JPH0131414B2 - - Google Patents

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JPH0131414B2
JPH0131414B2 JP58193331A JP19333183A JPH0131414B2 JP H0131414 B2 JPH0131414 B2 JP H0131414B2 JP 58193331 A JP58193331 A JP 58193331A JP 19333183 A JP19333183 A JP 19333183A JP H0131414 B2 JPH0131414 B2 JP H0131414B2
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lipid
liquid
phase
homogenized
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Redojiniatsuku Jeraaru
Meibetsuku Aran
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Parfums Christian Dior SA
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Description

【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野） 本発明は、均質化された水和脂質ラメラ相の分
散液の製造方法、より詳細には、リポソームなど
の脂質ラメラ相を含む分散液を加圧下で均質化す
る方法に関する。 （従来の技術） リポソームなどの水和脂質ラメラ相の分散液を
均質化するための方法として、透析、超音波処
理、機械的撹拌などの方法が既に知られている。
しかしながら、これらの方法は、一回の作業にお
いてごく少量の分散液しか処理できないため、工
業的スケールでのリポソームなどの水和脂質ラメ
ラ相の製造には利用することが難しい。 （発明が解決しようとする課題） 本発明は、工業的スケールでの水和脂質ラメラ
相の均質化を可能とするような水和脂質ラメラ相
分散液の均質化方法を提供することを目的として
いる。 本発明の方法を用いると、良質な均質化が乳化
剤を添加することなくできるばかりでなく、得ら
れた分散液は濾過滅菌が可能となるので防腐剤な
どの使用も回避できる。さらに、全く意外にも分
散液の水相中に存在する可能性のある物質を脂質
ラメラ相中に高率でカプセル化することが可能で
ある。 （課題を解決するための手段） 本発明の均質化分散液の製造方法は、少なくと
も１種類の両親媒性脂質及び所望により少なくと
も１種類の疎水成分を含む脂質相もしくは脂質ラ
メラ相を液中に分散させることにより、前記液体
に脂質相もしくは脂質ラメラ相が分散した液を調
製し、次いで、前記分散液を供給圧約10000kPa
〜約70000kPaの範囲でオリフイスの壁と前記オ
リフイスの部分に分散液の流れに対して調整可能
に配置された閉塞要素の端部との間に設けられた
狭小な幅の通路に供給し均質化することからな
る。 さらに、液体中に分散された脂質ラメラ相は、
脂質ラメラ相内に液体の一部分を取り込むことに
よつて液体を脂質ラメラ相からなるカプセル内に
取り込むことができる。 本発明の方法の別の特徴を挙げれば、分散液が
前記通路を連続的に通過できることである。前記
通路に分散液を供給する圧力は約10000kPa〜約
70000kPaであるが、好ましくは約10000kPa〜約
40000kPaであり、さらに好ましくは約30000kPa
である。 分散液は前記通路へ再循環しても良く、その場
合には通路に供給される前毎に分散液を冷却して
も良い。 さらに、本発明の好ましい実施態様によれば、
前記分散液は約50〜99.9％の液体および約50％〜
0.1％の少なくとも１種類の両親媒性脂質類（例
えばレシチンまたはその類似物質）を含む脂質相
からなるか、または、20％〜99.9％の液体および
80％〜0.1％の水和脂質ラメラ相からなる。 前記液体は、好ましくは塩化ナトリウムまたは
ｄ−グルコースの生理的水溶液であり、場合によ
つては、脂質相中にカプセル化される活性成分を
含む溶液であつても良い。 分散液を前記通路に供給するための加圧は、不
活性な気体により加圧しても良い。 本発明はまた上記方法で調製した水和脂質ラメ
ラ相の分散液の性質も論題としており、その粒子
サイズは30〜150nｍであり、平均値約100nｍか
