JPH0135836B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な１，７−ナフチリジン誘導体に
関する。 本発明の１，７−ナフチリジン誘導体は文献未
載の新規化合物であつて、下記一般式(1)で表わさ
れる。 〔式中R¹は水素原子又はフエニル低級アルキル
基を、R²は水素原子又は低級アルカノイル基を
それぞれ示す。〕 上記一般式(1)で表わされる１，７−ナフチリジ
ン誘導体は、狭心症、不整脈、血栓症の予防乃至
治療剤、降圧剤として有用な後記一般式(9)で表わ
される１，７−ナフチリジン誘導体を合成するた
めの中間体として有用であると共に、それ自身で
血小板凝集抑制作用及び抗菌作用を有し、血栓症
の予防乃至治療剤、抗菌剤として有用である。 本発明においてR¹で示されるフエニル低級ア
ルキル基としては具体的にはベンジル、２−フエ
ニルエチル、１−フエニルエチル、３−フエニル
プロピル、４−フエニルブチル、１，１−ジメチ
ル−２−フエニルエチル、５−フエニルペンチ
ル、６−フエニルヘキシル、２−メチル−３−フ
エニルプロピル、ジフエニルメチル基等を挙げる
ことができ、またR²で示される低級アルカノイ
ル基としては具体的にはホルミル、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノ
イル、tert−ブチルカルボニル、ヘキサノイル基
等を挙げることができる。 上記一般式(1)で表わされる本発明化合物のうち
代表的なものを以下に掲げる。 Γ１−ベンジル−５−アセチルオキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン
−２−オン Γ１−ベンジル−５−プロピオニルオキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリ
ジン−２−オン Γ１−ベンジル−５−ブチリルオキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン
−２−オン Γ１−ベンジル−５−ペンタノイルオキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリ
ジン−２−オン Γ１−ベンジル−５−ヘキサノイルオキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリ
ジン−２−オン Γ１−（２−フエニルエチル）−５−アセチルオキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−
ナフチリジン−２−オン Γ１−（１−フエニルエチル）−５−アセチルオキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−
ナフチリジン−２−オン Γ１−（３−フエニルプロピル）−５−プロプオニ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−
ナフチリジン−２−オン Γ１−（４−フエニルブチル）−５−ペンタノイル
オキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，
７−ナフチリジン−２−オン Γ１−（５−フエニルペンチル）−５−ヘキサノイ
ルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
１，７−ナフチリジン−２−オン Γ１−（６−フエニルヘキシル）−５−アセチルオ
キシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７
−ナフチリジン−２−オン Γ１−（１，１−ジメチル−２−フエニルエチル）
−５−アセチルオキシ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−１，７−ナフチリジン−２−オン Γ１−ベンジル−５−ヒドロキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−２
−オン Γ５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−１，７−ナフチリジン−２−オン Γ１−（２−フエニルエチル）−５−ヒドロキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフ
チリジン−２−オン Γ１−（１−フエニルエチル）−５−ヒドロキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフ
チリジン−２−オン Γ１−（３−フエニルプロピル）−５−ヒドロキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナ
フチリジン−２−オン Γ１−（４−フエニルブチル）−５−ヒドロキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフ
チリジン−２−オン Γ１−（５−フエニルペンチル）−５−ヒドロキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナ
フチリジン−２−オン Γ１−（６−フエニルペンチル）−５−ヒドロキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナ
フチリジン−２−オン Γ１−（１，１−ジメチル−２−フエニルエチル）
−５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１，７−ナフチリジン−２−オン Γ５−アセチルオキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１，７−ナフチリジン−２−オン Γ５−ブチリルオキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１，７−ナフチリジン−２−オン 本発明の化合物は種々の方法により製造される
が、その好ましい一例を挙げれば例えば下記反応
行程式−１〜４に示す方法により製造される。 〔式中R¹′はフエニル低級アルキル基を、R²′は低
級アルカノイル基を、X¹はハロゲン原子をそれ
ぞれ示す。〕 一般式(2)の化合物と一般式(3)の化合物との反応
は、一般に適当な溶媒、例えばクロルベンゼン、
ニトロベンゼン、ベンゼン、キシレン、トルエン
等の芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド等の溶媒中にて行なわれ
る。一般式(2)の化合物と一般式(3)の化合物の使用
割合としては、通常前者に対して後者を少なくと
も等モル程度、好ましくは等モル〜２倍モル程度
とするのがよい。該反応は通常50〜200℃程度、
好ましくは100〜150℃にて行なわれ、一般に５〜
30時間程度で反応は終了する。斯くして一般式(4)
の化合物が製造される。ここで出発原料として用
いられる一般式(2)の化合物及び一般式(3)の化合物
はいずれも公知の化合物である。 一般式(4)の化合物の脱水素反応は、適当な溶媒
中脱水素化剤を使用して行なわれる。用いられる
脱水素化剤としては例えば２，３−ジクロロ−
５，６−ジシアノベンゾキノン、クロラニル
（２，３，５，６−テトラクロロベンゾキノン）
等のベンゾキノン類、Ｎ−ブロモコハク酸イミ
ド、Ｎ−クロルコハク酸イミド、臭素等のハロゲ
ン化剤、二酸化セレン、パラジウム−炭素、パラ
ジウム黒、酸化パラジウム、ラネーニツケル等の
水素化触媒を挙げることができる。脱水素化剤と
してベンゾキノン類やハロゲン化剤を使用する場
合、その使用量としては特に限定されず広い範囲
から適宜選択すればよいが、通常一般式(4)の化合
物に対して通常１〜５倍モル量、好ましくは１〜
２倍モル量使用するのがよい。また脱水素化剤と
して水素化触媒を使用する場合、その使用量とし
ては通常の触媒量程度、例えば一般式(4)の化合物
に対して等重量〜３倍重量程度とするのがよい。
また溶媒としてはジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、メトキシエタノール、ジメトキシエタン等の
エーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、テ
トラリン、クメン等の芳香族炭化水素類、ジクロ
ロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩
化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ブタノール、
アミルアルコール、ヘキサノール等のアルコール
類、酢酸等の極性プロトン溶媒類、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチル
リン酸トリアミド等の極性非プロトン溶媒類等を
例示できる。該反応は通常室温〜300℃、好まし
くは室温〜200℃にて行なわれ、一般に１〜40時
間程度で反応は終了する。斯くして上記一般式(1)
で表わされる本発明化合物のうちR¹がフエニル
低級アルキル基を示し且つR²が低級アルカノイ
ル基を示す化合物（一般式（1a）の化合物）が
製造される。 尚上記一般式(2)の化合物と一般式(3)の化合物と
の反応において、一般式(4)の化合物と共に一般式 〔式中R¹′及びR²′は前記と同じ。〕 で表わされる化合物が少量副生するが、この一般
式(5)の化合物を脱水素することにより上記一般式
（1a）の化合物を得ることができる。一般式(5)の
化合物の脱水素反応は、上記一般式(4)の化合物の
脱水素反応と同様の条件下に行なうことができ
る。 〔式中R¹′及びR²′は前記に同じ。〕 一般式（1a）の化合物の加水分解反応は、適
当な酸又は塩基の存在下適当な溶媒中にて行なわ
れる。ここで使用される酸としては例えば硫酸、
塩酸等を挙げることができ、また塩基としては例
えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等
を挙げることができる。斯かる酸又は塩基を一般
式（1a）の化合物に対して少なくとも等モル量、
通常は大過剰量反応系内に存在させるのがよい。
また用いられる溶媒としては例えば水、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、アセトン等
を挙げることができる。該反応は通常室温〜100
℃程度にて行なわれ、一般に0.5〜５時間程度で
反応は終了する。斯くして上記一般式(1)で表わさ
れる本発明化合物のうちR¹がフエニル低級アル
キル基を示し且つR²が水素原子を示す化合物
（一般式（1b）の化合物）が製造される。 上記一般式(1)で表わされる本発明の化合物のう
ちR¹及びR²が共に水素原子を示す化合物（一般
式（1c）の化合物）は下記反応行程式−３に示す
如く一般式（1a）の化合物又は一般式（1b）の
化合物から製造される。 〔式中R¹′及びR²′は前記に同じ。〕 一般式（1a）又は（1b）の化合物から一般式
（1c）の化合物を得るには、例えば液体アンモニ
ア中で、一般式（1a）又は（1b）の化合物に金
属ナトリウム、金属リチウム等のアルカリ金属を
作用させればよい。斯かるアルカリ金属の使用量
としては一般式（1a）又は（1b）の化合物に対
して通常少なくとも等モル量程度、好ましくは３
〜７倍モル量とするのがよい。該反応は通常−70
〜−20℃程度にて行なわれ、一般に0.5〜３時間
程度で反応は終了する。斯くして一般式（1c）の
化合物が製造される。 〔式中R²′は前記に同じ。〕 上記一般式(1)で表わされる本発明の化合物のう
ちR¹が水素原子を示し且つR²が低級アルカノイ
ル基を示す化合物（一般式（1d）の化合物）は
一般式（1c）の化合物に低級アルカノイル酸又は
その酸無水物を適当な溶媒中、例えばピリジン中
にて反応させることにより製造される。使用され
る低級アルカノイル酸又はその酸無水物としては
例えば酢酸、酪酸、無水酢酸、無水酪酸等を挙げ
ることができる。 斯くして得られる上記一般式(1)の本発明の化合
物は、医薬的に許容される酸を作用させることに
より容易に酸付加塩とすることができ、本発明は
この酸付加塩をも包含する。上記において酸とし
ては例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等
の無機酸、酢酸、シユウ酸、コハク酸、マレイン
酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、
マロン酸、メタンスルホン酸、安息香酸等の有機
酸等を挙げることができる。 上記一般式(1)で表わされる本発明の化合物は、
下記反応行程式−５に示す如くして、狭心症、不
整脈、血栓症の予防乃至治療剤、降圧剤として有
用な一般式(9)で表わされるナフチリジン誘導体に
誘導し得る。 〔式中X²はハロゲン原子を、Ｙは基

【式】又は基

【式】を、Ｒ は低級アルキル基をそれぞれ示す。〕 一般式（1c）の化合物と一般式(6)で表わされる
エピハロヒドリンとの反応は、適当な塩基性化合
物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメト
キサイド、ナトリウムエトキサイド、水酸化ナト
リウム、金属ナトリウム、金属カリウム、ナトリ
ウムアミド等の無機塩基性化合物あるいはピペリ
ジン、ピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基
性化合物の存在下、無溶媒又はメタノール、エタ
ノール、イソプロパノール等の低級アルコール
類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン
類、エーテル、ジオキサン、ジエチレングリコー
ル、ジメチルエーテル等のエーテル類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、
水等の溶媒中にて行なわれる。該反応において一
般式(6)で表わされる化合物の使用量は、広い範囲
で適宜選択できるが、一般式（1c）で表わされる
化合物に対して通常は等モル〜過剰量好ましくは
５〜10倍モルとするのがよく、また該反応は０〜
150℃で進行するが好ましくは室温〜100℃で行な
われる。上記反応においては、一般式(6)で表わさ
れるエピハロゲノヒドリンは一般式（1c）で表わ
される化合物の水酸基と反応して通常該化合物に
（２，３−エポキシ）プロポキシ基又は３−ハロ
ゲン−２−ヒドロキシプロポキシ基を与える。一
般に反応生成物は之等の混合物として得られる。 かくして得られる反応生成物は特に分離精製す
ることなく混合物のまま引き続き一般式(8)で表わ
される第１級アミンと反応させることもでき、又
一般に用いられる精製法、例えば分別再結晶法、
カラムクロマトグラフイー等を適応して２，３−
