JPH0135666B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、体内での器質化速度に高められた管
状人工臓器に関する。さらに詳しくは人工血管、
人工気管、人工食道などのように管状体からなる
管状人工臓器において、管状体の壁面に固定化さ
れた凝固第因子（以下Ｆと略す。）の働
きにより体内移植後の器質化速度が高められた管
状人血臓器に関する。

管状臓器の代用物としての管状人工臓器、たと
えば人工血管、人工気管、人工食道などの開発は
近年精力的に展開され各種疾患に対する臨床応用
を広く行われており、これらに関する報告も多く
なされている。管状人工臓器として一般に求めら
れている性質としては、弾性、伸展性、疲労強
度、耐久性などが大きく体内劣化しないこと、
反応性が少なく毒性のないこと、有孔性が適当
であること、縫合不全のないこと、消毒によ
り変性しないことなどであるが、さらに移植後
体内での器質化の速度が大きく、血栓閉塞、潰瘍
の形成、狭窄の危険性のないことが強く求められ
る性質である。従来の管状人工臓器においては、
その材質を選ぶこと、織り方を工夫すること、蛇
腹加工を行うことなどのように形状を工夫するこ
とにより上記〜の性質を具備させる努力が行
われている。しかしながら、に記述した器質化
の速度を高めて急激な血栓閉塞や潰瘍の形成、体
内の長時間留置による狭窄の危険性を押える方法
についてはほとんど研究されておらず、わずかに
人工血管に関して表面がループ状のベルベツトや
不織布がその特異な表面性状から抗血栓性にすぐ
れ、結果として血管閉塞を起しにくいという報告
がみられるのみである。その他の試みは全て縫合
技術などに代表される外科的手法の改善によつて
いるものである。

管状人工臓器の体内移植後の普編的な経過は、
移殖→内膜及び結合組織の形成→器質化→宿主化
のごとくに考えられている。すなわち体内に移植
された管状人工臓器においては、これを核として
内壁には血管内皮細胞を持つた内皮内膜、外壁に
は結合組織が形成される事によつて生体に取りこ
まれ、品質化されるものと考えられる。この器質
化が十分になされていない間は、管状人工臓器は
いまだに生体にとつて異物であり、生体組織と同
等の機能を有しているとはいえず、急激な血栓閉
塞、留置中の肉芽形成による狭窄、潰瘍の形成を
起す危険性は大である。しかるに従来の管状人工
臓器の場合には、この器質化の速度が遅いために
人工血管の場合は長時間にわたつて血栓閉塞の危
険にさらされるわけであり、人工気管、人工食
道、の場合には狭窄潰瘍の形成が多く認められる
のである。

本出願人は、Ｆを固定化した創傷部保護材
料が長時間安定化フイブリンの生成を促進させる
ことを見い出し、先に提案したが（特開昭54−
135214号）、その後さらに管状人工臓器に関する
前述の現況に鑑み従来の管状人工臓器の欠点を解
消すべく鋭意研究の結果、Ｆを人工血管、人
工気管、人工食道などの管状人工臓器に固定化す
ればＦの存在により器質化の速度が著しく高
められることを見い出し、本発明に到達したもの
である。

すなわち本発明は、管状体からなる管状人工臓
器において、該管状体の壁面にＦが固定化さ
れていることを特徴とする器質化速度の高められ
た管状人工臓器である。

Ｆが固定化された本発明の管状人工臓器が
著しくすぐれた器質化速度を有することは驚くべ
きことである。器質化速度が高められる機構は定
かではないが、おそらく内膜及び結合組織の形成
の両経過にＦが有効に作用したためであると
考えられる、すなわちＦが組織液の沈着にお
いては壁面に沈着した非安定化フイブリン網をフ
イブリン分子間の架橋により安定化フイブリン網
とし強固なものとする効果を持ち、さらにこれと
は別に線維芽細胞が繁殖するのを助ける効果を持
ち、このため内膜及び結合組織の形成が早めら
れ、その結果、器質化が早く完了したものと考え
られる。

本発明においてＦが固定化される管状人工
臓器としては、既存のものがすべて使用可能であ
る。たとえば人工血管としてはポリアミド系、ポ
リアクリレート系、ポリビニルクロライド系、ポ
リエステル系、テトラフルオロエチレン系の人工
血管があげられ、人工気管としてはポリエチレン
メツシユ、ポリプロピレンメツシユがあげられ、
人工食道としてはシリコン系、コラーゲン処理さ
れたシリコン系、テフロン系の人工食道があげら
れる。

