JPS61263448A - 血管補綴物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は血管補綴物に関し、更に詳しχは長期開存性に
優れ、殊に中口径、小口径の人工血管として適用可能な
新しい血管補綴物に関する。

〔従来の技術〕

一般に血管系の欠陥の矯正は、病理部分を切除した人工
血管補綴材を縫合あるいは吻合して行われる。

人工血管等の補綴物が生体内に受は入れられて成功する
条件の一つは、移植された人工血管補綴物中に生体組織
が成長して行けるように、該補綴物を構成する壁が有孔
性を有する事である。それ故、人工血管等の移植体は、
一般には通水性を有する組み合わされた繊維状物質から
成る多孔性構造で、かつ可撓性のある管から成り立って
いる。

従来の人工血管は、この様な構造を有することによりそ
れが生体内の血管に縫合あるいは吻合されると凝血によ
りこの内面に極めて薄い内膜が形成され、更に内膜への
新生血管の浸入により、内膜に永続的に栄養が補強され
、内膜の器質化が進行する。即ち、血栓の固着や人工血
管内面に新生ずる内膜の器質化のための新生血管の浸入
のために、人工血管壁は、適切な有孔性が必要である。

この網目構造は巨視的な網目（例えば繊維の編んだ網目
）であって１００μ〜１μの間にある。

このような有孔性を有する人工血管として、現在ポリエ
ステル繊維の織物又は編物からなる人工血管や、延伸に
よって内表面をフィブリル化（小繊維構造化）した多孔
性四弗化エチレン人工血管が実用に供されている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

これら現在実用に供せられている人工血管は内径が比較
的大きい時にはかなり高い成功率で実用化されている。

特に動脈への血管補綴では内径が約７鶴以上になると、
良好な成績を治めている。

それにもかかわらず細い内径血管補綴物では臨床的に許
容できるものがない。特に静脈へ適用した時の成功率は
動脈の場合よりも更に悪い。動脈と比べて静脈の血液速
度が小さく、人工静脈においては抗血栓性を獲得するた
めの血小板の粘着、凝集能を抑制することが特に重要と
なるがこれが十分には満足されていない。

適当な有孔性血管を動脈に移植すると、有孔性の故に移
植初期に著しい漏血現象が生じる。このため予め患者の
血液で処理して、凝血作用でこの孔をつめるいわゆるプ
レクロッティングという前処理を必要とする。移植人工
血管の内面は初期に凝血層でおおわれる。この凝血層は
フィブリンでできており血管の材料、表面構造などによ
ってその厚みが変化する。ポリエステル、四弗化エチレ
ン系の人工血管を用いた時のフィブリン厚みは０．５〜
１顛にも達するので、実際に安心して使用できるのは口
径１０１１以上の動脈用人工血管であり、これより口径
の小さい人工血管では、長期開存に不安がありこのフィ
ブリン層厚化によっても閉塞しない程度の血管径即ち内
径５〜６鶴以上の動脈でしか用いることができないし、
その長期開存成績も芳しくないのが現状である。

又静脈血管補綴の場合の開存成功率は動脈血管補綴の開
存成功率より遥かに低いことが知られており、静脈用人
工血管として使用出来るものは現在存在していない。動
脈用人工血管も口径６寵以下で実用に供することが可能
なものは現在出現していない。人工血管としての必要要
件として（１）−一　毒性のないこと、（２）異物反応
がないこと、（３）耐久性があり劣化しないこと、（４
）弾性、伸展性があること、（５）抗血栓性があること
、（６）器質化治療が良好であること、（７）縫合し易
いこと、（８）各種の形態がつくれること、（９）漏血
が少ないこと、（１０）滅菌が可能であることなど多く
の要求性能があるが、何よりも重要なのは長期に亘って
血管としての機能を示すこと、即ち長期開存性である。

〔問題点を解決するための手段〕　。

本発明者らは血管補綴物（人工血管や血管補綴パッチヲ
含む）の特殊な加工処理によって、扱い易く、優れた長
期開存性を付与する方法について鋭意研究を進め、現在
実用段階にある大口径人工血管の長期開存成績を大幅に
向上させるとともに、中口径、小口径人工血管への実用
化、更に静脈用血管の実用化への路を開くことに成功し
たものである。゛本発明は血管補綴物の少なくとも血管
接触面の一部にポリシロキサン分子の架橋網目に水溶性
高分子又は水膨潤性高分子を交絡させて相互浸入網目構
造を形成させたことを特徴とするものであり又水溶性高
分子及び／又は水膨潤性高分子を有機溶剤に溶解してな
る溶液に、水によって活性化する架橋性の含珪素化合物
を混合し、得られる溶液で血管補綴物を処理し、有機溶
媒を蒸発させて、雰囲気中の水分で含珪素化合物の架橋
を伴う縮合反応を惹起してポリシロキサンを形成させる
ことを特徴とする生体適合性のよい血管補綴物に関する
。

ここでいう水溶性又は水膨潤性高分子にはヘパリン、ポ
リエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポ
リエチレングリコールーボリプロピレングリコール共重
合体、又はブロック共重合体（Ａ−Ｂ型、Ａ−Ｂ−Ａ型
等を含む）、ポリビニルピロリドン、可溶性コラーゲン
（アテロコラーゲン）、ゼラチン、ポリアクリル酸、ポ
リメタクリル酸、ポリメタクリル酸ヒドロキシエチル、
ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミドなどの親水
性アクリル酸又はその誘導体、さらにポリビニルアルコ
ール、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホ
ン酸、ジアセトンアクリルアミド、アルギン酸、水溶性
澱粉、メチルセルロース、コンドロイチン硫酸（又はそ
の塩）、酸化澱粉（ジアルデヒド澱粉）、天然多糖類（
ポリサッカライド）などの天然水溶性高分子等が含まれ
る。