らなつている。これらのサイズは電子顕微鏡で、
また平均値はナノサイザーと呼ばれる装置で測定
される。 好都合には、本発明の方法により得られる分散
液は室温においても濾過滅菌できる。従つて、本
発明の方法により得た均質化された分散液には防
腐剤を添加する必要がないので、医薬または化粧
品への使用目的をもつた製品で防腐剤による不都
合な問題を生じない利点がある。 本発明を実施例および添付した図面を参照しな
がら、具体的に説明する。この説明により本発明
の内容が一層よく理解され、また、他の特徴、詳
細および利点も明確になるであろう。 第１図および第２図を参照すると、例えばリポ
ソームの分散液のような、水和脂質ラメラ相の均
質分散液を製造する本発明の方法の最初の段階
は、第１図Ａで示されているような大粒子からな
る分散液を調製するために、少なくとも１種類の
両親媒性脂質を含む脂質ラメラ相もしくは脂質相
を液体中に分散させることからなる。 前記段階における液体は、好ましくは塩化ナト
リウムの生理的水溶液であり、必要に応じて、生
物学的活性物質および／または感覚刺激性の性質
を有する物および／または特定の物理化学的性質
を有する物が溶解されていても良い。 前記段階における脂質相は、例えば大豆レシチ
ン、卵黄レシチンのような糖脂質、リン脂質およ
びリンアミノ脂質系列からなる化合物類などから
選択される少なくとも１種類の両親媒性脂質を含
んでおり、また、例えばコレステロール、ユビキ
ノンもしくはそれらの類似物のような疎水性化合
物も含んでいても良い。 この脂質相は、脂質ラメラ相を提供できるよう
な製造方法で調製することができる。例えば、
1983年２月17日付の日本特許出願昭和53年第
25447号明細書中に開示されているような噴霧法
により調製できる。 さらに、液体中に分散された水和脂質ラメラ相
は、本明細書の実施例で例証されるように強水和
脂質ラメラ相または弱水和脂質ラメラ相であつて
もよい。この場合、生物学的活性物質および／ま
たは感覚刺激性の性質を有する物および／または
特定の物理化学的性質を有する物が水和脂質ラメ
ラ相中にカプセル化されていてもよい。 本発明の方法の次に段階においては、調製され
た分散液が加圧下にポンプ１により装置２へ供給
される。装置２の構造は第１図に示されており、
狭い通路３は、オリフイス４の壁面４ａおよび４
ｂと矢印Ｉで示される流れに対向するようにオリ
フイス４の部分に調整可能なように配置されてい
る閉塞要素５の端部５ａおよび５ｂとの間に規定
されている。圧力と通路３の小容積に起因する乱
流により、分散液に含まれる粒子は数十ナノメー
ターないし数百ナノメーターの大きさの細粒子に
微細化される。 本発明の好ましい実施態様は第２図に示される
装置で実施することができる。具体的にその方法
を説明すると、本発明に使用できる液体および脂
質相などの原料を分散タンク９に送り、機械的撹
拌により分散液Ａを調製する。分散液Ａをポンプ
１で加圧して装置２に送る。装置２の出口では、
調製された均質な分散液Ｂを目的に応じて、完成
品として抜き出すか、又は装置２をさらに通過さ
せるために導管６およびバルブ７，８によりその
一部または全部をポンプ１の上流に再循環する。
再循環による分散液の加熱を避けるために、好ま
しくは分散液２を冷却器１１で冷却する。 分散液Ａのポンプ１への供給速度は、分散タン
ク９圧力または第２図には示されていないが分散
タンク９とポンプ１との間に設置できる予備供給
タンクの圧力の影響下にあるといえる。実施例で
例示されるように、分散タンク９は予備加圧のた
めの予備供給タンクを兼ねることができることを
考慮すべきである。 供給速度を上げるために予備加圧を行うには、
分散タンク９はガス漏れのないようにすべきであ
り、加圧に用いるガスは好ましくは窒素のような
不活性ガスや非酸化的ガスもしくは希ガスであ
る。加圧ガスは供給導管１０を通して分散液Ａの
上層に供給され、約100kPa〜1000kPaの圧力ま
で加圧される。 もしも、分散液Ａが高粘度、例えば1000から
10000センチポイズの値であり、さらに、特に脂
質相含量が約50％まで近接したような弱脂質ラメ
ラ相の分散液を均質化する場合には上記圧力での
予備加圧が非常に望まれることである。さらに
は、分散媒および分散相となる粉末状の脂質相あ
るいは脂質ラメラ相の供給は、例えば導管１２を
通して分散タンク９へ連続的に行うことができ
る。 本発明の方法に従つて処理を行いうる流速は、
比較的重要であり、特に、均質化する分散液の粘
度や、装置２へ供給する圧力に依存する。実施例
に示されるように、35000kPaの装置２への供給
