【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
本発明は新規な１，７−ナフチリジン誘導体に
関する。
本発明の１，７−ナフチリジン誘導体は文献未
載の新規化合物であつて、下記一般式(1)で表わさ
れる。
〔式中R1は水素原子又はフエニル低級アルキル
基を、R2は水素原子又は低級アルカノイル基を
それぞれ示す。〕
上記一般式(1)で表わされる１，７−ナフチリジ
ン誘導体は、狭心症、不整脈、血栓症の予防乃至
治療剤、降圧剤として有用な後記一般式(9)で表わ
される１，７−ナフチリジン誘導体を合成するた
めの中間体として有用であると共に、それ自身で
血小板凝集抑制作用及び抗菌作用を有し、血栓症
の予防乃至治療剤、抗菌剤として有用である。
本発明においてR1で示されるフエニル低級ア
ルキル基としては具体的にはベンジル、２−フエ
ニルエチル、１−フエニルエチル、３−フエニル
プロピル、４−フエニルブチル、１，１−ジメチ
ル−２−フエニルエチル、５−フエニルペンチ
ル、６−フエニルヘキシル、２−メチル−３−フ
エニルプロピル、ジフエニルメチル基等を挙げる
ことができ、またR2で示される低級アルカノイ
ル基としては具体的にはホルミル、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノ
イル、tert−ブチルカルボニル、ヘキサノイル基
等を挙げることができる。
上記一般式(1)で表わされる本発明化合物のうち
代表的なものを以下に掲げる。
Γ１−ベンジル−５−アセチルオキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン
−２−オン
Γ１−ベンジル−５−プロピオニルオキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリ
ジン−２−オン
Γ１−ベンジル−５−ブチリルオキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン
−２−オン
Γ１−ベンジル−５−ペンタノイルオキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリ
ジン−２−オン
Γ１−ベンジル−５−ヘキサノイルオキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリ
ジン−２−オン
Γ１−（２−フエニルエチル）−５−アセチルオキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−
ナフチリジン−２−オン
Γ１−（１−フエニルエチル）−５−アセチルオキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−
ナフチリジン−２−オン
Γ１−（３−フエニルプロピル）−５−プロプオニ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−
ナフチリジン−２−オン
Γ１−（４−フエニルブチル）−５−ペンタノイル
オキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，
７−ナフチリジン−２−オン
Γ１−（５−フエニルペンチル）−５−ヘキサノイ
ルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
１，７−ナフチリジン−２−オン
Γ１−（６−フエニルヘキシル）−５−アセチルオ
キシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７
−ナフチリジン−２−オン
Γ１−（１，１−ジメチル−２−フエニルエチル）
−５−アセチルオキシ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−１，７−ナフチリジン−２−オン
Γ１−ベンジル−５−ヒドロキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−２
−オン
Γ５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−１，７−ナフチリジン−２−オン
Γ１−（２−フエニルエチル）−５−ヒドロキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフ
チリジン−２−オン
Γ１−（１−フエニルエチル）−５−ヒドロキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフ
チリジン−２−オン
Γ１−（３−フエニルプロピル）−５−ヒドロキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナ
フチリジン−２−オン
Γ１−（４−フエニルブチル）−５−ヒドロキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフ
チリジン−２−オン
Γ１−（５−フエニルペンチル）−５−ヒドロキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナ
フチリジン−２−オン
Γ１−（６−フエニルペンチル）−５−ヒドロキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナ
フチリジン−２−オン
Γ１−（１，１−ジメチル−２−フエニルエチル）
−５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１，７−ナフチリジン−２−オン
Γ５−アセチルオキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１，７−ナフチリジン−２−オン
Γ５−ブチリルオキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１，７−ナフチリジン−２−オン
本発明の化合物は種々の方法により製造される
が、その好ましい一例を挙げれば例えば下記反応
行程式−１〜４に示す方法により製造される。
〔式中R1′はフエニル低級アルキル基を、R2′は低
級アルカノイル基を、X1はハロゲン原子をそれ
ぞれ示す。〕
一般式(2)の化合物と一般式(3)の化合物との反応
は、一般に適当な溶媒、例えばクロルベンゼン、
ニトロベンゼン、ベンゼン、キシレン、トルエン
等の芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド等の溶媒中にて行なわれ
る。一般式(2)の化合物と一般式(3)の化合物の使用
割合としては、通常前者に対して後者を少なくと
も等モル程度、好ましくは等モル〜２倍モル程度
とするのがよい。該反応は通常50〜200℃程度、
好ましくは100〜150℃にて行なわれ、一般に５〜
30時間程度で反応は終了する。斯くして一般式(4)
の化合物が製造される。ここで出発原料として用
いられる一般式(2)の化合物及び一般式(3)の化合物
はいずれも公知の化合物である。
一般式(4)の化合物の脱水素反応は、適当な溶媒
中脱水素化剤を使用して行なわれる。用いられる
脱水素化剤としては例えば２，３−ジクロロ−
５，６−ジシアノベンゾキノン、クロラニル
（２，３，５，６−テトラクロロベンゾキノン）
等のベンゾキノン類、Ｎ−ブロモコハク酸イミ
ド、Ｎ−クロルコハク酸イミド、臭素等のハロゲ
ン化剤、二酸化セレン、パラジウム−炭素、パラ
ジウム黒、酸化パラジウム、ラネーニツケル等の
水素化触媒を挙げることができる。脱水素化剤と
してベンゾキノン類やハロゲン化剤を使用する場
