JPH0132218B2 - - Google Patents
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Landscapes
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
本発明は抗菌剤の中間体として有用な新規化合
物に関するものである。
従来、４−置換アゼチジン−２−オン誘導体
は、例えば〔ジヤーナル・オブ・アメリカン・ソ
サエテイー（J.Am.Chem.Soc.）第103巻第2406
頁（1981年）〕、〔テトラヘドロン・レターズ
（Tetrahedron.Lett.）第3009頁（1983年）〕、〔ジ
ヤーナル・オブ・オーガニツク・ケミストリー
（J.Org.Chem.）第45巻第1135頁（1980年）〕、〔ジ
ヤーナル・オブ・オーガニツク・ケミストリー
（J.Org.Chem.）第45巻第1143頁（1980年）〕等に
示されているように、カルバペネム系抗菌剤の重
要な中間体として知られている。このカルバペネ
ムの骨格には次の２つの異性体が存在する。
この内、β配位を有するカルバペネムの誘導体
の方がはるかに高い抗菌活性を有し、チエナマイ
シンを初めとする現在開発中のカルバペネム系抗
菌剤は全てこの配位を有している。したがつて、
中間体としては、このβ配位のカルバペネムに誘
導できる配位を有するものが望ましいが、化学合
成的に特定の配位を有する４−置換アゼチジン−
２−オン誘導体のみを簡便かつ高収率で得るのは
困難であつた。本発明者等は、本発明化合物を用
いれば、その特定の配位を有する４−置換アゼチ
ジン−２−オン誘導体が容易に得られることを見
い出し、本発明を完成した。
したがつて、本発明の目的は、抗菌剤の中間体
として有用な光学活性を有する新規なピリジン誘
導体およびその製造方法を提供することにある。
本発明化合物は、一般式
〔式中、R1は光学活性メントキシ基または光
学活性１−フエニルエトキシ基を示し、Ｙは
The present invention relates to novel compounds useful as intermediates for antibacterial agents. Conventionally, 4-substituted azetidin-2-one derivatives have been described, for example, in [J.Am.Chem.Soc., Vol. 103, No. 2406]
(1981)], [Tetrahedron.Lett., page 3009 (1983)], [J.Org.Chem., volume 45, page 1135 ( 1980)], [J.Org.Chem., Vol. 45, p. 1143 (1980)], important intermediates of carbapenem antibacterial agents. known as. The following two isomers exist in this carbapenem skeleton. Among these, carbapenem derivatives with β coordination have much higher antibacterial activity, and all carbapenem antibacterial agents currently under development, including thienamycin, have this coordination. Therefore,
As an intermediate, it is desirable to have a coordination that can induce this β-coordination carbapenem, but chemically synthesized 4-substituted azetidine-
It has been difficult to obtain only the 2-one derivative easily and in high yield. The present inventors have discovered that a 4-substituted azetidin-2-one derivative having the specific coordination can be easily obtained by using the compound of the present invention, and have completed the present invention. Therefore, an object of the present invention is to provide a novel pyridine derivative having optical activity useful as an intermediate for antibacterial agents and a method for producing the same.
The compound of the present invention has the general formula [In the formula, R 1 represents an optically active menthoxy group or an optically active 1-phenylethoxy group, and Y is
【式】または[expression] or
【式】（R2は水素原子、
低級アルキル基またはベンジル基を示す）を示
す〕で表わされるピリジン誘導体である。
一般式（）のR1の光学活性メントキシ基と
してはι−メントキシ基〔（1R，2S，5R）−メン
トキシ基〕、ｄ−メントキシ基〔（1S，2R，5S）−
メントキシ基〕、（1S，2S，5R）−メントキシ基、
（1R，2R，5S）−メントキシ基などがあげられ
る。また、光学活性１−フエニルエトキシ基は
（Ｒ）−１−フエニルエトキシ基または（Ｓ）−１
−フエニルエトキシ基を示す。
R2の低級アルキル基としては、メチル基、エ
チル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−
ブチル基、ｔ−ブチル基、sec−ブチル基などが
あげられる。
本発明化合物は、次に示す方法により製造する
ことができる。
〔上記式中、R1およびR2は前記の定義に同じ、
Ｘはニトロ基またはハロゲン原子を示す〕
Ｘのハロゲン原子としては塩素原子、臭素原子
などがあげられる。
一般式（−１）の化合物は、一般式（）の
化合物にR1−Ｈを反応させることにより得るこ
とができる。例えば、ι−メントール、ｄ−メン
トール、（Ｒ）−１−フエニルエタノール、（Ｓ）−
１−フエニルエタノールなどを水素化ナトリウ
ム、水素化カリウムなどの強塩基と反応させてア
ルコラートを形成させ、ついで一般式（）の化
合物と反応させることにより一般式（−１）の
化合物を得ることができる。この反応において、
溶媒としては、非プロトン性極性溶媒、例えばリ
ン酸ヘキサメチルトリアミドなどを用いることが
できる。
一般式（−２）の化合物は、一般式（−
１）の化合物に無水酢酸などの酸無水物を反応さ
せ、ついで加水分解することにより得ることがで
きる。また、一般式（−２）の化合物は、一般
式（）の化合物とR1−Ｈを反応させても得る
ことができる。例えば、トリフエニルホスフイン
などのトリアリルホスフインまたはトリ（ｎ−ブ
チル）ホスフインなどのトリアルキルホスフイン
とアゾジカルボン酸ジエチルなどのアゾジカルボ
ン酸エステルの存在下、式（）の化合物とι−
メントール、ｄ−メントール、（Ｒ）−１−フエニ
ルエタノール、（Ｓ）−１−フエニルエタノールな
どを反応させて一般式（−２）の化合物を得る
ことができる。
本発明化合物より次に示す方法により４−置換
アゼチジン−２−オン誘導体を得ることができ
る。
〔上記式中、R1およびR2は前記の定義に同じ、
R3は低級アルカノイルオキシ基、R4はエステル
残基を示す〕
一般式（−２）の化合物に光を照射すること
により一般式（）および一般式（）の化合物
を得ることができる。光の波長としては280nm〜
330nmで適当である。溶媒としてはこの波長領域
に吸収帯を持たない溶媒が望ましい。好ましい溶
媒としてはメタノール、エタノール、エチルエー
テル、アセトニトリル、トルエン、ベンゼンある
いはこれらの混合溶媒があげられる。一般式
（）と一般式（）の両異性体は、ｎ−ペンタ
ンなどの溶媒に対する溶解度の差を利用すること
により容易に分離することができる。また、液体
クロマトグラフイーあるいはシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーによつても分離できる。
一般式（）の化合物は、一般式（）の化合
物を酸で加水分解することにより得ることができ
る。酸としては、塩酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、トリフルオロ酢酸、酸性イオン交換樹脂など
があげられる。溶媒としては、ジオキサン、エチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、これらの混合
溶媒、あるいはこれらと水との混合溶媒があげら
れる。
一般式（）の化合物は、一般式（）の化合
物を還元することにより得ることができる。還元
剤としては、ソデイウムボロシアノハイドライト
などを用いることができる。
一般式（）の化合物は、一般式（）の化合
物をR3−Ｈで表わされるカルボン酸またはその
反応性誘導体、例えば酸無水物、酸クロライドな
どでアシル化することにより得ることができる。
一般式（）の４−置換アゼチジン−２−オン
誘導体は、必要により塩基の存在下、一般式
（）の化合物とアルコールまたはチオアルコー
ルを反応させることにより得ることができる。ま
た、一般式（）の化合物は、一般式（）の化
合物または一般式（）の化合物を炭酸カリウム
などの塩基および過マンガン酸カリウムなどの酸
化剤で処理した後、アルコールまたはチオアルコ
ールと反応させることにより、一般式（）の化
合物（反応中間体、不安定）を経由して得ること
もできる。
一般式（XI）の４−置換アゼチジン−２−オン
誘導体は、一般式（）の化合物または一般式
（）の化合物を炭酸カリウムなどの塩基および
ソデイウムボロンハイドライドなどの還元剤で処
理することにより、一般式（）の化合物を経由
して得ることができる。
一般式（）の化合物および一般式（XI）の化
合物はカルバペネム系化合物の中間体として公知
の化合物であり、これらの化合物より公知の方
法、例えば前記文献記載の方法などにより種々の
カルバペネム系化合物を得ることができる。
次に実施例および実験例を示し、本発明を更に
詳しく説明する。
実施例 １
４−〔（ι）−メントキシ〕ピリジンＮ−オキサ
イド
60％油性水素化ナトリウム2.52ｇ、（ι）−メン
トール9.36ｇおよびリン酸ヘキサメチルトリアミ
ド60mlの混合物を約80℃の油浴上で水素ガスの発
生が止むまで撹拌した。溶液を氷冷し、４−ニト
ロピリジンＮ−オキサイド8.4ｇを加え、氷冷下
で30分間ついで室温下で一夜撹拌した。溶媒を減
圧留去し、残渣をベンゼンに溶解して可溶分をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー〔展開溶媒：
メタノール−酢酸エチル（３：20、Ｖ／Ｖ〕に付
した。得られた淡かつ色油状物をアルミナカラム
（40ｇ、展開溶媒：クロロホルム）を通して精製
し、目的物11.69ｇを得た。
融点：60〜65℃
赤外線吸収スペクトル（cm-1、クロロホルム）：
12951
H−NMR（δ，CDCl3）：
0.60〜2.33（18H，ｍ）、3.86〜4.30（1H，ｍ）
6.81（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz）、8.14（2H，ｄ，Ｊ＝
８Hz）
質量スペクトル（M+）：249
旋光度〔α〕27 D：−118.6゜
（Ｃ＝1.3、クロロホルム）
実施例 ２
４−〔（ι）−メントキシ〕−２−ピリドン
実施例１で得られた化合物5.18ｇを無水酢酸
100mlで１時間30分加熱還流した。反応混合物を
減圧下で濃縮し、残留する油状物に飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液を加えて水浴上で30分間撹拌
し、弱アルカリ性とした。分離した油状物をクロ
ロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムを加え
て乾燥した。ついで溶媒を留去し、残渣をエチル
エーテルで洗浄して粗結晶を得た。これをアセト
ン−２−ヘキサンより再結晶し、針状晶の目的物
3.27ｇを得た。
融点：220〜222℃
赤外線吸収スペクトル（cm-1、クロロホルム）：
3400〜2500，16401
H−NMR（δ，CDCl3）：
0.7〜0.95（9H，ｍ）、1.00〜2.32（9H，ｍ）、
4.02（1H，dt，Ｊ＝３Hz，９Hz）、5.88（1H，
ｓ）、5.92（1H，ｄ，Ｊ＝７Hz）、7.19（1H，ｄ，
Ｊ＝７Hz）、12.94（1H，br）
質量スペクトル（M+）：249
旋光度〔α〕28 D：−161.61゜
（Ｃ＝1.24、クロロホルム）
実施例 ３
（Ｓ）−４−（１−フエニルエトキシ）ピリジン
Ｎ−オキサイド
60％油性水素化ナトリウム210mgとリン酸ヘキ
サメチルトリアミド８mlの混合物に（Ｓ）−１−
フエニルエタノール610mlを加え、室温で２時間
撹拌した。これを氷水で冷却後、撹拌下、４−ニ
トロピリジンＮ−オキサイド700mgを加え、氷冷
下30分間ついで室温下一夜撹拌した。溶媒を減圧
留去し、残渣をベンゼンに溶解しシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー〔30ｇ、展開溶媒：メタノ
ール−酢酸エチル（３：20、Ｖ／Ｖ）〕で精製し
た。得られた結晶を酢酸エチル中、活性炭で脱色
後、酢酸エチルより再結晶し、針状晶の目的物
775mgを得た。
融点：134〜136℃1
H−NMR（δ，CDCl3）：
1.65（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz）、5.30（1H，ｑ，J6
Hz）、6.73（2H，ｄ，Ｊ＝７Hz）、7.33（5H，
ｓ）、8.02（2H，ｄ，Ｊ＝７Hz）
質量スペクトル（M+）：215
旋光度〔α〕29 D：−62.1゜
（Ｃ＝1.09、クロロホルム）
実施例 ４
（Ｒ）−４−（１−フエニルエトキシ）ピリジン
Ｎ−オキサイド
実施例３と同様にして、４−ニトロピリジンＮ
−オキサイドと（Ｒ）−１−フエニルエタノール
より針状晶の目的物を収率73％で得た。
融点：134〜136℃
旋光度〔α〕29 D：＋62.1゜
（Ｃ＝1.04、クロロホルム）
1H−NMR（CDCl3）スペクトルは実施例３の
それと一致した。
実施例 ５
（Ｓ）−４−（１−フエニルエトキシ）−２−ピ
リドン
実施例３で得られた化合物280ｇと無水酢酸５
mlの混合物を還流下に１時間加熱した。これを減
圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加えて氷浴上、30分間撹拌した。反応液を
クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムを
加えて乾燥した。溶媒を留去して得られた結晶を
酢酸エチルより再結晶して目的物160mgを得た。
融点：151〜152℃
赤外線吸収スペクトル（cm-1，KBr）：3300〜
2400，16401
H−NMR（δ，CDCl3）：
1.63（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz）、5.30（1H，ｑ，Ｊ＝
６Hz）、5.76（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz）、6.00（1H，
dd，Ｊ＝２Hz，８Hz）、7.16（1H，ｄ，Ｊ＝８
Hz）、7.33（5H，ｓ）、13.0（1H，br）
質量スペクトル（M+）：215
旋光度〔α〕28 D：−169.7゜
（Ｃ＝1.01、クロロホルム）
実施例 ６
（Ｒ）−４−（１−フエニルエトキシ）−２−ピ
リドン
実施例５と同様にして、実施例４の化合物よ
り、目的物を収率61％で得た。
融点：151〜152℃
旋光度〔α〕28 D：＋167.76゜
（Ｃ＝1.03、クロロホルム）
赤外線吸収スペクトル、1H−NMR（CDCl3）ス
ペクトル、質量スペクトルは実施例５の化合物の
それと一致した。
実施例 ７
４−〔（1S，2S，5R）−メントキシ〕−２−ピリ
ドン
トリフエニルホスフイン630mgをヘキサメチル
ホスフオラミド３mlに溶解し、氷冷下、アゾジカ
ルボン酸ジエチル418mgを滴下した。室温にもど
して10分間撹拌した後、４−ハイドロキシ−２−
ピリドン222mgおよびι−メントール312mgのヘキ
サメチルホスフオラミド溶液を、氷冷下、滴下し
た。室温にもどして１時間撹拌した。反応液をエ
チルエーテル30mlに溶解し、水洗した後、無水硫
酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー〔展開溶媒：酢酸エチル−メタノール
