）−二ｊ
・［コ、１）−メトキン、０−りｒＪ　ＩＪ、２．トシ
ク１コｌコ、及Ｕ　２　、　（ｉ−ジクロロ誘導体類）
、第三フチＩＺＩギンカルボニル（Ｂｏｃ）、第三アミ
ロキシカルホニル、イソブ１コヒＩ１７ギシカルホニル
、２−　（１１−ヒフェニル）−イソフ゛ロビロキシカ
ルホニル、アリロギシカルボニル、シフ１コベンチ［コ
キシカルポニル、シフ１コノ＼Ａｌシ［コキシカルホニ
ル、アタマンチロキジ力ルホニル、）工ニルチオカルホ
ニル、及びトリフェニルメチルである。好；１″し・い
アミノ保護基は、未月鎮化合物々Ｉ；−ｚ　ｎ二ノ＼ン
ソイルと反応させでつく１゛）ねるジノ＼ンゾイル誘導
体である。

段階ｌ〕で、適当（こ封鎖された５′−ヒ）・ｌ′、Ｊ
ギシ誘導体（’（）　ｉＪ列応するアルテヒト（・１）
（こ酸化さ２する。

好まし・い酸化試薬はシシクロヘギシル力ルボシイミト
、メチルボスボン酸又はジクロロ酢酸、及びツノチルス
ルホギシトである。

アルデヒド（４）は、化合物の取扱い性を己り良し、こ
の技術で周知の手順及び手法に。１、ろその精製を容易
にするために、佳ぜ伺加的（ごに誘導体化できる。（列
えｆＪｌ’、５“、５’−（Ｎ、Ｎ’−ジフェニル上チ
レンンアミノ）誘導イ本は、ランカリ−４ノン（Ｒａ　
ｎ　ｚ　ａ　ｎ　ａ　１．　ＩＩ　ａｌｌ　）ら［，１
，Ｏｒｇ、ＣＩ＋ｅｍ、　　：０３巻２９０頁（Ｈ］７
１１年）］の方法でつくられろ。　段階ｃ−（Ｊ、５！
　、　５１−シバｒＶ（ツ才りパＸ（］（、。

１）（ＸＨ１１戸゛゛）誘導体（５）は、夕・１応する
アルう一ヒト（・１）をジエチルアミノ硫黄ｊ・リハラ
イト叉は同様なハロ１置換試薬と反応させてつくられる
。ジエチルアミノ硫黄トリハライド 段階ｃ１て、５２−ジハロ誘導体（５）を脱ハロゲン化
水素処理すると、不飽和ずかわち’　（　Ｉｆ　）　（
　Ｘ　ｌ−＋。＋　ｌ　）　、”’”誘導体（０）を生
ずる。脱ハロゲン化水素処理を行なうのに好まし・い試
薬は、シメチルスルボギシトの存在下のカリウム第三フ
トキシトである。

段階Ｃて、この技術で周知で認められている慣用手順及
び手法にｉ＆って、ヒドロキシ保護基が除去される。１
５すえＬ！．、２’．３“−〇ーイソプロピリチン封鎖
基は、りに）をトリフルオＩコ酢酸水溶？ルと反応させ
ることによって除去てさる。（Ｚ）及Ｕ’（Ｅ）異性体
、ずん゛わらそれぞれ（７）とくと）は、この技術で周
知の・利用の単離手法を利用し・て、この合成段階で慣
用的に単８１１できる。その代わり（こ、段階ｆ及び８
について下ここ説明されろーＬう（こ、アミノ保護基を
脱封鎖し，てから（Ｚ）及び（　Ｅ　）　！Ａ性体イタ
単離できる。

段階「及びｇて、（Ｚ）及び（Ｅ）異性体、ずＺノわち
それぞれげうと０１）、のアミノ保護基は、この技術て
周クロの干順及Ｕｆ法を（り用し・で除去される。例え
ＬＳＩ：’　、　’＼シソイルアミノ月封鎖は、アンモ
ニアとの加水分解によって除去される。

反応経路ｌＸ（、：、略述された−・船的合成千順に使
用される出発１オ（１は、当業者か容易之こ人手てきる
ものである。例えは式（１）の種ノ９の化合物類のある
出発イイ料を第１表に挙（）た。

第一１］ ＣＨ２１１Ｉｆ　　　Ｃｌｌ　　Ｎ　　　Ｎ　　　ＨＮ
Ｈ２Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ。

２７．１４１６（１９８４） Ｃ’ｌｌ、＞Ｏｌｌ　　Ｉｆ　　　（：）ｌ　　Ｎ　　
　Ｎ　　　ｌ（Ｎ１１．ユＪ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ。

２０．６１２（＋９７７） ＣＨ・ＩＩ　　ＯＨＮ　　Ｎ　　Ｎ　　１ＮＨ・、１６
１，１３昌旨迩、ｃ］２　Ｉｆ　　　Ｉｔ　　　Ｎ　　
　Ｎ　　　Ｎ　　ＮＨ２Ｎ１１２ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ
。

２７．１４＋６（＋９８４） ＣＩ２１１　　　）Ｉ　　　Ｎ　　　Ｎ　　　Ｎ　　　
Ｉｔ　　　ＮＨ２ｊ、Ｈｅｔ、Ｃｈｅｍ。

１０、．６０１（１９７３） Ｃｌ１２１１　　　Ｉｔ　　　Ｎ　　　Ｎ　　　Ｎ　　
　ＮＨ２Ｎ１１２．．１．Ｍｅｄ、ｃｈｅｍ。

２７．１４］６（１９８４） ＣＨ２ＨＯｌｌ　　’Ｎ　　”　　Ｎ　　　Ｎ　　’　
　ＮｌＩ２　　ＮＨ２Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｉ＋＋。

２７．６７０（＋９８４） （ｌ　１１・０１１　　Ｉ　　Ｎ　　、ｔｊ　　Ｎ　　
ＮＨ・Ｎ　ＩＩ・ｄぽ瞥１゛１構、Ｃｌｌ、２Ｈ０１１
ＣＬ　Ｃ１ｌ　Ｎ　　口１１山出Ｆａ８ＪＱ、、　１９
３ＣＩＩ２　　Ｉｔ　　　Ｏ）ｌ　　ＣＢｒ　　ＣＨＮ
　　　ＨＮＨ２、Ｊ性Ｆ、　　１２４２第１表に述へた
ものと類似の方法、並ひζここの技術で周知の他の慣用
方法を用いて、追加の出発材料をつくることかてぎる。

［実ｊＪｔ例］ 次の実施例は、反応経路１＼で記述された典型的な合成
を表わしている。この実施例は例示的なものと理解され
るへきてあって、いかなる形においても本発明の範囲を
限定ずろ意図はない。

実施例１（Ｚ）及び（Ｅ）−４’、５’−ジデヒドロ−
５′−デオキシ−５′−フルオロアデノシン 段階ａ　：　ｊ１６−ヘンライルー５′−デオキシ−２
′、：（１−１」−イソプロピリデン−５１，５１−ア
デノシンスムルｌ−（Ｓ　ｍ　ｒ　ｔ、　）ら［、Ｃｑ
ｌｌ、　０ｚｅｃｈ、　Ｃ，ｈｅｍ、　Ｃｏｍｍ２９巻
２２４頁（１９６４年）コの手順に従−って、アデノシ
ンをその２’　、３’−アセト二１・に転化し、続いて
ＮＣ−ヘンソイル誘導体にヘンソイルＩＬする。

段階１）　：　　Ｎ６＋Ｎ”−ヒスヘンシイルー５−デ
オキシ−２１゜３’−Ｑ−イソプロピリデン−５’、５
’−（Ｎ、Ｎ’−ジフェニルエチレンジアミノ）アデノ
シン ランカナ→ノンら［Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｌｌｅｍ、　３９巻
２９０頁（、１９７４年）］の手順に従って、Ｉ６−ヘ
ンライルー５“−デオキシ−２’、３’−０−イソプロ
ピリデンアデノ、シンをＮＧ−Ｊ＼シンイルー５′−デ
オキシ−２’、３’−０−イソプロピリデン−５’　、
５’−（Ｎ、Ｎ’−ジフェニルエチレンジアミノ）アデ
ノシンに転化する。ピリジン１０■１中のこの生成物２
．９６　ｇを水浴で冷却し、塩化へンソイル１．１５ｍ
　ｌ　（９、９ミリモル）を添加する。混合物を室温で
一夜かきませ、氷水中に注く。生成物をクロロホルム１
００ｍ１中に抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
液を回転蒸発器で蒸発させ、トルエンを加えろ。蒸発を
真空中でくり返し、黄色のフオーム４０７ｇを集める。

生成物を４０　ｍ　ｎ＋＼ｌｏｃｍのフラッシュシリカ
ゲルカラムに通して、４％酢酸エチル７９６χジクロロ
メタンでパーコレートする。適当なフラクションを集め
て蒸発させ、黄色の油を集める。油をエタノールに溶解
し、３回蒸発させると固体を生ずる。固体をエタノール
５０■１てすり砕いて濾過する。固体を真空中で乾燥す
ると、表題化合物（融点１３５−１３８°Ｃ）　２−６
７　ｇを生しる。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．９０　ＮＨ２）：δ１．３０（３
１４，Ｓ）、　１．５０（３１１，Ｓ）。

３．３−３．７（４１Ｌｎ＋）、　４．５５（１１Ｌｍ
）、　５．、Ｉ（２Ｈ，ｒｌ、Ｊ”２）。

５．６５（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ”２）、　α，１（ＩＨ，、
Ｓ）、、　６．３−７．８（ＩＩＩ、ｍ）。