圧力下で、本発明の方法で処理される分散液の流
速は、毎時約57リツトルである。 本発明による加圧下での均質化法の有益性は以
下に示す水和脂質ラメラ相の均質分散液製造法の
実施例において明らかに例証されるであろう。多
くの変更と修正を使用する特定製品について為し
うるのでこれらの実施例は決して本発明の範囲を
限定するものでない。 実施例 １ (a) 噴霧法による脂質成分の粉末状混合物の製
造： ユビキノン0.3ｇおよびクロロホルム120mlを
大豆レシチン20ｇへ加えた。本混合物を日本国
特許出願昭和53年第25447号明細所（特開昭54
−119102号）に開示した方法に基き75℃で噴霧
した。15分後、90％の収率で特異臭の無い黄色
粉末18ｇを得た。 (b) 水性分散液の調製： 工程(a)で得た混合物10ｇを１％の牛血清アル
ブミンを含む0.9％塩化ナトリウム水溶液980ｇ
に撹拌しながら徐々に加えた。撹拌は室温でロ
ーターミキサー中で１時間続けた。ここで得た
分散液は乳−黄色の外観であつた。 (c) 加圧下における分散液の均質化： 本明細書で上記した工程(b)で得た分散液を第
２図に例示した装置２の供給タンク９へ注入し
た。この分散液を40000kPaの圧力および毎時
50リツトル流速で装置２に供給した。 得られた分散液は供給ポンプの上流へ再循環
した。均質化処理を５分間続けることによつて
得られた均質分散液は、均質な黄色かつ乳白光
の外観であつた。 下表には分散液中の粒子の電子顕微鏡観察の
結果とともにナノーサイザーによつて測定した
粒子の平均サイズを示す。
【表】 本実施例は、装置２中でリポソーム分散液が
高流速でも均質化できることを示している。さ
らには、本発明の方法は連続的に運転できるこ
とから、大量のリポソームまたは脂質相分散液
を均質化できること、即ち工業的規模で上記均
質分散液を生産することが可能である。このよ
うにして得た分散液は例えばロータリーエバポ
レーターや超音波処理を用いた研究室レベルの
技術で得た分散液に概して匹敵するかまさる性
状をもつていた。 実施例 ２ (a) 噴霧法による粉末の製造： 25mlのクロロホルムに溶解した大豆レシチン
５ｇおよび10mlのメタノールに溶解した0.05ｇ
のドーパミンを100mlのビーカーに入れた。 ここで得た溶液を75℃で実施例１(a)の方法に
従つて噴霧しその後、白色粉末を集めた。 (d) 分散液の調製： 工程(a)で集めた粉末を５ｇのコラーゲンポリ
ペプチドを溶解させた0.9ｇ塩化ナトリウム水
溶液500mlを入れた１リツトルのビーカーへ加
えた。本混合物は室温でマグネチツクスターラ
ーを用いて２時間撹拌した。撹拌終了時にナノ
ーサイザーで測定したリポソームの平均粒径は
254nｍであつた。 (c) 加圧下での分散液の均質化： 工程(d)で得た分散液を供給ポンプ上流へ再循
環させながら装置２のオリフイス４へ
40000kPaの圧力および毎時50リツトルの流速
で供給した。均質化処理を５分間続けると分散
液のリポソームの平均粒径は98nｍとなつた。 実施例 ３ 実施例１の方法に従つて噴霧法で調製した大豆
レシチン粉末10ｇ、コラーゲンポリペプチド10ｇ
および0.9％生理食塩水920ｇを２リツトルのビー
カーへ入れその中で室温においてプロペラ撹拌機
を用いて15分間混合した。 ここで得た分散液をその後冷却しながら振動−
刃型ソニケーターを用いて１時間超音波処理し
た。本処理の結果、リポソームの平均粒径は
300nｍから190nｍへ低下した。 その後、超音波処理した分散液を本発明の方法
に従つて加圧下で、即ち35000kPaで前記分散液
を本発明の方法により均質化をおこなつた。 リポソームの平均粒径を加圧下での均質化処理
の種々の時間で測定した。結果は縦軸にリポソー
ムの平均粒径、横軸に35000kPaでの均質化処理
時間をとりプロツトした第３図の曲線ａで示す。 この結果は、超音波処理により得られたものよ
り明らかに小さい平均粒径100nｍが迅速に得ら
れることを示す。 実施例 ４ 実施例１に従い噴霧法により得た大豆レシチン
粉末25ｇ、アデノシントリリン酸２ナトリウム
（Na2ATP）2.5ｇおよび0.9％NaCl溶液472.5ｇを
１リツトルのビーカーへ入れ、室温でプロペラ撹
拌機を用いて15分間混合した。ここで得た分散液
を供給圧40000kPaで本発明の均質化法にかけた。
調製されたリポソームサイズを種々の処理時間で
測定した。結果を第３図の曲線ｂに示すが、実施
例３と同様に平均サイズ約100nｍの粒子が非常
に早くできることが判明する。 実施例３および４から明らかなように本発明の
