JPH013185A

JPH013185A - 活性化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物

Info

Publication number: JPH013185A
Application number: JP63-131308A
Authority: JP
Inventors: マイケル・レイモンド・ハーンデン; ポール・グラハム・ワイアット; スチュアート・ベーリー
Original assignee: ビーチャム・グループ・ピーエルシー
Priority date: 1987-05-30
Filing date: 1988-05-28
Publication date: 1989-01-06

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は抗ウィルス活性を有する化学化合物の一つの異
性体の形に関し、この異性体の製造方法に関しそして医
薬品としてのそれらの用途に関する。

〔従来の技術〕

ヨーロッパ特許公開第２４２４８２号明細書（その主要
な点は本明細書に引例として引用される）は、式（Ａ） ■ 〔式中Ｒ＋　　は水素又はＣＨ２０Ｈであり；Ｒ鵞　は
水素であるか又は（Ｒ１が水素のとき）ヒドロキシル又
はＣＨｚ　ＯＨであυ；Ｒ３はＣＨ２０Ｈであるか又は（Ｒ，及びＲ２がともに
水素）とき）　ＣＨ（ＯＨ）　ＣＨ２−ＯＨ”’Ｃ’　
；ｈす；Ｒ４は水素、ヒドロキシル、アミノ又ＦｉＯ＆
＜式中Ｒ６ａ’　Ｃｔ〜６アルキル、フェニル又ハフェ
ニルＣ１〜２アルキルであってそのフェニル部分の何れ
かは１又は２個のハロゲン、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１
〜４アルコキシ基により置換されていてもよい）であり
；そしてＲ１＃　Ｒ２及び／又はＲ３の任意のＯＨ基はそ
のＯ−アセチル、ホスフェート、環状アセタール又は環
状カーボネート銹導体の形であってもよい〕の抗ウィル
ス化合物及びその製薬上許容しうる塩を開示している。

実施例７は化合物２−アミノ−９−（２，３−ジヒドロ
キシプロブ−１−オキシ）プリンの（Ｒ，Ｓ　）ラセミ
体混合物を記載しており、そして実施例３０は立体特異
性合成により製造された純粋な（Ｒ）　−異性体を記載
している。純粋な（Ｓ）−異性体が今回製造されそして
（Ｒ）−異性体に比べて抗ウィルス剤としてより大きな
活性を有することが分つ九Ｒ４がＨである式（Ａ）の化
合物はＲ４がＯＨである式（Ａ）の化合物のプロドラッ
グであると考えられる。ヨーロッパ特許公開第２４２４
８２号明細書の実施例３１け（Ｓ）　−９−（２，３−
ジヒドロキシプロブ−１−オキシ）グアニンを記載して
いる。

〔発明の概要〕

従って本発明は混合物の４５Ｎ量多まで対応する（Ｒ）
−異性体と任意に混合されていてもよい式（式中鎖中の
ＯＨ基は任意にそのＯ−アシル、ホスフェート、環状ア
セタール又は環状カーボネート誘導体の形であってもよ
い）の化合物の（Ｓ）−異性体を提供する。

０−アシル誘導体は通常は側鎖のＯＨ基の一つ又は両方
がカルボン酸エステル基例えば１又は２個のＣ１〜４ア
ルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン又はＣＦｘ基に
より任意に置換されていてもよいＣＩ〜７アルカノイル
及びベンゾイルを形成するものである。好ましくはカル
ボン酸エステル基はＣ１〜７アルカノイル基例えばアセ
チル、プロピオニル、ブチリル、ヘプタノイル及びヘキ
サノイルであり最も好ましくはアセチル又はプロピオニ
ルである。

式（１）の化合物のホスフェートエステルの例は非環式
−ＯＨ基の一つが（ＨＯ）ｚ−ＰＯ２−基又はその塩に
より置換されているか又は２個の一〇Ｈ基が橋かけ一〇
　−Ｐ　（ＯＨ）　０２−基により置換されているもの
を含む。

２個の非環式ＯＨ基は又基部ち環状アセタール基例えば
−〇−Ｃ（Ｃ＋〜３アルキル）２−〇−又は環状カーボ
ネート例えば−ｏ　−ｃｏ　−ｏ−により置換されうる
。

好ましくは規定された式（１）の化合物の（Ｓ）−異性
体又はその誘導体は対応する（Ｒ）−異性体の０〜４０
チ、０〜３０チ、０〜２０チ又は０〜１０チを含む形で
ある。さらに好ましくは（Ｓ）−異性体は０〜５％の対
応する（Ｒ）−異性体を含む形である。

最も好ましくけ（Ｓ）−異性体ば０チ又は検出不能な量
の対応する（Ｒ）−異性体を含む形である。前述のすべ
てのチは混合物の重量％である。（Ｒ）−異性体の存在
は例えば異性体混合物のサンプル旋光と（Ｓ）−異性体
の純粋なサンプルのそれとの比較により又はキシルシフ
ト試薬又はキシル溶媒和剤の存在下の異性体混合物のサ
ンプルのＩＨｎｍｒにより従来のように検出されうる。

