JPH0134227B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は３―アルコキシメチルセフアロスポリ
ンの製法に関するものである。更に詳しくは、本
発明は一般式（） ［式中、R₁NHはアミノ基または保護されたア
ミノ基を表わす。］ で示される化合物またはその塩にヨウ素化合物の
存在下、低級アルコールを反応させることを特徴
とする一般式（） ［式中、R₁NHは前述したものと同意義を有
し、R₂は低級アルキル基を表わす。］ で示される３―アルコキシメチルセフアロスポリ
ンまたはその塩の製造法に関するものである。

一般式（）で示される３―アルコキシメチル
セフアロスポリン誘導体およびその塩の中にはそ
れ自体強い抗菌作用を示す化合物が知られている
他、種々の抗菌作用を有するセフアロスポリン系
抗生物質の原料物質として重要なものである。

一般式（）で示される３―アルコキシメチル
セフアロスポリン誘導体の製造法としては ａ ３―アセトキシメチル体を低級アルコールと
反応させる方法（特公昭50−10873号） ｂ ３―ヒドロキシメチル体をアルキル化する方
法（特公昭50−10873号） ｃ ３―ハロメチル体を低級アルコールと反応さ
せる方法（特公昭50−10872号） ｄ ３―ハロアセトキシメチル体を低級アルコー
ルと反応させる方法（特公昭50−10872号） ｅ Δ²―３―ハロメチル体を低級アルコールと
反応させた後Δ³体に異性化する方法（J.Med.
Chem.14，113（1971）） などが知られているが、いずれも工業的規模での
製造方法としては満足しうるものではない。すな
わちａ）法は例えば特公昭50−10873号の例１に
記述されている如く収率が極めて低い上分離精製
が困難である。

ｂ）法はアルキル化剤としてジアゾメタンを三
弗化ホウ素の存在下反応させる時に好収率で得ら
れるが、この方法では３―アセトキシメチル基を
一旦３―ヒドロキシメチル基に変えねばならない
こと、４位のカルボキシル基を保護する必要があ
ること、ジアゾメタンを大量に使用することは毒
性、危険性の面から問題があることなどが問題で
ある。

ｃ）法は原料化合物となる３―ハロメチル体の
製造が特公昭50−10872号、218頁にも記述されて
いる如く工業的に入手し得る３―アセトキシメチ
ル体から２工程を要すること（実質的にはカルボ
キシル基を保護するために３工程（前記特許実施
例８参照）であり且つ３―ハロメチル体とアルコ
ールとの反応収率が必ずしもよくない。

ｄ）法もｃ）法と同様に原料となる３―ハロア
セトキシメチル体の製造に３―アセトキシメチル
体から３〜４工程要することとアルコールとの反
応収率が悪い。

ｅ）法はハロメチル基のハロゲンの反応性を高
めるためと３―メチル体をハロゲン化して合成す
るために一旦３―セフエム体を２―セフエム体に
異性化させ再び３―セフエム体に戻すため工程が
長い。

このような状況のため、３位にアルコキシメチ
ル基を有するセフアロスポリンの中に有用な化合
物が見出されても実用化することは困難である。

この問題点について、本発明者らは鋭意研究を
重ねた結果、原料化合物（）又はその塩の溶液
にヨウ素化合物の存在下低級アルコールを反応さ
せることにより、目的化合物（）が一工程で比
較的収率よく製造されることを見出し、更に本反
応について検討を重ねて本発明を完成するに至つ
た。

原料化合物（）においてR₁NHがアミノ基
（R₁が水素原子）を表わす場合は７―ACA（７―
アミノセフアロスポラン酸）として既に広く知ら
れている化合物であり、R₁NHが保護されたアミ
ノ基を表わす場合、本反応に関与しない保護基で
あれば特に限定されないが通常アシル化されたア
ミノ基またはシツフ塩基を形成したアミノ基であ
り特にアシル化されたアミノ基が好適である。

アシル基としては例えばアセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、グルタリル、アジポイル、アミノ
アジポイルのような脂肪族のアシル基、ベンゾイ
ル、トルオイル、フタロイルのような芳香族のア
シル基、フエニルアセチル、フエノキシアセチル
のような芳香環を有する脂肪族のアシル基、オキ
サゾリルアセチル、チアゾリルアセチル、チエニ
ルアセチルなどのような複素環系のアシル基、エ
トキシカルボニル、ｔ―ブトキシカルボニル、ベ
ンジルオキシカルボニル、トリクロルエトキシカ
ルボニルなどのようなアルコキシカルボニル系ア
シル基などがあげられる。またこれらのアシル部
分に更にアミノ基、水酸基、ヒドロキシイミノ
基、アルコキシイミノ基、アルコキシ基、メルカ
プト基、アルキルチオ基、シアノ基等の置換基が
存在していてもよく、更にこれらの置換基は適当
な基で保護されていてもよい。