本発明におけるＦはフイブリン安定化因子
とも呼ばれ、非安定化フイブリンに直接作用しフ
イブリン分子間のイソペプチド結合の生成に関与
する因子である。Ｆは、人牛などの血漿より
分離されるが、人に適用する場合には人由来のＦ
を用いるのが好ましい。

Ｆは、たとえば担体結合法、架橋法などの
公知の酸素固定化方法により、管状体の内壁、外
壁あるいは内外壁に固定化される。

担体結合法は、担体である管状体にＦを結
合させるかあるいは吸着させる方法である。管状
体がカルボキシル基、アミノ基、クロロホルミル
基、クロロトリアジニル基、アジド基、ジアゾニ
ウム基、エポキシ基、ホルミル基、酸無水物基、
プロモアセチル基、イソシアネート基、イミノカ
ーボネート基などの共有結合を形成しうる反応性
官能基、あるいはアミノ基、アンモニウム基、カ
ルボキシル基、カルボキシレート基、スルホキシ
ル基、スルホネート基、ホスホニウム基、スルホ
ニウム基などのイオン交換基を有する場合は、Ｆ
を含む溶液にて管状体を処理することによ
り、Ｆを管状体に共有結合させるかあるいは
イオン結合させることができる。また、管状体が
共有結合を形成しうる管能基およびイオン交換基
を有しない場合は予め管状体にそれらの基を高分
子反応により導入せしめた後、Ｆをその管状
体に結合させることができる。上記の共有結合
法、イオン結合法のほかにＦを管状体に物理
的に吸着させることもできる。担体結合法により
管状人工臓器を製造するには上記のごとく管状体
にＦを結合させたりあるいは吸着させる方法
のほかに、まず管状体に加工する前の素材そのも
のにＦを結合させるか吸着させ、しかるのち
Ｆが結合するかあるいは吸着した素材を管状
体に加工して製造することもできる。たとえば、
予め高分子物質にＦを結合させるかあるいは
吸着させたものを用いて管状体を得て本発明の器
質化速度の高められた管状人工臓器を製造するこ
とができる。

架橋法は、２個もしくはそれ以上の官能基を有
する試薬（以下多官能性試薬という）を用いて管
状体の表面でＦを架橋せしめ、管状体の表面
にＦからなる膜を形成せしめる方法である。
多官能試薬としては、たとえばグルタルアルデヒ
ド、ジアルデヒドでんぶん、ビスジアゾベンジジ
ン、Ｎ，N′−ポリメチレンビスヨードアセトア
ミド、Ｎ，N′−エチレンビスマレインイミドな
どがあげられる。

本発明の管状人工臓器の製造に際しては、Ｆ
の活性化に関与するトロンビンやCaを固定
化することができる。さらに、本発明の管状人工
臓器の製造に際しては、必要に応じてＦとと
もに殺菌剤、抗生物質、ホルモンなどの医薬品を
管状体に固定化することができる。

本発明の管状人工臓器は、エチレンオキサイド
などの気体殺菌剤を用いて容易に殺菌することが
できる。さらにＸ線、γ線、中性子、電子等の照
射などの方法によつても殺菌することができる。

次に実施例を示し本発明をさらに具体的に説明
する。なお、ＦはCurtisらの方法〔Methods
in Enthvmology、45巻、177頁（1976年）〕によ
り人血漿より分離した。Ｆの活性測定は
Lorandらの方法〔Methods in Enzymology、19
巻、770頁（1970年）〕を参照し、ダンシルカタバ
リンのカゼインへの取り込みを測定することによ
り行つた。固定化率は固定化されたＦの活性
力価を固定化に用いたＦの活性力価で除した
数値である。

実施例１、比較例１ ポリエステル系人工血管（ユフ精器製、ウーブ
ン・ダクロン）を10wt％ポリエチレンイミン水
溶液１溶量部及びメタノール５容量部からなる混
合液に２時間室温にて浸漬し、ついで6wt％の
Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカーボジイミドメノ
ール溶液２容量部を添加して６時間室温で振とう
した。ついでに人工血管をとり出し、含水メタノ
ールで洗浄後、乾燥した。引き続き人工血管を
5wt％メチルビニルエーテル−無水マレイン酸共
重合体アセトン溶液に加えて５時間室温で振とう
した後、アセトンで洗浄し、ついでＦを含む
水溶液中に４℃で24時間放置したのち生理食塩水
にて洗浄しその内外壁にＦが固定化された人
工血管を得た。Ｆの人工血管への固定化率は
7.3％であつた。Ｆの固定化された人工血管
を犬の腹部大動脈へ移植したところ３ヵ月にて仮
性内膜が形成され器質化されていた。

