JPH01308272A - ６―ヒドロキシメチルＨＭＧ―ＣｏＡ還元酵素阻害剤用中間物質およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 高コレステロール血症は動脈硬化症のような冠状動脈心
臓病の第一の危険因子の一つとして知られている。胆汁
酸封鎖剤はこの症状の治療に使用され、それらは適度Ｑ
こ有効と見られるか、それらは大量すなわち一度に数グ
ラムを消費しなシラれはならず、それらは非常に味かよ
いとは言えない。

現在市販されているＭｅｖａｃｏｒ■　（ロバスタチン
）はＨＭ　Ｇ　−Ｃｏ　Ａ還元酵素を明答することによ
りコレステロール生合成を制限することにより機能する
極めて活性の強い抗高コレステロール血症剤の群の１っ
である。天然の発酵生産物であるノバスクチンと１１ハ
スクチンの他に多数のそれらの半合成及び全合成アナＩ
：Ｉりが存在する。

天然に存在する化合物及びそれらの半合成アナＩコグは
次の一般構造式 （式中、Ｒ１は水素、Ｃ１，、、アルキル基、又はフェ
ニル基、ジメチルアミノ基又はアセデルアミノ基から成
る群の一員で置換されたＣ１〜５アルキル基であり、及
びＲ”は （式中、ＱばＲ’−Ｃ−又はＲ３−ＣＴ−１であり、ｃ
　ｒ−＋　３ Ｒ５は＋（又はＯＨてあり、Ｍは−ＣＨＲ６（Ｒ”　ｔ
よ水素又は水酸基である。）であり、Ｒ２は水素又はメ
チル基であり、及びａ、ｂ、ｃ及びｄば単結合を表すか
、ａ＝ｂ、ｃ又はｄの１つは二重結合を表すか、もしく
はａとＣの両方又は１〕とｄの両方は二重結合を表し、
但しａ２１１＜二重結合の場合Ｑは□ 一、−Ｃ−又はＣ＝てあり、又ｄが二重結合の場合ＭＣ
Ｈ３Ｈ □ は−Ｃである。）を持つ。

■ ■−■ 米国特許第４．５１．Ｌ３７３号ばＲ８ばである」−の
一般式で表される半合成ヒドロキシ含有化合物を開示し
ている。

又、米国特許第４，５３７，８５９号及び米国特許第？
１，４４８，９７９号ばＲ“ば 〆 である上の一般式で表される半合成ヒドロキシル化合物
を開示している。

これらの化合物は相当するヒドロキシル化されていない
基質に対するある種の微生物の作用により製造される。

米国特許第４，５３７，８５９号に記述されているその
ような微生物の１つはノカルシア（Ｎｏｃａｒｄｉａ）
属に属するそれである。

米国特許第４，３７６．８６３号はアスペルギルス（Ａ
ｓｐｅｒｇｉｌｌａｓ）属に属する微生物を培養後単離
したヒドロキシ含有ブチリルオキシ側鎖を持つ発酵生産
物を開示しており、このものはＲ”ばである上の一般式
によって表される。

日本公開特許願第、Ｊ　５９−１２２．４８３−Ａ号は
Ｒ″はである上の〜・形式で表される半合成ヒドロキシ
含有化合物を開示している。

１９８７年５月１５８に出願し係属中の米国特許願第０
４８．１３６号はＲ“は Ｃ式中、ＲはｃＨｚｏ）Ｉ、　ＣＨ２０ＣＲ４、ＣＯ□
Ｒ７又はＣＮＲＢＲ９であり、及びＲ１、Ｒ４、Ｒ７、
Ｒ８およびＲ９は広く定義される有機部分である。）で
ある上の一般式の６−置換化合物を開示している。

ａとＣが二重結合である上述の米国特許願第０４８、１
３６号の化合物はロバスタチン又は６−メチル置換基を
持つそのアナログの微生物変換により製造された。ａ、
ｂ又はＣの１つは二重結合を表すか又はａ、ｂ、ｃはす
べて単結合を表す化合物゛は８−ヒドロキシ−６−メチ
ル誘導体から一連の合成により製造された。

１９８７年１２月１１日に出願し係属中の米国特許願第
１３１６９５号はロバスタチン及びその８−アシル側鎖
におけるアナログの６−ジスメチル−６−カルボキシ誘
導体の製造法を開示している。

文献にはγ炭素上の水素をＣＯＨ基に抽出して酸化され
ることが可能な炭素遊離基を生成することができるハー
ドン（Ｂａｒｔｏｎ）反応として知られる反応が開示さ
れている（ヘス（Ｈｅｓｓｅ）、アトパンシス・イン・
フリー−ラジカル・ケミストリー（八ｄｖ、　　Ｆｒｅ
ｅ−Ｒａｄｉｃａｌ　　Ｃｈｅｍ、）　　（１９６９年
）、３巻、８３〜１３７ページ；ハＩ”ン（Ｂａｒｔｏ
ｎ）、ピュア・アンド・アプライド・ケミストリー（Ｐ
ｕｒｅ　Ａｐｐｌ、　Ｃｈｅｍ、）　　（１９６８年）
、１６巻、１〜１５ベージ；アーサー（Ａｒｔｈａｒ）
　、アトパンシス・イン・フォトケミストリー（八ｄｖ
’、　Ｐｈｏｔｃｈｅｍ、’）（１９６４年）、２巻、
２６３〜３０４ページを参照）。

本発明は新規な中間物質及び新規なそれらの製造法に関
し、前記中間物質はロバスタチンとその８−アシル側鎖
におけるアナログの６−ゾスメチルー６−α−ヒドロキ
シメチル＜１＞誘導体の新規な製造に有用である。ロバ
スタチンとそのアナログの前記６−ヒドロキシメチル誘
導体は高コレステロール血症の治療に有用であり、１９
８７年５月１５日に出願し係属中の特許側第０４８，１
３６号に開示されている。

ロバスタチンの６−ゾスメチルー６−α−ヒドロキシメ
チル（Ｉ）誘導体は工程図１と２に示すような関連する
方法により製造される。本発明に共に包含される工程図
１と２はオクタヒドロナフチル基の５位におけるハロゲ
ン化物部分の水素化トリアルキルスズによる還元のタイ
ミング順序のみが異なる。　・ −〜 マ 本発明の生成物（１）は （Ａ）　　化合物（２）を （式中、 ｎはＯ〜３てあり、 Ｒ，とＲ２ば独立に水素、Ｃ１〜５アルキル基であるか
、又はＲ１と１り、はそれらかイ」箔している炭素原子
と共に３〜８の炭素原子の炭素環を形成し、でおり、 Ｒ３とＲ４は独立に水素、Ｃ３〜３アルキル基、Ｃ１〜
７シクロアルキル基、Ｃ１〜、アルキルチオ基、フェニ
ル基、フェニルチオ基又は置換されたフェニル基（置換
基ば■とＷである。）であり、又ｎか２〜３の場合、Ｒ
３群とＲ４群の各々は独立に水素、０１〜３アルキル基
、０３〜ツシクしＪアルキル基であるか、又は炭素鎖上
のＲ３群又はＲ４群の１つのみはフェニル基、又は置換
されたフェニル基であり、 Ｒ３は水素、ｌ・シレート、○Ｔ、Ｃ，〜、アルギル基
もしくは１ヘシレート又はＯＴで置換されたＣ３〜５ア
ルキル基、もしくはＣＪ〜７シクロアルキル基もしくは
Ｃ１〜、アルキル恭、Ｉ・シＬ／−ｈ又はＯＴで置換さ
れたＣ３〜７シクロアルキル基、ｃ２〜５アルゲニル基
、フェニル基又は置換されたフェニル基（置換基ば■と
Ｗである。）であるが、又はＲ５は （ａ）　　Ｃ，〜５アルカノイルオキシーＣ０〜４アル
キル基、 （ｔｅｌ　　ＲＲ６−０−Ｃ−（ＣＩｌｚ）ＩＩ（ばＯ
〜３であり、Ｒ１，はＣ１〜５アルキル基である。）、
ｆｃ）　　ｌ’！ＪＢＮＣ−（ＣＨ２）、　　（Ｒ７と
Ｒ８は独立にＣ１〜、アルキル基であるか、又はＲ７と
Ｒ８ばそれらがイ（着している窒素原子と共にピペリジ
ニル基、モルポリニル基、ピロリジニル基、ピペラジニ
ル基又はチオモルポリニル基からｊｘはれる複素環を形
成する。）、 （ｄ）　　Ｒ９−５−（ＣＨ２）。（ｑはＯ〜２てあり
、Ｒ７はＣ１〜５アルキル基又はフェニル基又は置換さ
れたフェニル基（置換基は■とＷである。）である。）
から選ばれる基であり、 ■とＷは独立に水素、へロケン、水酸基、トリフルオロ
メチル基、Ｃ０〜３アルギル基、Ｃ４〜３アルキルオニ り・ Ｔは１．ｅｒｌ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−
ブチルジフェニルシリル基、）〜リノチルシリル基、１
〜リエチルシリル基、ｌ・リイソプロピルシリル基又は
す１〜ラヒドロピラニル基である。）を不活性溶媒中で
約−８０°Ｃで塩化フェニルセレニル、臭化フェニルセ
レニル又は塩化フェニルスルフィニルのようなハロゲン
化剤と接触し、次いて生成物をエーテル性溶媒中で室温
で過酸化水素又はパーオキシ酸のような酸化剤で処理し
て化合物（１−Ｈ （１．−３） （式中、ＸばＣＩ又はＢｒである。）を得る工程と、 （Ｂ）　　化合物（１−３）を塩化ニトロシル及び塩基
と反応させて化合物（ｉ／１．） を得る工程と、 （Ｃ）　　化合物（１−４）を光で照射して化合物を得
る工程と、 （Ｄ）　　化合物（１−５）をプロ１−ン性溶媒中で加
熱して化合物（１−６） を得る工程と、 （Ｅ）　　化合物（１６）を酸触媒の存在下でパラボル
ムアルデヒド水溶液で処理して化合物（１−を得る工程
と、 （Ｆ）　　化合物（１−７）をテトラヒドロフランのよ
うなエーテル性溶媒中で水素化ホウ素ナトリウム又は水
素化ホウ素リチウムのような還元剤と接触して化合物（
１−８） を得る工程と、 （Ｇ）　　化合物（１−８）を水素化１−リブチルスス
のような水素化トリアル；）−ルスス又は水素化トリフ
ェニルスズのような水素化！・リアリールススとアブヒ
スイソブチロニＩ・リル（ＡＴＢＮ）のよ・うなラジカ
ル開始剤で処理して化合物（１１）（ＩＩ） を得る工程と、 （１１）　　化合物（旧を酸／極性溶媒混合物で処理し
て生成物（１） （式中、Ｒ１’は任意の○−１’保護基は○■１に加水
分解されることを除いてＲ９と同一である。）を得るこ
とから成る工程図１に示すような新規方法により製造さ
れる。