均質化法は、たとえ処理する分散液が比較的大き
な平均粒径の粒子を含んでいても非常に小さい平
均粒径の粒子を含有する分散液が得られる。 さらに、実施例４で調製した分散液について
種々の供給圧において５分間という時間の加圧下
における均質化を実施した。得た各分散液につい
て、粒子またはリポソームの平均粒径および各リ
ポソーム中でカプセル化されたNa2ATPの割合
を測定した。 結果を第４図の曲線ｃおよびｄに示す。 曲線ｃは加圧下での均質化前と種々の圧力下で
５分間処理した場合のリポソームの平均粒径の変
動を示している。粒子の平均粒径の最大減少な約
20000kPa以上の圧力で認められた。 曲線ｄは、種々の供給圧のもとでリポソーム分
散液の加圧下均質化処理を５分間実施した後の
Na2ATPのカプセル化のパーセントを示す。本
曲線は供給圧が約10000kPaから40000kPaで最大
のカプセル化が起ることを示している。 さらに第４図からは、約30000kPaの圧力では、
均質化後のリポソームの微細度を示す曲線ｃとカ
プセル化の割合を示す曲線ｄの両曲線は、最大値
を通ることが判明する。このことは、本発明の方
法では、この圧力を採択すべきであることを意味
する。 実施例 ５ (a) 弱水和脂質ラメラ相の調製： 第２図で示した装置の分散タンク９へ３Kgの
水性溶液、例えばアロエ抽出物のような生理活
性物質を含んだ生理食塩水および実施例１の工
程に従つて噴霧して調製し疎水性の成分を含有
させることができる大豆レシチン粉末３Kgを入
れた。このようにして弱水和脂質ラメラ相を得
た。 (b) 均質化分散液の製造： 0.1から80％の弱水和脂質ラメラ相を含有さ
せた分散液を得るために例えば0.9％のNaClま
たは0.5％のｄ−グルコースを含んだ希釈水溶
液を、弱水和脂質ラメラ相へ加え、その後、こ
の混合液を加圧下に均質化するために装置２の
通路３へ供給した。ここで調製されたリポソー
ム中でのアロエ抽出物のカプセル化率は約50か
ら70％であつた。 別法として、弱水和脂質ラメラ相は、疎水性
成分を含む噴霧したレシチン粉末をより少量の
カプセル化される水溶液中で分散させることで
調製できる。これにより脂質相を80％まで含む
弱水和脂質ラメラ相が調製できた。混合は例え
ばローラーミル中で実施しその後上述のように
前記水和脂質ラメラ相0.1から80％を含有する
分散液を得るべく水で希釈する。カプセル化す
べき溶液のカプセル化率は50から70％であつ
た。 （発明の効果） 上記実施例は、本発明の均質化法がリポソーム
または安定な弱水和脂質ラメラ相の均質化した分
散液を調製可能であることを示している。 単位時間当りに処理される分散液の容量が大き
いこと、かつ本法は連続で行えることから工業的
規模での生産にふさわしい多量の脂質ラメラ相の
分散液の生産が可能である。 さらには、リポソームの粒径は約100nｍの大
きさであり、微生物や細菌の大きさは200nｍよ
り大きいことから、濾過滅菌法によりこれら分散
液の滅菌が可能である。 したがつて、リポソームの分散液は、冷却した
まま滅菌可能である、このことはリポソームを構
成するか、あるいは前記リポソーム中でカプセル
化された化合物類はしばしば熱安定性が悪いとい
う事実の観点から非常に重要なことである。その
うえ、分散液を滅菌できるので防腐剤の添加はも
はや不要である。 さらに得られた分散液は非常に均質なので、分
散液の安定化のための乳化剤類の添加も通常必要
でない。 したがつて本発明に従つて加圧下での均質化法
は透析法により調製したものより著しく安定であ
りかつ均質な分散液類の製造が可能である。さら
に、上記分散液は全て超音波均質化法では完全に
不可能であるような、工業的規模の分散液を特に
連続的にかつ満足すべきカプセル化率で製造可能
であるようにした。そのうえ、加圧下での均質化
法は温度の上昇無しに冷却状態で実行できる。一
方、超音波処理法では、温度が上昇するのでリポ
ソームを構成する製品を分解させないために冷却
が必要である。 しかしながら、実施例４で記述したカプセル化
率の減少のように、著しい高圧力下での分散液の
供給はリポソームの分解をもたらすといえる。そ
のうえ、著しい高圧力は溶液（分散液）を相当に
加熱する原因となり、そのことはしばしば有害な
影響を及ぼすことがある。
【図面の簡単な説明】
第１図は、本発明の均質化法に使用する装置を
図解する図であり；第２図は、本発明の製造法に
よつて均質な分散液を製造する装置を図解するブ
ロツク図であり；第３図は、均質化処理の時間と
分散液中に含まれる粒子サイズの変化を図解する