エポキシプロポキシ基を有する化合物又は３−ハ
ロゲノ−２−ヒドロキシプロポキシ基を有する化
合物を分離精製して之等の夫々を一般式(8)で表わ
される第１級アミンと反応させることもできる。 一般式(7)の化合物と一般式(8)で表わされる第１
級アミン類との反応は適当な不活性溶媒中にて、
室温〜200℃好ましくは50〜120℃にて行なわれ、
通常数時間〜24時間程度で完結する。上記反応に
おいて不活性触媒としては、例えばジオキサン、
テトラヒドロフラン、エチレングリコール、ジメ
チルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、メタノー
ル、エタノールイソプロパノール等の低級アルコ
ール類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド等の極性溶媒を挙げることができる。また
上記反応においては、必要に応じて通常の塩基性
化合物を添加することができる。該塩基性化合物
としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ナ
トリウムアミド、水素化ナトリウム等の無機塩基
性化合物、トリエチルアミン、トリプロピルアミ
ン、ピリジン、キノリン等の三級アミン類を例示
できる。各原料の使用割合は、特に限定なく広い
範囲で適宜選択すればよいが、通常は一般式(7)で
表わされる化合物に対し一般式(8)で表わされる化
合物を等モル〜過剰量、好ましくは等モル〜５倍
モル量用いるのがよい。斯くして一般式(9)の化合
物が製造される。 斯くして得られる各々の行程での目的化合物
は、通常の分離手段により容易に単離精製するこ
とができる。該分離手段としては、例えば溶媒抽
出法、稀釈法、再結晶法、カラムクロマトグラフ
イー、プレパラテイブ薄層クロマトグラフイー等
を挙げることができる。 尚本発明は光学異性体も当然に包含するもので
ある。 以下に実施例及び参考例を挙げる。 実施例 (a) １−アセチル−３−ベンジルアミノ−５−オ
キソ−３，４−ジヒドロピペリジン20ミリモル
をクロロベンゼン100mlに溶かし、それにアク
リロイルクロライド20ミリモルのクロロベンゼ
ン溶液50mlを１時間要して滴下する。10時間還
流後、さらにアクリロイルクロライド20ミリモ
ル加える。反応混合物をさらに５時間還流し、
反応混合物を減圧留去する。得られたシロツプ
状の残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（溶出液：酢酸エチル）で精製する。第
１次溶出液を減圧留去し、得られた粗結晶を酢
酸エチルで再結晶して無色結晶の１−ベンジル
−７−アセチル−１，２，３，４，５，６，
７，８−オクタヒドロ−１，７−ナフチリジン
−２，５−ジオン1.9ｇを得る。mp149.5〜
150.5℃ 次に第２次溶出液を減圧留去して、１−ベン
ジル−５−アセチル−１，２，３，４，５，
６，７，９−オクタヒドロ−１，５−ナフチリ
ジン−２，７−ジオン477mgを得る。IRスペク
トル、NMRスペクトルよりその生成を確認す
る。 IRν^CHCl _3naxcm^-1；1695、1655、1640、1600 NMR（CDCl₃）δ：2.13、2.13−3.12、3.29−
4.23、4.96、5.68、7.00−7.40 (b) １−ベンジル−７−アセチル−１，２，３，
４，５，６，７，８−オクタヒドロ−１，７−
ナフチリジン−２，５−ジオン3.35ミリモルと
５％パラジウム−炭素２ｇをキシレン20mlに懸
濁し、130〜140℃で30時間加熱する。不溶物を
去後、液を減圧留去してシロツプ状の残留
物を得る。得られた残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（溶出後；酢酸エチル）で
精製して、つづいて酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
より再結晶して、無色結晶の１−ベンジル−５
−アセチルオキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１，７−ナフチリジン−２−オン446mg
を得る。mp97〜98℃ 実施例 ２ １−ベンジル−５−アセチル−１，２，３，
４，５，６，７，９−オクタヒドロ−１，５−ナ
フチリジン−２，７−ジオン0.24ミリモル及び５
％パラジウム−炭素144mgをキシレン２mlに懸濁
し、130℃で30時間加熱する。不溶物を去後、
液を減圧留去し、シロツプ状の残留物を得る。
得られた残留物を薄層クロマトグラフイー（シリ
カゲル、展開液；酢酸エチル）で精製して、１−
ベンジル−５−アセチルオキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−２−オ
ン５mg及びmp117〜119℃（エーテルより再結）
の１−ベンジル−７−アセチルオキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−