＝　　２５− ８．４０（ＩＨ，Ｓ）。

段階ｂ（続き）　　：　Ｉ６．Ｉ６−ピスヘンソイルー
２’、：’ｌ’−０−イソプロピリデンアデノシン−５
′−アルデヒド ジクロロメタン３７０ｍ１中のＮα，Ｉ６−ヒスヘンラ
イルー５′−デオキシ−２’、３’−０−イソプロピリ
デン−５１゜５’（Ｎ、Ｎ’−ジフェニルエチレンジア
ミノ）アデノシン２．６４　ｇ（３，７３ミリモル）に
、アセトン１８０ｍ１中のｐ−）ルエンスルボン酸−水
塩１．５６　ｇ（８，２ミリモル）の溶液な０℃で加え
た。混合物を１．５時間かきまぜ、濾過する。濾液を回
転蒸発器で蒸発させ、残留物をジクロロメタン：２００
　ｍｌと水との間で分配する。

ジクロロメタン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、フオ
ームまて蒸発させる。フオーム２．１０　ｇをＩ＼ンゼ
ン２００ｍ１に溶解し、ディーン：スターク装置で１時
間還流する。溶媒を蒸発させると、表題化合物２．０６
　ｇを生ずる。（ＮＭＲスペクトルは８０％以上の生成
物をアルデヒドとして明らかにしている。）ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ２．９０　ＭＨｚ）：δ１．４０（３１１，Ｓ）
、　１．７０（３１１，Ｓ）。

４．６５（ＩＨ，Ｓ）、　５．３（ＩＮ、ｄ、Ｊ＝７）
、　５．４５（ＩＨ，広域ｄ　、　Ｊ　＝７）。

［ｉ、２（１１１，ｓ）、　　７．２７．８（１０１１
，ｍ）、　　）号、１０（Ｉｌｌ、Ｓ）、　　８．４５
（主要）及び８．５５（−緒にｌ　Ｈ、ニ、つのＳ）９
．３（ＩＮ、Ｓ、ｒｌｌｏ）。

段階ＣニドＩＢ、　、　Ｎ　＋３−ヒスヘンソイル−５
′−デオキシ−５′。

５“−シフルオ］コー２”、　３”　−Ｉｌ−イソブ［
コビリテンアテノシン Ｎα，Ｎ”−ヒスヘンソイル−２’　、　３　’　−１
−，１−イソブロビリテンアテノシン−５′−アルテヒ
ト６．５ｇをＩＩ　Ｏｍ　ｍ＼７ＣＩｌｌのフラッジコ
シリカゲルカラムで、Ｉ　５　Ｚ　丙１酸エヂル／　ｓ
　５　ｑ：シクＥ７０メタン、容媒に。１、ってクロマ
トクラフィ処理ずろ。薄層りｒコマトクラフィ（ＴＬＣ
）−Ｊｌｉ＼・活性イ３（り↓をも一〕全フラタシｙ？
ンを一緒にし、蒸発させると、フォー）−、ｒｉ、２ｚ
を生゛１−る。フ３−ムをノシンセン２００ｍ１中てン
時間還流し、蒸発させて真空中で乾燥すると、１ｈ製１
＼１′〕、Ｎｌ′１′−ヒスｊ−９ンソイルー２’、３
’−ｎ−イソブロビリテンアテノシンー５１−　フルテ
ヒトｉ１．［ｉ５ｇを牛Ｊる。５“−アル：ミーヒト：
Ｌ９０ｇをシクロに１メクン（水素化カルシウムかＬ′
）蒸留し・たもの）２５１ｎｌ中（こ溶解し・、この溶
イθ：Ｊ三フッ化シＪチルアミノ硫黄３．２１１１１（
′（当ｍ）を添加する。イ）工合物を６時間かさＪぜる
。混合物をり［ゴロボルムでｎ）釈し、かきまぜた重炭
酸すトリウム飽和水溶？’：’ｊ　５０ｍ１中に注く。

生成物をクロロホルム４００ｕ＋ｌへ抽出し、ＭｇＳＯ
４て乾燥する。溶媒を蒸発させるとフＡ−１，３，（ｉ
ｏ　ｇを生ずる。生成物を４０　ｍ　ｍ＼Ｉ　２　＋、
’　Ｉｌｌのシリカゲルフラッシュカラムに通して、４
　ｆｆ’　ｆｆｉ酸エチル／　！１６１Ｌジクロロメタ
ン溶媒でバーコレ−１・する。

ＴＬＣ（ｌ０ｌＭ酸エチル／９０χジクロロメタンをｊ
容媒として、Ｒｆ　０．６）により、表、題１ヒ合物（
７３８ｍｇ）を単剛［する。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３．３００　Ｍｌ１２）：ｏ　１．’
１２（３１１，Ｓ）、　１．ｒｉ！’１（３１１゜Ｓ）
、　　＝１．４２−４　、５３ぐＩＩＩ、二、つ　の　
ｌ１ｌ）、　　５．２７（Ｉｌｌ、ｄ（’、ｌ、Ｊ”２
．７゜５　、！］　）　、５−　：３９　（Ｉ　ＩＩ　
＋　ｄ　ｔｌ　＋　Ｊ　：Ｉ　−７＋　６−０　）　＋
　５．９　ｆｉ　（１１１、ｔ　ｄ　、Ｊ　−５５、Ｃ
５）、　７．３４−７．５２（ＯＲ，ｔｎ）、　７．８
５（４１１，ｔｌ、、ｌ−７，２）＋８．１５（Ｉｌｌ
、Ｓ）、　８．［’ｉ？（ＩＩＩ、Ｓ）１９Ｆ−ＮＭＲ
（ＣＤＣＩ−、、、２Ｂ２１１１１２．外部ｃ］　（ｌ
　ｌ　、　ｈ）らの旧＋Ｉｎ）−−５４，８７（ｄｄＩ
Ｊ、　ｊ−１２，４，５５，２，２９！１１．０）−５
０，７１（ｄｔｌＩｌ、　ｊ−１ｏ、　５５．２．２！
’１９．１）Ｍ　Ｓ　（Ｆ　Ａ　Ｉ号−ＸＥＮ（Ｉｌｌ
）　ｌ・ｌ　”　ｌ−５３［？分析：　Ｃ２，、，１１
２３Ｆ２ムｌ１．１］５計算値：　（６０、５α，　Ｉ
Ｉ　４　、３３測定１直：　Ｃ６０，２６，ｔｌ　４．
４４段階ｄ：Ｎ′３−ヘンソイル−・つ９，５“−シテ
ヒト口−２”、３’−１）−イソブＬＩビリテンー５°
−デオギシ−５１−フルオ［Ｚアデノシン 砕いたＮ　１″、　Ｎ　＋’３−ヒス・＼ンソｒルー５
′−デオキシ−５”。

５′−シフルオＩコー２’、３’−ｎ−イソブ［１ビリ
ーｒンアテノシン４０１　ｍｇ（０，７５ミリモル）と
カリウム第三フトキシト３３５ｊ１１ｇ（４つ当量）（
こ、窒素下にシメチルスルポキシト（水素化力ルシウ１
、からに留したもの）２１ｎｌを添加する。？（を合物
を窒素下に２１時間かき；ｌ：せ”る。

飽和塩化アンモニウム４１１１１て停止１−させ、酢酸
エチルて抽出すると、苗邑の浦２７４　ｍ　ｚを生ずる
。２０　ｍｍＸ　１５　Ｃｌ１１のフラッシコ力ラム（
こ油を通し、３０％酢酸エチル／７０テシクロＩＵメタ
ンてバーコレ−ｊ・する。

Ｒｆ　：０　、５５　（Ｐｆｔ酸エチルを溶媒どずろＴ
］、（つで近接した２スボッｊ−をもつフラクションを
一緒（こずろ。こわらのフラクションを蒸発ざぜると、
２゛１の比で二つの異性体を含有する表題化合物１８３
ｍｇを生ずる。

２（］− ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３．３００　Ｍｌｌｚ）：δ１．３’
ｌ及び１．３７（マイナー）（−緒に３１１．二つのＳ
）、　ｌ　、４９（３１１，ｓ）、　５．３５−５．３
８（ＩＩ−１，ＩＩＩ）、　５．！’ｉ６及Ｕ５．９０
（＄７ｉに１１１．それぞれｄ　、　、、ｌ　：４及び
ｍ　）　、　６　、２３（広域Ｓ、マイナー）及び＋１
．２　！’ｉ　（−緒也Ｊ１１１）、　　Ｑ、４３（ｄ
、　　ｊ＝７＝１．主要）及びＱ　、　８１　（ｒｌ　
、　ｊ　”　？　？　、−緒（こＩＩＩ）、　　７．３
９−７．９８（ＧＨ，ｍ）、　８．６４６（主要）及び
８．’６５３（マイナー、二つのｓ、−緒に１ｆｌ）、
　９．０５（ＩＩＩ、広域、　＋１１＋　）　。