グラフであり；第４図のグラフ中曲線ｃは分散液
の供給圧による処理前後の粒子サイズの変化、一
方曲線ｄは均質化処理圧力による水和脂質ラメラ
相中の活性生成のカプセル化率の変化を示す。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 液体を取り込んでいる水和脂質ラメラ相の均
    質化された分散液の製造方法であつて、 前記液体中に少なくとも１種類の両親媒性脂質
    を含む脂質相もしくは脂質ラメラ相を分散させる
    ことにより、前記液体に脂質相もしくは脂質ラメ
    ラ相が分散した液を調製し； 前記分散液を、供給圧約10000kPa〜約
    70000kPaの範囲で、オリフイスの壁と前記オリ
    フイスの部分に分散液の流れに対して調整可能に
    設置された閉塞要素の端部との間に設けられた狭
    小な幅の通路に供給することにより、脂質ラメラ
    相内に前記液体の一部分を取り込むことによつて
    液体を脂質ラメラ相からなるカプセル内に取り込
    むことからなる。 液体を内部に取り込んでいる脂質ラメラカプセ
    ルが均質化された状態で残留液体中に分散してい
    る液を製造する方法。 ２ 供給圧が約10000kPa〜約40000kPaの範囲で
    ある、特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ 供給圧が約30000kPaである、特許請求の範
    囲第１項記載の方法。 ４ 脂質ラメラ相の脂質相含有率が約50％〜80％
    である弱水和性脂質ラメラ相である、特許請求の
    範囲第１項記載の方法。 ５ 均質化されるべき分散液を前記通路を連続的
    に数回通過させる、特許請求の範囲第１項記載の
    方法。 ６ 均質化されるべき分散液を通路を通過させる
    前に冷却する、特許請求の範囲第５項記載の方
    法。 ７ 均質化されるべき分散液は液体50〜99.9％お
    よび脂質相50〜0.1％からなる、特許請求の範囲
    第１項記載の方法。 ８ 均質化されるべき分散液は液体20〜99.9％お
    よび水和脂質ラメラ相80〜0.1％からなる、特許
    請求の範囲第１項記載の方法。 ９ 均質化されるべき分散液を前記通路内に確実
    に供給するための装置内に、均質化すべき前記分
    散液を加圧下で予備供給する、特許請求の範囲第
    １項記載の方法。 １０ 加圧下での分散液の予備供給は不活性ガス
    または非酸化性雰囲気下で行われる、特許請求の
    範囲第９項記載の方法。 １１ 均質化されるべき分散液の液体は生物学的
    活性物質および／または感覚刺激性および／また
    は物理化学的特性を有する製品の溶液である、特
    許請求の範囲第１項記載の方法。 １２ 均質化されるべき分散液の液体は塩化ナト
    リウムもしくはｄ−グルコースの生理的水溶液で
    ある、特許請求の範囲第１項記載の方法。 １３ 両親媒性脂質がレシチンである、特許請求
    の範囲第１項記載の方法。 １４ 脂質相または脂質ラメラ相が少なくとも１
    種類の疎水性成分を含む、特許請求の範囲第１項
    記載の方法。 １５ 液体を取り込んでいる水和脂質ラメラ相の
    均質化された分散液の製造方法であつて、 前記液体中に少なくとも１種類の両親媒性脂質
    を含む脂質相もしくは脂質ラメラ相を分散させる
    ことにより、前記液体に脂質相もしくは脂質ラメ
    ラ相が分散した液を調製し； 前記分散液を、供給圧約10000kPa〜約
    70000kPaの範囲で、オリフイスの壁と前記オリ
    フイスの部分に分散液の流れに対して調整可能に
    設置された閉塞要素の端部との間に設けられた狭
    小な幅の通路に供給することにより、前記脂質ラ
    メラ相内に前記液体の一部分を取り込むことによ
    つて液体を脂質ラメラ相からなるカプセル内に取
    り込むことにより製造される 粒径30〜150nｍの範囲で平均粒径100nｍの丈
    夫なカプセルが残留液体中に分散している分散
    液。 １６ 分散液が濾過滅菌により滅菌されている、
    特許請求の範囲第１４項記載の分散液。
JP58193331A 1982-10-05 1983-10-15 水和脂質カメラ相分散液の均質化方法及びその方法により製造される分散液 Granted JPS5989620A (ja)

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