２−オン18mgを得る。 実施例 ３ １−ベンジル−５−アセチルオキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−
２−オン10mg及び10％塩酸１mlをアセトン２mlに
溶かし、50℃で１時間加熱する。アセトンを減圧
留去後、残渣の水溶液を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液で中和し、析出結晶を取し、メタノール
より再結晶して、１−ベンジル−５−ヒドロキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフ
チリジン−２−オンを8.5mgを得る。mp239〜241
℃ 実施例 ４ １−ベンジル−５−アセチルオキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−
２−オン0.34ミリモルをイソプロパノール−ドラ
イアイス浴で冷却して濃縮した液体アンモニアに
溶解し、30分間で、金属ナトリウム40mg（10mgづ
つ切つて徐々に）加える。黄色液体が完全に青色
になつた時点で反応は終了する。混合物を−50℃
でさらに30分撹拌し、その後青色溶液の色が完全
に消失するまで、塩化アンモニウムを加える。室
温でアンモニアを蒸発させ、残留物に無水メタノ
ールを加え、塩化ナトリウムを去し、液を減
圧濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイー（溶出液：酢酸エチル）で精製
し、次いでメタノールから再結晶して５−ヒドロ
キシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−
ナフチリジン−２−オン40mgを得る。 mp300℃以上 実施例 ５ １−ベンジル−５−ヒドロキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−２−
オン0.39ミリモル、金属ナトリウム18mg（６mgづ
つ切つて徐々に）液体アンモニア８mlを使つて、
上記実施例４と同様に処理して、５−ヒドロキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフ
チリジン−２−オン28mgを得る。mp300℃以上 参考例 (a) ５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１，７−ナフチリジン−２−オン0.37ミ
リモル、エピクロロヒドリン2.3ミリモル及び
ピペリジン１滴の混合物を室温で終夜撹拌す
る。得られた結晶を去後、液を減圧で濃縮
後、残渣をアセトンで結晶化し、メタノールか
ら再結晶して、５−（３−クロロ−２−ヒドロ
キシ）プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１，７−ナフチリジン−２−オン50mgを
得る。 mp230〜232℃ (b) ５−（３−クロロ−２−ヒドロキシ）プロポ
キシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７
−ナフチリジン−２−オン0.097ミリモル及び
tert−ブチルアミン0.5ミリモルをメタノール
0.4mlに溶かし、55〜60℃で６時間加熱する。
反応混合物を減圧乾固し、５−（３−tert−ブ
チルアミノ−２−ヒドロキシ）プロポキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフ
チリジン−２−オン・１塩酸塩を得る。上記塩
酸塩をIRA−410（溶出後：メタノール）で処理
し、５−（３−tert−ブチルアミノ−２−ヒド
ロキシ）プロポキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１，７−ナフチリジン−２−オン20mg
を得る。 mp230℃（分解） ５−（３−tert−ブチルアミノ−２−ヒドロ
キシ）プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１，７−ナフチリジン−２−オンをメタ
ノール中等モル量の塩酸で処理して、次にメタ
ノール−エーテルより再結晶して、５−（３−
tert−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ）プロポ
キシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７
−ナフチリジン−２−オン・１塩酸塩を得る。 mp300℃以上（分解）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中R¹は水素原子又はフエニル低級アルキル
   基を、R²は水素原子又は低級アルカノイル基を
   それぞれ示す。〕 で表わされる１，７−ナフチリジン誘導体及びそ
   の塩。