本発明は規定された式（１）の化合物の（Ｓ）−異性体
又はその誘導体を製造する方法を提供しその方法は式（
ＩＩ）ＩＯＲ（ｎ）（式中Ｒ及びＲｂは水素又は保護基である）の化合物を
還元し次に任意にＲ及び／又はＲｂｅＯＨに転換しても
よいか又は式（１）で規定されたその誘導体を形成して
もよい及び／又はその製薬上許容しうる塩を形成しても
よいことよｐなる。

還元は好ましくは触媒的方法例えば還流温度で不活性溶
媒例えばメタノール又はエタノール中のパラジウム又は
木炭を用いて達成されうる。水素源はシクロヘキセン又
はより好ましくはぎ酸アンモニウムでありうる。

一つの好適な保護基はＲ及びＲｂが一緒になって１，３
−ジオキンラン環を形成する（Ｒ及びＲｂがＨである対
応する化合物と２．２−ジメトキシプロパンとを反応す
ることによシ製造される）ものである。この基はもし所
望ならば酸による加水分解によシ除去されうる。Ｒ及び
Ｒｂ　が１．３一ジオキソラン環を形成する式（１）の
化合物は文武（］）の範囲内の活性化合物であることは
理解されよう。

製薬上許容しうる塩、Ｏ−アシル誘導体及びホスフェー
ト誘導体は従来通りに製造され例えばヨーロッパ特許公
開第１４１９２７及び１８２０２４号明細書に記載され
ている。

式（１）の化合物のアシル誘導体は当業者に周知ば得ら
れた生成物を脱保護基することにより製造されうる。

アシル化反応は好適なカルボン酸アシル基を含むアシル
化剤を用いることにより行われうる。

前述の方法に好適なアシル化剤の例はカルボン酸、酸ハ
ロゲン化物例えば塩化物又は酸無水物好１しくは無水物
又は酸である。

アシル化剤がカルボン酸であるとき縮合促進剤側光ばジ
シクロへキシルカルボジイミドが含まれるが、アシル化
剤が酸無水物のときこれは不必要である。

アシル化反応は、多数のファクター例えば反応物の相対
的量及び化学的性質、反応の物理的条件及び溶媒の系に
応じて、式（１）の化合物の単一のアシル誘導体又は誘
導体の混合物を生成しうる。

このやり方で生成した任意の混合物は標準のクロマドグ
ラフィ技術を用いてその純粋な成分に分離されうる。

本発明の上述のアシル化法は用いられた保護／脱保護の
形に従って式（１）の成分のモノ−又はジ−アシル化誘
導体を生成しうる。次に異る方法により得られた生成物
の例を示す。

（ａ）　　両方のアシル基が同一のときＯＨ基のアシル
化誘導体は式（１）の化合物の直接アシル化により得ら
れうる。

（ｂ）　　１個のＯＨ基のモノ−アシル化誘導体は他の
−ＯＨ基が好ましくは例えばモノメトキシトリチル又は
トリチル基により保護されている式（１）の化合物の保
護された中間体のアシル化そして酸処理による次の脱保
護によシ得られうる。アシル基が異るジアシル化誘導体
は次に（ａ）　Ｋおけるように製造されうる。

式（１）の化合物のアシル誘導体は従来の脱アシル化又
は部分的脱アシル化の方法により式（１）の化合物に転
換されうる。例えばメタノール注アンモニアとの反応は
完全な脱アシル化を行って両方のＯＨ基が脱アシル化さ
れた式（１）の化合物を生ずるのに用いられうる。温和
な塩基例えば炭酸カリウムとの反応はジアシル化誘導体
の部分的脱アシル化を生じさせて１個のアシル基及び１
個のＯＨ基が存在する式（１）の化合物を生成しうる。

ホスフェート誘導体はホスホリル化剤例えばビジジン中
のオキシ塩化りんとの反応により形成される。ＮＨＫ及
びＯＨ基は好ましくは酢酸を用いる酸加水分解により除
去しうるトリチル又はメトキシトリチル保護基を用いて
所望により又は必要に応じて保護される。

両方のＯＨ基がホスホリル化されるとき環状ホスフェー
ト誘導体がオキシ塩化りんによシ生成される。

他の好適なホスホリル化剤はシアノエチルりん酸であり
、その場合生成物は通常は水性アンモニアにより処理さ
れ、それは最終生成物としてホスフェートエステルのア
ンモニウム塩を生成する。

モノホスフェートは脱水剤例えばジシクロへキシルカル
ボジイミドを周込で環状ホスフェートに転換されうる。

式（１）の化合物の環状アセタール誘導体は非環式アセ
タール例えばＲｌｏ　Ｏ−Ｃ（Ｃ１〜３アルキル）２−
ＯＲ１ｏ　（式中ＲＩＯは０１〜４アルキル例えばメチ
ル又はエチルである）を用いて式（１）の化合物から製
造されうる。反応は好ましくけ酸例えばｐ−）ルエンス
ルホン酸の存在下不活性溶媒例えばテトラヒドロフラン
又はジメチルホルムアミド中で行われる。

式（１）の化合物の環状カーボネート誘導体がホスゲン
又は１．１−カルボニルジイミダゾールにより式（１）
（式中−ＮＨＫ基は好ましくは保護されている）の化合
物から製造され次に必要ならば脱保護基される。好適な
保護基はトリチル及びモノメトキシトリチルを含む。反
応は好ましくは外界温度で０〜５０℃で乾燥ピリジン中
で好ましくは行われる。