比較のために（比較例１）、Ｆの固定化さ
れていないウーブンダクロンを同様に移殖したと
ころ器質化に６ヵ月を要した。

なお、実施例１、比較例１ともに血栓閉塞は起
らなかつた。

実施例 ２ 実施例１と同様の人工血管を5wt％アミノアセ
タール化ポリビニルアルコール（アミノアセター
ル化度9.6モル％）水溶液に浸漬して５時間室温
で浸とうした後、イオン交換水でよく洗浄した。
このものを乾燥したのち5wt％メチルビニルエー
テル−無水マレイン酸共重合体アセトン溶液中で
５時間振とうした。ついでこのものをアセトンで
洗浄後、Ｆを含む水溶液中に40℃で24時間放
置したのち生理塩水にて洗浄し、その内外壁にＦ
が固定化された人工血管を得た。Ｆの人
工血管への固定化率は8.2％であつた。Ｆが
固定化された人工血管を犬の腹部大動脈へ移植し
たところ３ヵ月にて仮性内臓が形成され器質化さ
れていた。

実施例３、比較例２ テフロン系人工血管〔ユフ精器製、エドワーズ
（ウーブン・テフロン）〕を3wt％メチルビニルエ
ーテル−無水マレイン酸のアセトン溶液に浸漬し
て室温で１時間放置した後、アセトンにてよく洗
浄した。このものを乾燥し、Ｆを含む水溶液
中に４℃で24時間放置したのち生理食塩水にて洗
浄し、その内外壁にＦが固定化された人工血
管を得た。Ｆの固定化率は5.8％であつた。
Ｆの固定化された人工血管を実施例１と同様
に移植したところ100日にて器質化された。

比較のため（比較例２）、Ｆの固定化され
ていない上記テフロン系人工血管を同様に移植し
たところ器質化に６ヵ月を要した。

実施例４、比較例３ ポリエチレンメツシユ（Low porosity）製人
工気管に実施例３と同様の方法にてＦを固定
化した。この人工気管にて犬気管の補填を行つ
た。補填方法は６〜８リングの管状切除、チユー
ブグラフトで行つた。その結果、メツシユ内面は
早期に内膜により被覆され、10例中４例を除き、
潰瘍形成、肉芽による狭窄は認められなかつた。

比較のため（比較例３）、Ｆを固定化して
いないものにて上記の場合と同様に補填を行つた
ところ10例中１例を除きすべてが肉芽による狭窄
のため死亡した。

実施例 ５ シリコンコラーゲン複合人工食道をＦを含
む水溶液中に４℃で24時間放置した後、生理食塩
水にて洗浄し、その内外壁にＦが固定化され
た人工食道を得た。Ｆの固定化率は4.9％で
あつた。このものの約５cmを犬の頬部食道に端口
ふん合で施行した。成功例（長期生存：６ヵ月以
上）は５例中２例であつたがこのものについては
２例とも術後に狭窄は生じなかつた。

なお、Ｆを固定化していないものを用いた
場合には手術成功例においてもすべて術後に狭窄
が起き径内視鏡的に狭窄部を切開、拡張する必要
があつた。

実施例 ６ 実施例１と同様にして得たメチルビニルエーテ
ル−無水マレイン酸共重合体処理された人工血管
を、Ｆとトロンビンを含む水溶液中に４℃24
時間放置したのち生理食塩水にて洗浄し、Ｆ
が固定化された人工血管を得た。

Ｆ及びトロンビンの固定化された人工血管
を犬の腹部大動脈へ移植したところ３ヵ月弱にて
仮性内膜が形成され、器質化されていた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 管状体からなる管状人工臓器において、該管
   状体の壁面に凝固第因子が固定化されている
   ことを特徴とする器質化速度の高められた管状人
   工臓器。 ２ 管状体からなる管状人工臓器が人工血管、人
   工気管及び人工食道からなる群から選ばれたもの
   である特許請求の範囲第１項記載の人工臓器。