本発明にヘパリンを用いる場合にはヘパリンを有機溶媒
に溶けるように変性する必要がある。ヘパリンは通常ナ
トリウム塩として市販されているが、これは通常の有機
溶媒に不溶であるため、これを有機溶媒に可溶な形に変
換する。ヘパリンは各種第四級アンモニウム化合物と容
易に塩をつくり、用いるアンモニウム化合物を選択する
ことによって有ｍ溶媒に可溶化できる。このような目的
にあう第四級アンモニウム化合物の例としては、トリド
デシルメチルアンモニウムクロリド、トリカプリルメチ
ルアンモニウムクロリド、セチルピリジニウムクロリド
、セチルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ベン
ザルコニウムクロリド、アルキルピコリニウムクロリド
などをあげることができる。本発明にはヘパリン誘導体
を単独で、もしくは水溶性高分子を併用してポリシロキ
サンの架橋網目分子に交絡させヘパリンの抗血栓機能を
も充分に発揮させた特殊な加工処理、血管補綴物に関す
るものも含まれる。

血管補綴物において小口径の人工血管の実用化にたちは
だかる最大の問題は、内皮膜生成の前段階に生ずる血栓
層（〜１鶴）や、内皮膜の肥厚による閉塞である。これ
を防ぐために人工血管を予めヘパリン入り生理食塩水で
処理したり、第３級アンモニウム塩とヘパリンとをコン
プレックス（第４級アンモニウム塩）として含浸させる
などの方法も試みられているが、ヘパリン分子は容易に
流出してヘパリンの効果は極く初期の短時間しかもたず
、一方ヘバリンの流出を防ぐために、何んらかの化学的
方法でヘパリン分子を血液接触面に化学結合させると、
化学的変性によってヘパリンの効果が激減することが知
られている。したがってヘパリン分子を人工血管の内腔
に有効に固定化する優れた方法は全くないといってよい
。

本発明者は人工血管の凝血を抑えるが表面に生しる凝血
層を出来るだけ薄くし、ひいては内皮膜の肥厚を最小に
する手段を鋭意研究し、血管補綴物の少なくとも内表面
に水溶性高分子をポリシロキサン分子網目に交絡させて
交互浸入網目構造（ＩＰＮと略す　Ｉｎｔｅｒｐｅｎｅ
ｔｒａｔｉｎｇ　　ＰｏｌｙｍｅｒＮｅｔｗｏｒｋｓ　
　Ｌ、Ｈ，Ｓｐｅｒｌｉｎｇ　　Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄ
ｉａ　　ＰｏｌｙｍｅｒＳｃｉｅｎｃｅ　　ａｎｄ　　
Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、　　Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ　　
Ｖｏ１、１＋２８８＋　　１９７６　１ｎｔｅｒｓｃｉ
ｅｎｃｅ　　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ＋　　ＮｅｗＹｏｒ
ｋ）をつくらせることによりこの目的を達することを見
出し本発明に到達したものである。ここで重要なのはポ
リシロキサンのＩＰＮをつくらせることにあり、この目
的のためには架橋性ポリシロキサン前駆体として分子中
に珪素原子が１０ケ以下のポリシロキサンの単量体もし
くはオリゴマーでなければならないことに注意しな吠れ
ばならない。永田、伊予田らの（特開昭５２−１１１２
８９号）の方法では有機珪素重合体く中間体：高分子量
）を用いているために、相互浸入網目構造を形成しない
。交互浸入網目構造をとらせるには重合体に完全に混じ
り合う状態で架橋反応をおこすことが必須で、永田、伊
予田らの２種以上の重合体を混合すると完全に混じり合
わず巨視的には一見混合しているようにみえても微視的
にはミクロの相分離が生じており、換言すれば２種以上
の重合体が分子的に混じり合わず夫々同じ組成の重合体
がミクロの集合体（アグレゲート）をつくり、このミク
ロ集合体が混じり合っている状態になっている。

理想的に交互浸入網目構造をとらせるには架橋性官能基
をもつ分子すなわち架橋性単量体ないしオリゴマーの状
態で用いこの単量体ないしはオリゴマーを架橋縮合させ
、縮合に際して共存する重合体分子を交絡しながら高分
子に成長させるのがよいことを本発明者らは見出し、こ
れに改良を加えて本発明に到達した。本発明者は又水溶
性畜骨。

子は、交互浸入網目構造の中に交絡されると水には膨潤
するが溶けなくなることを見出し、しかも水に不溶とな
っても絡み合っていて不溶なのであり水溶性高分子が化
学変性を受けているわけでないため、その作用は本質的
に全く変わっていないのである。ヘパリンは従来の抗凝
血性を発揮するし、コンドロイチン硫酸やポリサッカラ
イドは元来の抗血栓性を発揮する。又プロピレングリコ
ールやポリエチレングリコールは血液中のアルブミンを
選択的に吸着する性質をもっていることを見出した。