もしくは、生成物（Ｉ）は工程図２の関連する方法によ
り製造することかできる。二「程図２において、オクタ
ヒドロナフヂル部分の５位のハロゲン化物部分は塩化二
Ｉ・ロシル置換と再編成の前、製造法の初期工程におい
て還元される。工程図２の各工程は工程図１の工程と関
連する。例えは工程図２の二り程Ｇ′はほぼ同一条件を
用いて同一の結果、例え（ＪＴ工程図１工程Ｇのように
Ｔ−１によるＸの置換が達成される。−１程図２の工程
（Ｂ’とＣ′）は工程図１の工程ＢとＣの条件を使用す
る。

この発明のアルキル基、アルキルチオ基、アルケニル基
及びアルカノイル基は直鎖又は分枝鎖配置のいずれても
あることかできると理解ずべきである。

この発明の］つの具体化は弐（Ｉ（） （ｉｌｌ （式中、ｎ、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ，Ｊ、Ｒ４、Ｒ５、及び′
ｒば上て定義した通りである。）の化合物である。この
具体化の１つの種類はＲ１はメチル基であり、Ｒ２は水
素又はメチル基てあり、Ｒ１とＲ６は独立に水素又はＣ
１〜３アルキル基である式（■（）の化合物であり、そ
の内の１一つの種類においては、Ｒ５ば水素、トシレー
１−１ＯＴ、Ｃ，〜５アルキル基、フェニル基又は置換
されたフェニル基（置換基はＶとＷである。）であり、
Ｔばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である。

この種類の例は（１）ｎばｏ、Ｒ２はメチル基、Ｒ５ば
エチル基であるか、又は（２）ｎは０．Ｒ２は水素、Ｒ
５ばエチル基である化合物（Ｉ−Ｔ）である。　　、 この発明の第２の具体化は式（１−７）％式％（１７） （式中、ＸばＢｒ又はＣβである。）のラクト−ス中間
物質、又はラクト−ル中間物質（２〜７）からの化合物
（Ｈ）の製造法である。化合物（１−７）からの方法は
ＮａＢ１１ｎのような水素化ホウ素還元剤と接触し、次
いで水素化トリブチルスズのような水素化トリアルキル
スズ又は水素化トリアリールスズで処理することから成
る。化合物（２−７）からの方法はＮａＢ１１ｎのよう
な水素化ホウ素還元剤と接触することから成る。中間物
質（１−７）は工程図１において（２）から（１−７）
に導かれる方法に示すように製造され、中間物質（２−
７）は工程図２において（２）から（２−７）に導かれ
る方法に示すように製造される。

本発明の第３の具体化は中間物質（Ｈ）からの生成物（
１）の製造法である。この方法は式（Ｈ）の化合物をア
セトコ１〜リルのような極性溶媒中でフッ化水素酸のよ
うな酸水溶液と接触することから成る。

工程図１の一般的記述において工程（Ａ）のジエン（２
）を不活性溶媒中で、はぼ等モル比の塩化フェニルセレ
ニル又は臭化フェニルセレニル又は塩化フェニルスルフ
ィニルのようなハロゲン化剤好ましくは塩化フェニルセ
レニルで、約−８０℃で約２０分間処理する。そのよう
な不活性溶媒の例は塩化メチレン、エーテルなどである
。標準の仕上げの後生成物残留物をエーテル性溶媒に溶
解し、約０℃に冷却し、３０％過酸化水素又は過安息香
酸のようなパーオキシ酸で酸化してハロヒドリンアナロ
グ（１〜３）を得る。

化合物（１−３）を塩基性溶媒中、塩化ニトロシルで一
１０〜１０°Ｃの温度好ましくはＱ　’Ｃで、アリコー
トのＴＬＣ分解が反応が完了したことを示すまで数分間
処理する。そのような塩基性溶媒の例はピリジン及びキ
ノリンなどである。

式（１−４）の化合物の照射は３２０Å以上の波長の光
を使用して行う。１つの照射源は中圧水企艮灯であり、
ベンゼン、ピリジン、□ヘキサンなどのような不活性溶
媒、又は不活性溶媒の混合物中で０〜３０℃の温度好ま
しくは約２０℃で、０．５〜５時間、最も好ましくは２
０℃で０．７時間照射する。

式（１−６）の化合物の式（１〜５）の化合物への再編
成はプロトン性溶媒とアミン塩基中で、６０−１００℃
の温度好ましくは８０℃で０．５〜１０時間、最も好ま
しくは約８０℃で１時間行う。

そのようなプロトン性溶媒の例はイソプロパツール又は
２−ブタノールなどのようなアルコールである。アミン
塩基の例はピリジン、トリエチルアミン、キノリンなど
である。

オキシム（１−６）のラクト−ル（１−７）への変換は
約４０％のパラホルムアルデヒド水溶液と酢酸のような
カルボン酸を使用して行う。

ラフＩ・−ス（１，−７）をエーテル性）容媒好ましく
はテトラヒドロフラン中で、水素化ホウ素アルカリ金属
のような還元剤好ましくはＮａＢＩ１４で約Ｏ°Ｃで約
１時間処理する。

中間物質（１−８）をヘンセンのような不活性溶媒中で
、水素化１−リアリールスズ又は水素化ｌ・リアリール
スズのようなハし７ケン化物還元剤好ましくは水素化１
−　ＩＪ　−ｎ−ブチルススとアゾヒスイソブチロニト
リル（ＡＩＢＮ）のようなラジカル開始剤で、７０〜１
００°Ｃの温度好ましくは約９０　’Ｃで０．５〜５時
間好ましくは２時間処理する。

中間物質（Ｔ１）をＨＦ／ＣＨ３ＣＮ又は過塩素酸／Ｃ
Ｈ，ＣＮ又はｐ−トルエンスルボン酸／Ｃ１ｈＣＮのよ
うな極性溶媒中酸好ましくはアセＩ−二Ｉ・リル中フッ
化水素酸、最も好ましくはアセトニトリル中４８％フッ
化水素酸で、０〜６０°Ｃ好ましくは５５〜６０°Ｃで
約１時間処理して脱水し、シリルエーテル又はテトラヒ
ドロピラニル保護基を除く。