ＮＭＲ１９Ｆ、　２８２　ＭＨ’Ｚ、外部ｆ：Ｆｆ：１
３からのｐ　１１　ｔｎ　）　：δ−１５８，９４（ｄ
、ｊ−７４主要）、　　１７４．４（ｄ、ｊ−７７、マ
イナー）　ＭＳ：　　（ＣＩ）Ｍ＋１　　＝　　４１２
゜段階ｅ：　ＮＣ−’＼シンイルー４１　、５１−シデ
ヒｌ”１ｍ−５’−デオキシ−５′−フルオロアデノシ
ン 冷たいｌ・リフルオロ酢酸−水（４：Ｉ）２　ｎ１ｒｈ
　（こＮ１３−ヘンソイル−４’　！　５　’−シテヒ
トＬＪ−２’、３’−０−イソブｌコピリデンー５′−
デオキシ−５′−フルオロアデノシン（異性体の２：Ｉ
混合物）Ｆ７８　ｍ３を溶解する。）混合物を室温で５
０分かぎまぜ、次いて回転蒸発器で蒸発さぜる。残留物
を２０　ｍ　ｍ＼１４ｃ１１１のフラッジコシリカゲル
カラムで、酢酸エチルを溶媒としてウロマトクラフィ処
理する。フラクションを一緒にすると、＝　　３０− 表題１ヒ合物のより高いＲ「異性体（副次的異性体）３
］１１８、異性体混合物５８１１１ｇ、及びより低いＲ
ｆの異性体（主異性体）　８３　ｍ　ｇを生ずる。

Ｎト１Ｒ（ＣＤ３０Ｄ、より高いＲｆの異性体、　９０
　ＭＨｚ）：　δ５．１（２１１，ｍ）、　０．３５（
Ｉｌｌ、ｄ、、１＝６）、　（ｌｔｌ、ｄ、Ｊニア４）
、　７．５−８．２（５Ｈ，１１１）、　８．６３（Ｉ
ｌｌ、Ｓ）、　８．７２（１１１，ｓ）。

ＮＭＲ（Ｃｆ）３００．より低いＲｆＯ主異性体、　９
０　Ｍｌｌｚ）：δ　５．００−５．１０（２１１，ｍ
）、　６．３７（１［（、ｄ、Ｊニア）、　６．４８（
ＩＨ。

α，Ｊ＝７５）、７．５４−８．１９（５Ｈ，ｍ）、　
８．５３（Ｉｆｆ、ｓ）、　８．６２（ＩＩＩ、ｓ）。

段階ｆ　：　（Ｚ　）　−４’　、　５　’−シテＬ　
ｌ”　ｒｌ−５’−デオキシ−５’−フルオロアデノシ
ン Ｈ６−１＼ンゾイルー４’、５’−シテヒトロー５′−
デオキシ−５′−フルオロアデノシン（上のより低いＲ
ｆの異性体）８：３　Ｂを無水コータノールに溶解し、
蒸発させ、エタノール（ｉ＋＋＋１シこ再イ容解する。

２０　ｎｕｎ　＼□　１２　ｒ：ｍのカリウス管で水冷
溶液に無水アンモニアを吹込む。

管を密閉し、水浴を除く。室温で１４時間後、管を開き
、溶液を蒸発させると、粗生成物８７ｍｇを生ずる。メ
タノール１１ｎ１中ですり砕き、固体をろ別する。生成
物を真空中で乾燥すると、表題１ヒ合物２０Ｉｌｌ　ｇ
　（白色粉末、＋００−１１０°Ｃて軟化し、２２５−
２　：３０　’（’で溶融）を生ずる。

ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ、　３００　ＭＨｚ）：δ５．０２
−５．０５（２１１，ｍ）、　Ｉ’ｉ、２８（ＩＨ，ｒ
ｌ、Ｊ＝Ｆ）、　６．５６（ＩＩＩ、ｒｌ、Ｊ＝７．５
２）、　８．２１（］１１．Ｓ）。

８．３３（ＩＩＩ、ｓ）− １９Ｆ−ＮＭＲ（２８２Ｍｆｌｚ、外部ｃ］Ｃｌ３から
のｐｐｍ）ニー１６６．７６（ｄ、　Ｊ−７５，２）Ｍ
Ｓ：　（ＦＡＢ−ＸＥＮＯＮ）　Ｍ＋１　＝２６８段階
ｑ：４＋、５＋−ジデヒドロ−５′−デオキシ−５′−
フルオロアデノシン（主要成分としてＥ異性体） Ｈ６−ヘンライルー４’、５’−ジデヒドロ−５′〜デ
オキシ−５′−フルオロアデノシン（主異性体であるよ
り高いＲｆの異性体との混合物）５８　＋ｎｇを無水コ
ータノール５ｍｌに溶解し、２０　ｍｍ　ｘ　１２　ｃ
ｍのカリウス管で水冷溶液に無水アンモニアを３分間吹
き込む。管を密閉し、水浴を除く。室温で１５時間後、
管を開ぎ、溶液を蒸発させる。残留物をメタノール２　
ｍｌに溶解し、２０　ｎｕｎ　ｘ　１２　ｃｍのシリカ
ゲルフラッシュカラムてクロマトグラフィにかける。酢
酸エチルに続いて１０χメタノール／９０χ酢酸エチル
て溶離する。

ＲｆＯ，２３（１０χメタノール／９０χ酢酸エチル）
て材料を含有するフラクションを一緒にして蒸発させる
と、生成物３０　ｍｇを生ずる。メタノール１２ｍｚで
すり砕き、固体を濾別する。真空中で生成物を乾燥する
と、表題化合物ＩＧｎ＋　ｚ　（灰白色の粉末）を生ず
る。

ＮＭＲはＥ異性体とＺ異性体との４：１混合物を示す。

１１（−Ｎト１Ｒ（Ｅ異性体　Ｃ１）３０Ｄ　３００　
旧１２）：δ５．０３−５．０７（２Ｎ、ｍ）、　ｆ’
ｉ、２］（］］１１．ｒｌ、Ｊ−６．３、７．０２（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ−７８，６）。

８．２０（ＩＩＬｓ）、　８Ｇ３２（ｌＨ，ｓ）。

１９Ｆ−ＮＭＲ（Ｅ異性体、　ｔ：：Ｄ３０Ｄ、　２８
２　ＭＨｚ、外部ｃ］Ｃ１，−Ｊからの１１１１１１１
）：　１８２．３０（ｄ、　Ｊ＝７８．５）ＭＳ：　（
ＣＩ）　ｕ＋ｌＩ＋＝２６８実施例１て」二連されたも
のと同様な手順により、以下の特定的な化合物類をつく
ることができる。

（Ｚ）又は（Ｅ）−３・（５−デオキシ−５−フルオロ
−β−Ｄ−エリスロ−ペント−４−エノフラノシル）−
５−フルオａ−３＋１−１．２．：３−１−リアソロ［
４＋　５−　ｄコピリミシン−７−アミン （Ｚ）又は（Ｅ）−４’、５’−ジデヒトｒ：１−５’
−デオキシ−２゜５５−ジフルオロアデノシン （Ｚ）又は（Ｅ）−９−（５−デオキシ−５−フルオロ
−β−Ｄ−スレオーベントー４−エノフラノシル）　−
９８−プリン−６−アミン （Ｚ）又は（Ｅ）−９（５−デオキシ−５−フルオロ−
β−Ｄ−スレオ−ペント−４−エノフラノシル）　−９
Ｈ−ブリン−６−アミン ［１Ｒ−（ｌα、２α、３β、５Ｅ又は５Ｚ）−３−（
４−アミノ−１１１−イミダソ［４，５−ｃ］コピジン
−１−イル）−５−（フルオロメチレン）−１，２−シ
クロペンタンジオール（Ｚ）又は（Ｅ）−１−（５−デ
オキシ−５−フルオローβ−Ｄ−エリスローベント−４
−エノフラノシル）　−］　］ＩＩ−イミダソ４　＋　
５−　Ｃコピリジン−４−アミン（Ｚ）又は（Ｅ）−３
−（５−デオキシ−５−フルオロ−β−〇−エリスロ−
ペント−４−エノフラノシル−３１１−イミダゾ［４，
５−１１］ピリジン−７−アミン（Ｚ）又は（Ｅ）−９
−（５−デオキシ−５−フルオコーβ−Ｄ−エリスロー
ベント−４−エフフラノシル−９１１−プリン（Ｚ）又
は（Ｅ）−３−（５−デオキシ−５−フルオロ−β−ロ
ーエリスコーベント−１−エノフラノシル）−１１ドピ
ラゾ１コ［１］　、　’３−　ｄ　］ピリミジン−７−
アミン（Ｚ）又は（Ｅ）−２−クロｒｌ−４’、５’−
シテヒト口−５′−デオキシ−５′−フルオＩファテノ
シン ［１Ｒ−（Ｉα、　　２ｃｔ　、　　３β、５１ミ又Ｌ
ｆ　５　Ｚ　）　］　−’３−　（ｒｉ　−７ミ／　−
１］１１−フ゛リンー９−イル）−５（’ノルン（［１
ノチレン）−１，２−シクロペンタンジオール （Ｚ）又は（Ｅ）−４’、５’−シテヒトロー２　＋　
、　５１−シデオギシー５′−フルオロアテノシン （Ｚ）又ｉ；１１　（Ｅ）−２−７９、／−１１°、５
’−ン＋’ｒ’　ヒｌ”　ＵＪ　−５’−デオキシ−５
′−フルオロアデノシン ［：１Ｒ−（］　ｃｔ　、２ｃｔ　、１（β！　５１ｇ
　＋又は５Ｚ）−３−（２，ｌｉ−ジアミノ−９（（−
プリン−９−ｒル）−５−（フルオロメチレン）−１，
２−シフ１コベンタンシオール ［ｌ５−（ｌα、２Ｅ叉は２Ｚ、４β）］−］４−６−
アミノ−９＋１−プリン−９−イル〉づ−（フルオロメ
チレン）シクロペンタノール ［１Ｒ−（Ｉα、２β、：３β、５Ｅ又は５Ｚ）］−３
−（６−アミノ−９Ｈ−ブリン−９−イル）−５−（フ
ルオロメチレン）川、２−シクロペンタンジオール ［１Ｒ−（Ｉα、２ａ　、３β、５Ｅ又は５７）］−３
−（７−アミノ−′（Ｉｌｌ、２．３−トリアゾロ［４
、５−Ｅｌ　］］ピリミジンー３−イル−５−（フル第
１ゴメチレン）−１，２−シクロペンタンジオール ［！５−（ｌα、２Ｅ又は２２．４／３　）］−４４７
−７２／　−３１１−１，２゜３−トリアソｒニア［４
，！’ｉ−ｄ］ビリミンンー３−イル）−ν（フルオロ
メチレン）−シクロペンタノール［１Ｒ−（Ｉｃｌ、２
β、３β　５　Ｅ又は５Ｚ）−３−（５，７−ジアミツ
ー３１１−ｉ２．３−トリアソロ［４、５−ｔｌ　］］
ビリミシンー：３−イル−５−クフルオロメチレン）−
１，２−シクロペンタンジオール ［１ｆｌ（Ｉ　ｎ　、２ａ　、３β、５１Ｅ又は５Ｚ　
）　］　−：３−　（５、７−シフ　”：ノー３１１−
１．２．３−　トリアゾロ口、　５−　ｄ　］ビリミシ
ンートイル）−５−（フルオロメチレン）−１，２−シ
フ１コベンタンシオール ［１Ｒ−（ｌα、２α、３β、５Ｕｌ又は５Ｚ）−３−
（７−アミノ−３１１−イミダゾ［４，５−ｂコピリシ
ン−３−イル）−５−（フルオロメチレン）−１，２−
シクロペンタンジオール［１Ｓ−（］α、２Ｅ　２Ｚ、
ｌ］β）］−］４−５．７−シアミツー３０−１　。

