JPH0120128B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0120128B2 JPH0120128B2 JP15690680A JP15690680A JPH0120128B2 JP H0120128 B2 JPH0120128 B2 JP H0120128B2 JP 15690680 A JP15690680 A JP 15690680A JP 15690680 A JP15690680 A JP 15690680A JP H0120128 B2 JPH0120128 B2 JP H0120128B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- fluorouracil
- toxicity
- derivatives
- carboxylic acid
- derivative
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
本発明は、カルボン酸誘導体あるいはその塩を
有効成分として含有し、５−フルオロウラシル誘
導体の毒性を軽減させることを特徴とする抗腫瘍
剤の毒性軽減剤に関するものである。 ５−フルオロウラシルは1957年ダシンスキーに
よつて合成され、ハイデルベルガーらによりその
抗腫瘍活性が報告されて以来、現在に到るまで臨
床において最も広く用いられている制癌剤であ
り、広い制癌スペクトル特に腺癌に優れた効果を
持つことが特徴とされている。しかし、５−フル
オロウラシルは毒性および副作用も著しく、効果
の発現と同時に副作用も発現し、従つて実際の治
療の場においては、５−フルオロウラシルによつ
て癌を治瘉させる以前に投薬を中止せざるをえな
い場合も多くみられる。そこで最近では５−フル
オロウラシルが核酸系代謝拮抗物質の代表的な化
合物であることから、これを基本骨格としてより
毒性の少ない化合物の研究開発が各方面でなされ
ており、数種の優れた化合物の報告がなされてい
る。これらはいわゆる５−フルオロウラシルのマ
スクドタイプが多く、生体内において徐々に５−
フルオロウラシルに変換されるため経口投与した
場合の消化器系等への直接的副作用が軽減された
点で、その存在意義は大であるが、生体内で変換
された５−フルオロウラシル由来の強い毒性は依
然として認められ、残された問題としてはいかに
して５−フルオロウラシルのもつ副作用を減弱さ
せるかにあると思われる。 本発明者らは、各種化合物の５−フルオロウラ
シルの毒性軽減作用について鋭意研究した結果、
特定のカルボン酸誘導体およびその塩が優れた毒
性軽減作用を有することを見い出し、本発明を完
成するに至つた。 すなわち、本発明は一般式 （R1はアミノ基、ホルミル基、カルボキシル基、
カルボニルカルボキシル基、メルカプト基、アミ
ノオキシ基またはウレイド基、R2は水素または
アミノ基、ｎは０、１または２を示す）で表わさ
れるカルボン酸誘導体あるいはその塩を有効成分
として含有し、５−フルオロウラシル誘導体の有
する毒性を軽減させることを特徴とする抗腫瘍剤
の毒性軽減剤に係る。 本発明における一般式（）で表わされるカル
ボン酸誘導体およびその塩のうち、主として用い
られるものには、ウレイドプロピオン酸、β−ア
ラニン、マロン酸ナトリウム、ホルミル酢酸ナト
リウム、オキザロ酢酸ナトリウム、グルタミン
酸、アスパラギン酸、システインおよびアミノオ
キシ酢酸が挙げられ、特に好適にはβ−アラニ
ン、マロン酸ナトリウム、ホルミル酢酸ナトリウ
ムおよびアミノオキシ酢酸が挙げられる。これら
化合物はいずれも公知化合物で、抗腫瘍効果およ
び毒性は全くあるいは殆ど認められず、５−フル
オロウラシル誘導体の抗腫瘍効果を低下させるこ
となく、毒性を著しく軽減し、ひいては５−フル
オロウラシル誘導体の耐薬量を上げることがで
き、５−フルオロウラシル誘導体の単独投与以上
の抗腫瘍効果を発現させるものである。 本発明により毒性が軽減される５−フルオロウ
ラシル誘導体のうち代表的な化合物を挙げると次
のとおりである。 Γ５−フルオロウラシル Γ１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロ
ウラシル Γ１，３−ビス（２−テトラヒドロフリル）−５
−フルオロウラシル Γ１−ｎ−ヘキシルカルバモイル−５−フルオロ