工程図２の各反応は工程図１に見られ、十の工程図１の
記述は工程図２で繰り返される。２つの工程図の唯一　
の退いば水素化トリアルキルスズによるハロゲン化物除
去工程のタイミングである。

アシル側鎖が２−メヂルブヂリルオキシ基である出発物
質（２）は米国特許第４　、４４４　、７８４号に記述
の方法によりロバスタチンをヒドロギシ保護化合物、好
ましくは塩化ｔｅｒ　ｔ−ブチルジノチルシリルのよう
な塩化トリアルキルシリルと反応させることにより得ら
れる。ロバスタチンは米国特許第４．２３Ｌ９３８号に
開示された発酵法により製造される。

アシル側鎖が２−メチルブチリルオキシ栽以外である出
発物質（２）は、ロバスタチンから米国特許第４，４４
４，７８４号に記述の方法により８−アシル側鎖を加水
分解し、次いで１９８７年４　、Ｊ−Ｊ　Ｉ　５日に出
願し係属中の米国特許側第０３８，５８０号に記述の方
法を用いて、ピリジン中臭化すチうムとジメチルアミノ
ピリジンの存在下で適当な塩化アルカノイルによりアシ
ル化することにより製造される。もしくは、アシル化を
標準反応条件下で塩化アルカノイル又はアルカン酸を用
いて行う。塩化アルカノイルは利用可能な出発物質の酸
性Ｃ−１−１部位でアルキル部分又は他の適当な求電子
基で置換するような標準の化学変換により形成すること
ができる。

次の実施例は本発明を例証するものであり、ここに添付
の特許請求の範囲に明らかにした発明を制限するような
ものと考えるべきではない。

実施例１ ６　　（Ｒ）−Ｔ２−　Ｔ６　　（Ｓ）　−ヒドロキシ
メチル−８（Ｓ）−（２，２−ジノチルブチリルオキシ
）−２（Ｓ）　−メチル−１，２，６，７，８゜８ａ（
Ｒ）−へキリ−ヒドロナフチル−１（Ｓ）］エチル］−
１（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−チトラヒトロ
− の製造 （ａ）　　６　　（Ｒ）　−　［２−［５　　（Ｓ）−
クロロ−４ａ（Ｓ）−ヒドロキシ−８　　（Ｓ）　−　
（２．　　２−ジノチルブチリルオキシ）−２（Ｓ）、
６（Ｒ）−ジメチル−１，２，４．ａ，５，６。

７、８．８ａ　　（Ｓ）−オクタヒドロナフチル−１　
　（Ｓ）コニチル］　−４　（Ｒ）　−　（ｔ．−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）−　３．／ｌ，５。

６ーテ１−ラヒドロ−２　Ｈ−ピラン−２−オン（１−
３’　） 塩化メチレン（５０ｍり中塩化フェニルセレニル（１０
ｇ、５２ｍｍｏｆｆ）の？容液をドライアイス／ミープ
ロパツール浴（−７８°Ｃ）中で冷却した塩化メチレン
（３５０ｍｌ）中６　（Ｒ）　−　［２−　　［８　（
Ｓ）−（２．２−ジメチルブチリルオキシ）−２　（Ｓ
）、　　６　（Ｒ）−ジメチル−１，２。

６、７，８．８ａ　（Ｒ．）　−ヘギサヒドロナフヂル
−１　（Ｓ）　］エチル］−４．（Ｒ）　−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）−３．４，５．６−テトラヒ
ドロ−２Ｈーピランー２ーオン（２５．２ｇ、４８ｍｍ
ｏｆｆ）の撹拌している溶液に滴下添加した。

生成する混合物を一７８°Ｃで２０分間撹拌し、冷水（
３００ｍｊ２）に注入し、エーテルで２回（４００ｍｌ
、次いで１５０ｍｆｆｉ）抽出した。合併した抽出液を
乾燥（ＭｇＳＯ，）シ、濾過し濃縮てして油状残留物を
得、これをテトラヒドロフラン（３　０　０ｍｌ）に溶
解した。ごの溶液を水浴（０’Ｃ）中で冷却し、３０％
過酸化水素（１５ｍｌ）を添加した。生成する混合物を
Ｏ′ｃで５分間攪拌し、次いで室温まで加温し、１時間
撹拌を継続した。反応混合物を冷水に注入し、クロロホ
ルムで３回（４００ｍＩＶ、、次いて１００ｍ！１２回
）抽出した。合併した抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ，ｔ）　
シ、濾過し濃縮して残留物を得、これをシリカゲルカラ
ム上のフラッシュクロマ１−グラフにより精製した。ヘ
キサン：酢酸エチル（５：　１　／ｖ　：　ｖ）で溶離
してすべての不純物を除いた。ヘキサン：酢酸エチル（
４：１／ｖ：ｖ）で更に溶離して標記化合物を淡黄色ガ
ム状物として得、このものは後に静置すると固体化した
。ｍｐＨ７〜８°ｃＯ ＮＭＲ（ＣＤＣＮ３）δ０．０７５（３Ｈ，ｓ）　、０
．０８（３１ＬＳ）、０．８５（３１１，ｔ、　Ｊ＝７
１１ｚ）、０．８８（９Ｈ，ｓ）　、０．８９（３Ｈ，
ｄ、　Ｊ＝７１１ｚ）、１．１５（３Ｈ，ｓ）　、１．
１６（３Ｈ，ｓ）、１．３２（３１Ｌ　ｄ、　Ｊ＝７１
１ｚ）、１．５８（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、３．３
９（＋ｉ、　ｓ）、４．０５（ＩＩ、　ｂｓ）　、Ｃ３
０（Ｉｔ、　ｍ）、４．６０（Ｉｆ、　ｍ）、５．３２
（ＩＬ　ｍ）、５．５９（Ｉｔ、　ｄ、　Ｊ＝１１１ｂ
：）、５．７９（ＩＬ　ｄのｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ）。

元素分析（Ｃ３１Ｈ５３Ｃβ０６Ｓｉとして）：計算値
（％）　　Ｃ，６３，６１；　　）１，９．１３゜実測
値（％）　　Ｃ，６３，８０；　　Ｈ，９，０４゜（ｂ
ｌ　　６　（Ｒ）−［２−［５（Ｓ）−クロロ−４ａ（
Ｓ）−ニトロシルオキシ−８（Ｓ）−（２゜２−ジメチ
ルブチリルオキシ）−２（Ｓ）。

６　（Ｒ）−ジメチル−１，２，４ａ、５．６゜７．８
．８ａ　　（Ｓ）−オクタヒドロナフチル−１（Ｓ）］
エチル］　−４（Ｒ）　−（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）−３，４，５゜６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ンー２−オン（１−４’） 塩化ニトロシルガスをピリジン（４０ｍ／）　中化合物
１−３’　　（４ｇ、６．８３ｍｍｏβ）の溶液に０℃
で数分間通気し、反応物は暗褐色混合物に変化した。ア
リコートを採取し、エーテルと水の間で分配した。エー
テル層のＴＬＣ分析（１）　が反応の完了を示したとき
、反応混合物を氷／水混合物（約１００ｍＡ’）に注入
し、ベンゼン（１５０ｍｌ）で抽出した。有機相を分離
し、水相を追加のベンゼン（５０ｍｆｆ）で抽出した。

次いで合併した抽出液を乾燥（ＭｇＳＯｔ）　シ濾過し
た。濾液（２）をベンゼンで希釈して液量を約５３０’
　ｍＩ！、とじ、直接次の光分解で使用した。

（ｃ）　　６　（Ｒ）　＝　［２−［５（Ｓ）−クロロ
−４ａ（Ｓ）−ヒドロキシ−８（Ｓ）　−（２，２−ジ
メチルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）
−ニトロシルメチル−１，２゜４ａ、　　５．　６．　
７．　８．　８ａ、（Ｓ）−オクタヒドロナフチル−１
（Ｓ）］エエチル−４（Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
ピランー２−オン（１−５’） 工程（ｂ）に記述のように化合物１−３’　　（４ｇ、
６．８３ｍｍｏβ）から新しく製造した化合物１−４′
のベンゼン及びピリジンの溶液を、窒素ガスを溶液に１
０分間バブリングして脱酸素した。次いでそれを室温で
４０分間照射（４５０Ｗハノビア（Ｈａｎｏｖｉａ’）
中圧水銀灯、パイレックス管）し、この間窒素の溶液へ
のバブリングを継続した。光分解した溶液を５００ｎｌ
のＲ−Ｂフラスコに移し、真空下で約２５ｍβの液量と
なるまで濃縮した。