合、その使用量としては特に限定されず広い範囲
から適宜選択すればよいが、通常一般式(4)の化合
物に対して通常１〜５倍モル量、好ましくは１〜
２倍モル量使用するのがよい。また脱水素化剤と
して水素化触媒を使用する場合、その使用量とし
ては通常の触媒量程度、例えば一般式(4)の化合物
に対して等重量〜３倍重量程度とするのがよい。
また溶媒としてはジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、メトキシエタノール、ジメトキシエタン等の
エーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、テ
トラリン、クメン等の芳香族炭化水素類、ジクロ
ロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩
化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ブタノール、
アミルアルコール、ヘキサノール等のアルコール
類、酢酸等の極性プロトン溶媒類、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチル
リン酸トリアミド等の極性非プロトン溶媒類等を
例示できる。該反応は通常室温〜300℃、好まし
くは室温〜200℃にて行なわれ、一般に１〜40時
間程度で反応は終了する。斯くして上記一般式(1)
で表わされる本発明化合物のうちR1がフエニル
低級アルキル基を示し且つR2が低級アルカノイ
ル基を示す化合物（一般式（1a）の化合物）が
製造される。
尚上記一般式(2)の化合物と一般式(3)の化合物と
の反応において、一般式(4)の化合物と共に一般式
〔式中R1′及びR2′は前記と同じ。〕
で表わされる化合物が少量副生するが、この一般
式(5)の化合物を脱水素することにより上記一般式
（1a）の化合物を得ることができる。一般式(5)の
化合物の脱水素反応は、上記一般式(4)の化合物の
脱水素反応と同様の条件下に行なうことができ
る。
〔式中R1′及びR2′は前記に同じ。〕
一般式（1a）の化合物の加水分解反応は、適
当な酸又は塩基の存在下適当な溶媒中にて行なわ
れる。ここで使用される酸としては例えば硫酸、
塩酸等を挙げることができ、また塩基としては例
えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等
を挙げることができる。斯かる酸又は塩基を一般
式（1a）の化合物に対して少なくとも等モル量、
通常は大過剰量反応系内に存在させるのがよい。
また用いられる溶媒としては例えば水、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、アセトン等
を挙げることができる。該反応は通常室温〜100
℃程度にて行なわれ、一般に0.5〜５時間程度で
反応は終了する。斯くして上記一般式(1)で表わさ
れる本発明化合物のうちR1がフエニル低級アル
キル基を示し且つR2が水素原子を示す化合物
（一般式（1b）の化合物）が製造される。
上記一般式(1)で表わされる本発明の化合物のう
ちR1及びR2が共に水素原子を示す化合物（一般
式（1c）の化合物）は下記反応行程式−３に示す
如く一般式（1a）の化合物又は一般式（1b）の
化合物から製造される。
〔式中R1′及びR2′は前記に同じ。〕
一般式（1a）又は（1b）の化合物から一般式
（1c）の化合物を得るには、例えば液体アンモニ
ア中で、一般式（1a）又は（1b）の化合物に金
属ナトリウム、金属リチウム等のアルカリ金属を
作用させればよい。斯かるアルカリ金属の使用量
としては一般式（1a）又は（1b）の化合物に対
して通常少なくとも等モル量程度、好ましくは３
〜７倍モル量とするのがよい。該反応は通常−70
〜−20℃程度にて行なわれ、一般に0.5〜３時間
程度で反応は終了する。斯くして一般式（1c）の
化合物が製造される。
〔式中R2′は前記に同じ。〕
上記一般式(1)で表わされる本発明の化合物のう
ちR1が水素原子を示し且つR2が低級アルカノイ
ル基を示す化合物（一般式（1d）の化合物）は
一般式（1c）の化合物に低級アルカノイル酸又は
その酸無水物を適当な溶媒中、例えばピリジン中
にて反応させることにより製造される。使用され
る低級アルカノイル酸又はその酸無水物としては
例えば酢酸、酪酸、無水酢酸、無水酪酸等を挙げ
ることができる。
斯くして得られる上記一般式(1)の本発明の化合
物は、医薬的に許容される酸を作用させることに
より容易に酸付加塩とすることができ、本発明は
この酸付加塩をも包含する。上記において酸とし
ては例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等
の無機酸、酢酸、シユウ酸、コハク酸、マレイン
酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、
マロン酸、メタンスルホン酸、安息香酸等の有機
酸等を挙げることができる。
上記一般式(1)で表わされる本発明の化合物は、
下記反応行程式−５に示す如くして、狭心症、不
整脈、血栓症の予防乃至治療剤、降圧剤として有
用な一般式(9)で表わされるナフチリジン誘導体に
誘導し得る。
〔式中X2はハロゲン原子を、Ｙは基
The present invention relates to novel 1,7-naphthyridine derivatives. The 1,7-naphthyridine derivative of the present invention is a novel compound that has not been described in any literature and is represented by the following general formula (1). [In the formula, R 1 represents a hydrogen atom or a phenyl lower alkyl group, and R 2 represents a hydrogen atom or a lower alkanoyl group, respectively. ] The 1,7-naphthyridine derivative represented by the general formula (1) above is useful as a prophylactic or therapeutic agent for angina pectoris, arrhythmia, thrombosis, and an antihypertensive agent. It is useful as an intermediate for synthesizing naphthyridine derivatives, and also has platelet aggregation inhibiting and antibacterial effects by itself, making it useful as a prophylactic or therapeutic agent for thrombosis and an antibacterial agent. In the present invention, the phenyl lower alkyl group represented by R 1 is specifically benzyl, 2-phenylethyl, 1-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 1,1-dimethyl-2-phenylethyl, 5-phenylethyl, Specific examples include phenylpentyl, 6-phenylhexyl, 2-methyl-3-phenylpropyl, diphenylmethyl groups, and lower alkanoyl groups represented by R2 include formyl, acetyl, propionyl, butyryl, Examples include isobutyryl, pentanoyl, tert-butylcarbonyl, and hexanoyl groups. Representative compounds of the present invention represented by the above general formula (1) are listed below. Γ1-benzyl-5-acetyloxy-1,2,