２．３−　トリアソロ［４，５−ｃｌ］ピリミジン−３
−イル）−２−（フルオロメチレン）シクロペンタノー
ル （Ｚ）又は（Ｅ）−３−（５−デオキシ−５−フルオロ
−β−Ｄ−エリスローベン）・−４−エノフラノシル）
−３１１−１，２，３−トリアゾｒ７［４，５−ｔｌ］
ピリミジン−５，７−シアミン（Ｚ）又は（Ｅ）−トＩ
′ジーメチルー４°５＋−シテヒトロー５’−デオキシ
−５−フルオロアテノシン ×１とＸ２がいずれもハロゲンの場合の式（１）の゛７
リステロマイシン／アデノシン誘導体は、当業者に周知
の慣用子１１］６ζこ従ってつくることができる。

−船釣合成手順を反応経路Ｂに述へる。

又Ｔとｇｉ！Ｌ−旦 θＢ 段階ａて、適当なアミノ基とヒ）・ロキソ基か反応経路
４へて述へたものと同様な方法て刊鎖されているカルホ
ン酸誘導体＜１１）は、酸塩（ヒ物（１２）に転化され
る。この反応に好ましい試薬はｓｏｃ＋２である。カル
ボン酸誘導体（１１）は、ハーモン（Ｉｔ　ａ　ｒ　ｍ
　Ｏｎ）ら［（ｌｈｅｍ、　　ｌｎｄ、（１，（＋ｎ「
１ｏｎ）　１１４１（１９６９年）コの方法に従って、
対応するアルコールの酸化によ−〕でつくることができ
る。

欧に酸塩（ヒ物誘導体（１２）はトリハロ誘導体（１３
）に転化される。１り１１えは、トリフルオロ誘導体を
得るには、１，１．２−１−リクロローＬ２，２−１．
リフルオロエタン中て（１２）　１．：三フッ化フェニ
ル硫黄と反応させる。トリクロロ誘導体（１３）をｍる
には、（１２）を万塩化填叉はこの技術で周知の他の試
薬と反応ざぜることかてきる。

段階Ｃで、Ｉ−リハライト（すなわち’（Ｘ）＋８１）
３Ｃ”誘導体（＋　＋（）は、反応経路、Ｉ＼（段階ｃ
ｌ　）て述へたものと同様な反応で５’　、５’−ジハ
ロ−４Ｚ５１−不飽和誘導体（１４）へ転化される。段
階Ｃ（こ好ましい試薬はシメチルスルボキシド中のカリ
ウム第三フトキシ１ζである。

次にアミノ及びヒドロキシ封鎖基は、反応経路Ａ（段階
ｅ、ｆ及びｇ）て述へたものと同様な方法で除去できる
。

反応経路Ｂ（こ略述された一般的合成手順に使用される
出発（Ａ科は、当業者に容易に人手できる。

例えは、式（１）の種々の化合物類の出発材＋４を第２
表に挙けた。

Ｏ１ｍ　　Ｏｌｌ　　　Ｃｌｌ　　　Ｎ　　　Ｃｌｌ　
　　Ｉｔ　　　ＮＨ２Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ。

吐、　６２６（１９８２） びにこの技術で周りＨの他の慣用方法を用いて、追加の
出発＋オ科をつくることかできる。

欧の実施例は、反応経路Ｂて記述された典型的な合成を
表わしている。この実施例は例示的なものと理解される
へきてあって、いかなる形においても本発明の範囲を限
定する意図はない。

実施例２　４’、５’−ジデヒドロ−５′−デオキシ−
５’　＋　５’　−ジフルオロアデノシン 段階ａ及びｌ：＋　：　２　’　、　３　’　−０−イ
ソプロピリデン−５′−デオキシ−５＋　、　５１　、
５１−　トリフルオロアデノシン１＋１＋２トリクロロ
−１，２，２−）リフルオロエタン３０’ｕｔｌ中で、
三ツ・フ化フェニル硫黄３．３２　ｇ（０，０２モル）
［シエバーＦ’　（Ｓ　ｈ　ｅｐ　ｐ　ａ　ｒ　ｄ　）
、）Ａｃｓ　Ｈ巻３０５８頁（１９６２年）の記述のと
おりに調製］を、γ、３’−０−イソプロビリテンアテ
ノシンー５″−カルボン酸の酸塩化物３．２５　ｇ（０
，０１モル）［「核酸の化学Ｊ（Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃ
１ｄＣｈ　ｅ　ｍ　ｉ　ｓ　ｔ　ｊ・ｙ）タウンセント
及びティブソン編、ジョン・ウィリー、１９７８年、７
０１頁の記載のとおりに調製］と一緒にし、＋２０’Ｃ
て一夜加だ１する。クロロボルムを加え、混合物を氷水
中に注ぐ。混合物を重炭酸すトリウム水溶液で抽出する
。−有機層を蒸発させると、粗生成物を生し、フラッシ
ュシリカゲル上で酢酸エチル／メタノールによってクロ
マトグラフィ処理すると、表題化合物を生ずる。

段階ｃ’：　４’、５’〜ジデヒドロ−２’、３’−０
−イソプロピリデン−５′−デオキシ−５＋、５＋−ジ
フルオロアデノシン ２’、３’−０−イソプロピリデン−５′−デオキシ−
５′、５′。

５′−トリフルオロアデノシン　３００　ｍ　ｇ　（０
、９ミリモル）とカリウム第三ブトキシＩ”　４１０　
ｍｇ（４当ｆｉ）にジメチルスルホキシ）：’２ｍｌを
加え、混合物を窒素下（こかきまぜる。水で停止させ、
酢酸エチルで抽出すると粗生成物を生ずる。粗生成物を
シリカゲル」二で酢酸エチルによってクロマトグラフィ
処理すると、表題化合物を生ずる。

脱封鎖：　４’、５’−ジデヒドロ−５′−デオキシ−
５１’＋　５１−ジフルオロアデノシン ４′、５′−ジデヒドロ−２’、３’−０−イソプロピ
リデン−５′−デオキシ−５’、５’−ジフルオ０’　
７デ／　シン１００　ｍｇをトリフルオロ酢酸／水（４
：Ｉ）２　ｍｌで１時間処理し、溶媒な原発させろ。シ
リカッ１ル＋て丙１酸」−、チル／メタノールでクロマ
トクラフィ処理すると、表題１ヒ合物６０　ｍ　ｇを生
ずる。

以下の特定的な化合物頌は、実施例２て上述されたもの
と同はな手順によってつくることができる。

：３−　（５−デオキシ−５，５−シフル第１′Ｊ−β
−［）−エリスロ−ペント−４−エノフラノシル）−５
−フルオロ−３Ｎ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−
ｄｌピリミジン−７−アミン４’、５’−シテＬトｒ７
−５’−テオギシ−２，５’　、５’−１−リフルオｊ
：ｌ　７　：Ｔ−ノシン ９−（５−デオキシ−５，５−シフルオｍｌ−７３−［
１−スレオ−ベント−・１−コニノフラノンル）−９Ｈ
−ブリン−〔ｉ−アミン９−（５−デオキシ−５，５−
ジフルオロ−β−Ｄ−スレオ−ベンｊ・−４−エノフラ
ノシル）　−９Ｈ−ブリン−〔；−アミン［ＩＬ（Ｉｔ
〆、２α、３β）］−３−（４−アミノ−１］（−イミ
ジン［・り、５−ｃｌピリジン−１−イル）−５−（ジ
フルオロメチレン）−Ｌ２−シダ０ベンタンンオール １−〈５−デオキシ−５，５−ジフルオローβゼ］−エ
リスロ−ペント−・ｑ−１ノフラノシル）　−１１１−
イミダゾ［４，５−ｃｌビリジシー・ｑ−アミン ３−（５−デオキシ−５，５−ジフルオロ−β−Ｄ−、
ｒ−リスローペント−４−エノフラノシル）　−３１＋
−イミダゾ［４、５−ｈ　］ピリジン−７−アミン り　−（５−デオキシ−５，５−ジフルオロ−β−［）
−コニリス【７−ベント−４−エノフラノシル）−ワ［
［−プリン：３−　（５−デオキシ−５，５−ジフルオ
ロ−β−Ｄ−エリスローベント−４−エノフラノシル）
　−１ｈ＋−ピリソロ［１１、３−＋：ｌ　］ピリミジ
ン−７−アミン ２−クロロ−４’、５’−シテヒト［７−５’−う−オ
ギシ−５′。