脱保護及び誘導体の形成は任意の所望又は必要な順序で
生じうろことは理解されよう。

式（ＩＩ）の化合物は下記に従って製造されうる。

式（■）の化合物は周知であるか又は標準的な構造上同
様な周知の化合物について用いられたのと同様な方法に
よシ製造される。式（Ｖ）の化合物はぎ酸及び無水酢酸
を用いる「Ｊ、オルグ、ケム。

（Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　）　ｊ　４０　（２１）　、　
３１４１．１９７５　　に記載された化合物である２、
５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリジンのホルミル化
によシ製造されうる。

式（ＩＩ）　、　（１）　、　（ＩＶ）及び（■）の化
合物は新規でありそして本発明の態様を形成する。

本発明は又対応する（Ｒ）−異性体を混合物の４５重量
Ｓ−ｔで任意に混合していてもよい式（１）の化合物の
（Ｓ）−異性体を製造する方法を提供し、その方法は式
（１）の化合物の（Ｓ）−及び（Ｒ）−異性体の混合物
を、（Ｓ）−異性体を多く含む分割フラクションが好ま
しくは対応する（Ｒ）−異性体を分割フラクションの４
５重量％まで含有する程度に分割し；そして任意に規定
された誘導体を形成してもよい及び／又はその製薬上許
容しうる塩を形成してもよいことよりなる。

用語「分割」は尚業者において従来の実際的な意味で本
明細書で用いられて、部分的分割即ち化合物の鏡像異性
体の混合物（任意の比）を二つのフラクションに分離し
その一つが最初の混合物に比べて一つの鏡像異性体に富
む分割を含む。

式（１）の化合物の（Ｓ）−及び（Ｒ）−異性体の混合
物の分割は、キラル誘導化剤によシ混合物を誘導体化し
て式（１）の化合物の誘導体のジアステレオ異性体の混
合物を形成することによシ従来通）行われうる。混合物
の成分は次に例えば分別結晶によシ従来通シ分離されう
る。分離は完全か又は部分的であって、成る分離された
フラクションは（Ｒ）−異性体のジアステレオ異性体誘
導体が全フラクションの４５重量ｑ６までを占める。次
に（Ｒ）−異性体のジアステレオ異性体誘導体と任意に
混合していてもよい所望の（Ｓ）−異性体のジアステレ
オ異性体誘導体は、（Ｒ）−異性体と４５チまで任意に
混合していてもよい式（１）の化合物の所望の（Ｓ）−
異性体に転換される。

本発明の方法に関する誘導体化は、好ましくは異性体の
このような混合物とアルコールを分割するのに好適な光
学的に活性な試薬とを反応させることによシ式（１）の
化合物の（Ｓ）−及び（Ｒ）−異性体の混合物について
行われる。このような試薬は光学的に活性な酸又は酸誘
導体例えば酸塩化物、酸無水物又はイソシアナートを含
む。

塩及び誘導体は前記した通シに製造されうる。

異性体のラセミ体混合物は式（■）のラセミ体中間物を
ｍ−て前述に従って又はヨーロッパ特許公開第２４２４
８２号明細書の実施例７に記載された方法に従って製造
されうる。

式（１）の純粋な（Ｓ）−異性体を製造する好ましい方
法はしかし式（ＩＩ）のキシル中間体から出発する。

本発明の化合物はウィルス特にヘルペスウィルス例えば
単純ヘルペスタイプ１、単純ヘルペスタイプ２；バリセ
ラーシースター・ウィルス；そして又レンチウィルス例
えばビスナ・ウィルスによシ生ずる感染の治療に有用で
ある。

本発明の化合物は製薬組成物に用いられるために処方さ
れうる。従って本発明の他の態様において、製薬上許容
しうる担体又は添加物とともに本発明の化合物を含む製
薬組成物が提供される。

ヒトに経口経路で投与されうる組成物はシロップ、錠剤
又はカプセルの形にされうる。組成物が錠剤の形のとき
、このような固体の組成物を処方するのに好適な任意の
製薬担体が用いられその例はステアリン酸マグネシウム
、でん粉、ラクトース、グルコース、米粉、小麦粉及び
チョークである。組成物は又化合物を含む消化可能なカ
プセル例えばゼラチン製の形か又はシロップ、溶液又は
懸濁液の形でありうる。好適な液状の製薬担体はエチル
アルコール、グリセリン、塩水及び水を含み、それに香
味料又は着色剤が加えられシロップを形成しうる。化合
物は又注射用の滅菌した液状の担体とともに提供されう
る。

本組成物は又皮膚又は眼に対する局所適用に処方されう
る。

皮膚に対する局所適用では本組成物はクリーム、ローシ
ョン又は軟膏の形でありうる。これらの処方は例えば医
薬品及び化粧品の標準的な書籍例えばレオナード・ヒル
・ブツクス（Ｌｅｏｎａｒｄ　ＨｌｌｌＢｏｏｋｓ　）
から出版された「ハリーズ・コスメチコロジ−（Ｈａｒ
ｒｙ’ｓ　Ｃｏｓｍｅｔｉｃｏｌｏｇｙ）　Ｊ及び英国
薬局方に記載されているよう々当業者に周知の従来の処
方でありうる。