3,4-tetrahydro-1,7-naphthyridin-2-one Γ1-benzyl-5-propionyloxy-1,
2,3,4-tetrahydro-1,7-naphthyridin-2-one Γ1-benzyl-5-butyryloxy-1,2,
3,4-tetrahydro-1,7-naphthyridin-2-one Γ1-benzyl-5-pentanoyloxy-1,
2,3,4-tetrahydro-1,7-naphthyridin-2-one Γ1-benzyl-5-hexanoyloxy-1,
2,3,4-tetrahydro-1,7-naphthyridin-2-one Γ1-(2-phenylethyl)-5-acetyloxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,7-
naphthyridin-2-one Γ1-(1-phenylethyl)-5-acetyloxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,7-
Naphthyridin-2-one Γ1-(3-phenylpropyl)-5-propionyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,7-
naphthyridin-2-one Γ1-(4-phenylbutyl)-5-pentanoyloxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,
7-Naphthyridin-2-one Γ1-(5-phenylpentyl)-5-hexanoyloxy-1,2,3,4-tetrahydro-
1,7-naphthyridin-2-one Γ1-(6-phenylhexyl)-5-acetyloxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,7
-Naphthyridin-2-one Γ1-(1,1-dimethyl-2-phenylethyl)
-5-acetyloxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,7-naphthyridin-2-one Γ1-benzyl-5-hydroxy-1,2,3,
4-tetrahydro-1,7-naphthyridine-2
-one Γ5-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,7-naphthyridin-2-one Γ1-(2-phenylethyl)-5-hydroxy-
1,2,3,4-tetrahydro-1,7-naphthyridin-2-one Γ1-(1-phenylethyl)-5-hydroxy-
1,2,3,4-tetrahydro-1,7-naphthyridin-2-one Γ1-(3-phenylpropyl)-5-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,7-naphthyridin-2 -one Γ1-(4-phenylbutyl)-5-hydroxy-
1,2,3,4-tetrahydro-1,7-naphthyridin-2-one Γ1-(5-phenylpentyl)-5-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,7-naphthyridin-2 -one Γ1-(6-phenylpentyl)-5-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,7-naphthyridin-2-one Γ1-(1,1-dimethyl-2-phenylethyl)
-5-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,7-naphthyridin-2-one Γ5-acetyloxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,7-naphthyridin-2-one Γ5- Butyryloxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,7-naphthyridin-2-one The compound of the present invention can be produced by various methods, but preferred examples include the following reaction schemes -1 to 4. Manufactured by the method shown below. [In the formula, R 1 ′ represents a phenyl lower alkyl group, R 2 ′ represents a lower alkanoyl group, and X 1 represents a halogen atom. ] The reaction between the compound of general formula (2) and the compound of general formula (3) is generally carried out using a suitable solvent, such as chlorobenzene,
Aromatic hydrocarbons such as nitrobenzene, benzene, xylene, toluene, dimethylformamide,
It is carried out in a solvent such as dimethyl sulfoxide. The ratio of the compound of general formula (2) and the compound of general formula (3) to be used is usually at least about equimolar, preferably about equimolar to about twice the molar amount of the latter to the former. The reaction is usually carried out at a temperature of about 50 to 200°C.