この残留物をエーテルで希釈し、希塩酸（ＩＮ、１５０
　ｍｌ）と共に振とうしてピリジンを除いた。

水１００ｍ１と５％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した
後、溶液を乾燥（ＭｇＳＯｔ）　シ濾過した。濾液を蒸
発すると残留物が残り、これをフラッシュクロマトグラ
フにより精製した。ヘキサン：酢酸エチル（ｖ：ｖ／４
：１）で溶離して少量の副生成物を除いた。次いでヘキ
サン：酢酸エチル（ｖ：ｖ／２　：　１）で溶離して１
−５′を灰白色固体として得た。ｍ、ｐ、　１５５〜７
℃（分解）。

ＮＭＲ（ＣＤＣＮ３）δ０．０７（３Ｈ，ｓ）、０．０
８（３１（、ｓ）、０．８６（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ
）、０．９（９１１，ｓ）、０．９５（３Ｈ，ｄ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、１．１８（３Ｈ，ｓ）　、１．２０（３
Ｈ，ｓ）　、２．８４（１１゜Ｓ）、２．９１（Ｈ，ｍ
）、４．１８（Ｈ，ｓ）、４．３０（ＩＬ　ｍ）、４．
３６（１１，ｄのｄ、　Ｊ＝１０．７１１ｚ）、４．６
０（Ｈ，、ｍ）、４．９８（Ｉｌ、　ｄのｄ、　Ｊ＝１
０．７Ｈｚ）、５．２７（Ｈ，ｍ）、５．５６（Ｈ，ｄ
、　Ｊ、１０Ｈｚ）　、６．８１（Ｈ，ｄのｄ、　Ｊ＝
１０，６Ｈｚ）。

元素分析（Ｃ３１１＋５□ＣβＮ　Ｏ？　、Ｓ　＋　と
して）：計算値（％）　　Ｃ，６０，６１；　　Ｈ，８
，５３；　　Ｎ、　２．２８　。

実測値（％）　　Ｃ，６０，７７；　　ＩＬ　８．７５
；　　Ｎ、　２．５９゜（ｄ＋　　６　（Ｒ）−［２−
［５（Ｓ）−クロロ−４ａ（Ｓ）−ヒドロキシ−８（Ｓ
）−（２，２−ジメチルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−
メチル−６（Ｓ）−ヒドロキシイミノメチル−］。

２、　４ａ、　　５．　６．　７．　８．　８ａ　（Ｓ
）　−−オクタヒドロナフチル−１（Ｓ）］エエチル］
４　　（Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−
３，４，５，６−チトラヒドロー２　Ｈ−ピラン−２−
オン（］−６’） ピリジン（１，５ｍｎ）をｊ−プロパツール（１５０ｍ
ｆｆ）中化合物１−５’（５，６６ｇ、９．２１ｍｍｏ
／）の攪拌している溶液に添加した。生成する混合物を
還流下で１時間加熱した。冷却後、反応混合物を真空下
で濃縮して標記化合物を泡状ガム状物として得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣβ３）６０．０８（３１１，ｓ）、０．
９０（９１１，ｓ）、３．１２及び３．６４（Ｈ，両方
のｍ）、４．３０（Ｉｔ、　ｍ）、４．３０及び４．３
８（ＩＬ　両方のＳ）、４．６０（Ｈ，ｍ）、５．２８
及び５．３３（Ｈ，両方のｍ）、５．５７（Ｈ，ｄ、　
Ｊ＝］、０１１ｚ）、５．８４（ｉＬ　ｄ、　Ｊ＝１．
０．６Ｈｚ）、７．２１及び７．７５（Ｈ，両方のｄ。

Ｊ＝６１１ｚ）、７．３２（ＩＩ、　　ｂｓ）　　。

（ｅ）　　６　（Ｒ）　−［２−［５（Ｓ）−クロロ−
６（Ｓ）−ホルミル−４ａ　　（Ｓ）　−ヒドロキシ−
２（Ｓ）−メチル−８（Ｓ）−（２，２−ジメヂルブチ
リルオキシ）−１，２，４，ａ。

５．６，７，８．８ａ　　（Ｓ）　−オクタヒドロナフ
チル−１（Ｓ）コエチルコ−４，（Ｒ）−（ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−３゜４、．５．６−チトラヒ
ドロー２　Ｈ−ピラン−２−オン、ラクトール（］−７
’） ４０％パラホルムアルデヒド水溶液”　　（２５０ｍＡ
）　　と酢酸（０，５３ｍρ、９．２８ｍｍｏ６）をア
セトン（３５０ｍｌ）中オキシム１−６’（５，７ｇ、
９．２８ｍｍｏβ）の溶液に添加し、混濁した反応混合
物を室温で一晩攪拌した。アセＩ・ンを真空下３０°Ｃ
て除き、水性残留物をエーテル（３×１００ｍβ）で抽
出した。エーテル抽出液を合併し、飽和ＮａＨＣＯ３？
ｈ液（２５ｍｌ）　、ｏｚｏ　　（２５ｍｇ）、ブライ
ン（２×２５ｍβ）で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥した
。濾過し真空下で蒸発して利うクト−ル１−７′を黄褐
色泡状物として得、これを更に精製するごとなく工程（
ｆ）で使用した。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１１！３）６０．８７（９１１，ｓ）、
１１５（３１１，ｓ）、１．１７（３０，ｓ）　、２．
５８（２Ｈ，ｍ）　、’４．２８（Ｈ，ｍ）、４．４９
（Ｈ，ｄ、　Ｊ＝４１１ｚ）　、４．５６（Ｈ，ｍ）、
５．１４（Ｉｆ、　ｍ）、５．３９（ＩＩ、　ｄ、　Ｊ
＝１０ｔｌｚ）、５．４２（Ｉｆ、　ｓ）、６．１４（
ＩＬ　ｄ　のｄ、　Ｊ＝１０．６１１ｚ）。

（ｆ）　　６　（Ｒ）　−［２−［５（Ｓ）−クロロ−
４ａ（Ｓ）−ヒドロキシ−６（Ｓ）−ヒドロキシメチル
−８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブチリルオキシ）−１
，，２，４ａ、５．６，７゜８．８ａ　　（Ｓ）−オク
タヒドロナフチル−１（Ｓ）］エチル］　−４（Ｒ）−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，４，５，６
−テトラヒドロ−２，Ｈ−ピラン−２−オン（１−８′
） 工程１（ｅ）からの粗ラクトール］−７’（２，０ｇ、
３．３４ｍ、ｍｏｐ）を含む磁気攪拌している１０％Ｔ
　ＨＦ水溶液（２０ｍ６）を０℃（氷／１１２０浴）に
冷却した。ＮａＢＨ４（２５２ｍｇ、６．６７ｍｍｏ６
）を添加し、反応物をＱ　’Ｃで１時間攪拌した後、飽
和ＮＨ，Ｃｐ、溶液（１０ｍｌ）で反応を停止した。

生成する混合物を０°Ｃで１５分間攪拌した後、それを
エーテル（１５０ｍβ）に注入した。エーテル性抽出液
を水相を酸性にした後１ｂＯ（］−０ｍｆｆ）、飽和Ｎ
ａＨＣＯ３溶液（２５ｍ［）、ブライン（２×２５ｍｐ
）で洗浄し、次いでＭｇ５Ｏ＜−Ｊ二で乾燥した。

濾過し蒸発してアルコール１−８　’を黄色泡状物とし
て得、これをシリカゲル（２３０〜４００メソシユ）の
５×１５ｃｍカラム上のフラッシュクロマトグラフによ
り精製した。カラムをアセトン／塩化メチレン（７，５
：　９２．５／ｖ　：　ｖ）で溶離して１−８′を淡黄
色固体として得た。ｍｐ１６１〜４℃。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩ！　３）δ０．０７１（３１１，
ｓ）　、０．０８１（３１１゜Ｓ）、０．８５（３１Ｌ
　ｔ、　Ｊ＝７１＋ｚ）、０．８９（９１Ｌ　ｓ）　、
１．１５（３Ｈ，ｓ）　、］、、１．６（３１Ｌ　ｓ）
　、３．１−７（ＩＩ、　ｍ）、３．６８（１１゜ｍ）
、４．０３（ＩＩ、　　ｍ）、？１．２８（ＩＬ　　ｍ
）、４．２９（Ｈ，ｂｓ）　　、４．６１（Ｈ，ｍ）、
５．−２８（Ｈ，ｍ）、５．５９（ｌｉ、　ｄ、　Ｊ＝
１０Ｉｉｚ）、５．８０（＋１．　ｄ　のｄ、　Ｊ＝１
０，５１１ｚ）。