眼に対する適用用の組成物は当業者に周知の従来の点眼
組成物又は軟膏組成物であシうる。

好ましくは本発明の組成物は単位投与の形又は単一の投
与量で投与されうる成る他の形である。

好適な投与単位物は活性成分を５Ｑ　ｍ９〜１ｇ例えば
１００〜５００■を含むだろう。

このような投与物は１日１〜４回又はより普通には１日
２又は３回投与されうる。化合物の有効な投与量は一般
に１日当夛１．０〜２０　ｍ９／　ｋｇ体重又はさらに
普通には１日当り２．０〜１０■／ｋｇの範囲内であろ
う。

肯性学上の作用は上述の投与量のレベルでは示されない
。

本発明は又ヒト又はヒト以外の動物におけるウィルス感
染を治療する方法を提供し、それは有効且非毒性量の本
発明の化合物を動物に投与することを含む。

本発明は又特にウィルス感染の治療用の活性治療物質と
して用いられる本発明の化合物を提供する。

本拠明の化合物は又インターフェロンと組合わされて相
乗的抗ウィルス作用を示し；そして同−又は異る経路に
よる連続又は断続的な投与用のこれら二つの成分を含む
組合わせ生成物はそれ数本発明の範囲内にある。

〔実施例〕

下記の実施例は本発明を説明しそして下記の参考例は中
間体の製造を説明する。

テトラヒドロフラン（２００麻）中の（Ｒ）　−２，２
−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール（
７，３９、０，０５モル）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミ
ド（８，１５、！ｉ’　、　０．０５モル）及びトリフ
ェニルホスフィン（１３，１１、！９　、０．０５モル
）の混合物ｔ−０℃に冷却しそしてジエチルアゾジカル
ボキシレート（９゜５７．９　、０．０６６モル）の添
加中攪拌した。濃赤色の溶液全１８時間２５℃で攪拌し
色が淡黄色に変夛次に溶液を蒸発乾固した。残渣を１回
エーテル（２００ＩＩＬｔ）によシ抽出しそしてエーテ
ルを減圧下除いた。残渣をクロロホルム・ヘキサン（１
０：１）のクロマトグラフィにかけて白色の固体として
（Ｓ）　−Ｎ−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソ
ラン−４−イルメトキシ）フタルイミド（１０，５ｇ　
。

６９チ）′ｔ−得た。

ｍ、ｐ。９９−１００℃＃　（”　）　ｐ”　−１４，
６’　（０，４ｇＭｅＯＨ）　ｙνｍａｘ　（ＫＢｒ　
）　（α）Ｄ”　１７９０．１７３０及び１６１９ｃｍ
−”；δＨ（ＣＤ（Ｊｓ）　１．３５　（３Ｈ，５−Ｃ
Ｈｓ）　、　１．４１（３Ｈ−８−ＣＨｓ）３．９９ｒ
　ＩＨ＝　（１−Ｊ５．５　、８．８Ｈｚ　−ＣＨｚＯ
Ｎ／　ＣＨｚＯＣＭｅｘ　）　＃４．１７（２Ｈ＋ｍ５
ＣＨ茸ＯＣＭｅ鵞のＣＨｓ　ＯＮ　＋　ＩＨのＩＨ）　
、　４．３２（ＩＨ，ｑ−Ｊ　５．７　、１０．１Ｈｚ
　、　ＣＨｓＯＮ／　ＣＨ２０Ｇｉｉｅｚ　）　＃　４
．５０（ＩＨ，ｍ、ＣＨ）及び７．７５−７．８７（４
Ｈ，ｍ、芳香族）。

実測値：　Ｃ、６０，５３；Ｈ，５，４６；Ｎ、　５．
０３％、Ｃ１４ＨＣ１４Ｈ１としてＣ，６０，６４；Ｈ
，５，４５；Ｎ、５．０５チ。

（ｂ）　　（Ｓ）　−２，２−ジメチル−１，３−ジオ
キソランジクロロメタン（１５０ＩＩｌｔ）中の（Ｓ）
　−Ｎ　−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
−４−イルメトキシ）フタルイミド（１０ｇ、３６ｍモ
ル）及びＮ−メチルヒドラジン（３，３２，Ｆ　、　７
２ｍモル）の混合物ｔ−２時間５℃で攪拌した。反応物
を濾過し蒸発乾固しそして残渣をエーテル中に懸濁した
。

懸濁液を濾過し蒸発しそして残渣を酢酸エチルのクロマ
トグラフィにかけて透明な液体として（Ｓ）−２，２−
ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメトキシア
ミン（４，８，！ｉ’、９１％）を得た。

（α）Ｄ”−２，４＠（０，４９ｓＭｅＯＨ）　；νｍ
ａｘ　（フィルム）３５５０．３３００及び１６００備
−１；δＨ（ＣＤＣｌｓ）１．３８（３Ｈ，Ｓ。

ＣＨｓ　）　、　１．４４　（３Ｈ，ＳバＪｓ）、３．
７１（３Ｈ，ｍ、ＣＨｚＯＣＭｅｚのＣＨｚＯＮ＋ＩＨ
）−４，０５（ＩＨ−（１−Ｊ６．３，８．２Ｈｚ、Ｃ
ＨｚＯＣＭｅｚのＩＨ）　、　４．３５　（ＩＨ，ｍ、
　ＣＥ（）′ＩＭｊ５．５７　（２Ｈ，ｂｒ　。ｓ　、
ＤｚＯ交換不能、ＮＨｔ）；ｍ／ｚ１３２（Ｍ”−ＣＨ
５ｅ２４％）。