（３：１）〕にて精製し、無色針状晶として目的物
240mgを得た。
融点：212〜214℃
赤外線吸収スペクトル（cm-1、クロロホルム）：
16501
H−NMR（δ，CDCl3）：
0.67〜2.40（18H，ｍ）、4.67（1H，ｍ）、5.86〜
6.10（2H，ｍ）、7.23（1H，ｄ，Ｊ＝10Hz）
旋光度〔α〕27 D：＋109.71゜
（Ｃ＝0.7、クロロホルム）
実施例 ８
４−〔（1S，2S，5R）−メントキシ〕−１−メチ
ル−２−ピリドン
実施例７と同様にして、４−ハイドロキシ−１
−メチル−２−ピリドン250mgとι−メントール
312mgを反応させて、目的物342mgを無色針状晶と
して得た。
融点：119〜120℃
赤外線吸収スペクトル（cm-1、クロロホルム）：
16451
H−NMR（δ，CDCl3）：
0.3〜2.5（18H，ｍ）、3.47（3H，ｓ）、4.62（1H，
ｍ）、5.80〜6.00（2H，ｍ）、7.15（1H，ｄ，Ｊ
＝８Hz）
旋光度〔α〕27 D：＋90.22゜
（Ｃ＝0.9、クロロホルム）
実施例 ９
１−ベンジル−４−〔（1S，2S，5R）−メントキ
シ〕−２−ピリドン
実施例７と同様にして、１−ベンジル−４−ハ
イドロキシ−２−ピリドン200mgとι−メントー
ル187mgを反応させて油状の目的物203mgを得た。
赤外線吸収スペクトル（cm-1、クロロホルム）：
16451
H−NMR（δ，CDCl3）：
0.66〜2.50（18H，ｍ）、4.62（1H，ｍ）、5.07
（2H，ｓ）、5.70〜6.07（2H，ｍ）、7.10（1H，
ｄ，Ｊ＝12Hz）、7.33（5H，ｓ）
実験例 １
（1S，4R）−５−〔（ι）−メントキシ〕−３−オ
キソ−２−アザビシクロ〔2.2.0〕ヘキサ−５−
エン
実施例２で得られた化合物1.0ｇのアセトニト
リル500ml溶液に、氷水冷却、撹拌、アルゴン気
流下、400W高圧水銀燈で光（300nm以上）を４
時間30分照射した。溶媒を減圧留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（５ｇ、展開
溶媒：エチルエーテル）で精製して0.99ｇの結晶
を得た。これをｎ−ペンタン30mlと短時間加熱
し、不溶物を取した。これをｎ−ヘキサン−エ
チルエーテルより再結晶し目的物455mgを針状晶
として得た。
融点：136〜137℃
赤外線吸収スペクトル（cm-1、クロロホルム）：
3410，1755，16151
H−NMR（δ，CDCl3）：
0.72〜2.20（18H，ｍ）、3.71（1H，dt，Ｊ＝４
Hz，９Hz）、4.23（2H，ｍ）、4.93（1H，ｄ，Ｊ
＝１Hz）、6.15（1H，br）
質量スペクトル（M+）：249
旋光度〔α〕27 D：＋74.39゜
（Ｃ＝1.38、クロロホルム）
なお、上記製造工程で得られたｎ−ペンタン可
溶分を濃縮して得られた結晶をｎ−ヘキサンより
再結晶して次の化合物369mgを針状晶として得た。
（1R，4S）−５−〔（ι）−メントキシ〕−３−オ
キソ−２−アザビシクロ〔2.2.0〕ヘキサ−５−
エン
融点：90〜91℃
赤外線吸収スペクトル（cm-1、クロロホルム）：
3410，1755，16151
H−NMR（δ，CDCl3）：
0.73〜2.20（18H，ｍ）、3.73（1H，dt，Ｊ＝４
Hz，９Hz）、4.21（2H，ｍ）、4.97（1H，ｄ，Ｊ
＝１Hz）、6.19（1H，br）
質量スペクトル（M+）：249
旋光度〔α〕28 D：−210.76゜
（Ｃ＝1.23、クロロホルム）
実験例 ２
（1R，4R）−３，５−ジオキソ−２−アザビ
シクロ〔2.2.0〕ヘキサン
パラトルエンスルホン酸−水和物19mgと水50mg
を含むテトラヒドロフラン２ml溶液に、実験例１
で得られた（1S，4R）−５−〔（ι）−メントキシ〕
−３−オキソ−２−アザビシクロ〔2.2.0〕ヘキ
サ−５−エン124.5mgを加え、室温下で20分間撹
拌した。炭酸水素ナトリウム8.4mgを少量の水に
溶解して加え、クロロホルムで希釈後、無水硫酸
マグネシウムを加えて乾燥した。これを過し、
液を減圧下に濃縮乾固して結晶を得た。ｎ−ペ
ンタン少量で洗浄した後、デジケーターで真空乾
燥した。ついで酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再
結晶して目的物36mgを針状晶として得た。
融点：93〜95℃
赤外線吸収スペクトル（cm-1、クロロホルム）：
3420，1800，17601
H−NMR（δ，CDCl3）：
3.20（2H，ｄ，Ｊ＝３Hz）、4.68（1H，ｔ，Ｊ＝
３Hz）、4.48（1H，ｑ，Ｊ＝３Hz）、6.70（1H，
bs）
旋光度〔α〕28 D：−332.7゜
（Ｃ＝1.165、クロロホルム）
実験例 ３
（1S，4R）−５−〔（Ｓ）−１−フエニルエトキ
シ〕−３−オキソ−２−アザビシクロ〔2.2.0〕ヘ
キサ−５−エン
実施例５で得られた化合物100mgのアセトニト
リル60ml溶液に、氷水冷却、撹拌、アルゴン気流
下、100W高圧水銀燈で光（300nm以上）を３時
間照射した。溶媒を減圧留去し、得られた油状物
をシリカゲル12ｇを用いた中圧カラムクロマトグ
ラフイー〔展開溶媒：ｎ−ヘキサン−エチルエー
テル（１：１，Ｖ／Ｖ〕に付し、油状の目的物40
mgを得た。
赤外線吸収スペクトル（cm-1、クロロホルム）：
3420，1755，16181
H−NMR（δ，CDCl3）：
1.58（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz）、4.17（2H，ｓ）、
4.80（1H，ｓ）、6.10（1H，br）、7.30（5H，ｓ）
質量スペクトル（M+）：215
旋光度〔α〕30 D：＋122.8゜
（Ｃ＝１、クロロホルム）
また、上記のカラムクロマトグラフイーにおい
て、上記化合物に続く溶出画分より結晶を得た。
これをエチルエーテル−ｎ−ヘキサンより再結晶
して次の化合物38mgを針状晶として得た。
（1R，4S）−５−〔（Ｓ）−１−フエニルエトキ
シ〕−３−オキソ−２−アザビシクロ〔2.2.0〕ヘ
キサ−５−エン
融点：88〜89℃
赤外線吸収スペクトル（cm-1、クロロホルム）：
3420，1752，16181
H−NMR（δ，CDCl3）：
1.63（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz）、4.19（2H，ｓ）、
4.90（1H，ｓ）、5.06（1H，ｑ）、6.45（1H，br）、
7.30（5H，ｓ）
質量スペクトル（M+）：215
旋光度〔α〕29 D：−279.4゜
（Ｃ＝１、クロロホルム）
実験例 ４
（1R，4R）−３，５−ジオキソ−２−アザビ
シクロ〔2.2.0〕ヘキサン
実験例３で得られた（1S，4R）−５−〔（Ｓ）−
１−フエニルエトキシ〕−３−オキソ−２−アザ
ビシクロ〔2.2.0〕ヘキサ−５−エン54mgを実験
例２と同様にして加水分解し、再結晶して目的物
19mgを針状晶として得た。
融点：95〜96℃
旋光度〔α〕30 D：−340.8゜
（Ｃ＝1.20、クロロホルム）
赤外線吸収スペクトル、1H−NMR（CDCl3）ス
ペクトルは実験例２の化合物のそれと一致した。
実験例 ５
（1S，4R）−５−〔（1S，2S，5R）−メントキ
シ〕−３−オキソ−２−アザビシクロ〔2.2.0〕ヘ
キサ−５−エン
実施例７で得られた化合物400mgをエチルエー
テル90mlに溶解し、氷水冷却、撹拌、アルゴン気
流下、400W高圧水銀燈で光（300nm以上）を２
時間照射した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー〔展開溶媒：ｎ−
ヘキサン−酢酸エチル（４：１，Ｖ／Ｖ）で精製
し、結晶400mgを得た。この結晶をｎ−ペンタン
で洗浄し、ｎ−ペンタン可溶部を濃縮して目的物
100mgを無色の結晶として得た。
融点：128〜129℃
赤外線吸収スペクトル（cm-1、クロロホルム）：
1750，16101
H−NMR（δ，CDCl3）：
0.50〜2.20（18H，ｍ）、4.08〜4.36（3H，ｍ）、
4.92（1H，ｄ，Ｊ＝１Hz）、6.03（1H，br）
旋光度〔α〕27 D：＋233.75゜
（Ｃ＝0.8、クロロホルム）
なお、上記製造工程中のｎ−ペンタン不溶部を
ｎ−ヘキサンより再結晶して、次の化合物200mg
を針状晶として得た。
（1R，4S）−５−〔（1S，2S，5R）−メントキ
シ〕−３−オキソ−２−アザビシクロ〔2.2.0〕ヘ
キサ−５−エン
融点：138〜139℃
赤外線吸収スペクトル（cm-1、クロロホルム）：
1750，16101
H−NMR（δ，CDCl3）：
0.50〜2.20（18H，ｍ）、4.08〜4.36（3H，ｍ）、