以下本発明について詳述する。

本発明は血管補綴物の少なくとも血液接触面を水溶性高
分子をポリシロキサン分子の網目に交絡させた交互浸入
網目構造物で処理したものである。

水溶性高分子としてはすでに述べた高分子を含めて、水
溶性の合成高分子、天然高分子が広く用いられるが、殊
に好ましいものはポリエチレングリコール、ポリプロピ
レングリコール、ポリエチレングリコール−ポリプロピ
レングリコール共重合体、ポリビニルピロリドン、ポリ
ビニルアルコール、ゼラチン、ヘパリン、アテロコラー
ゲン、コンドロイチン硫酸、ポリサッカライド（多糖類
）、アルギン酸可溶性ヘパリン誘導体からなる群から選
ばれた少なくとも一つを用いることにある。本発明はこ
れらの水溶性及び／又は水膨潤性高分子を、有機溶媒に
溶かす点に特徴がありかつ本発明で用いる珪素化合物は
、重合体でなくモノマー（単量体）もしくはオリゴマー
（分子中に珪素原子が１０以下好ましくは３ケ以下）で
あり、網目構造を有するポリシロキサンを形成させるた
めに、活性化処理によって架橋性官能基（水酸基）を３
ケ以上生じるような低分子の含珪素架橋剤を必須成分と
して使用する。

ここでいう含珪素架橋剤をその分子内に１ヶ以上１０ケ
以下好ましくは３ヶ以下有し、適当な活性化手法によっ
て架橋能を生じるような官能基を有する化合物を指し、
具体的にはシリコンゴムやシリコン樹脂の室温架橋剤、
シランカップリング剤として知られている公知の化合物
が広く用いられる。

これらの含珪素架橋剤として、水によって活性化される
官能基を有するものが好ましく用いられる。これらの代
表例は９ＳｉＯＣＯＲ＋９Ｓｔ　　０Ｒ（Ｒ：〜＝　　
ＣＨ＋、ＣｚＨｓ、ＣＪｔ、Ｃ４Ｈｑ等の炭化水素）、
う５ｉ−ＯＸ。

−）Ｓ　ｉＸ　（Ｘ　：　Ｃｌ　＋　Ｂ　ｒなどのハロ
ゲン）　、　５ｔ−ＮＲ。

（Ｒ二上記と同じ）などがある。このような含珪素架橋
剤を用いたときに生成される架橋含珪素重合体はポリシ
ロキサン構造をとる。

水によって活性化して架橋能を発揮し、ポリシロキサン
架橋体を形成する分子内に珪素原子１ケを有する含珪素
架橋剤の例としては一般式Ｒｎ５ｉＲ”　４□　（式中
Ｒはアルキル基、アリール基などの炭化水素残基を、Ｒ
′はアルコキシ基、アシルオキシ基、ハロゲン又はアミ
ン残基、ｎは０゜１を表す）で表される化合物がある。

具体例な例としては、たとえばテトラアセトキシシラン
、メチルトリアセトキシシラン、エチルトリアセトキシ
シラン、プロピルトリアセトキシシラン、ブチルトリア
セトキシシラン、フェニルトリアセトキシシラン、メチ
ルトリエトキシシラン、エチルトリエトキシシラン、テ
トラエトキシシラン、フェニルトリエトキシシラン、プ
ロピルトリエトキシシラン、ブチルトリエトキシシラン
、メチルトリメトキシシラン、テトラメトキシシラン、
エチルトリメトキシシラン、プロピルトリメトキシシラ
ン、ブチルトリメトキシシラン、あるいはテトラクロロ
シラン、メチルトリクロロシラン、エチルトリクロロシ
ラン、ブチルトリクロロシラン、ビニルトリアセトキシ
シラン、ビス−（Ｎ−メチルベンジルアミド）エトキシ
メチルシラン、トリス−（ジメチルアミノ）メチルシラ
ン、ビニルトリクロロシラン、トリス−（シクロへキシ
ルアミノ）メチルシラン、ビニルトリエトキシシラン、
Ｔ−グリシドキシプロビルトリメトキシシラン、テトラ
プロポキシシラン、ジビニルジェトキシシランなどを代
表例として挙げることができる。

又、珪素をその分子中に２ヶ含む含珪素架橋剤の代表例
としては、例えば、テトラアセトキシジシロキサン、１
．３−ジメチルテトラアセトキシジシロキサン、１．３
−ジビニルテトラエトキシジシロキサンのような一般式 ＲｎＲ３−ｎ　”　　　　Ｓｉ　　　ＯＳｉＲｍ　Ｒ′
３−１１　　（式中ｎＳｍ＝０．１．２．３、ｎ＋ｍ＝
０．１．２゜３のいずれか、Ｒは架橋能のない炭化水素
残基、Ｒ′、Ｒ“は適当な活性化手段で架橋能を示す基
を示す）で表される化合物が挙げられる。

珪素をその分子中に３ヶ含む含珪素架橋剤の例としては
１．３．５−　）リフトキシ−１，１，３，５，５ペン
タメチルトリシロキサン、１．１，３．３．５．５−ヘ
キサアセトキシ−１，５−メチルトリシロキサンなどを
挙げることが出来る。

これらの含珪素架橋剤としては公知の室温架橋型のシラ
ンカップリング剤が広く用いられ、例えばＰｅｔｒａｒ
ｃｈ　　Ｓｙｓｔｅｍ　　Ｉｎｃ、　（ペトラーチシス
テムインコーポレイテッド）発行のカタログＳｉｌｉｃ
ｏｎＣｏｍｐｏｕｎｄｓ　、Ｒｅｇｉｓｔｅｒ　＆Ｒｅ
ｖｉｅｗ　　（９１９７９や同社の５ｉｌｉｃｏｎｅｓ
Ｏ１９８１に記載されているすべての含珪素架橋剤を用
いることが出来る。