実測値Ｃ，４８，７６；Ｈ，９，ＯＯ；Ｎ、９．５６％
Ｃ６Ｈ１ｓＮＯ３としてＣ，４８，９６；Ｈ，８，９０
；Ｎ、９．５２％（ｃ）　　（Ｓ）　−４−クロロ−２
，５−ジホルムアミドージグライム（１２５ｍ　）中の
４，６−ジクロロ−２，５−ジホルムアミドビリミジン
（７，３＆　、　３１．１ｍモル）、（Ｓ）　−２，２
−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメトキシ
アミン（４，６＆　、　３１．１ｍモル）及びジインプ
ロピルエチルアミン（８，０３、ｉｉｔ、６２，１ｍモ
ル）の混合物を４時間１００℃で攪拌した。反応物をＦ
遇し蒸発させそして残渣を２回クロロホルム・メタノー
ル（１５：１）のクロマトグラフィにかけて（Ｓ）　−
４−クロロ−２，５−ジホルムアミド−６−（２，２−
ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメトキシア
ミノ）ピリミジンＣ２，６ｇ、２４チ）を得た０ νｍａｘ（ＣＨＣｌｓ）３４００．１７００．１５８０
．１５６０及び１４７０ｃｒｔｒ−”　；δＨＣＣＤＣ
Ｊｌｓ）　１．３９（３Ｈ，Ｓ、ＣＨｓ）、１．４８（
３Ｈ。

Ｓ　−ＣＨｓ　）　ｅ　３．６０−４．６５　（５Ｈ＃
　ｍ　−ＣＨ雰ＯＮＨ＋ＣＴ（ｔ　０Ｃ２ｄｅ　ｓ　十
ＣＨＯＣＭａ　ｚ　）　ｅ　７．９６　（Ｉ　Ｈａ　ｂ
　ｒ　、　ｍ　ｅ　Ｉｈ　Ｏ交換可能、ＮＨ）。

８．３４（ＩＨ，Ｓ、ＣＨＯ）、９．２５（２Ｈ，ｂｒ
、ｍ、ＤｇＯ交換可能。

２ＸＮＨ）及び９．５０　（Ｉ　Ｈ−Ｓ　−ＣＨＯ）　
；　ｍ／’Ｚ　３４４　（Ｍ”　−Ｈ−〈１チ）、３３
０（Ｍ　　−ＣＨ５＊＜１チ）。

ジェトキッメチ、アセテート（３α）中＋７）　（Ｓ）
−４−クロロ−２，５−ジホルムアミド−６−（２，２
−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメトキシ
アミノ）ピリミジン（２，１、！ｉｉ’　、　６．０８
　ｍモル）の溶液を３時間１２０℃で攪拌した０反応物
を蒸発乾固し、残渣メタノール（４０／ｄ）及び０．８
８アンモニア（ＩＩｌｔ）に溶解しそして５℃で１．５
時間攪拌した。蒸発させそして酢酸エチル・ヘキサン（
１：１）によシ溶離するシリカのクロマトグラフィで残
渣を処理して白色固体として（Ｓ）　−６−クロロ−９
−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イ
ルメトキシ）−２−ホルムアミドプリン（１，３ｇ、６
５チ）ｔ−得た。

ｍ、ｐ、　１４７−８℃；シｍａ：ｘ　（ＩＧ３ｒ　）
　３４２０　、３２００　、１７００　。

１６１０　、１５８０　、１５１ＯＮｊ１４４０譚−１
；δＨ（ＣＤ（Ｊ！ｓ）１．４０（３Ｈ，Ｓ、ＣＨｓ）
、１．４４（３Ｈ＝Ｓ−ＣＨｓ）、３．８９（ＩＨ，ｍ
ＣＨ！　０ＣＩＶＩｅ　！　）　ｅ　４．１６　（Ｉ　
Ｈｓ　ｍ　ｓ　ＣＨ２０ＣＭｅｚ　）　ｔ　４．５０　
（３Ｈｊｍ　＋ＣＨ＋ＣＨ２０Ｎ）、８．２３（１，Ｈ
，Ｓ、Ｈ−８）、８．４５（ＩＨｅｂｒ、ｄ。

Ｊｌｌ、５Ｈｚ、ＤｐＯ交換可能、ＮＨ）及び９．５９
（ＩＨ，ｄ、Ｊｌｌ、５Ｈｚ　、ＨＣＯＮＨ）。

実測値Ｃ，４３，７５；Ｈ，４，２９；Ｎ、２１．２３
係；Ｍ”３２７．０７３４．；Ｃｘｚ　ＨＩ３　ＣｌＮ
５０４としてＣ，４３，９８；Ｈ，４，３１；Ｎ１２１
．３７％；Ｍ＋３２７．０７３４゜メタノール（１０Ｉｎｌ）及び０．８８アンモニア（１
０ｍｌ）中の（Ｓ）　−６−り０　ロー　９−　（２，
２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメトキ
シ）−２−ホルムアミドプリン（４００ｍ９．１．２２
　ｍモル）の溶液を４時間５℃で攪拌した。溶液を減圧
下蒸発させそして残渣を酢酸エチル・ヘキサン（２：１
）によシ溶喘するシリカのクロマトグラフィにかけて白
色固体として（Ｓ）　−２−アミノ−６−クロロ−９−
（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル
メトキシ）プリン（２７０ｍｇ、７４％）を得た。

