JPH0521912B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕 本発明は広範囲の病原性微生物の発育を阻止す
る高い抗菌活性を有する新規なセフアロスポリン
化合物及びその製造方法に関するものである。 〔従来技術〕 従来セフアロスポリン系抗生物質は極めて多く
得られている。 これらのセフアロスポリン系抗生物質の抗菌活
性はセフエム核の７位のアシル基に加え、３位の
置換基の種類に大きく左右される。３位にピリジ
ニウム基、置換ピリジニウム基を有するセフエム
系抗生物質は多数知られているが、更にピリジン
環を基本骨核とする２環性縮合環、例えばフロピ
リジウム，チエノピリジニウム（特開昭58−
57390号公報）、置換キノリニウム，イソキノリニ
ウム（特開昭58−6988号公報）などのセフエム核
の３位置換体が近年活発に合成研究されている。 しかしながら、近年いわゆる第３世代セフエム
系抗生物質の使用量が増えるに従い、ブドウ球菌
を含むグラム陽性菌の分離頻度が増加の傾向にあ
り臨床上大きな問題となりつつある。 〔発明の目的〕 本発明はセフエム核の３位の置換体として置換
ピリジニウムチオ基が３位に置換された７−アシ
ルセフアロスポリン化合物について種々研究を行
つた結果、 （式中ｎ，R₂，R₃は後記の意義を有す） で示される特定の基を有する新規７−アシルセフ
アロスポリン化合物がグラム陰性菌はもとよりグ
ラム陽性菌にも強い抗菌活性を有することを見い
出し、前述の３世代セフエム系抗生物質の欠点を
克服する該化合物及びその薬理学的に許容される
塩ならびにその製造法を提供することを目的とす
るものである。 〔発明の構成〕 本発明は一般式 式中R₁は水素原子、炭素数１〜４個のアルキ
ル基又は式 （ｍは０又は１の整数、R₄，R₅は水素原子又
は低級アルキル基、R₆は−COOH基又は

【式】基を示す）で表わされる置換 基、R₂はメチル基又はアリル基、R₃は水素原子
またはメチル基、ｎは１〜５の整数を表わす。 で表わされる化合物及びその薬理学的に許容され
る塩 並びに式 式中、R₂，R₃，ｎは前述と同意義を有す。で
表わされる化合物又はその塩或いはカルボキシル
基の保護体に式 式中R₇は水素原子又はアミノ基の保護基、R₈
は水素原子、炭素数１〜４個のアルキル基又は式 〔ｍは０又は１の整数、R₄，R₅は水素原子又
は低級アルキル基、R₆′は−COOR₉又は

【式】 （R₉はカルボキシル基の保護基、R₁₀はアミノ
基の保護基を示す）で表わされる２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）２−シン−置換オキシ
イミノ酢酸又はそのカルボキシル基における反応
性誘導体を反応せしめ、後アミノ基、カルボキシ
ル基に保護基がある場合はこの保護基を除去して
式（）のセフアロスポリン化合物及びその薬理
学的に許容される塩の製造法、及び式 式中R₇は前述と同意義を有し、R₁₁は水素原
子、炭素数１〜４個のアルキル基又は 〔ｍ，R₄，R₅は前述と同意義を有し、R₆″は−
COOR₉′又は

【式】 （R₉′は水素原子又はカルボキシル基の保護基
を示し、R₇は前述と同意義を有す）で示される
基、Ｘは求核試薬の置換しうる残基を表わす。 で表わされる化合物に式 式中R₂，R₃，ｎは前述と同意義を有す。 で表わされる２，３−シクロアルキル−置換ピリ
ジニウムチオールを反応せしめ、後アミノ基、カ
ルボキシル基に保護基がある場合はこの保護基を
除去して式（）のセフアロスポリン化合物及び
その薬理学的に許容される塩の製造法である。 本発明の一般式（）で示される薬理学的に許
容される塩としては、医薬上許容される塩類特に
慣用の非毒性塩が含まれ、そのような塩としては
無機塩基との塩、例えばナトリウム塩，カリウム
塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩，マグネシ
ウム塩等のアルカリ土金属塩、アンモニウム塩，
有機塩基との塩類、例えばトリエチルアミン塩，
ピリジン塩，エタノールアミン塩，トリエタノー
ルアミン塩，ジシクロヘキシルアミン塩等の有機
アミン塩、リジン，アルギニンのような塩基性ア
ミノ酸塩及び塩酸塩，硫酸塩等の鉱酸との塩が挙
げられる。 本発明の式（）のR₁置換基の具体例として
はメチル，エチル，プロピルなどのアルキル基、
カルボキシメチル，２−カルボキシエチル，２−
カルボキシプロピル，１−エチル−２−カルボキ
シエチル，１−メチル−１−カルボキシエチルの
如きカルボン酸残基、２−アミン−２−カルボキ
シエチル，３−アミン−３−カルボキシプロピ
ル，１−メチル−２−アミノ−２−カルボキシエ
チルの如きアミノカルボン酸残基などが挙げられ
る。 又、式（）の３位置換基の具体例としては
（５，６−シクロペンテノ−１−メチルピリジニ
ウム−２−イル）チオメチル，（２，３−シクロ
ペンテノ−１−メチルピリジニウム−４−イル）
チオメチル，（５，６−シクロペンテノ−１−メ
チルピリジニウム−３−イル）チオメチル，（６
−メチル−２，３−シクロペンテノ−１−メチル
ピリジニウム−４−イル）チオメチル，（５，６
−シクロペンテノ−１−アリルピリジニウム−２
−イル）チオメチル，（２，３−シクロペンテノ
−１−アリルピリジニウ−４−イル）チオメチ
ル，（５，６−シクロペンテノ−１−エチルピリ
ジニウム−２−イル）チオメチル，（２，３−シ
クロペンテノ−１−エチルピリジニウム−４−イ
ル）チオメチル，（６−メチル−２，３−シクロ
ペンテノ−１−エチルピリジニウム−４−イル）
チオメチル，（６−メチル−２，３−シクロペン
テノ−１−アリルピリジニウム−４−イル）チオ
メチル，（５−メチル−２，３−シクロペンテノ
−１−メチルピリジニウム−４−イル）チオメチ
ル，（５−メチル−２，３−シクロペンテノ−１
−アリルピリジニウム−４−イル）チオメチル，
（５，６−シクロヘキセノ−１−メチルピリジニ
ウム−２−イル）チオメチル，（２，３−シクロ
ヘキセノ−１−メチルピリジニウム−４−イル）
チオメチル，（５，６−シクロヘキセノ−１−メ
チルピリジニウム−３−イル）チオメチル，（５，
６−シクロヘキセノ−１−アリルピリジニウム−
２−イル）チオメチル，（２，３−シクロヘキセ
ノ−１−アリルピリジニウム−４−イル）チオメ
チル，（２，３−シクロヘキセノ−１−エチルピ
リジニウム−４−イル）チオメチル，（６−メチ
ル−２，３−シクロヘキセノ−１−メチルピリジ
ニウム−４−イル）チオメチルなどが挙げられ
る。 式（）の化合物はシン異性体であり、７位側
鎖に不整炭素が存在する場合にはＤ体とＬ体の存
在が可能であるが、本発明はその両者及びDL体
を包含する。 本発明化合物としては例えば以下に示す化合物
が挙げられる。しかし本発明は以下の記載に限定
されるものではない。 シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（５，６−シクロペンテノ−１−メチルピリジニ
ウム−２−イル）チオメチル−３−セフエム−４
−カルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトア
ミド〕−３−（５，６−シクロペンテノ−１−メチ
ルピリジニウム−２−イル）チオメチル−３−セ
フエム−４−カルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１−メチル−１−カルボキシ）エト
キシイミノアセトアミド〕−３−（５，６−シクロ
ペンテノ−１−メチルピリジニウム−２−イル）
チオメチル−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（2D−２−アミノ−２−カルボキシ）
エトキシイミノアセトアミド〕−３−（５，６−シ
クロペンテノ−１−メチルピリジニウム−２−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボキシ
レート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（3DL−３−アミノ−３−カルボキ
シ）プロピオキシイミノアセトアミド〕−３−
（５，６−シクロペンテノ−１−メチルピリジニ
ウム−２−イル）チオメチル−３−セフエム−４
−カルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（２，３−シクロペンテノ−１−メチル−４−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボキシ
レート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトア
ミド〕−３−（２，３−シクロペンテノ−１−メチ
ル−４−イル）チオメチル−３−セフエム−４−
カルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１−メチル−１−カルボキシ）エト
キシイミノアセトアミド〕−３−（２，３−シクロ
ペンテノ−１−メチル−４−イル）チオメチル−
３−セフエム−４−カルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（2D−２−アミノ−２−カルボキシ）
エトキシイミノアセトアミド〕−３−（２，３−シ
クロペンテノ−１−メチルピリジニウム−４−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボキシ
レート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（3DL−３−アミノ−３−カルボキ
シ）プロピオキシイミノアセトアミド〕−３−