元素分析（Ｃ３＋Ｈｓ３ＣＥ　０７Ｓｉ　トしテ）：計
算値（％）、　　Ｃ，６１９２；　　ＩＩ、　８．８８
゜実測値（％）　　Ｃ，６１，８０；　　Ｉｆ　９．１
９　。

（ｇ）　　６　　（Ｒ）　−［２−［４ａ　　（Ｓ）−
ヒ１ζ口キジ−６（Ｒ）−ヒドロキシメチル−８（Ｓ）
　−（２，２−ジメチルブチリルオキシ）−１゜２、　
４ａ、　　５．、　６．　７．　８．　８ａ　（Ｓ）−
オクタヒドロナフチル−１（Ｓ）］エチル］−４、（Ｒ
）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，４，５
，６−チトラヒドロー２　Ｈ−ピラン−２−オン（Ｈ′
） 水素化１〜リブチルスズ（１，１２ｍβ、４．１６ｍｍ
ｏ４．、）とアゾヒスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）
（１１３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｒ）を、磁気攪拌してい
るクロロヒドリン１−８’　　（１，２５ｇ、２．０８
ｍｍａｌｌ）のベンゼン溶液＜２０ｒｎβ）に添加した
。

溶液を還流下（９０°Ｃ油浴）で１時間加熱した後、追
加の水素化トリブチルスズ（０，３ｍβ、１．１１ｍ　
ｍｏβ）を添加し、更に１時間加熱を継続した。

ベンゼンを真空下で除き、黄色油状残留物を冷（氷／水
浴）石油エーテル（４０ｍβ）中で攪拌して標記化合物
Ｈ′を淡黄色固体として得、これを更に精製することな
く次工程で使用した。アルコールＨ′はシリカゲル（２
３０〜４００メソシユ）上のフラッシュクロマトグラフ
により精製することができる。アセトン／塩化メチレン
（１：９／Ｖ　：　Ｖ）で溶離して化合物を無色固体と
して得る。ｍｐ１３３〜５℃。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ　３）δ０．０６８（３Ｈ，ｓ）
　、０．０７９（３Ｈ５ｓ）、０．８５（３Ｈ，ｔ、　
Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８８（９Ｈ，ｓ）　、１．、＋５（
３Ｈ，ｓ）、１．１６（３Ｈ，ｓ）　、３．６７（Ｈ，
ｄのｄ、　Ｊ＝１０，７１１ｚ）、３．９０（Ｉｔ、　
ｄのｄ、　　Ｊ＝１０．７Ｈｚ）　、４．２９（Ｈ，ｍ
）、４．６０（ＩＩ。

ｍ）、５．２６（ｌ（、ｍ）、５．５８（ＩＩ、　ｄ、
　Ｊ＝１０１ｚ）、５．６９（ＩＬｄのｄ、　Ｊ＝１０
，６Ｈｚ）。

（ｈｌ　　６　　（Ｒ）−［２−［６（Ｒ）−ヒドロキ
シメチル−８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブチリルオキ
シ）−２（Ｓ）−メチル−１，２，６゜７．８．８ａ　
　（Ｒ）−ヘキザヒドロナフチル−１（Ｓ）］エチル］
−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−チトラヒド
ロー２　Ｈ−ピラン−２−オン（１′） ４８％水性ＨＦ／Ｃｌ１３ＣＮ　　（１：　１９／Ｖ　
：　ｖ、２４ｍｊりの溶液を、工程１（ｇ）からの、シ
リルエーテルＨ’（２，３８ｇ、４．２ｍｍｏｌの磁気
攪拌しているアセ１−二１ヘリル溶液（２４ｍｌ）に添
加し、生成溶液を５５〜６０°Ｃ（１１□０浴）で１時
間３４ゝ加熱した。５℃に冷却、（氷／ＩＩ□０浴）後
、反応を飽和ＮａＨＣ（Ｌ＋　　（２５ｍ／）で停止し
、生成する混合物をエーテル（５００ｍｌ）に添加した
。エーテルをブライン（２Ｘ−２５ｍｊ２）で洗浄し、
Ｍｇ５Ｏｔ上で乾燥した。濾過し蒸発して標記化合′物
Ｉ′を粘稠な油状物として得た。生成物をシリカゲルカ
ラム（２３０〜４００メソシユ）上のフランシュクロマ
トグラフにより生成した。カラムをアセトン／塩化メチ
レン（１：　３／ｖ　：　ｖ）で溶離して生成物を無色
泡状物として得た。　　　□ＮＭＲ（ＣＤＣ］＋）δ　
０．８４（３Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝７Ｈｚ）　　、０．９０
（３Ｈ５ｄ、　　Ｊ＝７１（ｚ）、１．１２（３１Ｌ　
　ｓ、）　　、１．１３（３Ｈ，ｓ）　　、３．５１（
Ｈ，ｍ）、３．６２（Ｈ，ｍ）、４．３’Ｊ（Ｈ，ｍ）
、４．６２（Ｈ。

ｍ）、５．４０（）Ｉ、　ｍ）、５．６０（Ｈ，ｍ）、
５．８２（Ｈ，ｄのｄ。

Ｊ＝１０，６Ｈｚ）　　、６．０１（Ｈ，ｄ、　Ｊ−１
０Ｈｚ）。

元素分析（Ｃ２ＳＨ３ＢＯ６・０゜５Ｈ２０として）計
算値（％）　　、Ｃ＋Ｌ７．６９；　　ＩＬ　８．８６
．。

実測値（％）　　Ｃ，６８，０２；　　Ｈ，８，８１゜
註（１）　ヘキサン：酢酸エチル（ｖ　：　ｖ／４　：
　Ｉ）で溶離する場合、出発物質１−３′と生成物１−
４′のＲｆはそれぞれ０．２５と０．３９である。

註３２）　　この溶液に存在するピリジンの量は測定し
なかった。ピリジンの存在は化合物１−４′の安定化に
重要である。

註（−１４Ｑ％パラホルムアルデヒド水溶液はＨ２Ｏ（
２５０ｍ６）中バラホルムアルデヒド（１００’ｇ）の
混合物を１．５時間還流下で加熱（油浴、１３０°Ｃ）
することにより製造した。反応物を冷却し、いくらかの
ゼラチン状ポリマーを濾過して除いた。

註（４）反応はｉ”　Ｌ　Ｃ（リソ１マン（し１ｂａｔ
、ｍａｎ）シリカゲル６０Ａ、アセトン／塩化メチレン
（］　：　４　／ｖ　：　ｖ）　、）Ｉ’のＲｆ＝０．
５８、■′のＲｆ＝０．１８）により監視した。

実施例２ ６　（Ｒ）−［２−［６（Ｒ）−ヒドロキシメチル−８
（Ｓ）−（２，２−ジメチル）゛チリルレオ；１−シ）
−２（Ｓ）−メヂル−Ｌ　　２，６，７．８゜８ａ（Ｒ
）−−ヘキザヒドロナフチル−］、（Ｓ）］エエチル］
４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５゜６−テ１．ラヒド
１１−２　Ｈ−ピラン−２−オン（ビ）の製造 （ａ）　　６　（Ｒ）　　　［２−［５（Ｓ）−りｏ　
ｏ−４ａ（Ｓ）−ヒトエコキシ−８（Ｓ）−（２，２−
ジメチルブチリルオキシ）−２（Ｓ）、６（Ｒ）−ジノ
チル−１，，２，４ａ、５．６゜７．８．８ａ　（Ｓ）
−オクタヒドロナフチル−１，（Ｓ）］エチル］　ｌ　
（Ｒ）−（ｔ、−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，
４’、５゜６−チトラヒＩ・ロー２１（−ピラン−２−
オン（２−３’） 塩化メチレン（５０ｍｐ）中塩化フェニルセレニル（１
０ｇ、５２ｍｍｏ６）の？客演を、トライアイス／ミー
プロパツール浴（−７８°Ｃ）中で冷却した塩化メチレ
ン（３５０ｍＡ）中６　（Ｒ）−［２−［８（ｓ）　＝
（２，２−ジメチルブチリルオキシ）−２（Ｓ）　、　
　６　　（Ｒ）−ジメチル−１゜２．６，７．８．８ａ
　　（Ｒ）　　−ヘキザヒドロナフチル−１，（Ｓ）］
エエチル］４　　（Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）−３，４，５，６−テＩ〜ラヒドロ−２ｌ−ｌ
−ピラン−２−オン（２５，２ｇ、４．３ｍｍｏβ）の
攪拌している溶液に滴下添加した。生成する混合物を一
７８°Ｃて２０分間攪拌し、冷水（３００ｍｆｆ）に注
入し、エーテルで２回（４００ｍｎ、次いで１５０ｍβ
）抽出した。