ｍ、ｐ、１１８−１２０℃、　νｍａｘ（ＫＢｒ）３４
５０ｔ３３２０゜３２１０．１６５０，１６３０．１６
２０，１５６０．１５１０及び１４７０ｃｍ−”　；δ
Ｈ（ＣＤＣｌｓ）１．３６（３Ｈ，Ｓ、ＣＨｓ）　、　
１．４２（３Ｈ。

Ｓ　ｅ　ＣＴ（ｓ　）　＄　３．８５　（Ｉ　Ｈｌｒｎ
　ｔ　ＣＨｘ　ＯＣＭｅｚ　）　ｔ　４．１４　（１，
Ｈ＊　ｍ　＋ＣＨｓＯＣＭｅｚ　）　、　４．４３　（
３Ｈ，ｍ　、　ＣＨ＋　ＣＨｚＯＮ　）　、　５．５１
　（２Ｈ。

ｂｒ、５ｅＤｘｏ交換可能、餌（！　）　、　８．００
　（ＩＨ，Ｓ　、Ｈ−８）　。

実測値：　Ｃ，４４，４５；Ｈ，４，６９；Ｎ、２３．
３１％；　Ｍ＋２９９．０７９５；ＣｕＨ１４ＣＩＮｓ
ＯｓとしてＣ，４４，０８；Ｈ，４，７１；Ｎ、２３．
３７％；Ｍ＋２９９．０７８５゜８０チ酢酸（２０１ｄ）中の（Ｓ）　−２−アミノ−６
−クロロ−９−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキン
ラン−４−イルメトキシ）プリン（２５０ｍ９．０．８
３ｍモル）の溶液を２時間５℃で攪拌し次に１時間７０
℃で攪拌した。溶液を減圧下蒸発乾固し残渣をシリカに
吸収させそしてアセトン−ヘキサン（３：１）で溶離す
るクロマトグラフィにかけて白色固体として（Ｓ）　−
２−アミノ−６−クロロ−９−（２，３−ジヒドロキシ
プロボー１−オキシ）プリン（１７０■、７８％〕を得
た。

ｍ、ｐ、１５５−８°Ｃ，Ｉ’ｍａｘ（ＫＢｒ）３３４
０．３２００．１６６０゜１６２０　、１５６０　、１
５２０跡１４７０σ−１；δＨ（（ＣＤｓ　）冨ＳＯ〕
３．４１　（２Ｈ，ｍ、　ＣＨ２０Ｈ）　３．７８　（
ＩＨ，ｍ、　ＣＨ）　、　４．１９　（ＩＨ−（ＩＪ７
．４　、１０．４Ｈｚ　、　ＣＨｚＯＮ　）　−４，４
０（ＩＨ−（１−Ｊ３．３　、１０．４Ｈｚ　。

ＣＨｚＯＮ）　、　４．７３　（１’Ｈ，ｔ　、　Ｊ５
．０Ｈｚ　、　Ｄ！０交換可能、　ＯＨ）　。

５．１４（ＩＨ，ｄ、Ｊ５．ＯＨｚ、Ｄ＊Ｏ交換可能、
ＯＨ）、７．１２（２Ｈ。

Ｓ、Ｄ＊Ｏ交換可能、ＮＩ（ｚ）８．３５（ＬＨ，Ｓ、
Ｈ−８）。

実測値；　Ｍ＋２５９．０４７５　；　Ｃ５Ｈ１ｏＣＡ
！Ｎ５ＯｓとしてＭ＋２５９．０４７２゜実施例ＯＨメタノール（５ａ）中の（Ｓ）　−２−アミノ−６−ク
ロロ−９−（２，３−ジヒドロキシプロホー１−オキシ
）プリン（１６０■、０．６２ｍモル）、ぎ酸アンモニ
ウム（１５６■、２．５ｍモル）及ヒ木炭（２０＋ｎ９
）上の１０％パラジウムの混合物ｔ−３−３時間還流熱
加熱。次にさらにぎ酸アンモニウム（１５０ｍｆｉ’　
、　２．５　ｍモル）及び木炭（２０Ｔｎ９）上の１０
チパラジウムを加えそして反応物を再び１時間還流加熱
した。混合物をガラスファイバーを通して熱時濾過しＦ
液を減圧下蒸発させた。残渣を熱エタノールによシ再結
晶して白色固体として（Ｓ）−２−アミノ−９−（２，
３−ジヒドロキシプロボー１−オキシ）プリン（１００
■、７２％）を得た。

ｍ、ｐ、１５３−５°Ｇ、　（α）Ｄ２５＋１６．５°
（０，２、ＨｚＯ）　；λｍａｘ（ＢｈＯ）２２１（１
２５，０００）、３０５（１７２５０）ｎｍニジｍａｘ
（ＫＢｒ）３３７０−３３１０−３１９０＝１６５０ｓ
１６２０−１５８０゜１５２０．１４８０及び１４４０
ａｎ−”　；δＨ（（ＣＤｓ　）ｔｓｏ　）　３．４３
（２Ｈｚｍｓ　ＣＨｚＯＨ）　、　３．７７　（ＩＨ，
ｍ、　ＣＨ）　、　４．１８　（ＩＨ，（１−Ｊ　７．
８　ｓ　９．７Ｈｚ　−ＣＨｚＯＮ　）　−４，４０（
ＩＨ−ｑ−Ｊ２．５−１０．７Ｈｚ　−ＣＥ’ＩｘＯＮ
）、４．７２（ＩＨ，ｔ、Ｊ５．４Ｈｚ、ＤｔＯ交換可
能、ＯＨ）。