以上に述べた架橋性（即ち３官能性）の含珪素化合物に
加えて２官能性の縮合によってＳｔ　−０−Ｓｉ結合を
順次性じてポリシロキサンを生じるような低分子の含珪
素化合物を併用してよいことは勿論である。このような
２官能性の含珪素化合物として、珪素原子に２ケの炭化
水素基を有し、分子中に２ケの水によって活性化されて
架橋能を生じる官能基を有する、たとえば一般式（ｒ）
Ｒ＋　　　　Ｒ３ Ｙ　−Ｓｉ　＋Ｏ−Ｓｉ＋−、Ｙ　’　−−−−−−−
−−−−−−・−−−−−（Ｉ　）Ｒｚ　　　Ｒａ （式中Ｒ１〜Ｒ４は同種又は異種の炭化水素基、ｎは０
，１．２．３等の正の整数、Ｙ及びＹ′は同種又は異種
の水によって活性化される架橋性官能基をそれぞれ表す
） で示される含珪素化合物がある。これらの化合物は、珪
素原子に２ケの架橋性のない炭化水素基と分子中に２ケ
の架橋性官能基を含有するものの例としてはジメチルジ
アセトキシシラン、ジエチルジアセトキシシラン、ジメ
チルジェトキシシラン、ジエチルジェトキシシラン、メ
チルエチルジメトキシシラン、ジエチルジメトキシシラ
ン、ジメチヘー　　ルジクロロシラン、メチルフェニル
ジアセトキシシラン、ジフェニルアセトキシシラン、ジ
ベンジルアセトキシシラン、ジビニルジェトキシシラン
、１．１．３．３−テトラメチル−１，３−ジアセトキ
シシラン、１．１．３．３−テトラメチル−１，３−ジ
メトキシシラン、１．１．３．３−テトラエチル−１，
３−ジェトキシシラン、１．１．３，３．５．５−へキ
サメチル−１，５−ジアセトキシシラン、１．１，３．
３，５．５−ヘキサエチル−１，５−ジェトキシシラン
、１．１．３．３，５．５−ヘキサメチル−１，５−ジ
メトキシシラン、１．１．１．５．５．５−ヘキサメチ
ル−３，３−ジアセトキシシラン、１．１．１，３．５
．５−ヘキサメチル−３，５−ジアセトキシシランなど
が挙げられる。

いずれにせよ本発明に用いられる含珪素化合物は系に均
一に溶解することが必要で、−分子中に珪素原子が１０
ケ以下、好ましくは３ケ以下であることが望ましく珪素
原子が多いと（分子量が高いと）均一溶解がむずかしく
なる。これは好ましい交互浸入網目構造を形成させるの
に大切な事柄である。

本発明における架橋性の含珪素化合物なる言葉には３官
能以上の転性基をもつ含珪素架橋剤と２官能の縮合能の
ある含珪素化合物との混合物も含むものとする。

さて本発明の血管補綴物の少なくとも内面を本発明の親
水性高分子の交互浸入網目構造に形成させるには、まず
加工用の処理液を調製するが、この調製方法は、まず水
溶性又は水膨潤性高分子を有機溶剤に溶解し、均一の溶
液となし、この溶液に、上述の架橋性含珪素化合物を添
加して均一な溶液とする。この溶液に適当量の水を添加
し、ある程度珪素化合物を一部活性化し、共存する水溶
性又は水膨潤性高分子の間をぬって架橋反応溶液がゲル
化をおこさない程度におこさせてもよい。

含珪素化合物は水と反応してシラノールを生じるが低分
子であるためと生じた親水性−〇Ｈの作用で水系媒体中
で水溶性高分子と自由に混じり、その状態で含珪素化合
物間で縮合反応が進み、水溶性高分子を交絡しつつ溶液
を形成する。このように予め、初期の交互浸入網目前駆
体をつくった溶液で血管補綴物の処理をすると、被処理
血管補綴物において更なる架橋を伴った縮合反応が進行
してより完全な交互浸入網目構造をとらせることが出来
る。

この処理溶液での重要な特徴は縮合によって生成するポ
リシロキサンと水溶性又は水膨潤性高分子とは原則とし
て化学的に反応しておらず、分子に交絡していることで
ある。これまでに水溶性高分子、たとえばゼラチンをコ
ーティングし、これを水に不溶性にするためにホルムア
ルデヒドやグルタルアルデヒドで架橋処理する方法など
が試みられているが、この場合には２官能のアルデヒド
基が水溶性高分子のゼラチンと反応して架橋するもので
あり、架橋はゼラチン分子自身をとりこんだ架橋となっ
ている。