ウラシル Γ１−エトキシメチル−５−フルオロウラシル Γ３−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロ
ウラシル Γ５−フルオロウラシル−Ｏ−β−Ｄ−グルクロ
ナイド Γ5′−デオキシ−５−フルオロウリジン Γエチル６−ｎ−ブトキシ−５−フルオロヘキサ
ハイドロ−２，４−ジオキソピリミジン−５−
カルボキシレート Γ2′，5′−ジデオキシ−５−フルオロウリジン 上記以外の化合物でも体内で５−フルオロウラ
シルに変換されるものであればよい。 本発明のカルボン酸誘導体およびその塩は単品
で用いても２種あるいはそれ以上を併用してもよ
い。 ５−フルオロウラシル誘導体とカルボン酸誘導
体との使用割合は各化合物の組み合せにより一概
には言えないが、一般に重量で前者１に対し後者
を１〜50倍程度用いるのがよい。 本発明のカルボン酸誘導体あるいはその塩を含
有する毒性軽減剤の投与は、５−フルオロウラシ
ル誘導体投与と同時あるいはその前後に行うこと
ができる。また、あらかじめ５−フルオロウラシ
ル誘導体と配合して投与することもできる。その
投与形態は治療目的に応じて選択でき、例えば錠
剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口剤、注射剤、坐
剤等の非経口用剤等を挙げることができる。斯か
る投与単位形態に成形するに際しては、担持とし
てこの分野で従来公知のものが使用され、この分
野で慣用されている手段に従つて製造される。カ
ルボン酸誘導体あるいはその塩の使用量は、５−
フルオロウラシル誘導体の使用量により、また症
状、年令、体重により相違するが、５−フルオロ
ウラシル誘導体の使用量は通常、成人１日量が
200〜1000mg／bodyが適当であり、カルボン酸誘
導体あるいはその塩は0.2ｇ〜50ｇ／bodyが好ま
しいと考えられ、１回又は分割して投与すること
ができる。 次に、本発明の抗腫瘍剤の毒性軽減剤およびこ
れと５−フルオロウラシル誘導体とを配合した毒
性軽減抗腫瘍剤の代表的な処方を掲げる。 処方例 １ β−アラニン 2000mg注射用蒸留水 適量 １アンプル当り 10ml 上記配合割合で注射剤を調製する。 処方例 ２ ウレイドプロピオン酸 100mg マロン酸ナトリウム 100mg 結晶セルロース 38mg デンプングリコール酸ナトリウム 50mg ステアリン酸マグネシウム ２mgヒドロキシプロピルメチルセルロース 10mg １錠当り 300mg 上記配合割合で錠剤を調製する。 処方例 ３ ５−フルオロウラシル 25mg ホルミル酢酸ナトリウム 175mg 乳 糖 20mg コンスターチ 35mg 結晶セルロース 43mgステアリン酸マグネシウム ２mg １カプセル当り 300mg 上記配合割合でカプセル剤を調製する。 処方例 ４ １−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウ
ラシル 100mg マロン酸ナトリウム 200mg 乳 糖 500mg コーンスターチ 185mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10mg ステアリン酸マグネシウム ２mgタルク ３mg １包当り 1000mg 上記配合割合で顆粒剤を調製する。 処方例 ５ １，３−ビス（２−テトラヒドロフリル）−５−
フルオロウラシル 50mg システイン 1000mgウイテプゾールＨ−15 1750mg １個 2800mg 上記配合割合で坐剤を調製する。 次に急性毒性試験および抗腫瘍試験の結果を示
す。 (1) 急性毒性試験 体重250〜300ｇの雌性ハートレイ系モルモツ
トを使用し、18時間の絶食下において実験を行
つた。検体はすべて水に溶解または懸濁し、経
口ゾンデにて強制的に経口投与した。カルボン
酸誘導体およびその塩の投与量は、100、500お
よび2500mg／Kgに固定し、５−フルオロウラシ
ルの投与量を等比1.2の割合で種々に変え、投
与液量を１ml／100ｇ体重となるように調製し
た。 LD50値の算出は投与後48時間後に死亡数を
求めUp and Down法により行つた。その結果
を表１に示す。
有効成分として含有し、５−フルオロウラシル誘
導体の毒性を軽減させることを特徴とする抗腫瘍
剤の毒性軽減剤に関するものである。 ５−フルオロウラシルは1957年ダシンスキーに