シツフ塩基を形成したアミノ基とは例えばベン
ズアルデヒド、サリチルアルデヒドのようなアル
デヒドとアミノ基とが脱水縮合したベンジリデン
アミノ基のような形を云う。

原料化合物（）は殆ど公知の化合物であるが
新規な化合物の場合も公知の方法によつてセフア
ロスポリンＣまたは７―アミノセフアロスポラン
酸のアミノ基を保護することによつて容易に製造
される。

原料化合物（）および本発明によつて製造さ
れる化合物（）の塩とはセフアロスポリンの４
位のカルボキシル基における塩のことで、通常ア
ンモニヤ、金属または有機塩基との塩である。金
属としてはリチウム、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウムなどのようなアルカリ金属またはアルカ
リ土類金属があげられる。有機塩基としては例え
ばトリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、
ターシヤリーオクチルアミンなどのような１〜３
級アミン類があげられる。要するに反応に際し溶
媒に溶解する塩または反応後目的物を採取するの
に適した塩であればどのような塩でもよいが、通
常反応に際してはナトリウムまたはカリウム塩が
好適であり、反応後目的物の採取にはナトリウム
塩、カリウム塩の他にジシクロヘキシルアミン塩
も好適である。

本発明の方法において最も重要な点は、ヨウ素
化合物の存在下反応させることである。ヨウ素化
合物が存在しない場合には前述の特公昭50−
10873号及び本発明者らの実験から明らかな如く
極めて反応収率が悪い。一方ヨウ素化合物の存在
下反応を行なうと、反応は円滑に進行し反応収率
が５〜10倍以上に上昇することを見出した。

本反応において使用されるヨウ素化合物とは反
応中にヨウ素アニオンを生じさせる化合物であれ
ば特に限定はされないが、そのような化合物とし
て例えばヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨ
ウ化カリウム、ヨウ化マグネシウム、ヨウ化カル
シウムなどのような金属ヨウ化物、Ｎ―メチルピ
リジニウム ヨーダイド、Ｎ―メチルキノリニウ
ム ヨーダイドなどのような４級アンモニウム
ヨーダイドなどがあげられる。これらの中で特に
好適なものはヨウ化ナトリウムである。

ヨウ素化合物の使用量はその種類、反応条件な
どによつて異なるが、通常原料化合物の１〜20倍
量が使用される。

本発明の方法で使用される低級アルコールとし
てはメチルアルコール、エチルアルコール、プロ
ピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチ
ルアルコールなどのような炭素数１〜５の１〜３
級アルコールがあげられる。

反応は通常適当な溶媒中で行われる。このよう
な溶媒として反応に使用する低級アルコールをそ
のまま使用できる他、アセトン、アセトニトリ
ル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキサ
イド、水のような極性のある溶媒またはこれらの
混合物が好適である。

反応温度は特に制限はないが通常40〜80℃に加
温するのが好適である。

反応時間は反応温度、溶媒などによつて異なる
が通常１〜10時間で行われる。

反応終了後目的化合物は常法によつて反応混合
物から採取される。

例えば反応混合物から有機溶媒を留去し、水を
加えてアミノ基が保護されている場合にはPHを２
〜３に、保護されていない場合にはPHを６〜７に
調整し、析出物を取するか、適当な有機溶媒で
抽出することによつて採取することができる。さ
らに、必要に応じて目的化合物をエステルの形で
単離することもできる。

次に実施例をあげて本発明の方法を更に具体的
に説明するが、本発明はこれによつて限定される
ものではない。

＜実施例 １＞ ７―フエノキシアセトアミド―３―メトキシメ
チル―３―セフエム―４―カルボン酸の製法 ７―フエノキシアセトアミド―３―アセトキシ
メチル―３―セフエム―４―カルボン酸ナトリウ
ム塩５ｇを50％（Ｖ／Ｖ）メタノール水50mlに重
炭酸ナトリウム490mgおよびヨウ化ナトリウム50
ｇと共に加熱溶解し、63〜65℃で２時間撹拌し
た。反応液を減圧濃縮し、過剰のメタノールを除
去後、酢酸エチル100ml、0.5％重炭酸ナトリウム
水50mlを加えて撹拌し、水層を分取した。酢酸エ
チル層をもう一度水洗し、これら水層を合して塩
酸を用いPH２〜３に調整した。酢酸エチル100ml
で３回抽出しこれら抽出液を合し、10％チオ硫酸
ナトリウム水50mlで洗浄した。さらに水、飽和食
塩水で順次洗浄後無水硫酸マグネシウム上で脱水
乾燥し、減圧濃縮乾燥して７―フエノキシアセト
アミド―３―メトキシメチル―３―セフエム―４
―カルボン酸を含む泡状固体3.87ｇを得た。