本発明の溶液を塗布すると溶媒が蒸発して濃度が上昇し
適度のミクロ相分離を生じるが水溶性又は水膨潤性高分
子と縮合ポリシロキサンとはからまっており、空気中の
水分を吸って含珪素化合物は次第に活性化し、時間とと
もに、結合、架橋が進行しポリシロキサンも不溶性の架
橋構造となりこの網目に前記水溶性高分子、水膨潤性高
分子が交絡する。興味あることは水溶性高分子又は水膨
潤性高分子を用いているが、水を用いていないので塗布
時にはポリマーは全く膨潤していない状態で塗布される
。すなわち人工血管の組織物やＰＴＥＦ人工血管のフィ
ブリル内、あるいはポリウレタンの血管の多孔質の孔の
中に水溶性又は水膨潤性ポリマーが疎水性のポリシロキ
サンに囲まれて非膨潤状態で存在する。このことが大変
重要である。すなわちこれらの血管に生理食塩水なり血
液が接すると、水溶性高分子も水膨潤性高分子も吸水し
て膨潤して孔をふさぎ漏血を防止するのである。本発明
では架橋ポリシロキサン分子のみにおいて生じ水溶性高
分子は物理的な交絡によって不溶化している点に重要な
意義がある。この方法では水溶性高分子は化学変性を受
けていないので、たとえば水溶性高分子がヘパリンやゼ
ラチンの場合、これらが固定化され不溶になっているが
本来の性能、生体適合性は全く失われておらず、しかも
これらの化合物はポリシロキサン網目に包蔵されている
のではなく交絡しているため、これらの分子鎖は、血液
と接したときに水和して自由に泳ぐように運動出来るも
のである。換言すればこのような交互浸入網目分子に交
絡した水溶性高分子又は水膨潤高分子は血液の流れに流
出せず、しかも血管補綴物の表面に高濃度に存在するこ
とになる。又ここで重要なことは縮合によって生じたポ
リシロキサンは疎水性となり交絡した水溶性高分子との
間で疎水性−親水性のミクロ不均質構造を生じ、このよ
うな構造は生体の血管壁のミクロ構造と酷似しており、
生体適合性ないし抗血栓性に大きい寄与をしていると本
発明者は考えている。

しかも水溶性高分子も水には膨潤するが溶けないので適
度に血液の漏れを防ぎプレクロッティングが不要となる
。これら高分子はいずれ生体に吸収され内皮細胞に血管
は覆われることになる。

本発明では、ポリシロキサン分子の綱目分子構造ネット
ワークに可溶性ヘパリンを交絡させると血管補綴物の血
液接触面に生じる凝血を防止し、もしくは凝血膜の生成
のスピードを著しく遅延させるか、もしくは生成した凝
血栓膜の厚さを著しり薄＜抑制するのに卓効があり、交
絡した高分子化合物は、生体との親和性に富み内皮細胞
の成育を促進する。

このような水溶性高分子や水膨潤性高分子（いずれも親
水性）をポリシロキサン網目分子（疎水性）に交絡させ
たもので血液接触面を処理した血管補綴物はまず血栓を
生じ難いこと、血栓膜を生じても非常に長時間を要し、
しかも血栓膜が薄いこと、内皮膜の生成にも時間を要す
るが、その間に血栓の成長がなく、内皮膜の肥厚がない
ことなど長い間垂泡の的であった小口径人工血管実用へ
の道を開いたものである。又漏血防止に与った水溶性高
分子は、時間とともに生体に吸収され、ついに完全に生
体化する。生体吸収性のよい水溶性高分子としてポリビ
ニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリサッカ
ライド、コンドロイチン硫酸、アテロコラーゲン、ゼラ
チン、アルギン酸などがある。

本発明に用いられるアテロコラーゲンは本来不溶性のコ
ラーゲンをペプシンで処理して可溶性としたものであり
、ゼラチンともども本来生体内に存在するものであり、
しかも抗原抗体反応はない。

これらの天然の化合物は、内皮膜の生成に有益な作用を
するものと考えられる。

本発明に用いられるポリエチレングリコール又はその共
重合体、ポリビニルピロリドンは血液中からアルブミン
を選択的に吸着する特殊性があり、吸着したアルブミン
は抗血栓付与に重要な役割を果たす上、ポリエチレング
リコールは繊維の柔軟性を付与する性質があり、処理後
の血管補綴物が非常に柔軟性に富み、取り扱い易く、血
管など生体組織への縫合も容易である。柔軟性を与える
にはポリエチレングリコールは液状のもの（分子量６０
０以下）のものを用いると最も効果があるが、螺状のも
の（分子ｉ１８００〜１５００）、フレーク状のもの（
分子量１６００〜３０００）もいずれも用いることが出
来る。ポリビニルアルコールは分子量３００〜５０００
までの間で用いることが出来るが鹸化度は９５％以上の
ものが好ましい。

ポリビニルアルコールは生体に対し異常な反応を全くお
こさず、生体適合性がよいので好ましく用いられる。ポ
リビニルピロリドンは、代用血漿としても用いられるも
のであり分子量３００〜１０，０００までの間で好まし
く用いられる。又ジアセトンアクリルアミド重合体、ポ
リ−２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン
酸（又はその塩）ポリヒドロキシエチルメタクリレート
、ポリヒドロキシアクリレートの如き水膨潤性の大きい
高置〜子も好ましく用いられる。これらの水溶性高分子
あるいは水膨潤性高分子は人工血管の組織の空隙の中に
ポリシロキサンネットワークに交絡して存在し、水と接
すると膨潤して人工血管組織の空隙内にひろがりゲル状
となるので血液の漏血を効果的に防止し、かつ血液中の
アルブミンを選択的に吸着して原生体化するために血栓
を生じないというおどろくべき特徴を示すのである。