５．１６（ＩＨ，ｄ、Ｊ４．９Ｈｚ、Ｄｚｏ交換可能、
ＯＨ）、６．７２（２’ｆ（。

Ｓ＝Ｄ！０交換可能、ＮＨ２）、８．２７（ＩＨ，５−
Ｈ−８）−８，５９（ＩＨ，Ｓ、Ｈ−６）。

実測値；　Ｃ，４１，２６；Ｈ，４，９３；Ｎ、２９．
５０チ；Ｃ５ＨｎＮｓＯｓ　、０．５　ＨｚＯとしてＣ
，４１，０２；Ｈ，５，１６；Ｎ、２９．８９チ。

試料実施例ＯＨ８０％ぎ酸水溶液（１２１ｍ）中の（Ｓ）　−６−クロ
ロ−９−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキンラン−
４−イルメトキシ）−２−ホルムアミドプリン（３００
７ｎ’？　、　０．９２　ｍモル）の溶液２２．５時間
１００°Ｃで攪拌した。溶媒を減圧下除去し残渣をメタ
ノール（２！ｎｌ）及び０．８８アンモニア（２耐）に
溶解しそして溶液を２時間５℃で攪拌した。反応物を蒸
発乾固し残渣を最低量の熱水に溶解しそしてガラスファ
イバーベーパーを通して濾過した。ｐ液を結晶化しさら
に沈着した固体を水にょシ再結晶させて淡黄色の固体と
して（Ｓ）　−９−（２，３−ジヒドロキシプロボー１
−オキシ）グアニン（１００■。

４５％）を得た。

ｍ、ｐ、２５２−５℃（分解）〔α〕Ｄｕ＋１３゜５℃
（０，１６゜Ｈｇ０）　；Ｊｍａｘ（ＨｔＯ）２５２（
１１２，９００）ｎｍ；ｕｍａｘ（ＫＢｒ）３３３０．
３１８０，１６９０，１６４０．１６００及び１５４０
ａｎ−”　；δ）（（（ＣＤｓ　ｈｓｏ）　３．３９　
（２Ｈｓｍｓ　ＣＨ＊０１Ｎ）　、　３．７３　（ＩＨ
，ｍ　。

ＣＨＯＨ）　、　４．１０　（ＩＨ−（１−Ｊ７．７　
、１０．５Ｈｚ　、　ＣＨｇ０Ｎ　）　、　４．３２（
ＩＨ＝　（１−Ｊ　３．３　、１０．５Ｈｚ　、　ＣＨ
２０Ｎ）　、４．７０（ＩＨ，ｔ　、　Ｊ５．６Ｈｚ　
−Ｄ！Ｏ交換可能、ＯＨ）、５．１５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ
５．ＯＨｚ、ＤｇＯ交換可能ｅＯＨ）Ｃ６，６２（２Ｈ
＊ｂｒ、８ｅＤｓｏ交換可能、　Ｎｆｌｔ　）　。

７．９０（ＩＨ，５＝Ｈ−８）、１０．６４（ＩＨ，ｂ
ｒ、Ｓ、ＤｉＯ交換可能。

ＮＨ）；ｍ／ｚ２４１（Ｍ＋、１３％）。

実測値；Ｃ，３８，８９、；Ｈ，４，８１；Ｎ、　２８
．０９％；Ｍ＋２４１．０８２０　；　Ｃ５ＨｎＮｓＯ
ａ　、　０．４　ＨｚＯとしてＣ，３８，６８；Ｈ，４
，７９；Ｎ、２８．１９チ；Ｍ　　２４１．０８１１゜
本化合物は実施例の化合物の活性代謝産物であると思わ
れる。

り低下テスト細胞【ベロ（Ｖｅｒｏ　）又はＭＲＣ−５）を冴穴マル
チ皿（穴の直径＝　１．５　ｔ：ｍ　）中で集合体に生
長させた。水分を切った細胞単層をそれぞれ１００μｌ
のホスフェートでバッファーされた塩水中の約力個の感
染粒子の単純ヘルペスウィルス１　（Ｈ８Ｖ　−１；Ｈ
ＦＥＭ株）又は単純ヘルペスウィルス２　（Ｈ３Ｖ　−
２；ＭＳ株）によシ感染させた。ウィルスを室温で１時
間吸着させた。吸着後残在した接種物を各穴から除きそ
して５チの新生子牛血清及び０．９　％のアガロース（
Ａ３７）を含むイーグルの′ＭＥＭＯ，５耐により置換
した。アガロースが固化したならばイーグルのＭＩｌｉ
Ｍ　（５％の新生子牛血清を含む）中で調製したテスト
化合物の希釈物を加えそれぞれの穴に０．５−の液体を
重ねた。テスト化合物を希釈して下記の一連の濃度とし
た。２００　、６０　、２０゜６・・・・・・０．０６
μｇ／ｍｔ　ｏそれ故アッセイ中の濃度は１００μ、！
９　／ｄと０．０３μｇ２ん　との間に及んだ。プラー
クがはっきりと見られるまで（ベロ細胞では２又は３日
間、通常はＭｆＬＣ−５細胞では１日間）感染された培
養物’ｅ　５　％　Ｃ（ｈの含湿大気中で３７℃でイン
キュベートした。