NMRスペクトル（CDCl₃）δppm 3.35（3H，ｓ，OCH₃） 3.56（2H，ｓ，CH₂ ２位） 4.39（2H，ｓ，CH₂ ３位） 4.58（2H，ｓ） 5.02（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，６位） 5.88（1H，d.d，Ｊ＝５，９Hz，７位） 6.8〜7.6（6H，ｍ，フエニルおよびNH） 9.18（1H，ｓ，COOH） IRスペクトル（ヌジヨール cm^-1） 1790 β―ラクタム（Ｃ＝０） 1730 −COOH 1690 アミド （Ｃ＝０） ＜実施例 ２＞ ７―フエノキシアセトアミド―３―メトキシメ
チル―３―セフエム―４―カルボン酸 ジシク
ロヘキシルアミン塩の製法 (A) ７―フエノキシアセトアミド―３―アセトキ
シメチル―３―セフエム―４―カルボン酸ナト
リウム塩20ｇを50％メタノール水中、ヨウ化ナ
トリウム200ｇ、重炭酸ナトリウム２ｇを用い
実施例１と同様に処理し、７―フエノキシアセ
トアミド―３―メトキシメチル―３―セフエム
―４―カルボン酸を含む固体17.2ｇを得た。こ
れを酢酸エチル100mlに溶解し、ジシクロヘキ
シルアミン10mlおよびイソプロピルアルコール
100mlを加え約半量まで減圧濃縮した。結晶が
析出してくるのでこれをさらに２時間氷冷後、
取し、イソプロピルアルコールで洗浄後乾燥
して表記化合物13.9ｇを得た。

NMRスペクトル （重DMSO，δppm） 0.8〜2.3（20H，ｍ） 2.7〜3.4（2H，ｍ） 3.18（3H，ｓ，OCH₃） 3.38（2H，２位 CH₂） 4.19（2H，ｓ，３位 CH₂―Ｏ―） 4.60（2H，ｓ，CH₂） 4.99（1H，ｄ，Ｊ＝5.5Hz，６位） 5.56（1H，d.d，Ｊ＝5.5，９Hz，７位） 6.7〜7.5（5H，ｍ，フエニル） 8.98（1H，ｄ，NH） IRスペクトル（ヌジヨール cm^-1） 2350〜2700 Ｎ^＋H₂ 1770 Ｃ＝０，β―ラクタム 1680 Ｃ＝０，アミド (B) ７―フエノキシアセトアミド―３―アセトキ
シメチル―３―セフエム―４―カルボン酸ナト
リウム塩２ｇをメタノール10mlに溶解し、ヨウ
化ナトリウム10ｇを加えて４時間60℃に加熱し
撹拌した。これを実施例１と同様に処理し、７
―フエノキシアセトアミド―３―メトキシメチ
ル―３―セフエム―４―カルボン酸を含む固体
を1.2ｇ得た。これを酢酸エチル10mlに加え不
溶部を去し液にジシクロヘキシルアミン
0.6mlを加えた。生じた赤褐色の沈澱を去し、
母液にイソプロピルアルコールを20ml加え減圧
下に約半分まで濃縮し、氷冷静置すると結晶が
析出した。これを取し、イソプロピルアルコ
ールで洗浄後乾燥し、表記化合物830mgを得た。

(C) ７―フエノキシアセトアミド―３―アセトキ
シメチル―３―セフエム―４―カルボン酸ナト
リウム塩500mgを５mlのメタノール中ヨウ化カ
ルシウム・４水和物５ｇと共に60℃で２時間処
理後、(A)と同様に処理し表記化合物130mgを得
た。

(D) ７―フエノキシアセトアミド―３―アセトキ
シメチル―３―セフエム―４―カルボン酸ナト
リウム塩500mgをメタノール５ml中 ヨウ化バ
リウム・２水和物５ｇと共に60℃で２時間処理
後(A)と同様に処理し表記化合物88mgを得た。