合併した抽出液を乾燥（ＭｇＳＯｔ）　シ、濾過し濃縮
して油状残留物を得、これをテトラヒドロフラン（３０
０ｍｎ）に溶解した。この溶液を水浴中で冷却（０°ｃ
）　し、３０％過酸化水素（１５ｍ／？）を添加した。

生成する混合物を０°Ｃで５分間攪拌し、次いて室温ま
で加温し、１時間攪拌を継続した。反応混合物を冷水に
注入し、クロロボルムで３回（４００ｍ１２、次いて２
Ｘ１００ｍ６）抽出した。合併した抽出液を乾燥（Ｍｇ
ＳＯａ）シ、濾過し濃縮して残留物を得、シリカケルカ
ラム」二のフランシュクロマトグラフにより精製した。

ヘキザン：酢酸エチル（５：　］、／Ｖ　：　Ｖ）でン
容ｆｆ１ｌｆ　Ｌ、てずべての不純物を除いた。更にヘ
キザン：酢酸エチル（４：　ｌ／ｖ　：　ｖ）て溶離し
て標記化合物を淡黄色ガム状物として得、これは後に静
置して固体化した。ｍｐＨ７〜８°ＣＯ ＮＭＲ，（ＣＤ１．）６０．０７５（３１Ｌ　ｓ）　、
０．０８（３１１゜Ｓ）、０．８５（３１１，ｔ、　Ｊ
＝７Ｈｚ）、０．８８　　（９Ｈ，ｓ）　、０．８９（
３１１，ｔｌ、　Ｊ＝７１１ｚ）、１．．１５（３１Ｌ
　ｓ）　、］、、１６（３１１，ｓ）、１．３２（３ｔ
Ｌ　ｄ、　Ｊ＝７１１ｚ）、１．５８（２１Ｌ　　ｑ、
　Ｊ＝７１１ｚ）、３．３９（Ｉｆ、　ｓ）、４．０５
（ＩＬ　ｂｓ）　、４．３０（ＩＬ　ｍ）、４．６０（
ＩＬ　ｍ）、５．３２（ｌｉ、　ｍ）、５．５９（１１
，ｄ、　Ｊ＝１１１１ｚ）、５．７９（Ｈ，ｄのｄ、　
Ｊ＝１１６１１ｚ）。

元素分析（Ｃ３１１１５３Ｃβ０ａＳｉとして）：計算
イ直　（％）　　　　Ｃ，６３，６］；　　　　ｌｉ、
　　９．］、３　　。

実測値（％）　　Ｃ，６３，８０；　　１１．９．０４
゜（ｂ）　　６　（Ｒ）　−［２−［４，ａ　　（Ｓ）
−ヒドロキシ−８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブチリル
オキシ）−２（Ｓ）　、　　６　（Ｒ）−ジノチル−１
゜２、　４ａ、　　５．　６．　７．　８．　８ａ　（
Ｓ）−オクタヒドロナフチル−］（Ｓ）］］エチルコー
４（Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，
４，５，６−チトラヒドロー２　Ｈ−ピラン−２−オン
（ｌｉｔ’） 水素化トリブチルスズ（１，２ｍβ、４．５ｍｍｏβ）
とアザビスイソブチロニトリル（Ａ　Ｉ　Ｂ　Ｎ）　（
１５０■、０．９ｍｍｏｆｆ）をベンゼン（５０ｍｆｆ
）中クロロヒドリン２−３’　　（１，５ｇ、２．５ｍ
ｍｏβ）の溶液に添加した。生成する混合物を還流下で
３時間加熱した。冷却後反応混合物を濃縮し、残留物を
シリカゲルカラム上のフラッシュクロマ１〜グラフによ
り精製した。不純物をヘキサン中１０％酢酸エチルで溶
離して除いた。更にヘキザン；酢酸エチル（３：］／ｖ
：ｖ）て溶離して所望の生成物（２−４′）を白色固体
として得た。ｍｐ１０３〜４°ＣＯ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＥ　３）δ　０．０Ｂ（３Ｈ，ｓ）
、０．０９（３１１，ｓ）　　、０．８９（９１１，ｓ
）　　、０．９４（３１１，Ｊ＝７Ｈｚ）　　、１．１
６（３Ｈ，ｓ）　　、１．１７（３１１，ｓ）　　、４
．２９（ＩＩ、　　ｍ＞、４．５８（Ｉｔ、　　ｍ）、
５．３０（Ｈ，ｍ）、５．５８（ＩＬ　ｄ、　Ｊ＝１０
Ｈｚ）、５．６５（Ｈ，ｄのｄ。

Ｊ＝１０，６Ｈ２）　　。

元素分析（Ｃ３１Ｈｓ４０６Ｓｉとして）：計算値（％
）　　Ｃ，６７，５９；　　　Ｉｔ、　９．８８゜実測
値（％）　　Ｃ，６７，２０：　　、　Ｈ，９，９９゜
（ｃ）　　６　（Ｒ）　　　［２−［４ａ　（Ｓ）　−
ヒドロキシ−８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブチリルオ
キシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｒ）−二トロシルメヂ
ル−１，２，４ａ、５，６，７゜８．８ａ　　（Ｓ）−
オクタヒドロナフチル−１（Ｓ）］エチル］　−４（Ｒ
）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピライー２−オン（２−
５′） 塩化二１〜ロシルガスをピリジン（２５ｍ℃）中化合物
２−４’　　（１，２５ｇ、２．２７ｍｍｏＡ）の撹拌
している溶液に、０℃で反応混合物が暗褐色になるまで
数分間バブリングした。アリコートを採取し水とエーテ
ルの間で分配した。エーテル層のＴＬＣ分析（１）が反
応の完了を示した時、反応混合物を氷／水混合物（５０
ｍ℃）に注入し、ベンゼン（５０ｍｌで抽出した。水相
を分離し、ベンゼン（２５ｍｊ２）で抽出した。合併し
た抽出液を乾燥し濾過した。

この濾液をベンゼンで液量が４１０ｍβになるまで希釈
し、光反応器に移した。溶液に１０分間窒素ガスをバブ
リングして脱酸素した。次いでこれを室温で０．５時間
照射（４５ｏｗハノビア中圧水銀灯、パイレックス管）
し、その間窒素ガスの溶液へのバブリングを継続した。

光分解した溶液を丸底フラスコに移し、ロータリー・エ
バポレータで濃縮し、次いで高真空下で蒸発した。次い
で残留物をシリカゲルカラム上のフランシュクロマ）へ
グラフにより精製した。不純物をヘキサン：酢酸エチル
（３：１／ｖ：ｖ〜１．５　：　１　、／ｖ　：　ｖ）
で溶離して除いた。更にヘキサン：酢酸エチル（１：１
／ｖ：ｖ）で溶離して６　　（Ｒ）−［２−［４ａ　　
（Ｓ）−ヒドロキシ−８（Ｓ）　−（２，２−ジメチル
ブチリルオキシ）　−２（Ｓ）−メチル−６（Ｒ）−ヒ
ドロキシイミノメチル−１，２゜４ａ、　　５．　６．
　７．　８．　８ａ　（Ｓ）−オクタヒドロナフチル−
１（Ｓ）エチル］−４（Ｒ）　−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）、−３，４，５゜６−テトラヒドロ−２
Ｈ−ピランー２−オン（２−６′）　（ＮＭＲスペクト
ルは次工程に記載する。）と標記化合物２−５′を得た
。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（、ＣＤＣ，ｊ！　３）δ０．０７！５（３
Ｈ，ｓ）　、０．０８５（３Ｈ，Ｓ＞、０．８８（９Ｈ
，ｓ）　１．１．１９（３Ｈ，ｓ）　、１．２０（３’
Ｈ，ｓ）、２・６８（ＩＩ・・）・４・２９（Ｈ・・）
・４・３３（＋１・ｄ♀ｄ・Ｊ・１１・７Ｈｚ）　、４
．５９（Ｉｌ、　ｍ）、４．．９７（Ｈ，ｄ　のｄ５．
、Ｊ＝Ｈ，，７Ｈ，ｚ）、、５．２５（ｔＬ　ｍ）、５
．５５（Ｈ３ｄ、　Ｊ＝１．０Ｈｚ）、５．６７０ｊ、
　ｄのＬ　Ｊ＝１０，６Ｈｚ）。