５′−シフルオロアテノシン ［Ｉ　Ｒ−（Ｉα、２α、３β）］−３−（６−アミノ
−！〕１１−プリンー１〕−イル）−５−（シフルオｌ
コメチレン）−１，２−シクロペンタンジオール ４’　、５’−シテヒトロー２’、５’−ジテオキシ−
５１、５＋−ジフルオロアデノシン ２−アミノ−、ｉ　ｌ　、　５１−シテヒトロー５′−
デオギシ−５′。

５′−シフルオロアテノシン ［：］Ｒ−（ｌ　ｃ〆、２α、３β）−３−（２＋６−
シアミツーＣ珪−プリンー９−イル）−５−（ジフルオ
ロメチｌノン）−１，２−シクロペンタンジオール ［：１Ｓ−（ｌα、２Ｅ、Ｉｔβ）’］−４−（６−ア
ミノ−９［（−プリン−９−イル）−５−（シフルオＩ
コメチレン）−シクロペンタノール ［１Ｒ−（ｌα、２β、：３β）］−３−（６−アミノ
−！〕１１−プリンー〇−イル）−５−（ジフルオロメ
チレン）−１，２−シクロペンタンジオール ［１Ｒ−（ｌα、２α、３β）］−３−（７−アミノ−
３Ｎ−１，２，３−トリアソロ［４，５−ｄ］ピリミジ
ン−３−イル）−５−（ジフルオロメチレン）−１，２
−シクロペンタンジオール［ｌ５−（Ｉα１４β）］−
ト（７−アミノ−３］１刊、２．：３−トリアゾロ［４
，５−＋］］ピリミジンー３−イルー２−（ジフルオロ
メチレン）−シクロペンタノール ［］Ｒ（１α、２β１，３β）−３−（５，７−ジアミ
ツー３１＋−１，２，：３−トリアソロ［４，５−ｒｌ
コビリミシン−３−イル）−５−（ジフルオロメチレン
）−１，２−シクロペンタンジオール［１Ｒ−ぐ１α、
２α、３β）］−３−（５，７−ジアミツー３１１−１
．２．３−トリアソロ［４，５−〔ｌコビリミシン−；
３−イル）−５−（フルオロメチレン）川、２−シクロ
ペンタンジオール［１Ｒ−（ｌα、２Ｃ〆、：３β）−
３−（７−アミノ−；３１１−イミジン［４，５−ｂｌ
ピリジン−３−イル）−５−（フルオロメチレン−１，
２−シクロペンタンジオール ［：ＩＳ−、（Ｉα、４β）］−４−（５，７−ジアミ
ツー３１１−１．２．３−トリアゾＩコ［４，５−（１
１ピリミジン−３−イル）−２−（フルオロメチレン）
−シクロペンタノール ３−（５−デオキシ−５−フルオ■コーβ−Ｄ−エリス
「Ｊ−ベント−４−エノフラノシル）−３１１−１，２
，３−トリアソロ［，１゜５−ｄ］ピリミジン−５，７
−シアミンＮ６−メチル−４’、５’−ジデヒｌ”ｒｌ
−５’−デオキシ−５″〜フルオロアデノシン ×１と×２の一方又は双方かハロリ゛ンの場合の式（１
）のアデノシン誘導体類をつくるもう一つの手順か、反
応経路Ｃに説明されている。この方法は、アテノシル塩
基とリボシル部分を別個につくり、画部分の縮合を行な
うものである。

−４６＝ 久居コＭ　”１８　　　Ｃ シ又はトリーハロ置換リボシル誘導体類（１５）は、当
業者に周知の認められた標準的手法及び手順に従ってつ
くられる。例えは、これらの化合物は、メチル−５−デ
オキシ−５，５−シフルオｒｌ　、２．３−イソプロピ
リデンリボースの調製についてシャーマ（Ｓ　ｈａｒｍ
ａ）ら［Ｔｅｔ、１−ｃｄ、ｔ、　１９７７年、３４３
３頁］が記述しているものと同様な方法でつくられる。

これらの誘導体（１５）は、段階ａて、酢酸のような酸
を使用して加水分解される。加水分解された誘導体類（
ＩＧ）は、続いて段階すて、ピリジン中の・無水酢酸と
の反応によって対応する酢酸エステル（１７）に転化さ
れる。

アデニン誘導体（１８）をつくる手順も、当業者に周知
の認められた標準的手法及び手順によるものである。

酢酸エステル（１７）は融合反応を通して、又はビスー
トリメチルシリルアセトアミトと、トリメチルシリルト
リフルオロメタンスルホネートなルイス酸の存在下にお
ける縮合反応を通して、適当なアデニン誘導体（１８）
と縮合させることがてきる。

縮合生成物（１９）は加水分解によって脱封鎖され、次
に反応経路Ａ（段階ａ）て述へたとおりに適当に封鎖さ
れ、更に反応経路Ａ（段階ｒｌ−ｇ）の記述のとおりに
反応させると式（１）化合物類を生ずる。

反応経路Ｃに略述された一般的合成手順に用いられる出
発材料は、当業者に容易に人手できる。

例えは、式（１）の種々の化合物の出発材料を第３表に
挙ける。

Ｏ　　Ｈ　　ＣｌｌＩ’Ｃ）ｌ　　’Ｎ　　Ｎ　　’Ｈ
　　ＮＨ２アデニン止ユＨ−ｌヒ担ＩＮ−ユニ」−二鳴
しＬ［μｍ　７　７　−　Ｘｉ第，３表に述へたものと
類似の方法、並びにこの技術で周知の認められた他の慣
用方法を用いて、追加の出発材料をつくることができる
。

次の実施例は、反応経路Ｃに記述された典型的な合成を
表わしている。この実施例は例示的なものと理解される
へきてあって、いかなる形においても本発明の範囲を限
定する意図はない。

実施例３Ｎ６，Ｎ６−ピスヘンソイルー５′−デオキシ
−５′，５′−ジフルオロ−２’　、３’−０−イソプ
ロピリデンアデノシン 段階ａ及び１）；５−デオキシ−５，５−ジフルオロリ
ボース及び５−デオキシ−５，５−ジフルオロ−１。

２、３−　）クー０−アセチルリボースメチル−５−デ
オキシ−５，５−ジフルオロ−２，３−イソプロピリデ
ンリボース（シャーマら、Ｔｅｔ．Ｌｅ４．ｆ．、１９
７７年、３４３３−３４３６頁の記述のとおりに調製し
たもの）　１．１２　ｇ＜５ミリモル）を８０χ酢酸５
　ｍｌに溶解し、８０℃で４時間加熱し、続いて室温で
一夜かきまぜた。溶媒を蒸発させ、トルエンを加え、再
び蒸発させると、５−デオキシ−５，５−ジフルオロリ
ボースを生ずる。残留物に無水酢酸２．５５　ｍｌ（２
ミリモル）とピリジン１０　ｍｌを加え、混合物を一夜
一かきまぜる。ン■合物を水で仕十の、フつコシコシリ
カゲル（シクロヘキサン／シクロＬ１ヌタン）でのタロ
マトクラフィにかりると、５−デオキシ−５，５−シフ
ルオＩコー１．２．３−　トリー０−アセチルリボース
を生ずる。

段階（Ｎ”−Ｊ＼シンイルー５＋−子オキシ−５１、５
１−シフルオｒ７−２’、３’−０−アセチルアテノシ
ンアセト二トリル３０ｍ１中のＮ−）＼ンゾイルアテニ
ン１．０６　ｇ（４，４ミリモル）にヒス−トリメチル
シリルアセトアミド 物を還流下に０．５時間加熱する。混合物を冷却し、５
−デオキシ−５，５−ジフルオロ−１．２．：’１ー１
ーリー０ーアセチルリホース１．００　３（３．４ミリ
モル）を加え、続いてトリメチルシリルトリフルオロノ
タンスルボネート１．５ｊｕｌを加える。？昆合物を５
時間還流させ、冷却し、飽和重炭酸すトリウム溶液へ注
く。生成物をり■フロポルノ、に抽出し、乾燥、苦発さ
せると、ｍ生成物を生ずる。フラッシュシリカゲルてり
［コマトクラフィ処理すると表題１１合物を生ずる。

ＩＱ　」）ｉ　鎖：　５’−デオキシ−５′，５”−シ
フルオロアテノシン カリウス管内の１タノール２０１１１１中のｉｌｌチ−
ノシンツィルー５′ーチオキシ−５’＋５’−ジフルオ
ロ−２’，：３’−ｔ’ｌ−７セチルアデノシン７００
　ｍｇ（１．５ミリモル〉に、水冷しなから気体アンモ
ニアを加える。管を密閉し、−夜装置する。管を開き、
溶媒を蒸発ざぜる。生成物をフラッシュシリカ））ルて
のクロマトタラフィ（酢酸エチル／メタノール）にか（
′ｌると表題１ヒ合物を生ずる。

１４鎖°５′−デオキシ−５　１　、　５　１−シフル
第１コー２’，３’ーＱーイソプロピリデンアデノシン ［〕−トルエンスルボン酸−水塩２１５　ｕｔｇ（１．
１−ミリモル）を含有するアセトン３ｍｌ中の５′−デ
オキシ−５′。