(E) ７―フエノキシアセトアミド―３―アセトキ
シメチル―３―セフエム―４―カルボン酸ナト
リウム塩500mgをメタノール５ml中ヨウ化マグ
ネシウム・８水和物５ｇと共に60℃で２時間処
理後(A)と同様に処理し表記化合物56mgを得た。

＜実施例 ３＞ ７―フエノキシアセトアミド―３―エトキシメ
チル―３―セフエム―４―カルボン酸の製法 ７―フエノキシアセトアミド―３―アセトキシ
メチル―３―セフエム―４―カルボン酸ナトリウ
ム塩１ｇを50％エタノール水10mlに溶解し、ヨウ
化ナトリウム10ｇ、重炭酸ナトリウム90mgを加え
て65℃に加熱し２時間35分撹拌した。冷却後、反
応液に酢酸エチル100mlを加え、重硫酸カリ水溶
液を用いて水層を酸性として抽出した。さらに２
回、各30mlの酢酸エチルで抽出後、これらを合
し、５％チオ硫酸ナトリウム水、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウム上で脱水乾燥後、減
圧濃縮乾固して７―フエノキシアセトアミド―３
―エトキシメチル―３―セフエム―４―カルボン
酸を含む固体550mgを得た。

NMRスペクトル（CDCl₃）δppm 1.10（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz） 3.38（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz） 3.56（2H，ｓ，CH₂ ２位） 4.40（2H，ｓ，CH₂ ３位） 4.59（2H，ｓ） 5.00（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，６位） 5.84（1H，d.d，Ｊ＝５Hz，９Hz，７位） 6.7〜８（7H，ｍ） ＜実施例 ４＞ ７―フエニルアセトアミド―３―メトキシメチ
ル―３―セフエム―４―カルボン酸の製法 ７―フエニルアセトアミドセフアロスポラン酸
19.5ｇ、重炭酸ナトリウム6.3ｇ、ヨウ化ナトリ
ウム190ｇ、メタノール100mlおよび水100mlの混
合物を65℃で2.5時間撹拌後メタノールを留去し
酢酸エチル200mlを加える。塩酸でPH２〜３とし、
酢酸エチル層を分離、更に水層を３回酢酸エチル
で抽出する。抽出液を合して５％チオ硫酸ナトリ
ウム水、水、食塩水で順次洗浄後硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。減圧で溶媒を留去すると粗生成物
約10ｇが得られた。

これを少量の酢酸エチルとイソプロパノールに
とかし、ジシクロヘキシルアミン６mlを加え、析
出した結晶を取すると表題の化合物のジシクロ
ヘキシルアミン塩9.2ｇが得られた。

これを酢酸エチルと水の混液に懸濁させ、塩酸
でPH２とし酢酸エチルで更に抽出する。抽出液を
５％塩酸、NaCl水で洗浄、硫酸マグネシウムで
乾燥後溶媒を留去すると７―フエニルアセトアミ
ド―３―メトキシメチル―３―セフエム―４―カ
ルボン酸が微黄色粉末として5.3ｇ得られた。

融点 158〜160℃（分解）、 酢酸エチルから再結晶 NMRスペクトル（重アセトン）δppm 3.28（3H，ｓ，OCH₃） 3.57（2H，ｓ，２位 CH₂） 3.68（2H，ｓ，φ―CH₂―） 4.29（2H，ｓ，３位 CH₂―Ｏ） 5.07（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，６位 Ｈ） 5.79（1H，d.d，Ｊ＝５，Ｊ＝９Hz，７位
Ｈ） 7.1〜7.5（5H，ｍ，C₆H₅） 8.03（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz，NH） ＜実施例 ５＞ ７―［２―（２―ホルミルアミノチアゾール―
４―イル）―（Ｚ）―２―メトキシイミノアセ
トアミド］―３―メトキシメチル―３―セフエ
ム―４―カルボン酸ジシクロヘキシルアミン塩
の製法 ７―［２―（２―ホルミルアミノチアゾール―
４―イル）―（Ｚ）―２―メトキシイミノアセト
アミド］―３―アセトキシメチル―３―セフエム
―４―カルボン酸15ｇを50％メタノール水150ml
に重炭酸ナトリウム3.9ｇ、ヨウ化ナトリウム150
ｇと共に加熱溶解し63〜65℃で２時間加熱撹拌し
た。反応液を冷却し、減圧濃縮して過剰のメタノ
ールを除去後酢酸エチル200ml、および0.5％重炭
酸ナトリウム水100mlを加えて分液し水層を分取
した。酢酸エチル層をさらに２回、水50mlを用い
て抽出後、これら水層を合し塩酸でPH２〜３とし
て酢酸エチル500mlを加えて撹拌した。生じた沈
澱を去し、酢酸エチル層を分取した。さらに２
回、酢酸エチル100mlを用いて水層を抽出し、こ
れら抽出液を合して５％チオ硫酸ナトリウム水、
飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウム上
で脱水乾燥後減圧濃縮し、黄色固体5.84ｇを得
た。これをメタノール50mlに溶解し、ジシクロヘ
キシルアミン2.55mlを加えさらにエタノール150
mlを加えて約半量まで減圧濃縮した。結晶が析出
しはじめるので氷冷し５時間静置し、結晶を過
分離した。冷却したエタノールで洗い乾燥し、表
記化合物３ｇを得た。