ｆｄ）　　６　　（Ｒ’）−［２−、［’４　ａ、　（
、Ｓ）−ヒドロ率シー８　　（Ｓ）−（２，２−ジメチ
ルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｒ）−ヒ
ドロ、キシイミノメチル−１，、、’　、　２　、．４
　ａ、、、　　５　＋、　　６　。

７、．８．　８ａ　（Ｓ）−オクタヒドロナフチル−１
，、（、Ｓ、）　］エチル］−，４，，（Ｒ）−（ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ）　−３，４，５，。

６−テトラヒドロ−２Ｈ−ビランー２−オン（２−６’
　） ピリジン（０，，１，ｍｊｌりをｉ−プロパツール（１
５ｔｎｊ２）中化合物２−５’　　（０，６０ｇ、１　
、Ｑ３．　ｍ、、ｍｏ　ｌ　）の撹拌している溶液に添
加した。生成する混合物を還流下（蒸気浴）で４０分間
加熱した。、冷却後、反応混合物を真空下で濃縮して標
記化合物を泡状ガム状物として得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（、ＣＤＣ！　３）δ０．０８（３Ｈ，ｓ）
、０．０９（３１１，ｓ）、０．８９（９Ｈ，ｓ）　、
２．８３及び３．４．０（＋！、両方ｍ）、４．３０（
Ｈ，！ＴＩ）、ｊ、６Ｑ（Ｈ，ｍ）、５，２５及び５．
．３２（ＩＩ、、両方ｍ）、５．６９（Ｈ，＋ｄ、　Ｊ
＝１０Ｈｚ）、５．７０（Ｈ，ｄのｄ、　Ｊ＝１０，６
１（ｚ）、　　□７．４０及び７，６７（ＩＬ両方のｄ
、　Ｊ＝６Ｈｚ）　、８．５０（Ｈ＋　ｂｓ）。

（ｅ）、、　６　、（Ｒ）　７　［２ｍ　［，６（Ｒ）
−ポル。ルー’４ａ　　（Ｓ、）−ヒドロキシ−２，（
Ｓ）−メチ１ル−−８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブチ
リルオキシ”）−，１，２，４ａ、５．６．７，８，８
ａ　　（Ｓ）−オクタヒドロナフチル−］　　（Ｓ）］
エチル１−４　（Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ’）−３，４，，５，６−テＩ・ラヒドロ−２１−
１−ピラン−２−オン、ラフ１−−ル（１７’） ４０％バラホルムアルテ゛ヒト水ン容？（ｌｊ、　”　
　（３５ｍｊ？）と酢酸（６８μｐ、１．１９ｍ　ｍｏ
ｂ）をアセ１〜ン（４５ｍ６）中オキシム（１−６’）
　　（６９０■、１．］９９ｍｍりの溶液に添加し、混
濁した反応混合物を室温で一晩攪拌した。アリコートの
ＮＭＲ分析はオキシムがなお存在することを示した。酢
酸（６８μβ、１．１９ｍ　ｍｏｆｆ）を添加し、反応
混合物を室温で更に２４時間攪拌した。アセトンを真空
下３０°Ｃで除き、残留物水溶液をエーテル（３×］、
００ｍ１１りで抽出した。エーテル抽出液を合イｊ（シ
、ブライン（２Ｘ２５ｍ４）で洗浄し、Ｍｇ５Ｏｓ上で
乾燥した。濾過し真空下で蒸発して相うクｌ−−ル（２
−７’）を粘稠な油状物として得、このものは更に精製
することなく工程（ｆ）で使用した。

ＮＭＲ（ＣＤＣβ３）δ　０．０５９（３Ｈ，Ｓ）　　
、０．０７０（３Ｈ，Ｓ）、０．８７（９１Ｌ　　Ｓ）
　　、１．１６（３１Ｌ　　Ｓ）　　、１．１７（３１
１，Ｓ）　　、４．２８（Ｈ，ｍ）、４．５５（Ｈ，ｍ
）、５．２０（ＩＬ　ｍ）、５．３０及び５．３８（Ｈ
，Ｓ）、５．５０（Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１０Ｈｚ）、６．０
０及び６．１２（Ｈ，ｄのｄ、　Ｊ＝１０６１１ｚ）。

（ｆ）　　６　　（Ｒ）−［２−［４ａ　　（Ｓ）　−
−ヒドロキシ６　（Ｒ）−ヒトロキシメヂル−２（Ｓ）
−メチル−８（Ｓ）−（２，２−シメヂルブヂリルオキ
シ）−１，２，４ａ、５，６，７，８゜８ａ（Ｓ）−オ
クタヒドロナフチル−１（Ｓ）］エチル］　−４，（Ｒ
）　　−、−（ｔ−、、−ブチルジメチルシリルオキシ
）−３，４，，５，６−テＩ・ラヒドロ−２０−ピラン
−２−オン（Ｈ′）粗ラクトール（２−７’）　　（パ
ラホルムアルデヒド混）い８６０ｍｇ、　１．１．９ｍ
　ｍｏρ　（最高））の磁気攪拌している１０％水性Ｔ
　ＩＩ　Ｆの溶液（２０ｎｕ）をＯ’ｃに冷却（氷／＋
１．．Ｏ浴）し、Ｎ　ａ　Ｂ　ＩＩ　４（９０ｍｇ、２
．３８ｍｍｏｎ）を添加し、反応物を０°Ｃで１時間攪
拌した。Ｔ　Ｌ　Ｃ分析３３）はいくらかのラクト−ル
ばなお残存することを示したので更にＮａＢＩＩｎ　（
４５ｍｆＺ、１．１’９ｍｍｏｐ、）を添加し、更に攪
拌を約３０分間継続し、次いで飽和ＮＨ４ｆｌ熔液（５
ｍ６）で反応を停止した。生成する混合物を０°Ｃて１
０分間撹拌し、エーテル（１０’Ｏｍ／）に注入した。

エーテルを酸性にした水層、ブライン（２Ｘ１．０ｍβ
）で洗浄し、Ｍｇ５Ｏａ上で乾燥した。濾液し蒸発して
粗アルコールＨ′を粘稠な黄色油状物として得た。アル
：１−ルＩ−ビをシリカゲル（２３０〜４００メツシユ
）の４Ｘ１５ｃｍカラＪ、」二のフラッシュクロマＩ・
フランにより精製した。

カラムをアセＩ・ン／塩化メチレン（１：　９／Ｖ　：
■）て溶離して精製した生成物を無色固体として得た。

ｍｐｌ、３３〜５°Ｃ９ Ｎ　Ｍ　Ｒ（’ＣＤＣＮ　３）δ０．０６８（３１Ｌ　
Ｓ）　、ｏ、ｏ７ｏ（３ｎ、　Ｓ）、０．８５（３１１
，ｔ、　、Ｉ＝７１１ｚ）　、０．８８（９ｔｌ、　Ｓ
）　、１．１５（３１Ｌ　Ｓ）、１．１６（３１Ｌ　Ｓ
）　、３．６７（Ｉｔ、　ｄのｄ、　、１＝１０，７１
１ｚ）、３，９０（Ｉｆ　ｔｌのｄ、　Ｊ＝１０，７１
１ｚ）、４．２９（！（、ｍ）、４．６０（Ｈ，ｍ）、
５．２７（Ｉｆ、　ｍ）、５．５８（ＩＬ　ｄ、　Ｊ＝
１０１１ｚ）、５．６９（１１，ｄのｄ、　、ｌ＝］−
０，６１１ｚ）。