５′−シフルオロアテノシン：３００　ｊＢ（１ミリモ
ル）に、かきまぜなからオルト蟻酸エチル屹（ｉ５ｍｌ
（４ミリモル）を加える。）昆合物を２時間かき二１：
ぜ、希水酸化アンモニウムで中和する。混合物を水と９
１フロポルムの間で分配し、クロ１′Ｊボルムを蒸発ざ
Ｕる。

生成物をフラッジコシリカケル（酢酸エチル／メタノー
ル）てり［′Ｊ７トクラフ？処理すると表題生成物を生
ずる。

１−・」鎖：Ｎ６，Ｎ６−ヒスｌ＼ンソイル−５′−デ
オキシ−Ｆｉ’，５’−シフル：Ａ−　ｒｌ−２’．３
’−０−イソブロピリデンアテノシン ピリシン１ｍｌ中の５′−デオキシ−５’　、５’−ジ
フルオロ−γ，３’ー０ーイソブｒ″：Ｊビリデンアテ
ノシン１６０ｍｇむこ塩化ヘンソイル０１７…１を加え
、混合物を一夜かさＪ゛ぜる。混合物を水とクロロホル
ムとの間で分配する。クロロボルムを蒸発させ、フラッ
ジコシリカゲルで残留物をクロマトクラフイ処理すると
、表題化合物を生ずる。

表題１ヒ合物を更に仕上けると、反応経路Ａで記述され
た式（９）及び（１０）の化合物類を生ずる。

実施例３に述へたものと同様な手１１［によって、以下
の特定的な１に合物類をつくることができる。

（Ｚ）又は（Ｅ）’ー４’，５’ーシテヒｌーＩコー５
′−デオキシ−２。

５′−シフル第１コアーテノシン ぐＺ）叉（よ（［）川−（５−デオキシ−５−フルオロ
ーβ−ＤーエリスＩコーペノト一．’ｌ　−　１１：ノ
フラノシル）　−　１　Ｉｔ−イミタソ［４．５−（：
］］ピリジンー４ーアミンＺ）又は（Ｅ）−３−（５−
ｒオキシ−５−フルオロ−β−Ｄ−エリスロ−ペント−
４−エノフラノシルー：３（（−イミグゾ［４　、　５
　−　１］コピリシン−７−アミン（Ｚ）又は（Ｅ）−
９−（５−デオキシ−５−フルオロ−βーＤーエリスロ
ーペンＩ・−４−エノフラノシル−１〕）１−プリン（
Ｚ）又は（Ｅ）−２−りＩコロ−４’，５’−シテヒト
１コー５″ーデオキシ−５′−フルオロアテノシン （Ｚ）又は（Ｅ）−２−アミノ−４’，５’−シテヒト
１コー５′ーデオキシ−５′−フルオＩコアテノシン （Ｚ）又は（　１’：　）　−　１１　’ーメヂルー４
　Ｚ５１−シテヒＩｃ＋−５’−テオギシ−５′−フル
オロアテノシン 別の態様で、本発明は必要か患者のＡ　（Ｉ　Ｏ　Ｍ　
ｅ＋依存性メチル基転移活性を抑制する方法を提供して
おり、この方法は治療的に有効な抑制量の式（１）化合
物を投与することからなる。用語「治療的（こ有効な抑
制量」とは、１回又は複数回の投与て、Ａｄ。

１１ｅ１依存性メチル基転移活性な明答するのに十分な
量のことである。

木明♀■書て用いられる用３７ｉ　’患者」とは、特定
の病状に陥った哨乳類のような冶血動物のことである。

犬、猫、ネスミ、ハツカネスミ、馬、牛、羊、及びヒト
かこの用語の意味の範囲に入る動物の例である。

式（１）化合物類は、Ａ　ｄ　ｏ　Ｉｔ　ｃ、ｙハイト
ロラーセの印書によってＡｄｏＭｅｔ依存性メチル基転
移への阻害効果を現わし、それによってＡｄｏＨｃｙの
組織水準の」二昇をもたらし、これか＾［１０Ｍ　ｅ　
を依存性メチル基転移のフィードバック明答をもたらず
ものと考えられる。しかし、本発明が最終的応用へのそ
の効果を説明するために、いかなる特定理論や提案の機
構にも限定されかいことは理解されよう。

当業者に周知のように、ある新生物病の症状やウィルス
感染のような種々の病的状態は、過剰なＡｃｌｏＭｅｔ
依存性メチル基転移活性を特徴としている。

本明細書で使用される「過剰な」という用語は、病状を
進行させるような活性水準を意味している。

より特定的には、本発明は過剰なＡｄｏＭｅｔ依存性メ
チル基転移活性を特徴とする新生物病にかかった患者の
処置法を提供しており、この方法は式（１）化合物の治
療的に有効な抗新生物量を投与することからなる。本明
細書で用いられる用語「新生物病の症状」とは、急速に
増殖する細胞生長又Ｃｊ所生物を特徴とする異常状態な
いし症状のことである。過剰なＡ〔ｌｏＭｅｔ依存性メ
チル基転移を特徴とし、これらに刻して式（１）化合物
での処置が特に有用であるような新生物病の症状は、急
性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性骨髄芽球
性白血病、及び慢性骨髄性白血病のような、しかしこれ
らに限定されない白血病；頚部がん、食道がん、胃がん
、小腸がん、結腸がん、及び肺がんのような、しかしこ
れらに限定されないがん；骨腫、１骨肉腫、脂肪腫、脂
肪肉腫、血管腫、及び血管肉腫のような、しかしこれら
に限定されない肉腫；メラニン欠乏性黒色腫とメラニン
性黒色腫を含めた黒色腫：及びがん肉腫、リンパ様組織
型、小胞性細網、細胞肉腫及びポジキン病のような、し
かしこれらに限定されない混合型を包含する。

式（１）化合物の治療的に有効な抗新生物量とは、患者
への１回又は複数回投与量の投与により、新生物の生長
を制御し、またこのような処置の不在下に予想される生
存率を越えて患者の生存率を持続させるのに有効である
ような量である。本明細書で使用される新生物の「生長
抑制」とは、その生長と転移を鈍化、中断、抑制又は停
止させることてあり、必ずしも新生物のまったくの排除
を意味していない。

更に本発明は、過剰なＡ　ｄ　ｏ　Ｍ　ｅ　ｔ、依存性
メチル基転移活性を特徴とするウィルス感染にかかった
患者を処置する方法を提供しており、この方法は式（１
，）化合物の治療的に有効な抗ウイルス量を投与するこ
とからなる。氷量４１書で用いられる用語「ウィルス感
染」は、ウィルスによる細胞の形質転換、ウィルス複製
及び増殖を特徴とする異常状態又は症状のことである。

過剰なＡｄｏＭｅｔ依存性メチル基転移活性を特徴とし
、これに対して式（１）化合物での 処置が特に有用なウィルス感染は、ＩＩＴＬＶ−、Ｉ　
、Ｈ孔＼ｒ−■、ヒト免疫不全ウィルス、ＨＴＬＶ−Ｉ
ＩＩ（エイズウィルス）等のような、しかしこれらに限
定されないしトロウィルス；　Ａ、Ｂ、及びＣ型インフ
ルエンザ、おたふくかせ、はしか、ライノウィルス、テ
ング熱、瓜疹、狂犬病、Ａ型肝炎ウィルス、脳炎ウィル
ス等のような、しかしこれらに限定されないＲＮＡウィ
ルス；ヘルペス、ワクシニア、乳頭腫ウィルス（いぼ）
、Ｂ型肝炎ウィルス等のような、しかしこれらに限定さ
れないＤＮＡウィル１スを包含する。

式（１）化合物の治療的に有効な抗ウイルス量とは、ウ
ィルスを制御する。のに有効な量のことてあ局。このウ
ィルス制御とは、ウィルスによる細胞の形質転換とウィ
ルスの複製及び増殖を鈍化、中断、抑制又は停止させる
ことてあり、必ずしもウィルスの全体的排除を意味しな
い。

治療的に有効な投与量は、当業者として面倒をみている
診断医により、慣用技術を用いて、また同様な状況下で
得られる結果を観察することにより容易に決定できる。

治療的に有効な投与量を決定する上で、哺乳類の種類、
その体格、年齢、及び全般的健康、関与している特定的
疾病、疾病の程度、関与、苛酷度、個々の患者の応答、
投与される特定化合物、投与方式、投与される製剤の生
物学的利用率特性、選択される適量範囲、同時使用の薬
剤、及び他の関連状況を包含するか、これらに限定され
かい幾つかの要因か、面例をみている診断図によって考
慮される。

式（１）１ヒ合物の治療有効量は、１０当り体重ｌＶｚ
当たり約Ｑ　、　］　Ｉ１１２．ｌＪいし約］　００　
ｍ’３　（ｍ　ｚ　／　ｌ、８７日）の範囲也こあると
予想される。好よしい竜り、を約０，５ないし約］　Ｏ
ｍ　ｚ　／　ｌ＜８７日の範囲と予想される。

追加の態様において、本発明は新生物病の症状又はウィ
ルス感染（こかかった患者の処置法に関するものであり
、この方法は、アテノシンデアミナーセ（７＼［）へ）
阻害剤の治療上有効か阻害量との連係療法ζこおいて、
０か旧じの場合の式（Ｉ）１ヒ合物の治療−１−有効な
抗新生物量又は抗ウィルス竜を投与することからなる。

用語「連係療法」ル；［木質的に同時期にお（プるｉｔ
　Ｄ　Ａ阻害剤と（１）との同時投Ｊ５、叉は式（１）
化合物での処置の前後（こ＞　［Ｉ　Ａ　ｊｆｌ害剤て
患者を処置することを意味している。Ａ　ＤＡ　ｊｆｆ
害剤の治療的に有効な阻害量は、患者の＼［）へを有意
義に阻害するのζこ有効ん昂、である。

