JPH0137372B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、癌（以下「がん」と表現する）の化
学療法に用いる転移抑制性制がん剤に関するもの
である。 一般に、制がん剤による治療は、副作用さえな
ければ患者に対する身体的負担が少く、最も好ま
しい療法とされている。しかし、従来の制がん剤
には制がん効果に比例して副作用の強いものが多
く、今一つの決め手を欠いているのが実情であ
る。従つて、副作用が少くいずれのがんにも有効
にして安心して投与できる制がん剤の開発が当該
分野における焦眉の技術問題とされている。 また、がんの転移反応そのものを有効に阻止す
る公知の薬剤は少く、がん細胞増殖抑制作用と共
に、がんの転移、浸潤を有効に抑制作用する制が
ん剤の開発が強く望まれてくる。 本発明は、以上の技術課題に応える新規制がん
剤の提供が目的である。 即ち、本発明は前記目的を達成する為に鋭意研
究の結果、Ｎ−スルホニルシクロヘキシルアミン
を官能基として持つ種々の二級アミン類を合成
し、ルイス肺がん、エールリツヒ腹水がん、白血
病等のがんに投与したところ強いがん増殖抑制作
用と転移抑制作用を有することを見出し、完成す
るに至つたもので、本発明の制がん剤は、 （式中Ｒは、水酸基、ハロゲン、低級アルキル
基、シクロヘキシル基、または、シクロヘキシル
アミノ基）で示されるＮ−スルホニルシクロヘキ
シルアミンの誘導体、または、その酸付加塩、の
うち少くとも１種を有効成分として含有すること
を特徴として構成されている。 以下本発明を詳しく説明する。本発明で用いら
れるＮ−スルホニルシクロヘキシルアミンを官能
基として持ち、かつアミノ基に付加基が付いた二
級アミン基は、 上記の式Ａに示した一般構造を持つている（そ
の付加基はＲで表わしてある）。そして、上記の
式Ａに示す化合物における付加基としては、水
素、酸素、低級アルキル基、シクロヘキシル基、
シクロヘキシルアミノ基等の炭化水素類、並びに
塩素、弗素、臭素等のハロゲン元素が用いられ
る。 そして、前記の式Ａに示した二級アミン類は、
市販のアミノシクロヘキサンと、市販の塩化メタ
ンスルホニル、塩化エタンスルホニル、塩化ジフ
ルオロメタンスルホニル等の付加を希望する基の
ハロゲン化物を反応させて合成し、塩酸塩等の酸
付加塩とした後にエーテル等の有機溶媒中で結晶
化させることができる。 本発明で使用される前記の式Ａに示した各化合
物の医薬的に許容される酸付加塩としては、広く
各種のものを挙げることができ、例えば塩酸、硫
酸、硝酸等の無機酸、酢酸、プロピオン酸、グリ
コール酸、乳酸、ピルビン酸、シユウ酸、コハク
酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、安臭香
酸、メタンスルホン酸、サリチル酸等の有機酸を
付加したものを例示することができる。 本発明の制がん剤としての使用に際し、前記の
式Ａに示した前記のＮ−スルホニルシクロヘキシ
ルアミン誘導体、ならびにそれら化合物の医薬的
に許容される種々の酸付加塩は、通常その製剤的
担体と共に医薬組成物の形で投与される。そし
て、担体としては使用形態に応じた薬剤を調整す
るのに通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、
崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤、或は、賦形剤等を
例示でき、これらは当該制がん剤の投与単位形態
に応じて適宜選択する。 そして、当該制がん剤の投与単位形態として
は、各種の形態を治療目的に応じて選択でき、そ
の代表的なものとして錠剤、カプセル、散剤、坐
剤、注射剤（液剤、乳剤、懸濁剤等）を例示する
ことができる。 本発明の制がん剤中に含有されるべきＮ−スル
ホニルシクロヘキシルアミン誘導体、ならびに各
種酸によるそれらの酸付加塩の含量は、特に限定
されないが、通常全組成中約１％〜90％（重量
％）、好ましくは約５％〜40％（重量％）である。 なお、本発明の制がん剤中に、必要に応じて公
知の着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等を
含有せしめてもよく、また他の薬理活性を有する
化合物を含有せしめることもできる。 本発明の制がん剤の投与量は、使用目的、症状
等により適宜選択されるが、Ｎ−スルホニルシク
ロヘキシルアミン誘導体、ならびにそれらの酸付
加塩の量は、１日当り約１mg〜200mg／Kg体重の
範囲で１〜数回に分けて投与される。 つぎに、本発明制がん剤の作用効果を述べる