The temperature is preferably 100 to 150°C, and generally 5 to 150°C.
The reaction completes in about 30 hours. Thus, the general formula (4)
of compounds are produced. The compound of general formula (2) and the compound of general formula (3) used here as starting materials are both known compounds. The dehydrogenation reaction of the compound of general formula (4) is carried out using a dehydrogenating agent in a suitable solvent. The dehydrogenating agent used is, for example, 2,3-dichloro-
5,6-dicyanobenzoquinone, chloranil (2,3,5,6-tetrachlorobenzoquinone)
Examples include benzoquinones such as N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide, halogenating agents such as bromine, and hydrogenation catalysts such as selenium dioxide, palladium-carbon, palladium black, palladium oxide, and Raney nickel. When using benzoquinones or a halogenating agent as a dehydrogenating agent, the amount used is not particularly limited and may be appropriately selected from a wide range, but it is usually 1 to 5 halides per compound of general formula (4). Double molar amount, preferably 1 to
It is better to use twice the molar amount. Further, when a hydrogenation catalyst is used as a dehydrogenating agent, the amount used is preferably about the same amount as the usual catalyst amount, for example, about the same weight to about 3 times the weight of the compound of general formula (4).
Examples of solvents include ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, methoxyethanol, and dimethoxyethane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, tetralin, and cumene, and halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform, and carbon tetrachloride. class, butanol,
Examples include alcohols such as amyl alcohol and hexanol, polar protic solvents such as acetic acid, and polar aprotic solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and hexamethylphosphoric triamide. The reaction is usually carried out at room temperature to 300°C, preferably room temperature to 200°C, and is generally completed in about 1 to 40 hours. Thus, the above general formula (1)
Among the compounds of the present invention represented by the above, a compound in which R 1 represents a phenyl lower alkyl group and R 2 represents a lower alkanoyl group (compound of general formula (1a)) is produced. In addition, in the reaction between the compound of general formula (2) and the compound of general formula (3), the compound of general formula (4) and the compound of general formula [In the formula, R 1 ′ and R 2 ′ are the same as above. ] Although a small amount of the compound represented by the above is produced as a by-product, the compound of the general formula (1a) can be obtained by dehydrogenating this compound of the general formula (5). The dehydrogenation reaction of the compound of general formula (5) can be carried out under the same conditions as the dehydrogenation reaction of the compound of general formula (4) above. [In the formula, R 1 ′ and R 2 ′ are the same as above. ] The hydrolysis reaction of the compound of general formula (1a) is carried out in a suitable solvent in the presence of a suitable acid or base. Examples of acids used here include sulfuric acid,
Examples of the base include potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, and sodium hydrogen carbonate. such acid or base in at least an equimolar amount to the compound of general formula (1a),
Usually, it is preferable to have a large excess amount present in the reaction system.
Examples of solvents that can be used include water, methanol, ethanol, isopropanol, and acetone. The reaction is usually carried out at room temperature to 100°C.
The reaction is carried out at a temperature of approximately 0.0°C and is generally completed in approximately 0.5 to 5 hours. In this way, among the compounds of the present invention represented by the above general formula (1), a compound in which R 1 represents a phenyl lower alkyl group and R 2 represents a hydrogen atom (compound of general formula (1b)) is produced. Among the compounds of the present invention represented by the above general formula (1), compounds in which R 1 and R 2 both represent hydrogen atoms (compounds of general formula (1c)) are represented by the general formula (1a ) or a compound of general formula (1b). [In the formula, R 1 ′ and R 2 ′ are the same as above. ] To obtain the compound of general formula (1c) from the compound of general formula (1a) or (1b), for example, add metallic sodium, metallic lithium, etc. to the compound of general formula (1a) or (1b) in liquid ammonia. All you have to do is apply an alkali metal. The amount of such alkali metal to be used is usually at least about an equimolar amount, preferably 3 molar to the compound of general formula (1a) or (1b).