本発明に適用される人工血管は特に限定する必要はない
が、ポリエステル繊維編織物よりなる血管補綴物、延伸
フィブリル化処理した弗素樹脂系、−のいわゆるＥ　Ｐ
　Ｔ　Ｆ　Ｅ　（Ｅｘｐａｎｄｅｄ　　Ｐｏｂｙｔｅｔ
ｒａｆｌｕｏｒＥｈｙｌｅｎｅ　）及びポリウレタン製
の血管補綴物が用いられる。本発明はこれ以外の人工血
管にも適用出来、例えばコラーゲン繊維の編織血管補綴
物や動物の生体の一部を利用した例えば豚の尿道組織を
利用した人工血管、生類動脈を利用したもの、人鯛帯静
脈血管などを利用したものにも適用出来る。血管補綴物
としては人工血管や心臓用パッチ、心臓血管系パッチ、
抹消血管系パッチなども含まれる。

処理する方法は、方法の処理液に、上記血管補綴物を充
分に浸漬し、血管補綴物の表面を充分に接触させて編ｖ
ＩＡ網目、ないしフィブリル化した徽細繊維部に充分に
ぬらして乾燥すればよい。乾燥によって有機溶剤が蒸発
し一方空気中より水分を吸収して珪素化合物は架橋反応
をも含んだ縮合重合を行い不溶性のポリシロキサン分子
架橋体となり、水溶性又は水膨潤性高分子を交絡して本
発明の加工処理が完成する。又この浸漬の前に予めグロ
ー放電、高周波単極火花放電を行って処理液と血管補綴
物の内面の親和性をあげてもよい。溶剤の蒸発に伴って
用いた高分子、シロキサン成分は濃縮し、縮合架橋反応
が進行して分子網目を遂次完成し、本発明の加工処理が
完成する。加工処理むき血管補綴物が弗素樹脂系のＰＴ
ＦＥの場合やポリウレタンの場合、処理表面の疎水性を
減じるために予め水溶性の有機溶剤、例えばテトラヒド
ロフラン、アセトン、アルコールなどで処理して、これ
らの溶剤で加工表面をぬらした上で本発明の加工処理を
行うと、血管補綴物の表面を満遍なく行えて好ましい。

〔作　用〕

本発明の特徴は、すでに詳細にのべたように第１に、血
管補織物の血栓膜の形成を遅延させかつ生成膜が薄いこ
と、第２に内生膜が薄く、この膜が肥厚しないこと、し
たがって第３の特徴として小口径人工血管が長期に亘っ
て開存性を保つこと、第４に本加工処理によって、形成
は漏血がほとんどな〈従来のいわゆるプレクロッティン
グが不要であること、第５に本加工処理によって編織物
繊維同志が接着するために、繊維のほつれがないことな
どの特徴を有している。本発明において従来ポリエステ
ル繊維では、内皮膜生成を促進するため有孔性が必要で
あり、一方この有孔性のために漏血が生じ、これを防ぐ
ために、治療前に患者の血液で処理してその孔を患者自
身の血液で凝血させることによって穴ふさぎを行うプレ
クロッティングが不可欠とされていた。本発明は水溶性
の高分子を分子交絡によって不溶化しているために、こ
れらの水溶性分子は溶出しないが水を吸収して膨潤する
ために血液の漏出を防ぎプレクロッティングの必要をな
くしたものでこの点のみをもってしても大きい意義を有
するものである。

以下、本発明を更に具体例によって詳細に説明するが本
実施例は決して特許請求の範囲を制限するものではない
。

実施例１ 交互浸入網目高分子溶液の調製１−（１）ポリエチレン
グリコール（分子量６０００）をテトラヒドロフランに
溶解し、３５％溶液として室温で激しく攪拌しながら、
トリアセトキシシランの３０％溶液を注意深く滴下した
。ポリエチレングリコールとトリアセトキシシランの重
量比は３／２である。滴下終了後、更に一時間攪拌を続
行して得た溶液を調製溶液（１−（１））とする。

交互浸入網目高分子溶液の調製１−（２）ポリビニルア
ルコール（重合度１８００、鹸化度９９．８％）をジメ
チルスルホキシド１８％溶液とした。３５℃に保ち、用
いたポリビニルアルコールに対し４０重量％のテトラア
セトキシシラン−ジアセトキシジメチルシラン混合物（
８：　２）のジメチルスルホキシド溶液を注意深く滴下
した。

溶液は透明の清澄液である。これを調製溶液（１−（２
））とする。

交互浸入網目高分子溶液の調製１−（３）調製溶液（１
−（１））に２％に相当する水を加えて時折攪拌して一
週間熟成した溶液の性状は見かけ上はとんど変わらない
透明溶液である。これを調製溶液（１−（３））とした
。

、−交互浸入網目高分子溶液の調製１−（４）〜（７）
ポリビニルピロリドン、アテロコラーゲン、ポリエチレ
ングリコール−ポリプロピレングリコールブロック共重
合物を夫々用い、これらのテトラヒドロフラン溶液をつ
くり、これに用いた高分子と同量（重量）のテトラエト
キシシラン−ジェトキシジメチルシラン混合物（１：２
）を滴下し、３５℃で３時間攪拌した。このように調製
した溶液を夫々調製液１−　（４）　、１−　（５）　
、１−（６）　、１−　（７）とした。

実施例２ 交互浸入網目高分子溶液の調製２−　（１）市販ヘパリ
ンナトリウム塩（１６４単位／■）３．６ｇの１０％水
溶液中に、セチルピリジニウムクロリド７．４ｇの５％
水溶液をかきまぜながら加え、生じた白色析出物を、遠
心分離し、くり返し水洗して単離、精製し、凍結乾燥後
五酸化リン上で真空下に２日間乾燥してヘパリンセチル
ピリジニウム塩９．３ｇを得た。