（２，３−シクロペンテノ−１−メチルピリジニ
ウム−４−イル）チオメチル−３−セフエム−４
−カルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３−
（２，３−シクロペンテノ−１−メチルピリジニ
ウム−４−イル）チオメチル−３−セフエム−４
−カルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミンチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（２，３−シクロペンテノ−１−アリルピリジニ
ウム−４−イル）チオメチル−３−セフエム−４
−カルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトア
ミド〕−３−（２，３−シクロペンテノ−１−アリ
ルピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セ
フエム−４−カルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１−メチル−１−カルボキシ）エト
キシイミノアセトアミド〕−３−（２，３−シクロ
ペンテノ−１−アリルピリジニウム−４−イル）
チオメチル−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（2D−２−アミノ−２−カルボキシ）
エトキシイミノアセトアミド〕−３−（２，３−シ
クロペンテノ−１−アリルピリジニウム−４−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボキシ
レート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３−
（２，３−シクロペンテノ−１−アリルピリジニ
ウム−４−イル）チオメチル−３−セフエム−４
−カルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（６−メチル−２，３−シクロペンテノ−１−メ
チルピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−
セフエム−４−カルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトア
ミド〕−３−（６−メチル−２，３−シクロペンテ
ノ−１−メチルピリジニウム−４−イル）チオメ
チル−３−セフエム−４−カルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１−メチル−１−カルボキシ）エト
キシイミノアセトアミド〕−３−（６−メチル−
２，３−シクロペンテノ−１−メチルピリジニウ
ム−４−イル）チオメチル−３−セフエム−４−
カルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（2D−２−アミノ−２−カルボキシ
エトキシイミノアセトアミド〕−３−（６−メチル
−２，３−シクロペンテノ−１−メチルピリジニ
ウム−４−イル）チオメチル−３−セフエム−４
−カルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３−
（６−メチル−２，３−シクロペンテノ−１−メ
チルピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−
セフエム−４−カルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（６−メチル−２，３−シクロペンテノ−１−エ
チルピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−
セフエム−４−カルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１−メチル−１−カルボキシ）エト
キシイミノアセトアミド〕−３−（６−メチル−
２，３−シクロペンテノ−１−エチルピリジニウ
ム−４−イル）チオメチル−３−セフエム−４−
カルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（６−メチル−２，３−シクロペンテノ−１−ア
リルピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−
セフエム−４−カルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１−メチル−１−カルボキシ）エト
キシイミノアセトアミド〕−３−（６−メチル−
２，３−シクロペンテノ−１−アリルピリジニウ
ム−４−イル）チオメチル−３−セフエム−４−
カルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトア
ミド〕−３−（６−メチル−２，３−シクロペンテ
ノ−１−アリルピリジニウム−４−イル）チオメ
チル−３−セフエム−４−カルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（2D−２−アミノ−２−カルボキシ）
エトキシイミノアセトアミド〕−３−（６−メチル
−２，３−シクロペンテノ−１−アリルピリジニ
ウム−４−イル）チオメチル−３−セフエム−４
−カルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（５，６−シクロヘキセノ−１−メチルピリジニ
ウム−２−イル）チオメチル−３−セフエム−４
−カルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトア
ミド〕−３−（５，６−シクロヘキセノ−１−メチ
ルピリジニウム−２−イル）チオメチル−３−セ
フエム−４−カルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１−メチル−１−カルボキシ）エト
キシイミノアセトアミド〕−３−（５，６−シクロ
ヘキセノ−１−メチルピリジニウム−２−イル）
チオメチル−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（2D−２−アミノ−２−カルボキシ）
エトキシイミノアセトアミド〕−３−（５，６−シ
クロヘキセノ−１−メチルピリジニウム−２−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボキシ
レート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（５−メチル−２，３−シクロペンテノ−１−メ
チルピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−
セフエム−４−カルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（５−メチル−２，３−シクロペンテノ−１−ア
リルピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−
セフエム−４−カルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（２，３−シクロペンテノ−１−アリルピリジニ
ウム−２−イル）チオメチル−３−セフエム−４
−カルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（２，３−シクロヘキセノ−１−メチルピリジニ
ウム−４−イル）チオメチル−３−セフエム−４
−カルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトア
ミド〕−３−（２，３−シクロヘキセノ−１−メチ
ルピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セ
フエム−４−カルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１−メチル−１−カルボキシ）エト
キシイミノアセトアミド〕−３−（２，３−シクロ
ヘキセノ−１−メチルピリジニウム−４−イル）
チオメチル−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（2D−２−アミノ−２−カルボキシ
エトキシイミノアセトアミド〕−３−（２，３−シ
クロヘキセノ−１−メチルピリジニウム−４−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボキシ
レート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３−
（２，３−シクロヘキセノ−１−メチルピリジニ
ウム−４−イル）チオメチル−３−セフエム−４
−カルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（２，３−シクロヘキセノ−１−エチルピリジニ
ウム−４−イル）チオメチル−３−セフエム−４
−カルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１−メチル−１−カルボキシ）エト
キシイミノアセトアミド〕−３−（２，３−シクロ
ヘキセノ−１−エチルピリジニウム−４−イル）
チオメチル−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（２，３−シクロヘキセノ−１−アリルピリジニ
ウム−４−イル）チオメチル−３−セフエム−４
−カルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトア
ミド〕−３−（２，３−シクロヘキセノ−１−アリ
ルピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セ
フエム−４−カルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１−メチル−１−カルボキシ）エト
キシイミノアセトアミド〕−３−（２，３−シクロ
ヘキセノ−１−アリルピリジニウム−４−イル）
チオメチル−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（2D−２−アミノ−カルボキシ）エ
トキシイミノアセトアミド〕−３−（２，３−シク
ロヘキセノ−１−アリルピリジニウム−４−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボキシ
レート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（６−メチル−２，３−シクロヘキセノ−１−メ
チルピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−
セフエム−４−カルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトア
ミド〕−３−（６−メチル−２，３−シクロヘキセ
ノ−１−メチルピリジニウム−４−イル）チオメ
チル−３−セフエム−４−カルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１−メチル−１−−カルボキシ）エ
トキシイミノアセトアミド〕−３−（６−メチル−
２，３−シクロヘキセノ−１−メチルピリジニウ
ム−４−イル）チオメチル−３−セフエム−４−
カルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（2D−２−アミノ−２−カルボキシ）
エトキシイミノアセトアミド〕−３−（６−メチル
−２，３−シクロヘキセノ−１−メチルピリジニ
ウム−４−イル）チオメチル−３−セフエム−４
−カルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（５，６−シクロヘキセノ−１−メチルピリジニ
ウム−３−イル）チオメチル−３−セフエム−４
−カルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１−メチル−１−カルボキシ）エト
キシイミノアセトアミド〕−３−（５，６−シクロ
ヘキセノ−１−メチルピリジニウム−３−イル）
チオメチル−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト 一般式〔〕の化合物は以下に示すＡ），Ｂ）
のいずれかの方法で製造される。すなわち、 Ａ 一般式〔〕 （式中、R₂，R₃，ｎは前述と同意義を有す）
で表わされる化合物又はその塩又はカルボキシ
ル基の保護体に、一般式〔〕 （式中、R₇，R₈は前述と同意義を有す）で
示される化合物又はカルボン酸の活性誘導体を
反応せしめ、のち、アミノ基，カルボキシル基
の保護基がある場合はこれを除去するか、又は Ｂ 一般式〔〕 （式中R₇，R₁₁，Ｘは前述と同意義を有す）
で示される化合物に 一般式〔〕 （R₂，R₃，ｎは前述と同意義を有す）で示
される化合物を反応せしめ、ついで保護基があ
る場合はこれを除去することにより一般式
〔〕の化合物が得られる。 上記一般式におけるアミノ基，カルボキシル基
の保護基としては、β−ラクタム及びペプチド合
成の分野でこの目的に用いられるものが適宜に採
用される。 アミノ基の保護基としては、例えば、フタロイ
ル，ホルミル，モノクロロアセチル，ジクロロア
セチル，トリクロロアセチル，メトキシカルボニ
ル，エトキシカルボニルｔ−ブトキシカルボニ
ル，トリクロロエトキシカルボニル，ベンジルオ
キシカルボニル，ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル，ジフエニルメチルオキシカルボニル，メ
トキシメチルオキシカルボニル，トリチル，トリ
メチルシリル等が挙げられ、一方カルボキシル基
の保護基としては、例えば、ｔ−ブチル，ｔ−ア
ミル，ベンジル，ｐ−ニトロベンジル，ｐ−メト
キシベンジル，ベンズヒドリル，フエニル，ｐ−
ニトロフエニル，メトキシメチル，エトキシメチ
ル，ベンジルオキシメチル，アセトキシメチル，
メチルチオメチル，トリチル，トリクロロエチ
ル，トリメチルシリル，ジメチルシリル，ジメチ
ルアミノエチル等が例示される。 製造法Ａ）におけるアシル化反応は、〔〕の
化合物１モルに対し、〔〕の化合物のカルボン
酸反応性誘導体１〜３モルを反応させることによ
り行なう。 反応性誘導体としては、例えば、酸ハロゲン化
物，酸無水物，活性アミド，活性エステル等が挙
げられる。好ましい例としては、酸塩化物，酸臭
化物，酢酸，ピバリン酸，イソ吉草酸，トリクロ
ロ酢酸等の混合酸無水物、ピラゾール，イミダゾ
ール，ジメチルピラゾール，ベンゾトリアゾール
等との活性アミド、ｐ−ニトロフエニルエステ
ル，２，４−ジニトロフエニルエステル，トリク
ロロフエニルエステル，１−ヒドロキシ−1H−
２−ピリドン，Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド，
Ｎ−ヒドロキシフタルイミド等との活性エステル
が挙げられる。 又、この反応において、〔〕の化合物を遊離
酸の形で使用する場合には、縮合剤の存在下で反
応を行なうのが好ましく縮合剤の例としては、例
えば、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド，Ｎ−シクロヘキシル−N′−モルホリノエチ
ルカルボジイミド，Ｎ−シクロヘキシル−N′−
（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジ
イミド等のカルボジイミド化合物、Ｎ−メチルホ
ルムアミド，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の
アミド化合物と塩化チオニル，オキシ塩化リン，
ホスゲンなどのハロゲン化物との反応によつて生
成する試薬（いわゆるビルスマイヤー試薬）など
の存在下に行なうことができる。 本反応における反応性誘導体の中で、酸ハロゲ
ン化物、及び酸無水物における反応は、酸縮合剤
の存在が必須で、酸結合剤としては例えば、トリ
エチルアミン，トリメチルアミン，エチルジイソ
プロピルアミン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン，Ｎ−
メチルモルホリン，ピリジン等の有機塩基、ナト
リウム，カリウム，又はカルシウムの水酸化物、
炭酸塩，重炭酸塩等のアルカリ金属物、並びにエ
チレンオキサイド，プロピレンオキサイド等のオ
キシランが挙げられる。 本反応は通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒
中で行なわれ、溶媒としては、水，アセトン，ア
セトニトリル，ジオキサン，テトラヒドロフラ
ン，塩化メチレン，クロロホルム，ジクロロエタ
ン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又は、これら
の混合溶媒が使用される。 反応温度は特に限定されないが、通常−30〜40
℃で行なわれ、反応時間は、30分〜10時間で反応
の完了に至る。 かくして得られたアシル化生成物が、保護基を
有する場合には、保護基の除去が必要になる。保
護基を除去する方法としては、その保護基の種類
に応じて、酸による方法，塩基による方法，ヒド
ラジンによる方法等がとられ、これらはβ−ラク
タム及びペプチド合成の分野で用いられる常法を
適宜選択して行なうことができる。 製造法Ｂ）において用いる一般式〔〕の化合
物の求核試薬の置換しうる残基Ｘは例えばアセト
キシ基，塩素，臭素，ヨウ素の如きハロゲン原子
が好適である。 製造法Ｂ）における一般式〔〕のＸがアセト
キシ基の化合物と一般式〔〕 （式中、R₂，R₃及びｎは前述と同意義を有す）
との反応は、通常、水、リン酸緩衝液、アセト
ン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒ
ドロフラン、ジメチルスルホキサイド、ジオキサ
ン、メタノール、エタノール等の極性溶媒あるい
は、水との混合溶媒中で行なうことが好ましい。
反応は中性付近で行なうことが好ましく、反応温
度は特特に限定されないが、通常は室温から70℃
前後で行なうのが好適である。 本反応に要する時間は反応条件によつても異な
るが通常１〜10時間である。又、本反応は、ヨウ
化ナトリウム，ヨウ化カリウム等のアルカリ金属
ハロゲン化物の存在下で行なうことにより促進さ
れる。 又、一般式〔〕のＸがハロゲンの化合物より
目的とする化合物〔〕を生成せしめる場合はハ
ロゲンとしては、塩素，臭素，ヨウ素が挙げられ
るが、一般にはその反応性からヨウ素が好まし
い。一般式〔〕のＸがヨウ素の化合物は公知の
方法（例えば、特開昭56−131590号）に準じて前
記Ｘがアセトキシ基の化合物のアミノ基，カルボ
キシル基の保護体より容易に調製される。 本反応は通常、アセトン，ジオキサン，テトラ
ヒドロフラン，酢酸エチル，アセトニトリル，
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド等の溶媒中、非水条件下、反応さ
せることが好ましい。反応は通常０〜50℃が好ま
しく、１〜５時間で反応は終了する。かくして得