It is preferable to set the amount to ~7 times the molar amount. The reaction is usually −70
The reaction is carried out at about -20°C and generally completes in about 0.5 to 3 hours. In this way, a compound of general formula (1c) is produced. [In the formula, R 2 ' is the same as above. ] Among the compounds of the present invention represented by the above general formula (1), the compound in which R 1 represents a hydrogen atom and R 2 represents a lower alkanoyl group (compounds of general formula (1d)) are compounds of general formula (1c) It is produced by reacting a lower alkanoic acid or its acid anhydride in a suitable solvent, for example, pyridine. Examples of the lower alkanoyl acids or acid anhydrides used include acetic acid, butyric acid, acetic anhydride, and butyric anhydride. The thus obtained compound of the present invention represented by the above general formula (1) can be easily converted into an acid addition salt by reacting with a pharmaceutically acceptable acid, and the present invention also relates to this acid addition salt. include. Examples of acids in the above include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and hydrobromic acid, acetic acid, oxalic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid, citric acid,
Examples include organic acids such as malonic acid, methanesulfonic acid, and benzoic acid. The compound of the present invention represented by the above general formula (1) is:
A naphthyridine derivative represented by the general formula (9), which is useful as a prophylactic or therapeutic agent for angina pectoris, arrhythmia, and thrombosis, and an antihypertensive agent, can be derived as shown in the following reaction scheme-5. [In the formula, X 2 is a halogen atom, Y is a group
【式】又は基[Formula] or group
【式】を、Ｒ
は低級アルキル基をそれぞれ示す。〕
一般式（1c）の化合物と一般式(6)で表わされる
エピハロヒドリンとの反応は、適当な塩基性化合
物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメト
キサイド、ナトリウムエトキサイド、水酸化ナト
リウム、金属ナトリウム、金属カリウム、ナトリ
ウムアミド等の無機塩基性化合物あるいはピペリ
ジン、ピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基
性化合物の存在下、無溶媒又はメタノール、エタ
ノール、イソプロパノール等の低級アルコール
類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン
類、エーテル、ジオキサン、ジエチレングリコー
ル、ジメチルエーテル等のエーテル類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、
水等の溶媒中にて行なわれる。該反応において一
般式(6)で表わされる化合物の使用量は、広い範囲
で適宜選択できるが、一般式（1c）で表わされる
化合物に対して通常は等モル〜過剰量好ましくは
５〜10倍モルとするのがよく、また該反応は０〜
150℃で進行するが好ましくは室温〜100℃で行な
われる。上記反応においては、一般式(6)で表わさ
れるエピハロゲノヒドリンは一般式（1c）で表わ
される化合物の水酸基と反応して通常該化合物に
（２，３−エポキシ）プロポキシ基又は３−ハロ
ゲン−２−ヒドロキシプロポキシ基を与える。一
般に反応生成物は之等の混合物として得られる。
かくして得られる反応生成物は特に分離精製す
ることなく混合物のまま引き続き一般式(8)で表わ
される第１級アミンと反応させることもでき、又
一般に用いられる精製法、例えば分別再結晶法、
カラムクロマトグラフイー等を適応して２，３−
エポキシプロポキシ基を有する化合物又は３−ハ
ロゲノ−２−ヒドロキシプロポキシ基を有する化
合物を分離精製して之等の夫々を一般式(8)で表わ
される第１級アミンと反応させることもできる。
一般式(7)の化合物と一般式(8)で表わされる第１
級アミン類との反応は適当な不活性溶媒中にて、
室温〜200℃好ましくは50〜120℃にて行なわれ、
通常数時間〜24時間程度で完結する。上記反応に
おいて不活性触媒としては、例えばジオキサン、
テトラヒドロフラン、エチレングリコール、ジメ
チルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、メタノー
ル、エタノールイソプロパノール等の低級アルコ
ール類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド等の極性溶媒を挙げることができる。また
上記反応においては、必要に応じて通常の塩基性
化合物を添加することができる。該塩基性化合物
としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ナ
トリウムアミド、水素化ナトリウム等の無機塩基
性化合物、トリエチルアミン、トリプロピルアミ
ン、ピリジン、キノリン等の三級アミン類を例示
できる。各原料の使用割合は、特に限定なく広い
範囲で適宜選択すればよいが、通常は一般式(7)で
表わされる化合物に対し一般式(8)で表わされる化
合物を等モル〜過剰量、好ましくは等モル〜５倍
モル量用いるのがよい。斯くして一般式(9)の化合
物が製造される。
斯くして得られる各々の行程での目的化合物
は、通常の分離手段により容易に単離精製するこ
とができる。該分離手段としては、例えば溶媒抽
出法、稀釈法、再結晶法、カラムクロマトグラフ
イー、プレパラテイブ薄層クロマトグラフイー等
を挙げることができる。
尚本発明は光学異性体も当然に包含するもので
ある。
以下に実施例及び参考例を挙げる。
実施例
(a) １−アセチル−３−ベンジルアミノ−５−オ
キソ−３，４−ジヒドロピペリジン20ミリモル
をクロロベンゼン100mlに溶かし、それにアク
リロイルクロライド20ミリモルのクロロベンゼ
ン溶液50mlを１時間要して滴下する。10時間還
流後、さらにアクリロイルクロライド20ミリモ
ル加える。反応混合物をさらに５時間還流し、
反応混合物を減圧留去する。得られたシロツプ
状の残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（溶出液：酢酸エチル）で精製する。第
１次溶出液を減圧留去し、得られた粗結晶を酢
酸エチルで再結晶して無色結晶の１−ベンジル
−７−アセチル−１，２，３，４，５，６，
７，８−オクタヒドロ−１，７−ナフチリジン
−２，５−ジオン1.9ｇを得る。mp149.5〜
150.5℃
次に第２次溶出液を減圧留去して、１−ベン
ジル−５−アセチル−１，２，３，４，５，
６，７，９−オクタヒドロ−１，５−ナフチリ
ジン−２，７−ジオン477mgを得る。IRスペク
トル、NMRスペクトルよりその生成を確認す
る。
IRνCHCl 3naxcm-1；1695、1655、1640、1600
NMR（CDCl3）δ：2.13、2.13−3.12、3.29−
4.23、4.96、5.68、7.00−7.40
(b) １−ベンジル−７−アセチル−１，２，３，