4.96（1H，ｄ，Ｊ＝１Hz）、5.58（1H，br）
旋光度〔α〕27.6 D：−85.42゜
（Ｃ＝1.4、クロロホルム）
実験例 ６
（1R，4R，5S）−５−ハイドロキシ−３−オ
キソ−２−アザビシクロ（2.2.0〕ヘキサン
実験例２で得られた化合物80mgをテトラヒドロ
フラン1.5mlに溶解し、酢酸0.1mlを氷冷撹拌下に
加えた。ついでソデイウムボロシアノハイドライ
ドを加え、室温にもどして３時間撹拌後、アセト
ン２mlを加えて10分間撹拌した。一夜放置し、反
応液を減圧濃縮した。残渣を少量のメタノールに
溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフイー
〔展開溶媒：酢酸エチル−メタノール（20：１）〕
で精製し、目的物36mgを無色結晶として得た。
融点：160〜162℃（アセトンより再結晶）
赤外線吸収スペクトル（cm-1，KBr）：3200，
17151
H−NMR（δ，CD3OD）：
1.94（1H，dd，Ｊ＝14Hz，５Hz）、2.68（1H，
ddd，Ｊ＝14Hz，９Hz，５Hz）、3.64〜3.78
（1H，ｍ）、3.82（1H，dd，Ｊ＝９Hz，３Hz）、
4.56（1H，td，Ｊ＝９Hz，５Hz）
旋光度〔α〕27 D：＋113.08゜
（Ｃ＝1.13、メタノール）
実験例 ７
（1R，4R，5S）−５−アセトキシ−３−オキ
ソ−２−アザビシクロ（2.2.0〕ヘキサン
実験例６で得られた化合物17mgを無水酢酸１ml
に懸濁し、ピリジン0.5mlを加えた。１時間撹拌
した後、減圧濃縮した。結晶性残渣をｎ−ヘキサ
ンで洗浄し、エチルエーテル−ｎ−ヘキサンより
再結晶して、目的物13mgを無色針状晶として得
た。
融点：86〜88℃
赤外線吸収スペクトル（cm-1，KBr）：3250，
1745，17151
H−NMR（δ，CDCl3）：
2.03（3H，ｓ）、2.16（1H，ddd，Ｊ＝13.5Hz，
4.8Hz，1.0Hz）、2.79（1H，ddd，Ｊ＝13.5Hz，
8.8Hz，4.5Hz）、3.78（1H，ddd，Ｊ＝4.5Hz，2.5
Hz，1.0Hz）、4.01（1H，ddd，Ｊ＝7.5Hz，2.5
Hz，2.5Hz）、5.13（1H，ddd，Ｊ＝8.8Hz，7.5
Hz，4.8Hz）、6.5〜6.9（1H，br）
旋光度〔α〕25 D：−19.57゜
（Ｃ＝0.77、クロロホルム）
実験例 ８
（Ｓ）−４−〔（メトキシカルボニル）メチル〕
アゼチジン−２−オン
実験例２で得られた化合物23.5mgを無水メタノ
ール２mlと２時間加熱還流した。反応液を減圧濃
縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（２ｇ、展開溶媒：エチルエーテル）にて精製
して、目的物27.3mgを結晶として得た。
融点：69〜70℃
エチルエーテルから再結晶したもの70.5〜71.5
℃
赤外線吸収スペクトル（cm-1、クロロホルム）：
3420，1755，17301
H−NMR（δ，CDCl3）：
2.4〜3.4（4H，ｍ）、3.72（3H，ｓ）、3.92（1H，
ｍ）、6.33（1H，bs）
旋光度〔α〕29 D：＋65.5゜
（Ｃ＝1.20、クロロホルム）It is a pyridine derivative represented by the formula: (R 2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a benzyl group). The optically active menthoxy group for R 1 in the general formula () is ι-menthoxy group [(1R,2S,5R)-menthoxy group], d-menthoxy group [(1S,2R,5S)-
[menthoxy group], (1S, 2S, 5R)-menthoxy group,
Examples include (1R, 2R, 5S)-menthoxy group. Furthermore, the optically active 1-phenylethoxy group is a (R)-1-phenylethoxy group or a (S)-1
- represents a phenylethoxy group. Examples of the lower alkyl group for R2 include methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-
Examples include butyl group, t-butyl group, sec-butyl group, and the like. The compound of the present invention can be produced by the method shown below. [In the above formula, R 1 and R 2 are the same as defined above,
X represents a nitro group or a halogen atom] Examples of the halogen atom of X include a chlorine atom and a bromine atom. The compound of general formula (-1) can be obtained by reacting the compound of general formula () with R 1 -H. For example, ι-menthol, d-menthol, (R)-1-phenylethanol, (S)-
To obtain a compound of general formula (-1) by reacting 1-phenylethanol etc. with a strong base such as sodium hydride or potassium hydride to form an alcoholate, and then reacting with a compound of general formula (). I can do it. In this reaction,
As the solvent, an aprotic polar solvent such as hexamethyltriamide phosphate can be used. The compound of general formula (-2) is a compound of general formula (-
It can be obtained by reacting the compound of 1) with an acid anhydride such as acetic anhydride, followed by hydrolysis. The compound of general formula (-2) can also be obtained by reacting the compound of general formula () with R 1 -H. For example, in the presence of a triallylphosphine such as triphenylphosphine or a trialkylphosphine such as tri(n-butyl)phosphine and an azodicarboxylic ester such as diethyl azodicarboxylate, a compound of formula
The compound of general formula (-2) can be obtained by reacting menthol, d-menthol, (R)-1-phenylethanol, (S)-1-phenylethanol, and the like. A 4-substituted azetidin-2-one derivative can be obtained from the compound of the present invention by the method shown below. [In the above formula, R 1 and R 2 are the same as defined above,