られた反応物は常法により保護基を除去して、一
般式〔〕の化合物を得ることができる。 一般式〔〕で表わされる化合物は、公知の方
法（例えば、特開昭55−149289号）に準じて、す
なわち一般式〔〕 （式中、R₇，R₉は前述と同意義を有す。）で表
わされる化合物に、炭酸カリウム，水素化ナトリ
ウム等の塩基の存在下、有機溶媒中（例えば、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，テトラヒドロフ
ラン，ジオキサン） 一般式〔〕 R₈Y 〔〕 （式中R₈は前述と同意義を有する。Ｙは塩素，
臭素，ヨウ素などのハロゲンを表わす）で表わさ
れる化合物を反応せしめることにより、生成され
る。 更に、一般式〔〕で表わされる化合物は、 一般式〔〕 （式中、R₇は前述と同意義を有する〕で表わ
される化合物に一般式〔〕 H₂NOR₈ 〔〕 （式中、R₈は前述と同意義を有す）で表わさ
れる化合物を反応せしめることによつても生成さ
せることができる。 本反応は通常Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド，アセトニトリ
ル，ジオキサン，テトラヒドロフラン，アルコー
ル又は、反応に影響を及ぼさない他の溶媒又は、
それらと水との混合物等の溶媒中で行なわれる。
反応に要する時間は通常30分〜10数時間である。
反応温度は、特に限定されないが、通常室温から
60℃の間で行なわれる。 一般式〔〕の化合物は公知の方法（例えば、
特開昭57−131758号、同55−149289号）に準じて
行う、すなわち、塩基の存在下、Ｎ−ヒドロキシ
フタルイミドと対応する活性ハロゲン化物との反
応ののち、ヒドラジン分解により製造することが
できる。 又、一般式〔〕で表わされる化合物の中で、
アミノ基及びカルボキシル基を有する一般式
〔〕 （式中、R₄，R₅，ｍ，R₉，R₁₀は前述と同意義
を有す）で表わされる化合物は、トリフエニルホ
スフイン，アゾジカルボン酸ジエチルを用い、緩
和な条件下生成せしめることができる。 すわなち、一般式〔XI〕 （式中、R₄，R₅，R₉，R₁₀，ｍは前述と同意義
を有す）で表わされる化合物に、トリフエニルホ
スフイン及びアゾジカルボン酸ジエチルの存在
下、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドを反応せしめ、
一般式〔XII〕 （式中、R₄，R₅，R₉，R₁₀，ｍは前述と同意義
を有す）で表わされる化合物を得、これをヒドラ
ジン分解して、〔〕の化合物を得ることができ
る。 一般式〔XII〕を生成せしめる反応は、〔XI〕１
モルに対して、トリフエニルホスフイン及びアゾ
ジカルボン酸ジエチル１〜２モルを反応させるこ
とにより行なう。本反応は通常、ジオキサン，テ
トラヒドロフラン，アセトニトリル，塩化メチレ
ン，ベンゼン，エーテル等の不活性溶媒中、好ま
しくは、非水条件下で行なわれる。反応温度は特
に限定されないが、通常０〜30℃で行なわれ、反
応時間は、１〜10時間で反応の完了に至る。 かくして得られた化合物〔XII〕は、常法により
ヒドラジン分解することにより目的の化合物
〔〕を得ることができる。 なお、

〔発明の効果〕

本発明の目的化合物（）またはその塩類は新
規化合物であり、グラム陽性および陰性菌を含む
広範囲の病原性微生物の発育を阻止する高い抗菌
活性を示す。目的化合物（）の有用性を示すた
めに、この発明の化合物（）の中の代表的なも
のについて測定した抗菌活性を以下に示す。

〔実施例〕

参考例 １ シクロペンタノ〔ｅ〕２−ピリドン700mgのメ
タノール５ml溶液に苛性カリ280mgを加え溶解後
濃縮乾固する。得られたカリウム塩をアセトン10
mlに懸濁し、ヨウ化メチル２ｇを加え50℃にて３
時間撹拌下に反応する。 反応液は濃縮乾固し、残査をクロロホルム30ml
に溶解、水20mlにて水洗後減圧下に濃縮し１−メ
チル−シクロペンタノ〔ｅ〕２−ピリドン710mg
を得る。ついでこのもの505mgを五硫化リン743mg
と混和し170℃にて２時間加熱反応する。反応物
は放冷後3N苛性ソーダ水5.29mlを加え、水にて
希釈後クロロホルム30mlにて抽出する。抽出液は
濃縮後シリカゲルカラム（展開溶媒：クロロホル
ム−メタノール−５：１）にて精製し、１−メチ
ル−シクロペンタノ〔ｅ〕２−チオピリドン380
mgを結晶として得る。これをアセトニトリルより
再結晶して、淡黄色の針状晶を得る。 融点 168〜169℃ NMR（CDCl₃中、TMSからのδ値） 2.21（ｍ，2H）、2.85（ｔ，2H）、3.05（ｔ，2H）、 3.99（ｓ，3H）、7.11（ｄ，1H）、7.60（ｄ，1H） 参考例 ２ シクロヘキサノ〔ｅ〕２−ピリドンカリウム塩
3.78ｇをアセトン30mlに懸濁しヨウ化メチル４ｇ
を添加し50℃にて４時間撹拌下に反応する。反応
液は濃縮後水30mlを加え、クロロホルム50mlにて
抽出し、減圧下に濃縮乾固し１−メチル−シクロ
ヘキサノ〔ｅ〕２−ピリドン3.7ｇを得る。 かくして得られた１−メチルシクロヘキサノ
〔ｅ〕２−ピリドン900mgを五硫化リン1.21ｇと良
く混合し160℃にて1.5時間加熱反応する。反応物
は放冷後3N苛性ソーダ8.6mlを加え、水にて希釈
後クロロホルム50mlにて抽出する。抽出液は濃縮
後シリカゲルカラム（展開溶媒：クロロホルム−
メタノール５：１）にて精製し、１−メチル−シ
クロヘキサノ〔ｅ〕２−チオピリドン650mgを結
晶として得る。これをアセトニトリルより再結晶
して、淡黄色の針状晶を得る。 融点 149.5〜150.5℃ NMR（CDCl₃中、TMSからのδ値） 1.80（ｍ，2H）、1.85（ｍ，2H）、2.61（ｔ，2H）、 2.77（ｔ，2H）、4.07（ｓ，3H）、6.93（ｄ，1H）、 7.63（ｄ，1H） 参考例 ３ ６−メチル−シクロヘキサノ〔ｂ〕−４−ピロ
ン7.5ｇのジオキサン10ml溶液に40％メチルアミ
ン水溶液を30ml加え封管にて100℃で24時間加熱
する。得られた溶液を濃縮乾固し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフ（展開溶媒：クロロホルム−
メタノール20：１）にて精製し、１，６−ジメチ
ル−シクロヘキサノ〔ｂ〕−４−ピリドン1.0ｇを
得る。ついでこのもの618mgを粉末五硫化リン770
mgとよく混和し140℃にて２時間加熱する。冷却
後1N苛性ソーダ水溶液を加えPH7.5とし、クロロ
ホルム30mlにて抽出する。クロロホルムを留去後
シリカゲルカラムクロマトグラフ（展開溶媒：ク
ロロホルム−メタノール20：１）で精製し、１，
６−ジメチル−シクロヘキサノ〔ｂ〕−４−チオ
ピリドン400mgを結晶として得る。これをアセト
ニトリルより再結晶して、淡黄色の針状晶を得
た。 融点 206〜207℃ NMR（CDCl₃中、TMSからのδ値） 1.6〜2.0（ｍ，4H）、2.36（ｓ，3H）、 2.70（ｔ，2H）、2.86（ｔ，2H）、3.61（ｓ，3H） 7.42（ｓ，1H） 参考例 ４ ６−メチル−シクロペンタノ〔ｂ〕−４−ピロ
ン3.0ｇのジオキサン５ml溶液に40％メチルアミ
ン水溶液を15ml加え、封管にて100℃で24時間加
熱する。得られた溶液を濃縮乾固しシリカゲルカ
ラムクロマトグラフ（展開溶媒：クロロホルム−
メタノール20：１）にて精製し、１，６−ジメチ
ル−シクロペンタノ〔ｂ〕−４−ピリドンを350mg
得る。 ついでこのもの155mgを粉末五硫化リン210mgと
よく混和し、140℃にて１時間40分加熱する。冷
却後1N苛性ソーダ水溶液を加え、PH7.5としクロ
ロホルム30mlにて抽出する。クロロホルムを留去
後、シリカゲルカラムクロマトグラフ（展開溶
媒：クロロホルム−メタノール30：１）で精製
し、１，６−ジメチル−シクロペンタノ〔ｂ〕−
４−チオピリドン100mgを結晶として得る。これ
をアセトニトリルより再結晶して、黄色の針状晶
を得た。 融点 250℃分解 NMR（CDCl₃中、TMSからのδ値） 2.12（ｍ，2H）、2.34（ｓ，3H）、2.98（ｔ，2H）、 3.06（ｔ，2H）、3.62（ｓ，3H）、7.23（ｓ，1H） 参考例 ５ シクロペンタノ〔ｂ〕−４−ピロン2.05ｇのジ
オキサン20ml溶液に、40％メチルアミン水溶液20
mlを加え、封管にて100℃で15時間加熱する。得
られた溶液を濃縮乾固し、ついで酢酸エチル50ml
を加えて室温で１時間撹拌する。析出不溶部を濾
取して１−メチル−シクロペンタノ〔ｂ〕−４−
ピリドン1.63ｇを得た。 ついで、このもの1.18ｇを五硫化リン1.78ｇと
よく混和し140℃で２時間加熱する。冷却後1N苛
性ソーダ水溶液を加え、PH7.5としクロロホルム
で抽出する。クロロホルムを留去後、残査を酢酸
エチルで洗つて１−メチル−シクロペンタノ
〔ｂ〕−４−チオピリドン840mgの結晶を得る。こ
れをクロロホルムより再結晶して黄色の針状晶を
得る。 融点 213〜213.5℃ NMR（CDCl₃中、TMSからのδ値） 2.16（ｍ，2H）、2.99（ｔ，2H）、3.03（ｔ，2H）、 3.71（ｓ，3H）、7.07（ｄ，1H）、7.26（ｄ，1H） 参考例 ６ シクロペンタノ〔ｂ〕−４−ピロン５ｇと濃ア
ンモニア水50mlの懸濁液を封管中100℃で３時間
加熱する。冷却後、開封し析出する結晶を濾取
し、乾燥してシクロペンタノ〔ｂ〕−４−ピリド
ン3.73ｇを得る。 次いで、この化合物１ｇをオキシ塩化リン1.5
mlと135℃で１時間加熱撹拌し、反応液をエーテ
ルと10％塩酸で振り、エーテル層は更に２度10％
塩酸で抽出する。水層を20％苛性ソーダ水溶液で
アルカリ性としエーテルで３回抽出する。このエ