ヘパリンセチルピリジニウム塩１０重量部をジクロロメ
タンに？容かして４％？容液とし、これにメチルトリア
セトキシシラン−ジメチルジアセトキシシラン混合物（
１：　２）を１２重量部加えて均一溶液を得た。この溶
液を調製溶液（２−（１）’）とした。

参考例１　含ヘパリン溶液の調製−参考溶液（Ｒ実施例
２で得られたヘパリンセチルピリジニウム塩１０重量部
をジクロロメタンに溶かして４％溶液とし、これに信越
化学類−液型室温硬化シリコーンゴムＫＥ４２ＲＴＶ６
重量部を加え激しく攪拌した。用いたシリコーンゴム液
はジクロロメタンに溶けず微粒子として分散した。放置
するとシリコーンゴム液は溶けずに二層に分離する。使
用前に激しく攪拌したものを参考溶液（Ｒ−１）とした
。

交互浸入網目高分子溶液２−　（２） 重合度２０，０００のポリエチレングリコール（フレー
ク状）と重合度５００のポリエチレングリコール（液状
）の８０：２０混合物をジクロロメタンに溶かし、８％
溶液とした。これにポリエチレングリコールの３０重貴
簡に相当するヘパリンセチルピリジニウム塩を加えてよ
く混合し、均一な溶液とした。これに用いたポリエチレ
ングリコールに対して８０重量％のテトラアセトキシシ
ランを加えて攪拌した。これを調製溶液（２−（２））
とする。

交互浸入網目高分子溶液の調製２−（３）ゼラチンをジ
メチルホルムアミドに溶かし濃度を１．０％とした。こ
れにメチルトリアセトキシシラン−ジメチルジアセトキ
シシラン（３：　７）をゼラチンと同量加えて均一溶液
とし調製溶液（２−（３））とした以外は上の例と同じ
である。得られた溶液を調製溶液（２−（３））とする
。

交互浸入網目高分子の調製２−　（４）溶媒としてジメ
チルホルムアミド混合液を用いた以外は２−　（１）と
同様である。この例の調製溶液を２−　（４）とする。

実施例３　交互浸入高分子溶液の調製３−（１）（１）
ポリビニルアルコールピロリドン（分子量４００００　
）　５％、ポリエチレングリコール（重合度１３００）
５％を含むジオキサン溶液にテトラエトキシシランをポ
リマーの３倍重量部添加し、４０℃で激しく攪拌均一な
溶液を得た（調製溶液３−　（１））。この溶液は２ケ
月を経ても全く安定であった。

（２）分子量６００００のポリエチレングリコール１％
、分子蓋３６００ＱＯのポリビニルピロリドン５％を含
む酢酸エチル−テトラヒドロフラン（１：　２）溶液を
つくり、これに上記ポリマーの総重量と同量のトリアセ
トキシシラン−ジアセトキシジメチルシラン混合物（７
：　３）のテトラヒドロフラン溶液を攪拌下に滴下し、
均一な溶液とし、これに系の０．５％の水を加え充分に
攪拌した。

２週間後も外見上全く変わらぬ透明溶液である（調製溶
液３−　（２）”）。

（３）重合度８００のポリサッカライド７％、分子量６
００００のポリエチレングリコール５％を含むジメチル
アセトアミド溶液に、テトラアセトキシシラン−ジアセ
トキシジメチルシラン（１：　１）、−４混合物のジオ
キサン溶液を添加して攪拌し、均一な溶液を得た（調製
溶液３−　（３）”）。

（４）セラチンとアテロコラーゲン（１：　１）混合物
１．５％、ポリエチレングリコール５％を含むジメチル
ホルムアミド溶液を６０℃に保って均一の溶液とし、こ
れにテトラメトキシシラン−トリメトキシシランの混合
物（６：　４）を添加し、５０℃で攪拌し均一溶液を得
た（調製溶液３−（４））。

実施例４　加工処理−ポリエステル系人工血管内径１　
ＯＮ、４ｍ、３ｍ、２ｍのポリエステル繊維（テトロン
　［相］の平織による、蛇腹加工をほどこした人工血管
を用意した。

本人工血管の織物は０．３ｄのポリエチレンテレフタレ
ート長繊維から織られたもので有孔度は１２０（ｍｌ／
ｃｒｌ／　１２０　ｎ＋ｊ？Ｈｇ）であった。

これらの人工血管を、実施例１．２．３で調製した各処
理液に夫々５分〜１０分浸漬し、殊に人工血管の内腔に
満遍なく潰し、内部より外部へ溶液が移動するように強
制した。処理を終わった人工血管は風乾した。

実施例５　加工処理−ポリウレタン系人工血管メディカ
ルグレードのポリエーテル系ポリウレタンをテトラヒド
ロフランに溶かし２４％溶液とし湿式法でチューブをつ
くった。このチューブは膜壁がスポンジ状の構造を有し
ている。このように用意したポリウレタン人工血管の内
径は３　＋ｕと１０龍である。これらを用いて、実施例
１．２．３で調製した処理溶液で血管内面に浸漬処理す
るが、このポリウレタン人工血管のスポンジ空隙間に処
理溶液がゆきわたるように、人工血管を適度に引っ張っ
たり軽くおさえたりして充分に処理液が各微細フィブリ
ルに接触するようにする。処理後の人工血管は風乾した
。

実施例６ 実施例４で加工処理した人工血管を用いて、雑種成人を
用いて腸骨動脈と端一端結合で人工血管の移植施術を夫
々１０例づつ行い、その結果を下記に一括して示した。