八ＤＡは０がＮ１（２の場合の式（１）（化合物を脱ア
ミノ化し、それにまりで活性１１合物を比Φ（的不活１
月な代謝物に分解ざぜる。０か旧１２の場合の式（１）
化合物とＡ　Ｄ　、Ａ阻害剤とを連係療法で投与すると
きは、式（＋　）　１１：合物を単独投！ｊする時（こ
必要とする段）ｊｉＩｆ又は回数より少なくする。

デオギシコホルマイシンを包含するか、これに限定され
ない種々の薬学的（こ受（〕入れられる無毒性１’Ｌ　
Ｄ　Ａ　ＩＪｉ害剤を１吏用てきる。Ａ　Ｄ　Ａ阻害剤
の治療的ここ有効な抑制ｆｉ　ｉ、！、約００５かいし
・約０．５ｉｎ２ハｚ／１］、及び好１ニジ＜は約０　
、１　ｆ、／いし約０．３Ｂハ２／日の範囲（こあろう
。デオキシ二Ｊポルマイシンは、０がＮ　ＩＩ、２の場
合の式（１）化合物との連係療法（Ｊ使用するのに好ま
しいへ〇へ旧）害剤である。

上記の病状にかかった患者の処置を行か−）（ご叱経口
又は非経口経路を含めて、化合物な何効竜で生物利用て
きるよう）υ゛江章形式文はｊノ゛式て式（１）化合物
を投！ｊてさる。例えは、式（１）化合物を経Ｌ１、皮
下、筋肉内、静脈内、経皮、鼻内、直腸等から投与でき
る。経口投与か一般的に好才しい。

製剤の当業者は選択される化合物の特定１１質、処置し
ようとする症状、病気の段階、その他関連状況に応して
適切な投与−形式と方式を容易に選択できる。

化合物を単独で、又は薬学的ここ受（）入れられる担体
又は賦形剤と絹み谷わぜた薬学組成物の形で１徒Ｊｊて
きる。ｊ［１体重る、Ｆ賦形剤の蚤と１４質は、選択さ
れる化合物の溶解度と１Ｌ学的性状、選択される投！−
ｉ−経路、及Ｕ標準的な薬学実施法によって決Ｊ−る。

更ここ、０がＮ　ＩＩ　：＝の場合の式（１）化合物を
Ａ　［）　Ａ　ｌｉｆ＋害剤と更にキ■み合わぜて上の
ように１９与できる。本発明化合物類はそれ自体有効で
あるか、安定性、結晶化の便宜、溶解度」−昇等の目的
から、薬学的ｔこ受（）入れられる酸付加塩の形に処方
し・て投与することがてざる。

もう一つの態様で、本発明は一つ］フ、上の薬学的に受
は入れられる担体又は賦形剤と混合、又は何、ｌ！、か
の形で関連つけた式（１）化合物の治療有効量を含む薬
学♀■成物を提供し・でいる。更に本発明は、一つ以」
二の薬学的に受は入れられる担体又は賦形剤と）捏合、
又は何らかの形て関連つりた、０かＮ１１２−　　ｒ冊
　− の場合の式（１）化合物の治療有効量とＡ　Ｄ　、Ａ阻
害剤の治療的に有効かＡＩ）Ａ抑制量とを含む薬学ｉ１
１成物を１、〒供し、でいる。式（１）化合物に適用さ
れろ用語「治療」二何効量」とは適宜、抑制、抗新生物
、又は抗ウィルスでの有効量のことである。

薬学キ■成物は製薬技術で周知の方法でつくられる。担
体又は賦形剤は、活性成分のヒヒクル又Ｌｅｔ媒体とし
て役立つ固体、半固体、又は液体ＩＩ利でありうる。適
当な担体又は賦形剤（ｊこの技術て周知である。薬学組
成物は経口又は非経口用（こ適合され、錠剤、カプセル
、座薬、溶）θ、懸濁液等の形で患者に投与できる。

本発明化合物類は、例えは不活性希釈剤又は食用に適し
た担体と共に、経口投りてきる。これらをセラチンカプ
セルに封入するか、錠剤へ圧縮できる。経口治療投与の
目的には、化合物をｌＩ（膨剤と共に混入し、錠剤、ｌ
−［：７−チ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、
シロップ剤、ウェハー、チューインカム等の形で使用で
きる。これらの製剤は活性成分である本発明化合物を少
なくとも・′Ｉγ含有すべきであるか、特定形式：こ応
し・て多様であり、単泣重星の４χないし□Ｉｆ′Ｊ７
０χの間か好都合である。キ■成物中（こ存在する化合
物量は、適量が得られる量である。本発明による好まし
い組成物及び製剤は、経口適量単位形式か本発明１１合
物５　、０−３０Ｑｍｇを含有ずろように調製される。

錠剤、丸薬、カプセル剤、トローチ剤等は、以下の助剤
の−・つ以上をも含有でさる。、微結晶セルロース、ト
ラカカントコム、又はセラチンのような結合剤：澱粉や
乳糖のような賦形剤：アルキン酸、ブリモケル、コーン
スターチ等のような崩壊剤；ステアリン酸マク；−シウ
ムやステロテックスのような潤泪剤、コロイド状二酸（
Ｌ珪素のようなりライダント；及びα丁糖や１ｆツカリ
ンのような甘味料や、ペパミント、→ノリチル故メチル
、又はオレンン風味（斗のような風味４′−１を添加で
きる。適量単位形式がカプセルの時には、これは上のタ
イプの祠：＋４のほか、ポリエチレンクリコールや脂肪
油のような濠１本１旦ｊ本を含有できる。その他の適量
単位形式は、例えは被覆のように、適量ｗ位の物理的形
式を変更するようかその他種々の材旧な含有できる。こ
のように、錠剤又は丸薬を砂糖、シェラツク又は他の腸
溶被覆剤て被覆てきる。シロップ剤は、本化合物のほか
、甘味料として庶糖、及びある防腐剤、染料及び着色剤
と風味料を含有できる。これらの種々の組成物をつくる
のに使用される糊料は、使用量において薬学的に純粋で
無毒性のものてなけれはならない。

非経口の治療的投与目的には、本発明化合物類を溶液又
は！ｔ！：濁液へ取り入れることができる。これらの調
製剤は、少なくとも０．１％の本発明化合物を含有ずへ
きであるが、その重量の０．１χと約５０χの間で変わ
りうる。このような組成物中ｔこ存在する本発明１ヒ合
物の量は、適当な投与量が得られる量である。本発明に
よる好ましい組成物及び製剤は、非経口適量単位が本発
明化合物５．０ないし１００ＩＩＩ　ｇを含有するよう
に調製される。

溶液又は懸濁液は、以下の助剤の一つ以上・をも包含で
きる。注射用水、食塩溶液、不揮発性油、ポリエチレン
クリコール、クリセリン、プロピレンクリコール又は他
の合成溶媒のような無菌希釈剤；ヘンシルアルコールや
メチルバラｌペンのような抗菌剤；アスコルビン酸や重
亜硫酸すトリウムのような酸１ヒ防止剤；エチレンシア
ミン四酢酸のようなキし−１・剤；酢＃塩、クエン酸塩
又は燐酸塩のような緩衝剤；及び塩化すトリウムやテキ
ス２トロースのようか等張調整剤。非経口製剤はカラス
やプラスデック製のアンプル、使い捨て注射器又は複数
投与量バイアルに封入できる。

０が１１２の場合の式（１）化合物を含有する上記の薬
学キｌ成物の任意のものは、上記成分と混合、又は何ら
かの形で関連つけられたＡ、Ｄ、Ａ明答仝１１、の治療
的に有効な阻害量をも含有できる。

特定的な包括的有用性をもつ構造上関連する化合物類の
任意の群の場合と同様、式（１）化合物にとっても、あ
る群及び形態が最終用途への適用において好ましい。

置換基×１及び×２について、Ｘ、及び×２の一方がフ
ッ素で、他方か水素である場合のイし合物類が一般゛的
に好まし・い。Ｘ、がフッ素で×２が水素の場合の化合
物類が、特に好ましい。

置換基Ａ、及びＡ２については、Ａ、及びＡ２の一方が
ヒドロキシで、他方が水素・の場合の化合物類が一３般
的に好まし７い。Ａ、が水素てへ。がヒドロキシの場合
の化合物類が、特に好ましい。

以下は追加の好ましい態様、すなわちＶかオギシの化合
物類、ｙ、がＣ１＋基の１合の化合物類、へ１２か窒素
の場合の化合物類、■３が窒素の場合の化合物類、及び
Ｚが水素の場合の化合物類である。