ーテル層を水洗後、硫酸マグネシウムで脱水し、
濃縮して４−クロロ−２，３−シクロペンタノピ
リジンを油状物質として1.2ｇ得る。 ついで、このもの1.2ｇをアリルブロマイド３
mlと50℃で一晩加熱撹拌し、濃縮後アセトンを加
え析出した結晶を濾取、乾燥し１−アリル−４−
クロロ−２，３−シクロペンタノピリジニウムブ
ロマイド1.73ｇを得る。 ついでこのもの1.64ｇを硫化水素化カリウム水
溶液（苛性カリ2.15ｇを水30mlに溶解し、硫化水
素ガスをフエノールフタレインの色が消えるまで
通じることにより調整）中に加え、室温下20分間
撹拌する。水30mlを加え生じた結晶を濾取し、水
洗、乾燥後839mgの１−アリル−シクロペンタノ
〔ｂ〕−４−チオピリドンを得る。 融点 158〜159℃ NMR（CDCl₃中、TMSからのδ値） 1.9〜2.15（ｍ，2H）、2.8〜3.2（ｍ，4H）、 4.4〜4.6（ｍ，2H）、5.16（ｄ，1H）、 5.58（ｄ，1H）、5.7〜6.3（ｍ，1H）、 7.10（ｄ，1H）、7.35（ｄ，1H） 参考例 ７ ５−メチル−シクロペンタノ〔ｂ〕−４−ピロ
ン2.0ｇのジオキサン15ml溶液に40％メチルアミ
ン水溶液を25ml加え封管にて100℃で15時間加熱
する。得られた溶液を濃縮乾固し、１，５−ジメ
チル−シクロペンタノ〔ｂ〕−４−ピリドンを2.1
ｇ得る。 ついで、このもの2.1ｇを粉末五硫化リン2.8ｇ
とよく混和し、120℃にて2.5時間加熱する。冷却
後1N苛性ソーダ水溶液を加えPH7.5としクロロホ
ルム100mlで抽出する。クロロホルム留去後アセ
トン20mlを加え、撹拌後不溶部を濾取して１，５
−ジメチル−シクロペンタノ〔ｂ〕−４−チオピ
リドン1.5ｇを得る。 NMR（d₆−DMSO中、TMSからのδ値） 2.07（ｍ，2H）、2.15（ｓ，3H）、2.81（ｔ，2H）、 3.07（ｔ，2H）、3.69（ｓ，3H）、7.71（ｓ，1H） 実施例 １ シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（５，６−シクロペンテノ−１−メチルピリ
ジニウム−２−イル）チオメチル−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
アセトキシメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸ナトリウム塩240mgを水１ml及びアセトニトリ
ル１mlに溶解し、これに、１−メチル−シクロペ
ンタノ〔ｅ〕２−チオピリドン210mg及びヨウ化
ナトリウム750mgを加え、途中反応液のPHを6.5〜
7.0に調整しつつ、70℃で４時間反応させる。 反応終了後、反応液を減圧下濃縮し、不溶部を
除去したのち、アセトンを加え、生成する沈澱を
濾取して、これを少量の水に溶解し、HP−20カ
ラムクロマトグラフイーにて精製（10％アセトン
水にて溶出）し、目的物を含有するフラクシヨン
を濃縮し、凍結乾燥して標記化合物40mgを得る。 NMR； 2.17（ｍ，2H）、3.01（ｔ，2H）、3.21（ｔ，2H）、 3.52（ABq，2H）、3.87（ｓ，3H）、4.07（ｓ，
3H）、 4.12（ABq，2H）、5.03（ｄ，1H）、5.59（ｄ，
1H）、 6.88（ｓ，1H）、7.60（ｄ，1H）、7.92（ｄ，1H） 実施例１において、１−メチル−シクロペンタ
ノ〔ｅ〕２−チオピリドンにかえて、各々の試薬
(A)を用いる他は、同様の方法にて処理することに
より、実施例２〜実施例10の化合物を得た。 実施例 ２ シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（２，３−シクロペンテノ−１−メチルピリ
ジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート (A) １−メチル−シクロペンタノ〔ｂ〕４−チオ
ピリドン NMR； 2.14（ｍ，2H）、2.81（ｍ，2H）、3.09（ｔ，2H）、 3.47（ABq，2H）、3.84（ｓ，3H）、3.89（ｓ，
3H）、 4.13（ABq，2H）、5.03（ｄ，1H）、5.58（ｄ，
1H）、 6.77（ｓ，1H）、7.49（ｄ，1H）、8.02（ｄ，1H） 実施例 ３ シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（５，６−シクロヘキセノ−１−メチルピリ
ジニウム−２−イル）チオメチル−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート (A) １−メチル−シクロヘキサノ〔ｅ〕２−チオ
ピリドン NMR； 1.65（ｍ，2H）、1.82（ｍ，2H）、2.75（ｔ，2H）、 2.89（ｔ，2H）、3.50（ABq，2H）、3.85（ｓ，
3H）、 3.99（ｓ，3H）、4.15（ABq，2H）、5.03（ａ，
1H）、 5.58（ｄ，1H）、6.82（ｓ，1H）、7.59（ｄ，1H）、 7.81（ｄ，1H） 実施例 ４ シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（６−メチル−２，３−シクロペンテノ−１
−メチルピリジニウム−４−イル）チオメチル
−３−セフエム−４−カルボキシレート (A) １，６−ジメチル−シクロペンタノ〔ｂ〕４
−チオピリドン NMR； 2.21（ｍ，2H）、2.49（ｓ，3H）、2.79（ｍ，2H）、 3.10（ｔ，2H）、3.47（ABq，2H）、3.76（ｓ，
3H）、 3.85（ｓ，3H）、4.14（ABq，2H）、5.03（ｄ，
1H）、 5.57（ｄ，1H）、6.75（ｓ，1H）、7.41（ｓ，1H） 実施例 ５ シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（６−メチル−２，３−シクロヘキセノ−１
−メチルピリジニウム−４−イル）チオメチル
−３−セフエム−４−カルボキシレート (A) １，６−ジメチル−シクロヘキサノ〔ｂ〕４
−チオピリドン NMR； 1.66（ｍ，2H）、1.76（ｍ，2H）、2.52（ｓ，3H）、 2.52（ｔ，2H）、2.81（ｔ，2H）、3.47（ABq，
2H）、 3.73（ｓ，3H）、3.85（ｓ，3H）、4.13（ABq，
2H）、 5.03（ｄ，1H）、5.59（ｄ，1H）、6.77（ｓ，1H）、 7.41（ｓ，1H） 実施例 ６ シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（２，３−シクロペンテノ−１−アリルピリ
ジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート (A) １−アリル−シクロペンタノ〔ｂ〕４−チオ
ピリドン NMR； 2.13（ｍ，2H）、2.80（ｍ，2H）、3.11（ｔ，2H）、 3.48（ABq，2H）、3.84（ｓ，3H）、4.16（ABq，
2H）、 4.80（ｄ，2H）、5.05（ｄ，1H）、5.07（ｄ，1H）、 5.29（ｄ，1H）、5.59（ｄ，1H）、5.89（ｍ，1H）、 6.75（ｓ，1H）、7.55（ｄ，1H）、8.09（ｄ，1H） 実施例 ７ シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（５−メチル−２，３−シクロペンテノ−１
−メチルピリジニウム−４−イル）チオメチル
−３−セフエム−４−カルボキシレート (A) １，５−ジメチル−シクロペンタノ〔ｂ〕−
４−チオピリドン NMR； 2.17（ｍ，2H）、2.39（ｓ，3H）、3.08（ｍ，2H）、 3.17（ｔ，2H）、3.55（ABq，2H）、3.87（ｓ，
3H）、 3.98（ｓ，3H）、3.95（ABq，2H）、5.01（ｄ，
1H）、 5.59（ｄ，1H）、6.87（ｓ，1H）、8.11（ｓ，1H） 実施例 ８ シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（3DL−３−アミノ−３−カルボキ
シ）プロピルオキシイミノアセトアミド〕−３
（５，６−シクロヘキセノ−１−メチルピリジ
ニウム−２−イル）チオメチル−３−セフエム
−４−カルボキシレート (a) DL−ホモセリン11.9ｇを水200mlに溶解し、
Na₂ CO₃10ｇ及びシオキサン150mlを加える。
これに、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート27.5ｇ
を含むジオキサン溶液50mlを、氷冷下、１時間
にわたつて滴加する。さらに、室温で２時間反
応させる。反応終了後、減圧下、ジオキサンを
除去し、酢酸エチルで洗浄後、冷却下5N塩酸
でPH２に調整し、酢酸エチル400mlで２回抽出
する。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固して、Ｎ−
ｔ−ブトキシカルボニルDL−ホモセリン18.5
ｇを得る。 得られたＮ−ｔ−ブトキシカルボニルDL−
ホモセリン６ｇを塩化メチレン100mlに溶解し、
これに、ジフエニルジアゾメタン６ｇを含む塩
化メチレン溶液50mlを１時間にわたつて滴加す
る。反応終了後、反応液を少量に濃縮し、石油
エーテルを加える。生成する結晶を濾取し、Ｎ
−ｔ−ブトキシカルボニルDL−ホモセリンベ
ンズヒドリルエステル8.6ｇを得る。 (b) Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルDL−ホモセリ
ンベンズヒドリルエステル6.75ｇを乾燥テトラ
ヒドロフラン150ml中に溶解し、Ｎ−ヒドロキ