NMRスペクトル（重DMSO，δppm） 0.8〜2.3（20H，ｍ） 2.7〜3.4（2H，ｍ） 3.19（3H，ｓ，―OCH₃） 3.35（2H，２位 CH₂） 3.91（3H，ｓ，Ｏ−CH₃，メトキシム） 4.20（2H，ｓ，３位 CH₂−Ｏ−） 5.03（1H，ｄ，Ｊ＝5.5Hz，６位） 5.64（1H，d.d，Ｊ＝5.5，９Hz，７位） 6.3〜8.7（約3H，COOHおよびNH、フオ
ルムアミド） 7.39（1H，ｓ，チアゾール環 ５位） 8.52（1H，ｓ，ホルミル） 9.55（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz，NHアミド） ＜実施例 ６＞ ７―（４―フエノキシアセチルアミノアジポイ
ルアミド）―３―メトキシメチル―３―セフエ
ム―４―カルボン酸の製法 ７―（４―フエノキシアセチルアミノアジポイ
ルアミド）―３―アセトキシメチル―３―セフエ
ム―４―カルボン酸１ｇを重炭酸ナトリウム382
mg、ヨウ化ナトリウム13ｇと共に50％メタノール
水10mlに加熱溶解し63〜65℃に加熱し２時間撹拌
する。冷却し酢酸エチル50mlを加え、飽和重硫酸
カリ20mlを加えて洗浄する。さらに２回、酢酸エ
チルで水層を抽出し抽出液を合して10％チオ硫酸
ナトリウム水50mlで洗浄する。さらに飽和食塩水
で洗浄後無水硫酸マグネシウム上で脱水乾燥し、
減圧濃縮して７―（４―フエノキシアセチルアミ
ノアジポイルアミド）―３―メトキシメチル―３
―セフエム―４―カルボン酸を含む固体を得た。

NMRスペクトル（D₂O／NaHCO₃）δppm 1.0〜2.6（6H，ｍ，CH₂） 3.35（3H，ｓ，OCH₃） 3.40（2H，ABq，Ｊ＝18Hz，CH₂2位） 4.22（2H，ｓ，CH₂3位） 4.3（1H，CH） 4.67（2H，ｓ，CH₂） 5.11（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，６位） 5.66（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，７位） 6.7〜7.7（5H，ｍ，フエニル） Rf値 0.08 EtOAc−EtOH―H₂O＝５：２：
１ （シリカゲルTLC）0.3 ｎ―BuOH―AcOH―
H₂O＝４：１：１ これをメタノール10mlに溶解し、ジフエニルジ
アゾメタンを着色するまで加え減圧濃縮し、シリ
カゲルカラム上、溶媒系ｎ―ヘキサン―酢酸エチ
ル１：２でクロマトグラフイー処理した。表記化
合物のジフエニルメチルエステル204mgを無色固
体として得た。