４，５，６，７，８−オクタヒドロ−１，７−
ナフチリジン−２，５−ジオン3.35ミリモルと
５％パラジウム−炭素２ｇをキシレン20mlに懸
濁し、130〜140℃で30時間加熱する。不溶物を
去後、液を減圧留去してシロツプ状の残留
物を得る。得られた残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（溶出後；酢酸エチル）で
精製して、つづいて酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
より再結晶して、無色結晶の１−ベンジル−５
−アセチルオキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１，７−ナフチリジン−２−オン446mg
を得る。mp97〜98℃
実施例 ２
１−ベンジル−５−アセチル−１，２，３，
４，５，６，７，９−オクタヒドロ−１，５−ナ
フチリジン−２，７−ジオン0.24ミリモル及び５
％パラジウム−炭素144mgをキシレン２mlに懸濁
し、130℃で30時間加熱する。不溶物を去後、
液を減圧留去し、シロツプ状の残留物を得る。
得られた残留物を薄層クロマトグラフイー（シリ
カゲル、展開液；酢酸エチル）で精製して、１−
ベンジル−５−アセチルオキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−２−オ
ン５mg及びmp117〜119℃（エーテルより再結）
の１−ベンジル−７−アセチルオキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−
２−オン18mgを得る。
実施例 ３
１−ベンジル−５−アセチルオキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−
２−オン10mg及び10％塩酸１mlをアセトン２mlに
溶かし、50℃で１時間加熱する。アセトンを減圧
留去後、残渣の水溶液を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液で中和し、析出結晶を取し、メタノール
より再結晶して、１−ベンジル−５−ヒドロキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフ
チリジン−２−オンを8.5mgを得る。mp239〜241
℃
実施例 ４
１−ベンジル−５−アセチルオキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−
２−オン0.34ミリモルをイソプロパノール−ドラ
イアイス浴で冷却して濃縮した液体アンモニアに
溶解し、30分間で、金属ナトリウム40mg（10mgづ
つ切つて徐々に）加える。黄色液体が完全に青色
になつた時点で反応は終了する。混合物を−50℃
でさらに30分撹拌し、その後青色溶液の色が完全
に消失するまで、塩化アンモニウムを加える。室
温でアンモニアを蒸発させ、残留物に無水メタノ
ールを加え、塩化ナトリウムを去し、液を減
圧濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイー（溶出液：酢酸エチル）で精製
し、次いでメタノールから再結晶して５−ヒドロ
キシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−
ナフチリジン−２−オン40mgを得る。
mp300℃以上
実施例 ５
１−ベンジル−５−ヒドロキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−２−
オン0.39ミリモル、金属ナトリウム18mg（６mgづ
つ切つて徐々に）液体アンモニア８mlを使つて、
上記実施例４と同様に処理して、５−ヒドロキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフ
チリジン−２−オン28mgを得る。mp300℃以上
参考例
(a) ５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１，７−ナフチリジン−２−オン0.37ミ
リモル、エピクロロヒドリン2.3ミリモル及び
ピペリジン１滴の混合物を室温で終夜撹拌す
る。得られた結晶を去後、液を減圧で濃縮
後、残渣をアセトンで結晶化し、メタノールか
ら再結晶して、５−（３−クロロ−２−ヒドロ
キシ）プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１，７−ナフチリジン−２−オン50mgを
得る。
mp230〜232℃
(b) ５−（３−クロロ−２−ヒドロキシ）プロポ
キシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７
−ナフチリジン−２−オン0.097ミリモル及び
tert−ブチルアミン0.5ミリモルをメタノール
0.4mlに溶かし、55〜60℃で６時間加熱する。
反応混合物を減圧乾固し、５−（３−tert−ブ
チルアミノ−２−ヒドロキシ）プロポキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフ
チリジン−２−オン・１塩酸塩を得る。上記塩
酸塩をIRA−410（溶出後：メタノール）で処理
し、５−（３−tert−ブチルアミノ−２−ヒド
ロキシ）プロポキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１，７−ナフチリジン−２−オン20mg
を得る。
mp230℃（分解）
５−（３−tert−ブチルアミノ−２−ヒドロ
キシ）プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１，７−ナフチリジン−２−オンをメタ
ノール中等モル量の塩酸で処理して、次にメタ
ノール−エーテルより再結晶して、５−（３−
tert−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ）プロポ
キシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７
−ナフチリジン−２−オン・１塩酸塩を得る。
mp300℃以上（分解）[Formula], R represents a lower alkyl group, respectively. ] The reaction between the compound of general formula (1c) and the epihalohydrin represented by general formula (6) can be carried out using a suitable basic compound such as sodium hydroxide, potassium hydroxide,
In the presence of inorganic basic compounds such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium hydroxide, metallic sodium, metallic potassium, and sodium amide, or organic basic compounds such as piperidine, pyridine, and triethylamine, without solvent. or lower alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; ethers such as ether, dioxane, diethylene glycol, and dimethyl ether; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene;
It is carried out in a solvent such as water. The amount of the compound represented by general formula (6) to be used in the reaction can be appropriately selected within a wide range, but it is usually an equimolar amount to an excess amount, preferably 5 to 10 times the amount of the compound represented by general formula (1c). It is preferable to make it mole, and the reaction is 0 to