ｆｇ）’　　６　　（Ｒ）　−［２−［６（Ｒ）　−ヒ
ドロキシンデル−８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブヂリ
ルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−１，２，６゜７．８．
８ａ　　（Ｒ）−へキザヒドロナフチル−１，（Ｓ）］
エチルコー４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−チ
トラヒド１コー２　Ｈ−ピラン−２−オン（１′） ４８％水性ＨＦ／ＣＨ３ＣＮ　　（１：　１９　／Ｖ　
：　Ｖ、２４ｍ１の溶液を、工程２（ｆ）からのシリル
エーテ月利（’（２，３８ｇ、４．２ｍｍｏβ）の磁気
攪拌しているアセトニトリル 生成する溶液を５５〜６０°ｃ　（Ｈ２Ｏ浴）で１時間
３４）加熱した。５°Ｃに冷却（氷／Ｈ２０浴）後、反
応を飽和ＮａＨＣＯ３（２　５　ｍ＋２）で停止し、生
成する混合物をエーテル（５００ｍβ）に添加した。エ
ーテルをブライン（２Ｘ２５ｍβ）で洗浄し、ＭｇＳＯ
４上で乾燥した。濾過し蒸発して標記化合物１′を粘稠
な油状物として得た。生成物をシリカケルカラム（２３
０〜４００メソシユ）上のフランシュクロマｌ−グラフ
により精製した。カラムをアセ１〜ン／塩化メチレン（
１　：　３／Ｖ　：　Ｖ）て溶離して生成物を無色泡状
物として得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤに　（１３）δ０．８４（３１１，ｔ
、　Ｊ＝７Ｈｚ）　、０．９０（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、１．１２（３Ｈ，ｓ）　、１．１３（３１１，ｓ
）、３．５ＨＩｌ、　ｍ）、３．６２（ＩＬ　ｍ）、４
．３９（Ｉｌ、　ｍ）、４．６２（Ｈ。

ｍ）、５．’４０（Ｈ，ｍ）、５．６０（ｔｌ、　ｍ）
、５．８２（ＩＩ、　ｄ　のｄ、　Ｊ＝１０．６Ｈｚ）
　、６．０Ｌ（Ｉｆ、　ｄ、　Ｊ＝１０１１ｚ）。

元素分析（Ｃ２ＳＩ＋３８０６・０．５１ｈＯとして）
計算値（％）　　Ｃ，６７，６９；　　Ｈ，８，８６゜
実測値（％）Ｃ，６８，０２；　　ＩＩ、　８．８１　
。

計重）ヘキザン：酢酸エチル（Ｖ　：　Ｖ／４　：　１
）の場合、出発物質２−４′と生成物２−５′のＲｆば
それぞれ０．２と０．３２である。

註３２ゝ　４０％パラポルムアルデヒド水溶液は１１２
０（２５０ｍ７り中パラボルムアルデヒド（１００ｇ）
の混合物を１．５時間還流下で加熱（油浴、１３０°Ｃ
）することにより製造した。反応物を冷却し、いくらか
のゼラチン状ポリマーを濾過して除いた。

註（３）反応はＴＬＣ（ワットマン・シリカゲル６０Ａ
、アセ１−ン／塩化メチレン（１：９／ｖ：ｖ）、（２
−７’）のＲｆ＝Ｏ，／１２、Ｈ′のＲｆ＝０．２５）
により追跡した。

註３４）反応はＴＬ、Ｃ（ワットマン・シリカゲル６０
Ａ、アセトン／塩化メチレン（１：４／ｖ：’ｖ）、Ｈ
’のＲｆ＝０．５８、ビのＲｆ＝０．１８）により監視
した。

出　願　人　メルク　エンド　カムパニーインコーポレ
ーテソド 手続補ＪＥ書彷式） 平成１年ろ月ｌ乙日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、構造式（Ｈ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｈ） （式中、 ｎは０〜３であり、 Ｒ＿１とＲ＿２は独立に水素、Ｃ＿１＿〜＿５アルキル
   基であるか、又はＲ＿１とＲ＿２はそれらが付着してい
   る炭素原子と共に３〜８の炭素原子の炭素環を形成して
   おり、 Ｒ＿３とＲ＿４は独立に水素、Ｃ＿１＿〜＿３アルキル
   基、Ｃ＿３＿〜＿７シクロアルキル基、Ｃ＿１＿〜＿３
   アルキルチオ基、フェニル基、フェニルチオ基又は置換
   されたフェニル基（置換基はＶとＷである。）であり、
   又ｎが２〜３の場合、Ｒ＿３群とＲ＿４群の各々は独立
   に水素、Ｃ＿１＿〜＿３アルキル基、Ｃ＿３＿〜＿７シ
   クロアルキル基であるか、又は炭素鎖上のＲ＿３群又は
   Ｒ＿４群の１つのみはフェニル基、又は置換されたフェ
   ニル基であり、 Ｒ＿５は水素、トシレート、ＯＴ、Ｃ＿１＿〜＿５アル
   キル基もしくはトシレート又はＯＴで置換されたＣ＿１
   ＿〜＿５アルキル基、もしくはＣ＿３＿〜＿７シクロア
   ルキル基もしくはＣ＿１＿〜＿３アルキル基、トシレー
   ト又はＯＴで置換されたＣ＿３＿〜＿７シクロアルキル
   基、Ｃ＿２＿〜＿５アルケニル基、フェニル基又は置換
   されたフェニル基（置換基はＶとＷである。）であるか
   、又はＲ＿５は （ａ）Ｃ＿１＿〜＿５アルカノイルオキシ−Ｃ＿１＿〜
   ＿４アルキル基、 （ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｍは０〜３であり、Ｒ＿６はＣ＿１＿〜＿５アルキル
   基である。）、 （ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＿７とＲ＿８は独立にＣ＿１＿〜＿５アルキル基で
   あるか、又はＲ＿７とＲ＿８はそれらが付着している窒
   素原子と共にピペリジニル基、モルホリニル基、ピロリ
   ジニル基、ピペラジニル基又はチオモルホリニル基から
   選ばれる複素環を形成する。）、 （ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｑは０〜２であり、Ｒ＿９ はＣ＿１＿〜＿５アルキル基又はフェニル基又は置換さ
   れたフェニル基（置換基はＶとＷである。）である。）
   から成る群より選ばれ、 ＶとＷは独立に水素、ハロゲン、水酸基、トリフルオロ
   メチル基、Ｃ＿１＿〜＿３アルキル基、Ｃ＿１＿〜＿３
   アルキルオキシ基およびＴＯ−Ｃ＿１＿〜＿３アルキル
   基であり、Ｔはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ
   ｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリメチルシリル
   基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基又
   はテトラヒドロピラニル基である。）の化合物。 ２、Ｒ＿１はメチル基であり、Ｒ＿２は水素又はメチル
   基であり、Ｒ＿３群とＲ＿４群は独立に水素又はＣ＿１
   ＿〜＿３アルキル基である請求項１記載の化合物。 ３、Ｒ＿５は水素、トシレート、ＯＴ、Ｃ＿１＿〜＿５
   アルキル基、フェニル基又は置換されたフェニル基（置
   換基はＶとＷである。）であり、Ｔはｔｅｒｔ−ブチル
   ジメチルシリル基である請求項２記載の化合物。 ４、（ａ）ｎは０、Ｒ＿２はメチル基、Ｒ＿５はエチル
   基であるか、 又は（ｂ）ｎは０、Ｒ＿２は水素、Ｒ＿５はエチル基で
   ある請求項３記載の化合物。 ５、構造式（１−７） ▲数式、化学式、表等があります▼（１−７） （式中、ＸはＣｌ又はＢｒである。） をエテル性溶媒中で水素化ホウ素アルカリ金属と接触し
   て化合物（１−８） ▲数式、化学式、表等があります▼（１−８） を得、次いで化合物（１−８）を不活性溶媒中で水素化
   トリアルキルスズ又は水素化トリアリールスズとラジカ
   ル開始剤で処理して化合物（Ｈ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｈ） を得ることから成る請求項１記載の化合物の製造法。 ６、化合物（２−７） ▲数式、化学式、表等があります▼（２−７） をエーテル性溶媒中で水素化ホウ素アルカリ金属は接触
   して化合物（Ｈ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｈ） を得ることから成る請求項１記載の化合物の製造法。 ７、水素化ホウ素アルカリ金属はＮａＢＨ＿４であり、
   エーテル性溶媒はテトラヒドロフランであり、水素化ス
   ズは水素化トリ（ｎ−ブチル）スズであり、ラジカル開
   始剤はアゾビスイソブチロニトリルであり、不活性溶媒
   はベンゼンである請求項５記載の製造法。 ８、水素化ホウ素アルカリ金属は水素化ホウ素ナトリウ
   ムであり、エーテル性溶媒はテトラヒドロフランである
   請求項６記載の製造法。 ９、請求項１記載の式（Ｈ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｈ） の化合物を酸水溶液／極性溶媒混合物と接触して生成物
   （ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿５′は任意のＯＴ保護基はＯＨに加水分解
   されることを除いてＲ＿５と同一である。）を得ること
   から成る化合物（ I ）の製造法。 １０、酸水溶液／極性溶媒混合物はＨＦ／ＣＨ＿３ＣＮ
   である請求項９記載の製造法。