シフタルイミド2.85ｇ及びトリフエニルホスフ
イン4.6ｇを加え、これに、アゾジカルボン酸
ジエチル2.75mlを加えアルゴン雰囲気下、室温
で３時間反応させる。 反応終了後、反応液を減圧下濃縮し、エーテ
ル30mlに溶解する。 析出する結晶を濾取し、Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−Ｏ−フタルイミド−DL−ホモセリ
ンベンズヒドリルエステル７ｇを得る。 NMR（CDCl₃中、TMSからのδ値） 1.44（ｓ，9H）、2.33（ｍ，2H）、4.27（ｔ，2H）、 4.68（ｍ，1H）、5.79（ｄ，1H）、6.93（ｓ，1H）、 7.34（ｍ，10H）、7.81（ｍ，4H） (c) Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−フタルイ
ミド−DL−ホモセリン−ベンズヒドリルエス
テル5.52ｇを乾燥塩化メチレン100ml中に溶解
し、これに、抱水ヒドラジン0.51mlを加え、氷
冷下、１時間反応させる。更にヒドラジン0.12
mlを加え、同温で１時間反応させる。反応終了
後、不溶部を濾去し、濾液を水、アンモニヤ水
で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下、濃縮乾固する。 残査をエーテル700mlに溶解し析出する結晶
を濾去し、濾液を濃縮し、更に析出する結晶を
濾去し、濾液を濃縮乾固して、Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニル−Ｏ−アミノ−DL−ホモセリン
ベンズヒドリルエステル3.88ｇを得る。 NMR（CDCl₃中、TMSからのδ値） 1.43（ｓ，9H）、2.08（ｍ，2H）、3.68（ｔ，2H）、 4.53（ｍ，1H）、5.27（ｍ，2H）、6.93（ｓ，1H）、 7.35（ｍ，10H） (d) （２−クロロアセチルアミノ−チアゾール−
４−イル）グリオキシル酸1.71ｇをテトラヒド
ロフラン−水、１：２の混液30mlに溶解し、こ
れにＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−アミノ
−DL−ホモセリンベンズヒドリルエステル
2.88ｇを含むテトラヒドロフラン溶液30mlを加
え、1N−苛性ソーダでPH5.1に調整し、室温で
６時間反応させる。反応終了後、反応液のPHを
6.5に調整し、減圧下濃縮し、テトラヒドロフ
ランを除去し、水100mlを加え、溶液のPHを８
に調整し、エーテル100mlで洗浄後、氷冷下、
2NHClでPHを２に調整し、酢酸エチル250mlで
抽出する。酢酸エチル層を水洗後、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下濃縮する。残査をエー
テル100mlに溶解し、不溶部を濾去し、シン−
２−（２−クロロアセチルアミノ−チアゾール
−４−イル）−２−（3DL−３−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−３−ジフエニルメトキシカル
ボニル）プロピルオキシイミノ酢酸3.15ｇを得
る。 NMR（アセトンd₆，TMSからのδ値） 1.48（ｓ，9H）、2.28（ｍ，2H）、4.30（ｔ，2H）、 4.57（ｍ，1H）、4.50（ｓ，2H）、6.88（ｓ，1H）、 7.36（ｍ，10H）、7.56（ｓ，1H） (e) シン−２−（２−クロロアセチルアミノ−チ
アゾール−４−イル）−２−（3DL−３−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−３−ジフエニルメト
キシカルボニル）プロピルオキシイミノ酢酸
1.4ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド15mlに
溶解し、Ｎ−ヒドロキシベンズトリアゾール
300mg及びＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド465mgを加え、室温で１時間反応させる。
これに氷冷下、７−アミノ−３−アセトキシメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリルエステル985mgを加え、同温で５時間反
応させる。 反応終了後、不溶部を濾去し、塩化メチレン
150mlを加え希塩酸水、水で順次洗浄後、硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固する。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（展開溶媒ベンゼン−酢酸エチル５：２）にて
精製し、シン−７−〔２−（２−クロロアセチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−（3DL−３
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ジフエ
ニルメトキシカルボニル）プロピルオキシイミ
ノアセトアミド〕３−アセトキシメチル−３−
セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエス
テル1.35ｇを得る。 (f) これをアニソール12mlに溶解し、氷冷下トリ
フロロ酢酸12mlを加え、同温で1.5時間反応さ
せる。反応終了後、減圧下トリフロロ酢酸を除
し、残査を−20℃〜−30℃に冷却したヘキサン
150ml中にあけ、これにエーテル70mlを加え、
上澄を除去する。残査をエーテルで洗浄し、沈
澱物を濾取して、シン−７−〔２−（２−クロロ
アセチルアミノ−チアゾール−４−イル）−２
−（3DL−３−アミノ−３−カルボキシ）プロ
ピルオキシイミノアセトアミド−３−アセトキ
シメチル−３−セフエム−４−カルボン酸トリ
フロロ酢酸塩750mgを得る。 これを水75mlに懸濁し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液でPH6.5に調整したのち、Ｎ−メチ
ル−ジチオカルバミン酸ナトリウム200mgを加
え、室温で３時間反応させる。反応終了後、酢
酸エチルで洗浄後、HP−20カラムクロマトグ
ラフイーにて精製し、目的物を含有するフラク
シヨンを濃縮し、凍結乾燥してシン−７−〔２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（3DL−３−アミノ−３−カルボキシ）プロピ
ルオキシイミノアセトアミド−３−アセトキシ
メチル−３−セフエム−４−カルボキシレート
490mgを得る。 NMR（D₂O中、外部標準TMSからのδ値） 2.06（ｓ，3H）、2.09（ｍ，2H）、3.51（ABq，
2H）、 4.09（ｍ，1H）、4.58（ｍ，2H）、4.77（ABq，
2H）、 5.20（ｄ，1H）、5.79（ｄ，1H）、7.06（ｓ，1H）、 (g) (f)の化合物270mgを水1.6ml及びアセトニトリ
ル1.6mlに溶解し、これに、ヨウ化ナトリウム
750mg及び１−メチル−シクロヘキサノ〔ｅ〕−
２−チオピリドン224mgを加え、反応液のPHを
6.5〜7.0に調整しつつ、65℃で４時間反応させ
る。 反応終了後、減圧下濃縮してアセトニトリル
を除去したのち、アセトン20mlを加え、生成す
る沈澱を濾取し、アセトンでよく洗浄後これを
少量の水に溶解し、HP−20クロマトグラフイ
ーにて精製し、目的物を含有するフラクシヨン
を濃縮し、凍結乾燥して、標記化合物65mgを得
る。 NMR； 1.65（ｍ，2H）、1.83（ｍ，2H）、2.77（ｔ，2H）、 2.88（ｔ，2H）、2.10（ｍ，2H）、3.48（ABq，
2H）、 3.90（ｍ，1H）、3.98（ｓ，3H）、4.20（ABq，
2H）、 4.45（ｍ，2H）、5.02（ｄ，1H）、5.59（ｄ，1H）、 6.88（ｓ，1H）、7.58（ｄ，1H）、7.81（ｄ，1H） 実施例 ９ シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（2D−２−アミノ−２−カルボキ
シ）エトキシイミノアセトアミド〕−３−（６−
メチル−２，３−シクロヘキセノ−１−メチル
ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セ
フエム−４−カルボキシレート (a) Ｄ−サイクロセリン２ｇを50％濃塩酸11mlに
溶解し、60℃で３時間酸加水分解する。反応終
了後、減圧下濃縮し、エタノールで数回共沸し
たのち、一晩減圧下に乾燥して、β−アミノキ
シ−Ｄ−アラニン２塩酸塩を得る。これをエタ
ノール100mlに溶解し、５〜10℃下、ジフエニ
ルジアゾメタン9.5ｇを含むエタノール溶液80
mlを2.5時間で滴加する。反応終了後、反応液
を少量に濃縮し、これにエーテル60ml及びヘキ
サン80mlを加える。上澄を除去する。残査をエ
タノール・エーテルより結晶し、β−アミノキ
シ−Ｄ−アラニンベンズヒドリルエステル２塩
酸塩5.5ｇを得る。 (b) （２−クロロアセチルアミノチアゾール−４
−イル）グリオキシル酸1.86ｇをテトラヒドロ
フラン：水が２：１の混液75mlに溶解し、氷冷
下、(a)で得られたβ−アミノキシ−Ｄ−アラニ
ンベンズヒビリルエステル２塩酸塩2.96ｇを加
え、反応液のPHを飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で５に調整し、室温で３時間反応させる。次
いで、反応液のPHを8.5にし、生成してくる結
晶を溶解し、これにジ−ｔ−ブチル−ジカーボ