培養物をホルマル塩水中に固定し、アガロースの重なシ
を注意深く洗い流し次に細胞単層をカルボ−ルックシン
によシ染色した。立体顕微鏡を用いてプラークをカウン
トした。テスト化合物のＩＣＢＯ（ウィルスコントロー
ル単層で観察されるプラークの数に対して５０％プラー
クの数を阻止する薬剤の濃度）を計算した。さらに単層
を薬剤によシ生ずる細胞毒性の事実について調べそして
細胞毒性が生ずる最低濃度を記録した。

２、レンチウィルスに対するＣＰＥ阻止テスト（確立さ
れた単層）３　Ｘ　１０’個の羊の脈絡膜そう（ＳＣＰ　）細胞を
、熱によシネ活性化した胎生子牛血清（Ｆｅ２　）　’
ｔｌｏ％含むハンクスの塩を有するイーグルのＭＥＭ１
００ｍ中で９６穴マイクロタイタープレートの個々の穴
に入れた。単層が確立されるようになったとき（生長１
又は２日後）それらを２００４の保存培地（０，５％　
Ｆｅ２　’ｌｒ含むハンクスの塩を有するイーグルのＭ
ＥＭ）により洗いそし”Ｃ保存培地（３０ＴＣＩＤｓｏ
／旬）中のどスナウイルス（Ｋ　１８４株）ｉｏｏｎに
よル感染させた。テストのサンプルを、３倍の希釈段階
により２００〜０．０９μ９／ｒｌＬｔの範囲で他の９
６穴マイクロタイタープレート中で保存培地によシ希釈
した。

１００４の希釈したサンプルを次にウィルスによシ感染
された単層に直接移しくそれ故最終の濃度は１００〜０
，０４５４／ｒｌＬｔ　Ｋ及ぶ）、ソシテウイルス誘発
ＣＰＥが未処理のウィルス感染コントロール（通常は１
２〜１４日間）で最大となるまで含湿の５チＣＯ２イン
キユベーシヨン中で３７℃テインキユヘートした。プレ
ートをホルマール塩水により固定しそして結晶バイオレ
ットによ）染色した。ウィルス誘発ＣＰＥを次に顕微鏡
的に計数しそして細胞単層を完全に保護するサンプルの
最低濃度（ＭＩＣ）を求めた。

試料実施例の化合物である（Ｓ）　−９−（２，３−ジ
ヒドロキシプロボー１−オキシ）グアニンに関する結果
は次の通りであった。

ＩＣ関Ｔ（ＳＶ　−１（５Ｃ１６株、ＭＲＣ−５細胞）０．７
玉ＥＶ−２（ＭＳ株、■如−５細胞）　　　０．０６ビ
スナウイルス（ＳＣＰ細胞中のに１８４株）１０この化
合物は１００４７ｍ１　　までの濃度で未感染の細胞に
関して細胞毒性を有しなかった。

代理人　弁理士　　秋　沢　政　光他１名

Claims

【特許請求の範囲】

（１）混合物の４５重量％まで対応する（Ｒ）−異性体
と任意に混合されていてもよい式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、鎖中のＯＨ基は任意にそのＯ−アシル、ホスフ
ェート、環状アセタール又は環状カーボネート誘導体の
形であつてもよい）の化合物の（Ｓ）−異性体
（２）式（ I ）の化合物が任意にＣ＿１〜＿７アルカ
ノイルエステル誘導体の形であつてもよい請求項１記載
の化合物。
（３）０〜４０％の対応する（Ｒ）−異性体を含む形の
請求項１又は２記載の式（ I ）の化合物又はその誘導
体の（Ｓ）−異性体。
（４）０〜５％の対応する（Ｒ）−異性体を含む形の請
求項１又は２記載の式（ I ）の化合物又はその誘導体
の（Ｓ）−異性体。
（５）０％又は検出不可能な量の対応する（Ｒ）−異性
体を含む形の請求項４記載の（Ｓ）−異性体。
（６）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中Ｒ＿ａ及びＲ＿ｂは水素又は保護基である）の化
合物を還元し、次に任意にＲ＿ａ及び／又はＲ＿ｂをＯ
Ｈに転換してもよいし又は請求項１記載のその誘導体を
形成してもよし及び／又はその製薬上許容しうる塩を形
成してもよいことよりなる請求項１記載の式（ I ）の
化合物又はその誘導体の（Ｓ）−異性体を製造する方法
。
（７）式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI）（式中Ｒ＿ａ及びＲ＿ｂは前記同様である）の化合物。
（８）請求項１〜５の何れか一つの項記載の化合物及び
製薬上許容しうる担体を含む製薬組成物。
（９）ウィルス感染の治療に用いられる請求項１〜５の
何れか一つの項記載の化合物。
（１０）ウィルス感染の治療に用いられる薬剤の製造に
おける請求項１〜５の何れか一つの項記載の化合物の用
途。