R 3 is a lower alkanoyloxy group, and R 4 is an ester residue.] Compounds of general formula () and general formula () can be obtained by irradiating the compound of general formula (-2) with light. The wavelength of light is 280nm~
330nm is appropriate. The solvent is preferably a solvent that does not have an absorption band in this wavelength region. Preferred solvents include methanol, ethanol, ethyl ether, acetonitrile, toluene, benzene, and mixed solvents thereof. Both isomers of general formula () and general formula () can be easily separated by utilizing the difference in solubility in a solvent such as n-pentane. It can also be separated by liquid chromatography or silica gel column chromatography. The compound of general formula () can be obtained by hydrolyzing the compound of general formula () with an acid. Examples of the acid include hydrochloric acid, p-toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, and acidic ion exchange resin. Examples of the solvent include dioxane, ethyl ether, tetrahydrofuran, a mixed solvent thereof, or a mixed solvent of these and water. The compound of general formula () can be obtained by reducing the compound of general formula (). As the reducing agent, sodium borocyanohydrite or the like can be used. The compound of the general formula () can be obtained by acylating the compound of the general formula () with a carboxylic acid represented by R 3 -H or a reactive derivative thereof, such as an acid anhydride or an acid chloride. The 4-substituted azetidin-2-one derivative of general formula () can be obtained by reacting the compound of general formula () with an alcohol or thioalcohol, optionally in the presence of a base. In addition, the compound of general formula () is prepared by treating the compound of general formula () or the compound of general formula () with a base such as potassium carbonate and an oxidizing agent such as potassium permanganate, and then reacting it with alcohol or thioalcohol. It can also be obtained via the compound of general formula () (reaction intermediate, unstable). The 4-substituted azetidin-2-one derivative of general formula (XI) can be obtained by treating a compound of general formula () or a compound of general formula () with a base such as potassium carbonate and a reducing agent such as sodium boron hydride. can be obtained via the compound of general formula (). The compound of general formula () and the compound of general formula (XI) are compounds known as intermediates for carbapenem compounds, and various carbapenem compounds can be prepared from these compounds by known methods, such as the method described in the above-mentioned literature. Obtainable. Next, the present invention will be explained in more detail by showing Examples and Experimental Examples. Example 1 4-[(ι)-menthoxy]pyridine N-oxide A mixture of 2.52 g of 60% oily sodium hydride, 9.36 g of (ι)-menthol and 60 ml of hexamethyltriamide phosphate was stirred on an oil bath at about 80 DEG C. until hydrogen gas evolution ceased. The solution was ice-cooled, 8.4 g of 4-nitropyridine N-oxide was added, and the mixture was stirred for 30 minutes under ice-cooling and then overnight at room temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in benzene, and the soluble content was subjected to silica gel column chromatography [Developing solvent:
It was subjected to methanol-ethyl acetate (3:20, V/V). The obtained pale and colored oil was purified through an alumina column (40 g, developing solvent: chloroform) to obtain 11.69 g of the desired product. Melting point: 60~65℃ Infrared absorption spectrum (cm -1 , chloroform): 12951H -NMR (δ, CDCl3 ): 0.60~2.33 (18H, m), 3.86~4.30 (1H, m)
6.81 (2H, d, J = 8Hz), 8.14 (2H, d, J =
8Hz) Mass spectrum (M + ): 249 Optical rotation [α] 27 D : −118.6°
(C=1.3, chloroform) Example 2 4-[(ι)-menthoxy]-2-pyridone 5.18g of the compound obtained in Example 1 was added to acetic anhydride.