NMRスペクトル（CDCl₃，δppm） 1.3〜2.5（6H，ｍ） 3.13（3H，ｓ） 3.39（2H） 4.14（2H，ｓ） 4.45（2H，ｓ） 4.65〜4.95（2H） 5.72（1H，dd，Ｊ＝5.5，９Hz） 6.7〜7.8（〜29H，ｍ） ＜実施例 ７＞ ７―フエノキシアセトアミド―３―メトキシメ
チル―３―セフエム―４―カルボン酸の製法 ７―Ｎ―ベンジリデンアミノ―３―アセトキシ
メチル―３―セフエム―４―カルボン酸ナトリウ
ム塩２ｇを50％メタノール水20mlに溶解し、ヨウ
化ナトリウム20ｇおよび重炭酸ナトリウム450mg
を加え65℃で３時間加熱撹拌し、反応液を減圧濃
縮してメタノールを除去した。これに水５mlおよ
びアセトン10mlを加え、さらに重炭酸ナトリウム
900mgを加えた後、氷冷撹拌し、フエノキシアセ
チルクロライド890mgを滴下した。30分撹拌後、
反応液に酢酸エチル100mlを加え、飽和重硫酸カ
リウム水溶液を加えて分液した。酢酸エチル50ml
で水層をもう一度抽出し、これら抽出液を合して
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で
脱水乾燥した。これにジフエニルジアゾメタン２
ｇを加え30分静置後、減圧濃縮し50ｇのシリカゲ
ルを用い、溶媒系ｎ―ヘキサン―酢酸エチル１：
１でクロマトグラフイー処理した。溶出液を濃縮
し、表記化合物のジフエニルメチルエステル169
mgを得た。

NMRスペクトル（CDCl₃，δppm） 3.20（3H，ｓ，３位 OCH₃） 3.50（2H，ｓ，２位 CH₂） 4.25（2H，ｓ，３位 CH₂） 4.57（2H，ｓ，CH₂） 5.00（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz，６位） 5.87（1H，dd，Ｊ＝5.0，9.0Hz，７位） 6.7〜7.6（17H，ｍ） ＜実施例 ８＞ ７―アミノ―３―メトキシメチル―３―セフエ
ム―４―カルボン酸ナトリウム塩の製法 ７―アミノセフアロスポラン酸２ｇを50％メタ
ノール水20mlに重炭酸ナトリウム1.23ｇを用いて
溶解し、ヨウ化ナトリウム20ｇを加え65℃で２時
間30分撹拌した。反応液を減圧濃縮してメタノー
ルを除去後、水50mlを加えさらに塩酸を加えてPH
２とした。生じた沈澱を去し、重炭酸ナトリウ
ムを加えてPH７〜８とした後Amberlite―XAD
―２（１）に水を用いて目的物を吸着させた。
水１で洗浄し、次で50％メタノール水で目的物
を溶出し、減圧濃縮した。これを水20mlに溶解し
アセトンを加え生じた沈澱を取し、乾燥して
558mgの表記化合物を得た。

NMRスペクトル（D₂O） 3.27（3H，ｓ，３位 OCH₃） 3.41（2H，ABq，Ｊ＝17Hz，２位 CH₂） 4.15（2H，ｓ，３位 CH₂） 5.05（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，６位） 5.44（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，７位） ＜実施例 ９＞ ７―アミノ―３―メトキシメチル―３―セフエ
ム―４―カルボン酸の製法 ７―アミノセフアロスポラン酸５ｇを重炭酸ナ
トリウム3.1ｇと共に50％メタノール水50mlに溶
解し、ヨウ化ナトリウム50ｇを加えて65℃で２時
間30分加熱した。減圧濃縮してメタノールを除去
し、水50mlおよびアセトン50mlを追加して氷冷撹
拌した。これにフエノキシアセチルクロリド3.1
ｇを滴下し、同温で30分撹拌後減圧濃縮してアセ
トンを除去した。酢酸エチル200mlを加え塩酸を
用いて水層をPH２〜３に調整し分液した。水層を
少量の酢酸エチルで再度抽出後、これらを合して
５％チオ硫酸ナトリウム水、食塩水で順次洗浄し
た。無水硫酸マグネシウム上で脱水乾燥後減圧濃
縮して溶媒を除去した。再び酢酸エチル20mlに溶
解し、ジシクロヘキシルアミン800mgを加え、さ
らにイソプロピルアルコール100mlを加えて減圧
濃縮し、約30mlとした。

これを５時間氷冷、静置し生じた沈澱を取、
洗浄、乾燥して表記化合物649mgを得た。

本品は実施例２―(A)で得た化合物と同一である
ことをNMRスペクトル及び赤外線吸収スペクト
ルで確認した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、R₁NHはアミノ基または保護されたア
   ミノ基を示す。］ で示されるセフアロスポラン酸またはその塩にヨ
   ウ素化合物の存在下、低級アルコールを反応させ
   ることを特徴とする一般式 ［式中、R₁NHは前述したものと同意義を有
   し、R₂は低級アルキル基を示す。］ で示される３―アルコキシメチルセフアロスポリ
   ンまたはその塩の製造法。