実験　人工血　移植場所　加工処　３ケ　６ケ　１年階
　　管口径　　　　　遅波　　　′　　後　後（１）　
　　４ｆｉ　腸骨動脈　１−　（１）　　　◎　　◎　
　◎（２）　　　　４　ｆｌ　　　同上　　１−（２）
　　　◎　　◎　　０（３）　　　　４　ｔｍ　　　同
上　　１−（３）　　　◎　　◎　　◎（４）　　　　
４　ｉｎｉ　　　同上　　１−（４）　　　◎　　◎　
　◎（５）４璽ｌ　　同上　　１−（５）　　　◎　　
◎　　０（６）４輪　　同上　　１−（６）　　　◎　
　◎　　◎（７）　　　　４ｍ重　　同上　　１−（７
）　　　◎　　◎　　◎（８）　　　　３　ｍ東　大腿
動脈　２−　（１）　　　◎　　◎　　０（９）　　　
　３ケｍ　　　同上　　２−　（２）　　　　◎　　◎
　　◎（ＩＯ”）　　　３龍　　同上　　２−　（３）
　　　　◎　　◎　　◎（１１）　　　２龍　　同上　
　２−　（１）　　　◎　　◎　　○（１２）　　　’
２ｍ　　　同上　　２−　（１）　　　◎　　◎　　０
（１３）　　　２ｍｍ　　　同上　　２−　（１）　　
　◎　　◎　　○（１４）　’　　　２　ｖｍ　　　同
上　　３−　（１）　　　◎　　◎　　◎（１５）　　
　２韮　　同上　　３−　（２）　　　◎　　◎　　◎
（１６）　　　２　ｍｍ　　　同上　　３−　（３）　
　　◎　　◎　　◎（１７）　　　２１１　　　同上　
　Ｒ−Ｉ　　　　Ｘ　　　Ｘ　　　Ｘ（１８）　　　３
ｎ＋　　　同上　　Ｒ−１−ＯＸＸ（１９）　　　３鶴
　　同上　　　　　　　（−）　　（−）　　（−）＜
２０）　　　２ｎ＋　　　同上　　、＋　　　（−）（
−）（−）０８０％以上開存、　　０６０％以上開存、
×閉鎖開存６０％以下、　　（−）全部閉鎖実施例７ 実施例５でつくった３龍血管を用いて雑種成人の大腿動
脈に移植した結果を下記に示す。各１０例づつ行った。

処理液　　　　　　１０例仲の開存例数３ケ　１　　　
１１ Ｒ−（１）　　　　　　　　　４　　　　　　２ｌ−（
１）　　　　　　　　　　　　９　　　　　　　　　９
ｌ−（２）　　　　　　　　　　　　８　　　　　　　
　　８ｌ−（３）　　　　　　　　　　　１０　　　　
　　　　１０ｌ−（４）　　　　　　　　　　　　９　
　　　　　　　　８ｌ−（５）　　　　　　　　　　　
　９　　　　　　　　　９ｌ−（６）　　　　　　　　
　　　１　０　　　　　　　　１０ｌ−（７）　　　　
　　　　　　　　　９　　　　　　　　　　８＼＼、− ２〜（４）　　　　　　　　　　　　９　　　　　　　
　　８一〇〇 ＊　未処理のもの 実施例８ 市販のダクロン織物製及びテフロンフェルト製のパンチ
を夫々処理液２−（１）　、２−　（２）、３−　（１
）で処理し、雑種成人の下向大動脈に補綴した。３ケ月
後取り出してみる。はとんど血栓がなく内皮細胞も幼若
であった。

一方、処理しないものは一面に血栓が覆っており、内皮
細胞が成育していたがその厚みは約１ｍに達していた。

尚、短期での比較のために全く同じ条件で実験して一週
間後に取り出したものを比べると未処理のものは一面に
血栓が生じていたが、上記の処理を行ったものは全く血
栓がみられなかった。

比較例２ 実施例２の２−　（１）溶液と参考例Ｒ−１溶液で処理
した人工血管（ダクロン製４ｍｍ）を用いて３７℃の流
れ巾でヘパリンの脱落量を調べた。経時的にとったデー
タをまとめると次のようである。

２−（１）　　１２％　２６％　２６％　２９％　２９
％　３１％　３４％Ｒ−（１）　　３９％　４２％　５
３％　６０％　７４％　９３％　９７％Ｒ−（１）はＩ
ＰＨになっていないので１ケ月後には９０％のヘパリン
が流出してしまうが２−（１）はＩＰＮを形成するので
ヘパリンは長時間保持されることが示されている。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、水溶性及び／又は水膨潤性の高分子化合物を有機溶
   剤に溶解して得られる溶液に、水によって活性化し、縮
   合反応によってポリシロキサンを生成する同一分子中に
   １０ケ以下の珪素原子を有する架橋性の含珪素化合物を
   加え、得られた溶液で血管補綴物を処理し、架橋ポリシ
   ロキサンと、これによって不溶化した水溶液及び／又は
   水膨潤性高分子とから構成される組成物を前記血管補綴
   物に形成させたことを特徴とする血管補綴物。 ２、水溶性及び／又は水膨潤性の高分子化合物と、前記
   架橋性含珪素化合物とを含む有機溶液に、水を所定量加
   えたのち、血管補綴物を処理することを特徴とする特許
   請求の範囲第１項に記載の血管補綴物。