ネート2.15ｇを含有するテトラヒドロフラン溶
液20mlを加え、室温で4.5時間反応させる。 反応終了後、減圧下、テトラヒドロフランを
除去し、冷却下、5N塩酸で、PH２とし、酢酸
エチル200mlで２回抽出し、酢酸エチル層を飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下濃縮乾固する。これを酢酸エチル
−石油エーテルより結晶化し、シン−２−（２
−クロロアセチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（2D−２−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−２−ジフエニルメトキシカルボニル）
エトキシイミノ酢酸3.6ｇを得る。 (c) シン−２−（２−クロロアセチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−（2D−２−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−２−ジフエニルメトキ
シカルボニル）エトキシイミノ酢酸2.5ｇ及び
７−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
1.75ｇより実施例８−(e)，(f)と同様に処理し、
シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（2D−２−アミノ−２−カルボキ
シ）エトキシイミノアセトアミド〕−３−アセ
トキシメチル−３−セフエム−４−カルボキシ
レート970mgを得る。 NMR（D₂O中、外部標準TMSからのδ値） 2.06（ｓ，3H）、3.51（ABq，2H）、4.12（dd，
1H）、 4.60（ｍ，2H）、4.77（ABq，2H）、5.19（ｄ，
1H）、 5.79（ｄ，1H）、7.05（ｓ，1H） (d) このうち、260mgを水1.5ml及びアセトニトリ
ル1.5mlに溶解し、これに、ヨウ化ナトリウム
750mgと１，６−ジメチル−シクロヘキサノ
〔ｂ〕４−チオピリドン230mgを加え、反応液の
PHを6.5〜7.0に維持しつつ、65℃で４時間反応
させる。反応終了後、実施例８−(g)と同様に処
理し、標記化合物95mgを得る。 NMR； 1.67（ｍ，2H）、1.77（ｍ，2H）、2.53（ｓ，3H）、 2.53（ｔ，2H）、2.81（ｔ，2H）、3.48（ABq，
2H）、 3.74（ｓ，3H）、3.87（ｍ，1H）、4.14（ABq，
2H）、 4.41（ｍ，2H）、5.04（ｄ，1H）、5.62（ｄ，1H）、 6.85（ｓ，1H）、7.41（ｓ，1H） 実施例９−(d)において、１，６−ジメチル−
シクロヘキサノ〔ｂ〕４−チオピリドンにかえ
て各々の試薬(A)を用いる他は同様の方法にて処
理することにより、実施例10、11の化合物を得
る。 実施例 10 シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（2D−２−アミノ）−２−カルボキ
シ）エトキシイミノアセトアミド〕−３−（５，
６−シクロヘキセノ−１−メチルピリジニウム
−２−イル）チオメチル−３−セフエム−４−
カルボキシレート (A) １−メチル−シクロヘキサノ〔ｅ〕−２−チ
オピリドン NMR； 1.65（ｍ，2H）、1.83（ｍ，2H）、2.75（ｔ，2H）、 2.90（ｔ，2H）、3.47（ABq，2H）、3.93（ｍ，
1H）、 3.98（ｓ，3H）、4.16（ABq，2H）、4.40（ｍ，
2H）、 5.05（ｄ，1H）、5.60（ｄ，1H）、6.88（ｓ，1H）、 7.60（ｄ，1H）、7.82（ｄ，1H） 実施例 11 シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（2D−アミノ−２−カルボキシ）
エトキシイミノアセトアミド〕−３−（６−メチ
ル−２，３−シクロペンテノ−１−メチルピリ
ジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート (A) １，６−ジメチル−シクロペンタノ〔ｂ〕−
４−チオピリドン NMR； 2.18（ｍ，2H）、2.52（ｓ，3H）、2.82（ｔ，2H）、 3.10（ｔ，2H）、3.48（ABq，2H）、3.76（ｓ，
3H）、 3.90（ｍ，1H）、4.16（ABq，2H）、4.40（ｍ，
2H）、 5.05（ｄ，1H）、5.60（ｄ，1H）、6.83（ｓ，1H）、 7.43（ｓ，1H） 実施例 12 シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１−メチル−１−カルボキシ）エ
トキシイミノアセトアミド〕−３−（５，６−シ
クロペンテノ−１−メチルピリジニウム−２−
イル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボ
キシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１−メチル−１−カルボキシ）エト
キシイミノアセトアミド〕−３−アセトキシメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム塩 （シン−２−（２−クロロアセチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１−メチル−１−ジフ
エニルメトキシカルボニル）エトキシイミノ酢酸
及び７−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
より実施例８(e)，(f)と同様にして調整） 220mgを水1.6ml及びアセトニトリル1.6mlに溶
解し、これにヨウ化ナトリウム600mg及び１−メ
チル−シクロペンタノ〔ｅ〕２−チオピリドン
150mgを加え、反応液のPHを6.5〜7.0に維持しつ
つ、65℃で６時間反応させる。反応終了後、実施
例８−(g)と同様に処理して、標記化合物65mgを得
る。 NMR； 1.38（ｓ，3H）、1.40（ｓ，3H）、2.18（ｍ，2H）、 3.02（ｔ，2H）、3.23（ｔ，2H）、3.54（ABq，
2H）、 4.09（ｓ，3H）、4.12（ABq，2H）、5.05（ｄ，
1H）、 5.62（ｄ，1H）、6.84（ｓ，1H）、7.63（ｄ，1H）、 7.95（ｄ，1H） 実施例12において、１−メチル−シクロペンタ
ノ〔ｅ〕２−チオピリドンにかえて、各々の試薬
(A)を用いる他は同様に処理することにより、実施
例13〜16の化合物を得る。 実施例 13 シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１−メチル−１−カルボキシ）エ
トキシイミノアセトアミド〕−３−（５，６−シ
クロヘキセノ−１−メチルピリジニウム−２−
イル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボ
キシレート (A) １−メチル−シクロヘキサノ〔ｅ〕２−チオ
ピリドン NMR； 1.34（ｓ，3H）、1.35（ｓ，3H）、1.63（ｍ，2H）、 1.80（ｍ，2H）、2.75（ｔ，2H）、2.89（ｔ，2H）、 3.49（ABq，2H）、4.01（ｓ，3H）、4.13（ABq，
2H）、 5.01（ｄ，1H）、5.60（ｄ，1H）、6.81（ｓ，1H）、 7.59（ｄ，1H）、7.82（ｄ，1H） 実施例 14 シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１−メチル−１−カルボキシ）エ
トキシイミノアセトアミド〕−３−（２，３−シ
クロペンテノ−１−メチルピリジニウム−４−
イル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボ
キシレート (A) １−メチル−シクロペンタノ〔ｂ〕４−チオ
ピリドン NMR； 1.33（ｓ，3H）、1.35（ｓ，3H）、2.13（ｍ，2H）、 2.82（ｍ，2H）、3.10（ｔ，2H）、3.46（ABq，
2H）、 3.89（ｓ，3H）、4.15（ABq，2H）、5.03（ｄ，
1H）、 5.61（ｄ，1H）、6.76（ｓ，1H）、7.49（ｄ，1H）、 8.02（ｄ，1H） 実施例 15 シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１−メチル−１−カルボキシ）エ
トキシイミノアセトアミド〕−３−（６−メチル
−２，３−シクロペンテノ−１−メチルピリジ
ニウム−４−イル）チオメチル−３−セフエム
−４−カルボキシレート (A) １，６−ジメチル−シクロペンタノ〔ｂ〕４
−チオピリドン NMR； 1.35（ｓ，3H）、1.36（ｓ，3H）、2.15（ｍ，2H）、 2.51（ｓ，3H）、2.83（ｔ，2H）、3.13（ｔ，2H）、 3.48（ABq，2H）、3.78（ｓ，3H）、4.18（ABq，
2H）、 5.05（（ｄ，1H）、5.62（ｄ，1H）；6.79（ｓ，
1H）、 7.44（ｓ，1H） 実施例 16 シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１−メチル−１−カルボキシ）エ
トキシイミノアセトアミド〕−３−（６−メチル
−２，３−シクロヘキセノ−１−メチルピリジ
ニウム−４−イル）チオメチル−３−セフエム
−４−カルボキシレート (A) １，６−ジメチル−シクロヘキサノ〔ｂ〕４
−チオピリドン NMR； 1.32（ｓ，3H）、1.33（ｓ，3H）、1.66（ｍ，2H）、 1.75（ｍ，2H）、2.51（ｓ，3H）、2.53（ｔ，2H）、 2.79（ｔ，2H）、3.44（ABq，2H）、3.71（ｓ，