、　最後に０に関して、０が旧１２又ｊｉＨｃ１３の場
合の化合物類が一般的に好ましく、Ｑが１１２の場合の
化合物類が特に好ましい。

以下のリストは、本発明の特に好ましい態様であるよう
な式（１）化合物類を確認したものである。

（Ｚ）−４’　、５’−ジデヒドロ−５′−デ刈キシー
５′−フルオロアデノシン （Ｚ）−４’　、５’−シテヒトロー５′−デオキシ−
２，５′−ジフルオロアデノシン （Ｚ）−９（５−デオキシ−５−フルオロ−β−Ｄ−ス
レオーペント−４−エノフラノシル）−９１−プリン−
６−アミン［：１Ｒ−（Ｉα、２ａ　、３β、　ｓ　Ｅ
　＞　−：（−（：＋−７ミノ刊トイミタソ［４，５−
ｃ］コピリシントイル）−５−（フルオロメチレン−１
，２−シクロペンタンジオール （Ｚ）−１−（５−子オキシー５−フルオロ−β−り一
エリスｌコーベント−４−エノフラノシル）　−］　］
ＩＩ−イミダゾ４．５−ｒ］コピリシン・１−アミン ［：］Ｒ−（ｌα、２α、３β、　５　Ｅ　）　−３−
１（ｆ；−アミノ−９］１−プリン−９−イル）−５−
（フルオロメチレン）−１，２−シクロペンタンジオー
ル （Ｚ）−／Ｉ’　、５“−シテヒトロー２＋、５″−シ
デオギシ−５１−フルオロメチレン ’ｌ　’　、５′−シテヒトロー５′−デオギシ−５’
　）　５　’−シフルオロアテノシン ４Ｚ５＋−シナヒトロー５′−デオキシ−２，５１Ｉ５
＋−）リフルオｊコアテノシン ９−　（５−デオキシ−５，５−ジフルオロ−β−Ｄ−
スレオ−ペント−４−ｘ、ラフ０ツノシル）−旧１−プ
リン−６−アミン［１Ｒ−（Ｉα、２α、：３β）　−
３−（１１−アミノ−１１１−イミダゾ［４，５−ｃコ
ピリシン−１−イル）−５−シフルオ自メチＩノン）−
１，２−シクロペンタンジオール １−（５−デオキシ−５，５−シワルオローβ−Ｄ−コ
ニリス［二１−ベント−４−エノフラノシル）　−１８
−イミダゾ［１１，５−ｃ］コピリシン４−アミン ［１Ｒ−（］α、２α、３β）］−３−（６−アミノ−
！珪−ブリノー９−イル）−５−（シフルオｒコメチレ
ン）−１，２−シクロペンタンシンｊ“−ル ！＋　’　、　５“−シテヒト口−２１、５１−シテオ
ギシ−５“、５′−シフルオロアテノシン 七のリストは、本発明の特に好４ニジ、い態様を単に例
示することを意図し・たちのであって、このリストがい
かなる形においても本発明の範囲を限定するものでかい
ことは理解されよう。

出願人　メレル　グラ　ファーマスーティカルスインコ
ーボレーテット 代理人　佐々井　弥犬部（外１名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｖはオキシ又はメチレンであり、 Ｘ＿１とＸ＿２は各々独立に水素又はハロゲンであるが
   、但しＸ＿１とＸ＿２の少なくとも一方が常にハロゲン
   原子であるとの条件付きであり、 Ａ＿１とＡ＿２は各々独立に水素、ハロゲン、又はヒド
   ロキシであるが、但しＡ＿１がヒドロキシの場合、Ａ＿
   ２が水素であり、またＡ＿２がヒドロキシの場合、Ａ＿
   １が水素であるとの条件付きであり、 Ｙ＿１は窒素、ＣＨ基、ＣＣｌ基、ＣＢｒ基、又はＣＮ
   Ｈ＿２基であり、 Ｙ＿２とＹ＿３は各々独立に窒素又はＣＨ基であり、Ｑ
   はＮＨ＿２、ＮＨＯＨ、ＮＨＣＨ＿３又は水素であり、
   Ｚは水素、ハロゲン又はＮＨ＿２である。］のアリステ
   ロマイシン／アデノシン誘導体類、又は薬学的に受け入
   れられるその塩。 ２、Ｘ＿１がフッ素で、Ｘ＿２が水素である、特許請求
   の範囲第１項の化合物。 ３、Ｘ＿２がフッ素で、Ｘ＿１が水素である、特許請求
   の範囲第１項の化合物。 ４、Ｘ＿１とＸ＿２が各々フッ素である、特許請求の範
   囲第１項の化合物。 ５、Ａ＿２がヒドロキシである、特許請求の範囲第１項
   の化合物。 ６、Ａ＿１がヒドロキシである、特許請求の範囲第１項
   の化合物。 ７、Ｖがオキシである、特許請求の範囲第１項の化合物
   。 ８、Ｙ＿１がＣＨ基である、特許請求の範囲第１項の化
   合物。 ９、Ｙ＿２が窒素である、特許請求の範囲第１項の化合
   物。 １０、Ｙ＿３が窒素である、特許請求の範囲第１項の化
   合物。 １１、Ｚが水素である、特許請求の範囲第１項の化合物
   。 １２、化合物（Ｚ）−４′，５′−ジデヒドロ−５′−
   デオキシ−２，５′−ジフルオロアデノシン。 １３、化合物（Ｚ）−９（５−デオキシ−５−フルオロ
   −β−Ｄ−スレオ−ペント−４−エノフラノシル）−９
   Ｈ−ブリン−６−アミン。 １４、化合物［１Ｒ−（１α，２α，３β，５Ｅ）−３
   −（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジ
   ン−１−イル）−５−フルオロメチレン−１，２−シク
   ロペンタンジオール。 １５、化合物（Ｚ）−１−（５−デオキシ−５−フルオ
   ロ−β−Ｄ−エリスロ−ペント−４−エノフラノシル）
   −１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン
   。 １６、化合物［１Ｒ−（１α，２α，３β，５Ｅ）］−
   ３−１（６−アミノ−９Ｈ−ブリン−９−イル）−５（
   フルオロメチレン）−１，２−シクロペンタンジオール
   。 １７、化合物（Ｚ）−４′，５′−ジデヒドロ−２′，
   ５′−ジデオキシ−５′−フロオロアデノシン。 １８、化合物４′，５′−ジデヒドロ−５′−デオキシ
   −５′，５′−ジフルオロアデノシン。 １９、化合物４′，５′−ジデヒドロ−５′−デオキシ
   −２，５′，５′−トリフルオロアデノシン。 ２０、化合物９（５−デオキシ−５，５−ジフルオロ−
   β−Ｄ−スレオ−ペント−４−エノフラノシル）−９Ｈ
   −ブリン−６−アミン。 ２１、化合物［１Ｒ−（１α，２α，３β）−３−（４
   −アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１
   −イル）−５−ジフルオロメチレン）−１，２−シクロ
   ペンタンジオール。 ２２、化合物１−（５−デオキシ−５，５−ジフルオロ
   −β−Ｄ−エリスロ−ペント−４−エノフラノシル）−
   １Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン。 ２３、化合物［１Ｒ−（１α，２α，３β）］−３−（
   ６−アミノ−９Ｈ−ブリン−９−イル）−５−（ジフル
   オロメチレン）−１，２−シクロペンタンジオール。 ２４、化合物４′，５′−ジデヒドロ−２′，５′−ジ
   デヒドロ−５′，５′−ジフルオロアデノシン。 ２５、特許請求の範囲第１項の化合物の治療的に有効な
   阻害量を含む、必要な患者のＡｄｏＭｅｔ依存性メチル
   基転移活性阻害剤。 ２６、特許請求の範囲第１項の化合物の治療的に有効な
   抗新生物量を含む、新生物病の症状に陥った患者の処置
   剤。 ２７、特許請求の範囲第１項の化合物の治療的に有効な
   抗ウィルス量を含む、ウィルスに感染した患者の処置剤
   。 ２８、特許請求の範囲第１項の化合物の治療的に有効な
   抗新生物量を含む、新生物病の症状に陥った患者におけ
   る新生物生長抑制剤。 ２９、特許請求の範囲第１項の化合物の治療的に有効な
   抗ウィルス量を含む、ウィルスに感染した患者でのウィ
   ルス感染抑制剤。 ３０、特許請求の範囲第１項の化合物の治療上有効阻害
   量を含む、メチル基転移に依存する病状の存在を特徴と
   する哺乳類細胞に当てるための、このような細胞の生長
   抑制剤。 ３１、化合物が、ＱがＮＨ＿２である場合の化合物であ
   る特許請求の範囲第２６項に記載の処置剤において、ア
   デノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）阻害剤の治療的に有効
   阻害量との連係療法用である処置剤。 ３２、化合物が、ＱがＮＨ＿２である場合の化合物であ
   る特許請求の範囲第２７項に記載の処置剤において、ア
   デノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）阻害剤の治療上有効阻
   害量による連係療法用である処置剤。 ３３、適当なＮ−ベンゾイル化アリステロマイシン／ア
   デノシン誘導体を塩基と反応させることからなる、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｖはオキシ又はメチレンであり、 Ｘ＿１とＸ＿２は各々独立に水素又はハロゲンであるが
   、但しＸ＿１とＸ＿２の少なくとも一方が常にハロゲン
   原子であるとの条件付きであり、 Ａ＿１とＡ＿２は各々独立に水素、ハロゲン、又はヒド
   ロキシであるが、但しＡ＿１がヒドロキシの場合、Ａ＿
   ２が水素であり、またＡ＿２がヒドロキシの場合、Ａ＿
   １が水素であるとの条件付きであり、 Ｙ＿１は窒素、ＣＨ基、ＣＣｌ基、ＣＢｒ基、又はＣＮ
   Ｈ＿２基であり、 Ｙ＿２とＹ＿３は各々独立に窒素又はＣＨ基であり、Ｑ
   はＮＨ＿２、ＮＨＯＨ、ＮＨＣＨ＿３又は水素であり、
   Ｚは水素、ハロゲン又はＮＨ＿２である。］のアリステ
   ロマイシン／アデノシン誘導体の製法。 ３４、Ｎ＾６−ベンゾイル−４′，５′−ジデヒドロ−
   ５−デオキシ−５−フルオロアデノシンをアンモニアと
   反応させることからなる、（Ｚ）−４′，５′−ジデヒ
   ドロ−２，５′−ジデオキシ−５′−フルオロアデノシ
   ンの製法。