The mixture was heated under reflux for 1 hour and 30 minutes in 100 ml. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and a saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added to the remaining oil and stirred on a water bath for 30 minutes to make it slightly alkaline. The separated oil was extracted with chloroform and dried by adding anhydrous magnesium sulfate. Then, the solvent was distilled off, and the residue was washed with ethyl ether to obtain crude crystals. This was recrystallized from acetone-2-hexane, and the desired product was obtained as needle-shaped crystals.
3.27g was obtained. Melting point: 220-222℃ Infrared absorption spectrum (cm -1 , chloroform):
3400-2500, 16401H - NMR (δ, CDCl3 ): 0.7-0.95 (9H, m), 1.00-2.32 (9H, m),
4.02 (1H, dt, J = 3Hz, 9Hz), 5.88 (1H,
s), 5.92 (1H, d, J=7Hz), 7.19 (1H, d,
J = 7Hz), 12.94 (1H, br) Mass spectrum (M + ): 249 Optical rotation [α] 28 D : -161.61°
(C=1.24, chloroform) Example 3 (S)-4-(1-phenylethoxy)pyridine N-oxide (S)-1- in a mixture of 210 mg of 60% oily sodium hydride and 8 ml of hexamethyltriamide phosphate.
610 ml of phenylethanol was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After cooling this with ice water, 700 mg of 4-nitropyridine N-oxide was added under stirring, and the mixture was stirred under ice cooling for 30 minutes and then at room temperature overnight. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in benzene and purified by silica gel column chromatography [30 g, developing solvent: methanol-ethyl acetate (3:20, V/V)]. The obtained crystals were decolorized with activated carbon in ethyl acetate, and then recrystallized from ethyl acetate to obtain the desired product in the form of needle-shaped crystals.
Obtained 775mg. Melting point: 134-136℃ 1H -NMR (δ, CDCl 3 ): 1.65 (3H, d, J = 6Hz), 5.30 (1H, q, J6
Hz), 6.73 (2H, d, J = 7Hz), 7.33 (5H,
s), 8.02 (2H, d, J = 7Hz) Mass spectrum (M + ): 215 Optical rotation [α] 29 D : -62.1°
(C=1.09, chloroform) Example 4 (R)-4-(1-phenylethoxy)pyridine N-oxide In the same manner as in Example 3, 4-nitropyridine N
-oxide and (R)-1-phenylethanol to obtain the desired product in the form of needle-like crystals in a yield of 73%. Melting point: 134-136°C Optical rotation [α] 29 D : +62.1°
(C=1.04, chloroform) 1 H-NMR (CDCl 3 ) spectrum was consistent with that of Example 3. Example 5 (S)-4-(1-phenylethoxy)-2-pyridone 280 g of the compound obtained in Example 3 and acetic anhydride 5
ml mixture was heated under reflux for 1 hour. This was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue, and the mixture was stirred on an ice bath for 30 minutes. The reaction solution was extracted with chloroform and dried by adding anhydrous magnesium sulfate. The crystals obtained by distilling off the solvent were recrystallized from ethyl acetate to obtain 160 mg of the desired product. Melting point: 151~152℃ Infrared absorption spectrum (cm -1 , KBr): 3300~
2400, 1640 1 H-NMR (δ, CDCl 3 ): 1.63 (3H, d, J = 6Hz), 5.30 (1H, q, J =
6Hz), 5.76 (1H, d, J=2Hz), 6.00 (1H,
dd, J = 2Hz, 8Hz), 7.16 (1H, d, J = 8
Hz), 7.33 (5H, s), 13.0 (1H, br) Mass spectrum (M + ): 215 Optical rotation [α] 28 D : −169.7°
(C=1.01, chloroform) Example 6 (R)-4-(1-phenylethoxy)-2-pyridone In the same manner as in Example 5, the target compound was obtained from the compound of Example 4 in a yield of 61%. Melting point: 151-152°C Optical rotation [α] 28 D : +167.76°
(C=1.03, chloroform) The infrared absorption spectrum, 1 H-NMR (CDCl 3 ) spectrum, and mass spectrum were consistent with those of the compound of Example 5. Example 7 4-[(1S,2S,5R)-menthoxy]-2-pyridone 630 mg of triphenylphosphine was dissolved in 3 ml of hexamethylphosphoramide, and 418 mg of diethyl azodicarboxylate was added dropwise under ice cooling. After returning to room temperature and stirring for 10 minutes, 4-hydroxy-2-
A hexamethylphosphoramide solution containing 222 mg of pyridone and 312 mg of iota-menthol was added dropwise under ice cooling. The mixture was returned to room temperature and stirred for 1 hour. The reaction solution was dissolved in 30 ml of ethyl ether, washed with water, and dried by adding anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography [developing solvent: ethyl acetate-methanol (3:1)] to obtain the desired product as colorless needle-like crystals.
Obtained 240 mg. Melting point: 212-214°C Infrared absorption spectrum (cm -1 , chloroform): 1650 1 H-NMR (δ, CDCl 3 ): 0.67-2.40 (18H, m), 4.67 (1H, m), 5.86-
6.10 (2H, m), 7.23 (1H, d, J = 10Hz) Optical rotation [α] 27 D : +109.71°
(C=0.7, chloroform) Example 8 4-[(1S,2S,5R)-menthoxy]-1-methyl-2-pyridone In the same manner as in Example 7, 4-hydroxy-1
-Methyl-2-pyridone 250mg and ι-menthol
312 mg was reacted to obtain 342 mg of the target product as colorless needle crystals. Melting point: 119-120°C Infrared absorption spectrum (cm -1 , chloroform): 1645 1 H-NMR (δ, CDCl 3 ): 0.3-2.5 (18H, m), 3.47 (3H, s), 4.62 (1H,
m), 5.80-6.00 (2H, m), 7.15 (1H, d, J
=8Hz) Optical rotation [α] 27 D : +90.22°
(C=0.9, chloroform) Example 9 1-benzyl-4-[(1S,2S,5R)-menthoxy]-2-pyridone In the same manner as in Example 7, 200 mg of 1-benzyl-4-hydroxy-2-pyridone and 187 mg of iota-menthol were reacted to obtain 203 mg of the target product in the form of an oil. Infrared absorption spectrum (cm -1 , chloroform): 1645 1 H-NMR (δ, CDCl 3 ): 0.66-2.50 (18H, m), 4.62 (1H, m), 5.07
(2H, s), 5.70-6.07 (2H, m), 7.10 (1H,
d, J=12Hz), 7.33 (5H, s) Experimental example 1 (1S,4R)-5-[(ι)-menthoxy]-3-oxo-2-azabicyclo[2.2.0]hex-5-
en A solution of 1.0 g of the compound obtained in Example 2 in 500 ml of acetonitrile was cooled with ice water, stirred, and exposed to light (300 nm or more) using a 400 W high-pressure mercury lamp under an argon stream.