よつて合成され、ハイデルベルガーらによりその
抗腫瘍活性が報告されて以来、現在に到るまで臨
床において最も広く用いられている制癌剤であ
り、広い制癌スペクトル特に腺癌に優れた効果を
持つことが特徴とされている。しかし、５−フル
オロウラシルは毒性および副作用も著しく、効果
の発現と同時に副作用も発現し、従つて実際の治
療の場においては、５−フルオロウラシルによつ
て癌を治瘉させる以前に投薬を中止せざるをえな
い場合も多くみられる。そこで最近では５−フル
オロウラシルが核酸系代謝拮抗物質の代表的な化
合物であることから、これを基本骨格としてより
毒性の少ない化合物の研究開発が各方面でなされ
ており、数種の優れた化合物の報告がなされてい
る。これらはいわゆる５−フルオロウラシルのマ
スクドタイプが多く、生体内において徐々に５−
フルオロウラシルに変換されるため経口投与した
場合の消化器系等への直接的副作用が軽減された
点で、その存在意義は大であるが、生体内で変換
された５−フルオロウラシル由来の強い毒性は依
然として認められ、残された問題としてはいかに
して５−フルオロウラシルのもつ副作用を減弱さ
せるかにあると思われる。 本発明者らは、各種化合物の５−フルオロウラ
シルの毒性軽減作用について鋭意研究した結果、
特定のカルボン酸誘導体およびその塩が優れた毒
性軽減作用を有することを見い出し、本発明を完
成するに至つた。 すなわち、本発明は一般式 （R1はアミノ基、ホルミル基、カルボキシル基、
カルボニルカルボキシル基、メルカプト基、アミ
ノオキシ基またはウレイド基、R2は水素または
アミノ基、ｎは０、１または２を示す）で表わさ
れるカルボン酸誘導体あるいはその塩を有効成分
として含有し、５−フルオロウラシル誘導体の有
する毒性を軽減させることを特徴とする抗腫瘍剤
の毒性軽減剤に係る。 本発明における一般式（）で表わされるカル
ボン酸誘導体およびその塩のうち、主として用い
られるものには、ウレイドプロピオン酸、β−ア
ラニン、マロン酸ナトリウム、ホルミル酢酸ナト
リウム、オキザロ酢酸ナトリウム、グルタミン
酸、アスパラギン酸、システインおよびアミノオ
キシ酢酸が挙げられ、特に好適にはβ−アラニ
ン、マロン酸ナトリウム、ホルミル酢酸ナトリウ
ムおよびアミノオキシ酢酸が挙げられる。これら
化合物はいずれも公知化合物で、抗腫瘍効果およ
び毒性は全くあるいは殆ど認められず、５−フル
オロウラシル誘導体の抗腫瘍効果を低下させるこ
となく、毒性を著しく軽減し、ひいては５−フル
オロウラシル誘導体の耐薬量を上げることがで
き、５−フルオロウラシル誘導体の単独投与以上
の抗腫瘍効果を発現させるものである。 本発明により毒性が軽減される５−フルオロウ
ラシル誘導体のうち代表的な化合物を挙げると次
のとおりである。 Γ５−フルオロウラシル Γ１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロ
ウラシル Γ１，３−ビス（２−テトラヒドロフリル）−５
−フルオロウラシル Γ１−ｎ−ヘキシルカルバモイル−５−フルオロ
ウラシル Γ１−エトキシメチル−５−フルオロウラシル Γ３−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロ
ウラシル Γ５−フルオロウラシル−Ｏ−β−Ｄ−グルクロ
ナイド Γ5′−デオキシ−５−フルオロウリジン Γエチル６−ｎ−ブトキシ−５−フルオロヘキサ
ハイドロ−２，４−ジオキソピリミジン−５−
カルボキシレート Γ2′，5′−ジデオキシ−５−フルオロウリジン 上記以外の化合物でも体内で５−フルオロウラ
シルに変換されるものであればよい。 本発明のカルボン酸誘導体およびその塩は単品
で用いても２種あるいはそれ以上を併用してもよ
い。 ５−フルオロウラシル誘導体とカルボン酸誘導
体との使用割合は各化合物の組み合せにより一概
には言えないが、一般に重量で前者１に対し後者
を１〜50倍程度用いるのがよい。 本発明のカルボン酸誘導体あるいはその塩を含
有する毒性軽減剤の投与は、５−フルオロウラシ
ル誘導体投与と同時あるいはその前後に行うこと
ができる。また、あらかじめ５−フルオロウラシ
ル誘導体と配合して投与することもできる。その
投与形態は治療目的に応じて選択でき、例えば錠
剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口剤、注射剤、坐