と、当該制がん剤に含有されるＮ−スルホニルシ
クロヘキシルアミン誘導体、ならびにそれら化合
物の医療的に許容される各種の酸付加塩は、ポリ
アミンであるスペルミジンを合成するスペルミジ
ン合成酵素を顕著に阻害する特有作用を共通の性
質として持つている。 そして、細胞のがん化に伴つて亢進しているス
ペルミジン合成を細胞内で阻害することにより、
がん細胞の増殖抑制と他臓器への転移阻害を顕著
に示すことが、本発明の制がん剤の特徴である。
また、該制がん剤は正常組織に対して作用が極め
て隠やかであり、大量投与しても殆ど副作用がみ
られない特有性質を示している。 なお、本発明制がん剤の毒性試験の結果は以下
の通りである。 即ち、７週令の体重約26ｇの雄性ICR系及び
C57BL／６系マウスに対して、Ｎ−メタンスル
ホニルシクロヘキシルアミン・塩酸、Ｎ−クロロ
スルホニルシクロヘキシルアミン・塩酸、および
Ｎ−オクタンスルホニルブチルアミン・塩酸を、
それぞれ300mg／Kg体重の量で、１度に腹こう内
へ投与しても何ら毒性を示さず、またＮ−メタン
スルホニルシクロヘキルアミン・塩酸等の前記三
種の薬剤を飲料水に１％の濃度で溶かして自由に
摂取させると、１匹当り約２c.c.ずつ飲用し、１日
当り約800mg／Kg体重の前記薬剤をそれぞれ摂取
するが、何の毒性・副作用をも示さないことが判
明している。 以下本発明実施例の製剤例と、それを用いた薬
理効果の具体例を挙げて説明する。 実施例その１：スルホニルジアミン−Ｎ，
N′−シクロヘキサン・塩酸の抗がん性試験、 人由来白血病細胞K562及びMolt4Bの二株を、
牛胎児血清10％添加RPMI1640メジウム中で、
2.5×10⁵個／c.c.の細胞濃度で培養を開始する。
K562株とMolt4B株のそれぞれを対照群と薬剤投
与群に分け、薬剤投与群のメジウム中には
0.5mMスルホニルジアミン−Ｎ，N′−シクロヘ
キサン・塩酸（SDC）を培養１日目より添加す
る。細胞培養は37℃において５％炭酸ガス、95％
空気の環境下で行う。制がん効果判定は、培養開
始後５日間までの生存（増殖）細胞数を24時間毎
に算定することによつて行なつた。 以上の結果は、第１図の通りであつて、薬剤投
与群の細胞数は、対照群の細胞数に対比して顕著
な相異があり、本発明制がん剤の制がん効果が明
白である。 実施例その２：Ｎ−メタンスルホニルシクロヘ
キシルアミン・塩酸、Ｎ−クロロスルホニルシ
クロヘキシルアミン・塩酸及びスルホニルジア
ミン−Ｎ，N′−シクロヘキサン・塩酸の抗が
ん抗転移試験、 10週令の雄BDF1マウスを１群10匹として、４
群に分けルイス肺がんのがん細胞１×10⁶ケ（細
胞数）を左大たい部皮下に移殖する。対照群マウ
スには水道水を、薬剤投与群マウスにはＮ−メタ
ンスルホニルシクロヘキシルアミン・塩酸、Ｎ−
クロロスルホニルシクロヘキシルアミン・塩酸、
及びスルホニルジアミン−Ｎ，N′−シクロヘキ
サン・塩酸のそれぞれ１％溶液をそれぞれのマウ
ス群に、がん細胞移殖の前日より常時自由摂取さ
せる。抗がん、抗転移効果の判定は、実験開始後
14日の時点にて、大たい部移殖腫瘍の重量及び両
肺への転移巣発生数を、薬剤投与群のマウスと対
照群マウスとを比較することで評価した。結果は
下表の通りであり、薬剤投与群マウスにおける増
殖阻害率は概ね34％〜40％、転移阻害率は概ね53
％〜66％を示し、本発明制がん剤における抗が
ん、抗転移の顕著な薬理効果が明白である。

【表】

【表】 なお、前記各実施例の実験において、当該薬剤
投与に基づく副作用は何等認められなかつた。な
お、本発明の前記構成と要部が類似し、同一技術
課題を解決する「Ｎ−スルホドデカヒドロジフエ
ニーロアミンの誘導体、または、その酸加塩」を
有効成分とする転移抑制性制がん剤については、
本発明と同時に出願した特願昭59−0158、28号
（特開昭60−158114号）の明細書に詳述されてい
る。 以上の様に、本発明は優れた制がん、抗転移の
薬理効果を有し、かつ何等の副作用を生じない優
れた制がん剤を提供するものである。

【図面の簡単な説明】

第１図：本発明一実施例における抗がん剤の効
果を示す図面。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中Ｒは、水酸基、ハロゲン、低級アルキル
   基、シクロヘキシル基、または、シクロヘキシル
   アミノ基）で示されるＮ−スルホニルシクロヘキ
   シルアミンの誘導体、または、その酸付加塩、の
   うち少くとも１種を有効成分として含有すること
   を特徴とする転移抑制性制がん剤。