The process proceeds at 150°C, but is preferably carried out at room temperature to 100°C. In the above reaction, the epihalogenohydrin represented by the general formula (6) reacts with the hydroxyl group of the compound represented by the general formula (1c), usually converting the compound into a (2,3-epoxy)propoxy group or a 3-halogen group. -Gives a 2-hydroxypropoxy group. Generally, the reaction product is obtained as a mixture of these. The reaction product thus obtained can be reacted as a mixture with the primary amine represented by the general formula (8) without any particular separation and purification, or by a commonly used purification method, such as a fractional recrystallization method,
2,3- by applying column chromatography etc.
It is also possible to separate and purify a compound having an epoxypropoxy group or a compound having a 3-halogeno-2-hydroxypropoxy group and react each of them with a primary amine represented by the general formula (8). The compound of general formula (7) and the first compound represented by general formula (8)
The reaction with grade amines is carried out in a suitable inert solvent.
It is carried out at room temperature to 200°C, preferably 50 to 120°C,
It usually takes a few hours to 24 hours to complete. In the above reaction, examples of inert catalysts include dioxane,
Examples include ethers such as tetrahydrofuran, ethylene glycol and dimethyl ether, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, lower alcohols such as methanol and ethanol isopropanol, and polar solvents such as dimethylformamide and dimethyl sulfoxide. Further, in the above reaction, a common basic compound can be added as necessary. Examples of the basic compound include inorganic basic compounds such as potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, sodium bicarbonate, sodium amide, and sodium hydride, and tertiary amines such as triethylamine, tripropylamine, pyridine, and quinoline. can be exemplified. The proportion of each raw material to be used may be appropriately selected within a wide range without particular limitation, but usually the compound represented by general formula (8) is used in equimolar to excess amounts, preferably in excess of the compound represented by general formula (7). is preferably used in an equimolar to 5-fold molar amount. In this way, a compound of general formula (9) is produced. The target compounds obtained in each step can be easily isolated and purified by conventional separation means. Examples of the separation means include solvent extraction, dilution, recrystallization, column chromatography, preparative thin layer chromatography, and the like. Incidentally, the present invention naturally also includes optical isomers. Examples and reference examples are listed below. Example (a) 20 mmol of 1-acetyl-3-benzylamino-5-oxo-3,4-dihydropiperidine is dissolved in 100 ml of chlorobenzene, and 50 ml of a solution of 20 mmol of acryloyl chloride in chlorobenzene is added dropwise over 1 hour. After refluxing for 10 hours, add an additional 20 mmol of acryloyl chloride. The reaction mixture was refluxed for an additional 5 hours,
The reaction mixture is evaporated under reduced pressure. The resulting syrupy residue is purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate). The primary eluate was distilled off under reduced pressure, and the resulting crude crystals were recrystallized from ethyl acetate to give colorless crystals of 1-benzyl-7-acetyl-1,2,3,4,5,6,
1.9 g of 7,8-octahydro-1,7-naphthyridine-2,5-dione are obtained. mp149.5～
150.5℃ Next, the second eluate was distilled off under reduced pressure to obtain 1-benzyl-5-acetyl-1,2,3,4,5,
477 mg of 6,7,9-octahydro-1,5-naphthyridine-2,7-dione are obtained. Confirm the formation using IR spectrum and NMR spectrum. IRν CHCl 3nax cm -1 ; 1695, 1655, 1640, 1600 NMR (CDCl 3 ) δ: 2.13, 2.13−3.12, 3.29−
4.23, 4.96, 5.68, 7.00−7.40 (b) 1-benzyl-7-acetyl-1,2,3,
4,5,6,7,8-octahydro-1,7-
3.35 mmol of naphthyridine-2,5-dione and 2 g of 5% palladium on carbon are suspended in 20 ml of xylene and heated at 130-140° C. for 30 hours. After removing the insoluble matter, the liquid was distilled off under reduced pressure to obtain a syrupy residue. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (after elution; ethyl acetate) and then recrystallized from ethyl acetate-n-hexane to obtain colorless crystals of 1-benzyl-5.
-acetyloxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,7-naphthyridin-2-one 446 mg
get. mp97-98℃ Example 2 1-benzyl-5-acetyl-1,2,3,
0.24 mmol of 4,5,6,7,9-octahydro-1,5-naphthyridine-2,7-dione and 5
% palladium-carbon is suspended in 2 ml of xylene and heated at 130°C for 30 hours. After removing the insoluble matter,
The liquid was distilled off under reduced pressure to obtain a syrupy residue.
The obtained residue was purified by thin layer chromatography (silica gel, developing solution: ethyl acetate) to obtain 1-
Benzyl-5-acetyloxy-1,2,3,4
-tetrahydro-1,7-naphthyridin-2-one 5 mg and mp117-119°C (recrystallized from ether)
1-benzyl-7-acetyloxy-1,2,
3,4-tetrahydro-1,5-naphthyridine-
18 mg of 2-one is obtained. Example 3 1-benzyl-5-acetyloxy-1,2,
3,4-tetrahydro-1,5-naphthyridine-
10 mg of 2-one and 1 ml of 10% hydrochloric acid are dissolved in 2 ml of acetone and heated at 50°C for 1 hour. After distilling off the acetone under reduced pressure, the aqueous solution of the residue was neutralized with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, the precipitated crystals were collected, and recrystallized from methanol to give 1-benzyl-5-hydroxy-1,2,3,4- 8.5 mg of tetrahydro-1,7-naphthyridin-2-one is obtained. mp239~241
°C Example 4 1-benzyl-5-acetyloxy-1,2,
3,4-tetrahydro-1,7-naphthyridine-
0.34 mmol of 2-one is dissolved in concentrated liquid ammonia cooled in an isopropanol-dry ice bath, and 40 mg (gradually in 10 mg portions) of sodium metal are added over 30 minutes. The reaction ends when the yellow liquid turns completely blue. Mixture at -50℃
Stir for another 30 min at , then add ammonium chloride until the blue solution color completely disappears. Ammonia is evaporated at room temperature, anhydrous methanol is added to the residue, sodium chloride is removed, and the liquid is concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate), and then recrystallized from methanol to give 5-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,7-
40 mg of naphthyridin-2-one are obtained. mp300℃ or higher Example 5 1-benzyl-5-hydroxy-1,2,3,
4-tetrahydro-1,7-naphthyridine-2-
Using 0.39 mmol of onion, 18 mg of metallic sodium (cut into 6 mg portions gradually) and 8 ml of liquid ammonia,
Proceed as in Example 4 above to obtain 28 mg of 5-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,7-naphthyridin-2-one. mp300℃ or higher Reference example (a) A mixture of 0.37 mmol of 5-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,7-naphthyridin-2-one, 2.3 mmol of epichlorohydrin, and 1 drop of piperidine was heated at room temperature overnight. Stir. After removing the obtained crystals, the liquid was concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized from acetone and recrystallized from methanol to obtain 5-(3-chloro-2-hydroxy)propoxy-1,2,3,4- 50 mg of tetrahydro-1,7-naphthyridin-2-one are obtained. mp230-232℃ (b) 5-(3-chloro-2-hydroxy)propoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,7
- 0.097 mmol of naphthyridin-2-one and
0.5 mmol of tert-butylamine in methanol
Dissolve in 0.4ml and heat at 55-60℃ for 6 hours.
The reaction mixture was dried under reduced pressure to give 5-(3-tert-butylamino-2-hydroxy)propoxy-
1,2,3,4-tetrahydro-1,7-naphthyridin-2-one monohydrochloride is obtained. The above hydrochloride was treated with IRA-410 (after elution: methanol) and 5-(3-tert-butylamino-2-hydroxy)propoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,7-naphthyridine-2 −On 20mg
get. mp230℃ (decomposition) 5-(3-tert-butylamino-2-hydroxy)propoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,7-naphthyridin-2-one was treated with methanol and an equimolar amount of hydrochloric acid. and then recrystallized from methanol-ether to obtain 5-(3-
tert-butylamino-2-hydroxy)propoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,7
-Naphthyridin-2-one monohydrochloride is obtained. mp300℃ or higher (decomposition)