It was irradiated for 30 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (5 g, developing solvent: ethyl ether) to obtain 0.99 g of crystals. This was heated for a short time with 30 ml of n-pentane to remove insoluble matter. This was recrystallized from n-hexane-ethyl ether to obtain 455 mg of the desired product as needle-like crystals. Melting point: 136-137℃ Infrared absorption spectrum (cm -1 , chloroform):
3410, 1755, 1615 1 H-NMR (δ, CDCl 3 ): 0.72-2.20 (18H, m), 3.71 (1H, dt, J = 4
Hz, 9Hz), 4.23 (2H, m), 4.93 (1H, d, J
= 1Hz), 6.15 (1H, br) Mass spectrum (M + ): 249 Optical rotation [α] 27 D : +74.39°
(C = 1.38, chloroform) The crystals obtained by concentrating the n-pentane soluble content obtained in the above manufacturing process were recrystallized from n-hexane to obtain 369 mg of the following compound as needle-shaped crystals. . (1R,4S)-5-[(ι)-menthoxy]-3-oxo-2-azabicyclo[2.2.0]hex-5-
en Melting point: 90-91℃ Infrared absorption spectrum (cm -1 , chloroform):
3410, 1755, 1615 1 H-NMR (δ, CDCl 3 ): 0.73 to 2.20 (18H, m), 3.73 (1H, dt, J = 4
Hz, 9Hz), 4.21 (2H, m), 4.97 (1H, d, J
= 1Hz), 6.19 (1H, br) Mass spectrum (M + ): 249 Optical rotation [α] 28 D : -210.76°
(C=1.23, chloroform) Experimental example 2 (1R,4R)-3,5-dioxo-2-azabicyclo[2.2.0]hexane Paratoluenesulfonic acid - hydrate 19mg and water 50mg
Experimental Example 1 was added to 2 ml of tetrahydrofuran solution containing
(1S,4R)-5-[(ι)-menthoxy] obtained in
124.5 mg of -3-oxo-2-azabicyclo[2.2.0]hex-5-ene was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. 8.4 mg of sodium hydrogen carbonate was dissolved in a small amount of water and added, diluted with chloroform, and dried by adding anhydrous magnesium sulfate. After this,
The liquid was concentrated to dryness under reduced pressure to obtain crystals. After washing with a small amount of n-pentane, it was vacuum dried using a desiccator. The crystals were then recrystallized from ethyl acetate-n-hexane to obtain 36 mg of the desired product as needle-like crystals. Melting point: 93-95℃ Infrared absorption spectrum (cm -1 , chloroform):
3420, 1800, 1760 1 H-NMR (δ, CDCl 3 ): 3.20 (2H, d, J = 3Hz), 4.68 (1H, t, J =
3Hz), 4.48 (1H, q, J = 3Hz), 6.70 (1H,
bs) Optical rotation [α] 28 D : −332.7°
(C=1.165, chloroform) Experimental example 3 (1S,4R)-5-[(S)-1-phenylethoxy]-3-oxo-2-azabicyclo[2.2.0]hex-5-ene A solution of 100 mg of the compound obtained in Example 5 in 60 ml of acetonitrile was cooled with ice water, stirred, and irradiated with light (300 nm or more) using a 100 W high-pressure mercury lamp for 3 hours under an argon stream. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting oil was subjected to medium-pressure column chromatography using 12 g of silica gel [developing solvent: n-hexane-ethyl ether (1:1, V/V]). thing 40
I got mg. Infrared absorption spectrum (cm -1 , chloroform):
3420, 1755, 1618 1 H-NMR (δ, CDCl 3 ): 1.58 (3H, d, J = 7Hz), 4.17 (2H, s),
4.80 (1H, s), 6.10 (1H, br), 7.30 (5H, s) Mass spectrum (M + ): 215 Optical rotation [α] 30 D : +122.8°
(C=1, chloroform) In addition, in the above column chromatography, crystals were obtained from the elution fraction subsequent to the above compound.
This was recrystallized from ethyl ether-n-hexane to obtain 38 mg of the following compound as needle-like crystals. (1R,4S)-5-[(S)-1-phenylethoxy]-3-oxo-2-azabicyclo[2.2.0]hex-5-ene Melting point: 88-89℃ Infrared absorption spectrum (cm -1 , chloroform):
3420, 1752, 1618 1 H-NMR (δ, CDCl 3 ): 1.63 (3H, d, J = 7Hz), 4.19 (2H, s),
4.90 (1H, s), 5.06 (1H, q), 6.45 (1H, br),
7.30 (5H, s) Mass spectrum (M + ): 215 Optical rotation [α] 29 D : −279.4°
(C=1, chloroform) Experimental example 4 (1R,4R)-3,5-dioxo-2-azabicyclo[2.2.0]hexane (1S,4R)-5-[(S)- obtained in Experimental Example 3
54 mg of 1-phenylethoxy]-3-oxo-2-azabicyclo[2.2.0]hex-5-ene was hydrolyzed and recrystallized in the same manner as in Experimental Example 2 to obtain the desired product.
19 mg was obtained as needles. Melting point: 95-96°C Optical rotation [α] 30 D : -340.8°
(C=1.20, chloroform) The infrared absorption spectrum and 1 H-NMR (CDCl 3 ) spectrum matched those of the compound of Experimental Example 2. Experimental example 5 (1S,4R)-5-[(1S,2S,5R)-menthoxy]-3-oxo-2-azabicyclo[2.2.0]hex-5-ene 400 mg of the compound obtained in Example 7 was dissolved in 90 ml of ethyl ether, cooled with ice water, stirred, and exposed to light (300 nm or more) with a 400 W high-pressure mercury lamp under an argon stream.
Irradiated for hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography [Developing solvent: n-
Purification with hexane-ethyl acetate (4:1, V/V) gave 400 mg of crystals. The crystals were washed with n-pentane, the n-pentane soluble portion was concentrated, and the desired product was obtained.