3H）、 4.14（ABq，2H）、502（ｄ，1H）、5.59（ｄ，
1H）、 6.75（ｓ，1H）、7.43（ｓ，1H） 実施例 17 シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（５，６−シクロペンテノ−１−メチルピリ
ジニウム−２−イル）チオメチル−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
アセトキシメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸230mgを無水ジクロロメタン２mlに懸濁し、ア
ルゴン雰囲気下、Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリル
トリフロロアセトアミド0.27mlを加え、室温で
1.5時間撹拌する。これにヨウ化トリメチルシリ
ル0.22mlを加え更に45分室温で反応させる。 次いで、減圧下濃縮し、残査を無水アセトニト
リル1.6mlに溶解し、これに無水テトラヒドロフ
ラン0.1mlを加える。５分後に無水ジクロロメタ
ン0.5mlに溶解した１−メチル−シクロペンタノ
〔ｅ〕２−チオピリドン100mgを加え、室温で1.5
時間反応させる。 反応終了後、冷却下水0.1mlを加え、生成する
沈澱を濾取し、アセトニトリル−エーテルの混練
でよく洗浄し、乾燥したのち、少量の水に懸濁
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にてPH7.5に
て溶解し、これをHP−20カラムクロマトグラフ
イーにて精製し、目的物を含有するフラクシヨン
を濃縮し、凍結乾燥して標記化合物70mgを得る。
本化合物は実施例１で得られた化合物とそのスペ
クトルデータが一致した。 実施例 18 シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（５，６−シクロヘキセノ−１−メチルピリ
ジニウム−２−イル）チオメチル−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート シン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノ酢酸400mgをＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド４mlに溶解し、これに、Ｎ−ヒ
ドロキシベンズトリアゾール270mg及びＮ，N′−
ジシクロヘキシルカルボジイミド415mgを加え、
室温で１時間反応させる。 一方、７−アミノ−３−（５，６−シクロヘキ
セノ−１−メチルピリジニウム−２−イル）チオ
メチル−３−セフエム−４−カルボキシレート
790mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlに懸
濁し、氷冷下、これにトリエチルアミン0.45mlを
加え、次いで、先の反応液を加え、５℃で一晩反
応させる。 反応終了後、不溶部を濾去したのち、エーテル
を加え、生成する沈澱を濾取する。これを、酢酸
エチルでよく洗浄したのち少量の水に溶解し、PH
6.5に調整して、HP−20カラムクロマトグラフイ
ーにて精製し、目的物を含有するフラクシヨンを
濃縮し、凍結乾燥して、標記化合物を得る。本化
合物のスペクトルデータは実施例３のそれと一致
した。 実施例 19 シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−カルボキシイミノアセトアミド〕−
３−（６−メチル−２，３−シクロペンテノ−
１−メチルピリジニウム−４−イル）チオメチ
ル−３−セフエム−４−カルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトア
ミド〕−３−アセトキシメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸ナトリウム塩〔シン−２−（２−
クロロアセチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ酢酸
及び７−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
より実施例８(d)，(f)と同様にして調整〕250mgを
水1.5ml及びアセトニトリル1.5mlに溶解し、これ
に、ヨウ化ナトリウム750mg及び１，６−ジメチ
ル−シクロペンタノ〔ｂ〕４−チオピリドン200
mgを加え、70℃で３時間反応させる。この間反応
液のPHを6.5〜7.0に調整する。 反応終了後実施例１と同様の方法により処理す
ることにより、標記化合物80mgを得る。 NMR； 2.20（ｍ，2H）、2.51（ｓ，3H）、2.80（ｍ，2H）、 3.12（ｔ，2H）、3.48（ABq，2H）、3.78（ｓ，
3H）、 4.59（ｓ，2H）、4.18（ABq，2H）、5.05（ｄ，
1H）、 5.61（ｄ，1H）、6.80（ｓ，1H）、7.44（ｓ，1H）、 実施例 20 シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセト
アミド〕−３−（５，６−シクロヘキセノ−１−
メチルピリジニウム−２−イル）チオメチル−
３−セフエム−４−カルボキシレート 実施例19において、１，６−ジメチル−シクロ
ペンタノ〔ｂ〕４−チオピリドンにかえて、１−
メチル−シクロヘキサノ〔ｅ〕２−チオピリドン
を用いる他は、同様に処理することにより、標記
化合物を得る。 NMR； 1.65（ｍ，2H）、1.82（ｍ，2H）、2.76（ｔ，2H）、 2.90（ｔ，2H）、3.52（ABq，2H）、4.01（ｓ，
3H）、 4.14（ABq，2H）、4.58（ｓ，2H）、5.05（ｄ，
1H）、 5.60（ｄ，1H）、6.84（ｓ，1H）、7.59（ｄ，1H）、 7.82（ｄ，1H） 実施例 21 シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３
−（５，６−シクロペンテノ−１−メチルピリ
ジニウム−２−イル）チオメチル−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３−
アセトキシメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸ナトリウム塩及び１−メチル−シクロペンタノ
〔ｅ〕２−チオピリドンを用い、実施例１と同様
の方法により処理することにより標記化合物を得
る。 NMR； 1.30（ｔ，3H）、2.18（ｍ，2H）、3.02（ｔ，2H）、 3.21（ｔ，2H）、3.50（ABq，2H）、4.07（ｓ，
3H）、 4.12（ABq，2H）、4.40（ABq，2H）、5.03（ｄ，
1H）、 5.58（ｄ，1H）、6.87（ｓ，1H）、7.62（ｄ，1H）、 7.94（ｄ，1H）、

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 式中R₁は水素原子、炭素数１〜４個のアルキ
   ル基又は式 （R₄，R₅は水素原子又は低級アルキル基、R₅
   は−COOH基又は【式】 ｍは０又は１を示す）で表される置換基、R₂は
   メチル基又はアリル基、R₃は水素原子又はメチ
   ル基、ｎは１〜５の整数を示す、 で表される化合物及びその薬理学的に許容される
   塩。 ２ 式 式中R₂はメチル基又はアリル基、R₃は水素原
   子又はメチル基、ｎは１〜５の整数を示す、 で表される化合物又はそれらの塩もしくはカルボ
   キシル基の保護体に式 式中R₇は水素原子又はアミノ基の保護基、R₈
   は水素原子、炭素数１〜４個のアルキル基又は式 〔R₄，R₅は水素原子又は低級アルキル基、
   R₆′は−COOR₉又は【式】 （R₉はカルボキシル基の保護基、R₁₀はアミノ
   基の保護基を示す）ｍは０又は１〕で表される置
   換基を示す、 で表される２−（２−アミノチアゾール−４−イ
   ル）２−シン−置換オキシイミノ酢酸又はそのカ
   ルボキシル基における反応誘導体を反応せしめた
   後、アミノ基、カルボキシル基に保護基のある場
   合は、この保護基を除去することを特徴とする式 式中R₁は水素原子、炭素数１〜４個のアルキ
   ル基又は式 （R₄，R₅，ｍは前述と同一意義を有す、R₆は
   −COOH又は【式】基を示す） で示される基、ｎ，R₂，R₃は前述と同一意義を
   有す、 で表されるセフエム化合物の製法。 ３ 式 式中R₇は水素原子又はアミノ基の保護基、R₁₁
   は水素原子、炭素数１〜４個のアルキル基又は （R₄，R₅は水素原子又は低級アルキル基、
   R₆″は−COOR₉又は【式】 （R₉は水素原子又はカルボキシル基の保護基、
   ｍは０又は１で示し、R₇は同一意義を有す）で
   示される置換基、Ｘは求核試薬の置換しうる残基
   を示す、 で表される化合物に式 式中R₂はメチル基又はアリル基、R₃は水素原
   子又はメチル基、ｎは１〜５の整数を示す、 で表される２，３−シクロアルキル−置換ピリジ
   ニウムチオールを反応せしめアミノ基、カルボキ
   シル基に保護基のある場合はこの保護基を除去す
   ることを特徴とする式 式中、R₁は水素原子、炭素数１〜４個のアル
   キル基又は式 （R₄，R₅，ｍは前述と同一意義を有す、R₆は
   −COOH又は【式】を示す） を示し、R₂，R₃，ｎは前述と同一意義を有す、 で表される化合物の製造法。