100 mg was obtained as colorless crystals. Melting point: 128-129℃ Infrared absorption spectrum (cm -1 , chloroform):
1750, 1610 1 H-NMR (δ, CDCl 3 ): 0.50-2.20 (18H, m), 4.08-4.36 (3H, m),
4.92 (1H, d, J = 1Hz), 6.03 (1H, br) Optical rotation [α] 27 D : +233.75°
(C=0.8, chloroform) In addition, the n-pentane insoluble part in the above manufacturing process was recrystallized from n-hexane to obtain 200 mg of the following compound.
was obtained as needle crystals. (1R,4S)-5-[(1S,2S,5R)-menthoxy]-3-oxo-2-azabicyclo[2.2.0]hex-5-ene Melting point: 138-139℃ Infrared absorption spectrum (cm -1 , chloroform):
1750, 1610 1 H-NMR (δ, CDCl 3 ): 0.50-2.20 (18H, m), 4.08-4.36 (3H, m),
4.96 (1H, d, J = 1Hz), 5.58 (1H, br) Optical rotation [α] 27.6 D : -85.42°
(C=1.4, chloroform) Experimental example 6 (1R,4R,5S)-5-hydroxy-3-oxo-2-azabicyclo(2.2.0)hexane 80 mg of the compound obtained in Experimental Example 2 was dissolved in 1.5 ml of tetrahydrofuran, and 0.1 ml of acetic acid was added under ice-cooling and stirring. Next, sodium borocyanohydride was added, the mixture was returned to room temperature and stirred for 3 hours, and then 2 ml of acetone was added and stirred for 10 minutes. After standing overnight, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in a small amount of methanol and subjected to silica gel column chromatography [Developing solvent: ethyl acetate-methanol (20:1)]
Purification was performed to obtain 36 mg of the target product as colorless crystals. Melting point: 160-162℃ (recrystallized from acetone) Infrared absorption spectrum (cm -1 , KBr): 3200,
1715 1 H-NMR (δ, CD 3 OD): 1.94 (1H, dd, J = 14Hz, 5Hz), 2.68 (1H,
ddd, J=14Hz, 9Hz, 5Hz), 3.64-3.78
(1H, m), 3.82 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz),
4.56 (1H, td, J = 9Hz, 5Hz) Optical rotation [α] 27 D : +113.08°
(C=1.13, methanol) Experimental example 7 (1R,4R,5S)-5-acetoxy-3-oxo-2-azabicyclo(2.2.0)hexane 17 mg of the compound obtained in Experimental Example 6 was added to 1 ml of acetic anhydride.
and 0.5 ml of pyridine was added. After stirring for 1 hour, the mixture was concentrated under reduced pressure. The crystalline residue was washed with n-hexane and recrystallized from ethyl ether-n-hexane to obtain 13 mg of the desired product as colorless needles. Melting point: 86-88℃ Infrared absorption spectrum (cm -1 , KBr): 3250,
1745, 1715 1 H-NMR (δ, CDCl 3 ): 2.03 (3H, s), 2.16 (1H, ddd, J = 13.5Hz,
4.8Hz, 1.0Hz), 2.79 (1H, ddd, J=13.5Hz,
8.8Hz, 4.5Hz), 3.78 (1H, ddd, J=4.5Hz, 2.5
Hz, 1.0Hz), 4.01 (1H, ddd, J=7.5Hz, 2.5
Hz, 2.5Hz), 5.13 (1H, ddd, J=8.8Hz, 7.5
Hz, 4.8Hz), 6.5 to 6.9 (1H, br) Optical rotation [α] 25 D : −19.57°
(C=0.77, chloroform) Experimental example 8 (S)-4-[(methoxycarbonyl)methyl]
Azetidin-2-one 23.5 mg of the compound obtained in Experimental Example 2 was heated under reflux with 2 ml of anhydrous methanol for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (2 g, developing solvent: ethyl ether) to obtain 27.3 mg of the target product as crystals. Melting point: 69-70℃ Recrystallized from ethyl ether 70.5-71.5
°C Infrared absorption spectrum (cm -1 , chloroform):
3420, 1755, 1730 1 H-NMR (δ, CDCl 3 ): 2.4-3.4 (4H, m), 3.72 (3H, s), 3.92 (1H,
m), 6.33 (1H, bs) Optical rotation [α] 29 D : +65.5°
(C=1.20, chloroform)
Claims (1)
学活性１−フエニルエトキシ基を示し、Ｙは
【式】または【式】（R2は水素原子、 低級アルキル基またはベンジル基を示す）を示
す〕で表わされるピリジン誘導体。 ２ ４−〔（ι）−メントキシ〕ピリジンＮ−オキ
サイドである特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ４ ４−〔（1S，2S，5R）−メントキシ〕−２−ピ
リドンである特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ５ 一般式 〔式中、Ｘはニトロ基またはハロゲン原子を示
す〕で表わされる化合物に一般式R1−Ｈ〔R1は光
学活性メントキシ基または光学活性１−フエニル
エトキシ基を示す〕で表わされる化合物を反応さ
せることを特徴とする一般式 〔式中、R1は前記の定義に同じ〕で表わされ
る化合物の製造方法。 ６ 一般式 〔式中、R1は光学活性メントキシ基または光
学活性１−フエニルエトキシ基を示す〕で表わさ
れる化合物に酸無水物を反応させ、ついで加水分
解することを特徴とする一般式 〔式中、R1は前記の定義に同じ〕で表わされ
る化合物の製造方法。 ７ 一般式 〔式中、R2は水素原子、低級アルキル基また
はベンジル基を示す〕で表わされる化合物に一般
式R1−Ｈ（R1は光学活性メントキシ基または光学
活性１−フエニルエトキシ基を示す〕で表わされ
る化合物を反応させることを特徴とする一般式 〔式中、R1およびR2は前記の定義とに同じ〕
で表わされる化合物の製造方法。[Claims] 1. General formula [In the formula, R 1 represents an optically active menthoxy group or an optically active 1-phenylethoxy group, and Y represents [Formula] or [Formula] (R 2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a benzyl group) ] A pyridine derivative represented by 2. The compound according to claim 1, which is 4-[(ι)-menthoxy]pyridine N-oxide. 4. The compound according to claim 1, which is 4-[(1S,2S,5R)-menthoxy]-2-pyridone. 5 General formula A compound represented by the general formula R 1 -H [wherein R 1 represents an optically active menthoxy group or an optically active 1-phenylethoxy group] is added to the compound represented by the formula [wherein, X represents a nitro group or a halogen atom]. General formula characterized by reaction A method for producing a compound represented by the formula [wherein R 1 is the same as defined above]. 6 General formula A general formula characterized by reacting a compound represented by [wherein R 1 represents an optically active menthoxy group or an optically active 1-phenylethoxy group] with an acid anhydride and then hydrolyzing it. A method for producing a compound represented by the formula [wherein R 1 is the same as defined above]. 7 General formula [In the formula, R 2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a benzyl group] The compound represented by the general formula R 1 -H (R 1 represents an optically active menthoxy group or an optically active 1-phenylethoxy group) A general formula characterized by reacting a compound represented by [In the formula, R 1 and R 2 are the same as defined above]
A method for producing a compound represented by
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6852985A JPS61227569A (en) | 1985-04-02 | 1985-04-02 | Pyridine derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6852985A JPS61227569A (en) | 1985-04-02 | 1985-04-02 | Pyridine derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61227569A JPS61227569A (en) | 1986-10-09 |
| JPH0132218B2 true JPH0132218B2 (en) | 1989-06-29 |
Family
ID=13376347
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6852985A Granted JPS61227569A (en) | 1985-04-02 | 1985-04-02 | Pyridine derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61227569A (en) |
-
1985
- 1985-04-02 JP JP6852985A patent/JPS61227569A/en active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61227569A (en) | 1986-10-09 |
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