剤等の非経口用剤等を挙げることができる。斯か
る投与単位形態に成形するに際しては、担持とし
てこの分野で従来公知のものが使用され、この分
野で慣用されている手段に従つて製造される。カ
ルボン酸誘導体あるいはその塩の使用量は、５−
フルオロウラシル誘導体の使用量により、また症
状、年令、体重により相違するが、５−フルオロ
ウラシル誘導体の使用量は通常、成人１日量が
200〜1000mg／bodyが適当であり、カルボン酸誘
導体あるいはその塩は0.2ｇ〜50ｇ／bodyが好ま
しいと考えられ、１回又は分割して投与すること
ができる。 次に、本発明の抗腫瘍剤の毒性軽減剤およびこ
れと５−フルオロウラシル誘導体とを配合した毒
性軽減抗腫瘍剤の代表的な処方を掲げる。 処方例 １ β−アラニン 2000mg注射用蒸留水 適量 １アンプル当り 10ml 上記配合割合で注射剤を調製する。 処方例 ２ ウレイドプロピオン酸 100mg マロン酸ナトリウム 100mg 結晶セルロース 38mg デンプングリコール酸ナトリウム 50mg ステアリン酸マグネシウム ２mgヒドロキシプロピルメチルセルロース 10mg １錠当り 300mg 上記配合割合で錠剤を調製する。 処方例 ３ ５−フルオロウラシル 25mg ホルミル酢酸ナトリウム 175mg 乳 糖 20mg コンスターチ 35mg 結晶セルロース 43mgステアリン酸マグネシウム ２mg １カプセル当り 300mg 上記配合割合でカプセル剤を調製する。 処方例 ４ １−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウ
ラシル 100mg マロン酸ナトリウム 200mg 乳 糖 500mg コーンスターチ 185mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10mg ステアリン酸マグネシウム ２mgタルク ３mg １包当り 1000mg 上記配合割合で顆粒剤を調製する。 処方例 ５ １，３−ビス（２−テトラヒドロフリル）−５−
フルオロウラシル 50mg システイン 1000mgウイテプゾールＨ−15 1750mg １個 2800mg 上記配合割合で坐剤を調製する。 次に急性毒性試験および抗腫瘍試験の結果を示
す。 (1) 急性毒性試験 体重250〜300ｇの雌性ハートレイ系モルモツ
トを使用し、18時間の絶食下において実験を行
つた。検体はすべて水に溶解または懸濁し、経
口ゾンデにて強制的に経口投与した。カルボン
酸誘導体およびその塩の投与量は、100、500お
よび2500mg／Kgに固定し、５−フルオロウラシ
ルの投与量を等比1.2の割合で種々に変え、投
与液量を１ml／100ｇ体重となるように調製し
た。 LD50値の算出は投与後48時間後に死亡数を
求めUp and Down法により行つた。その結果
を表１に示す。
【表】
表１より明らかなように、本発明のカルボン
酸誘導体およびその塩には、優れた毒性軽減効
果が認められ、中でもβ−アラニン、マロン酸
ナトリウム、ホルミル酢酸ナトリウム、アミノ
オキシ酢酸には著しいものがある。 (2) 抗腫瘍試験 マウス可多植性腫瘍L1210細胞５×105個を
BDF1雄性マウスの腹腔内に移植した。検体は
水に溶解または懸濁し、１群８匹のマウスに１
ml／100ｇ体重の割合で、腫瘍移植翌日より１
日１回連続７日間経口投与した。投与量はカル
ボン酸誘導体およびその塩については500mg／
Kgと固定した。５−フルオロウラシル誘導体と
しては、５−フルオロウラシル（５−FU）、１
−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウ
ラシル（FT）および１，３−ビス（２−テト
ラヒドロフリル）−５−フルオロウラシル（FD
−１）を用い、投与量は各化合物について種々
に変え、それぞれの投与量で平均生存日数を求
め、延命増加率として表わした。その延命増加
率は、 延命増加率（％）＝検体投与群平均生存日数−無
処置対照群平均生存日数／無処置対照群平均生存日数×
100 として算出した。表２にカルボン酸誘導体ある
いはその塩500mg／Kgを併用した時の５−フル
オロウラシル誘導体の最大延命増加率を示す。
酸誘導体およびその塩には、優れた毒性軽減効
果が認められ、中でもβ−アラニン、マロン酸
ナトリウム、ホルミル酢酸ナトリウム、アミノ
オキシ酢酸には著しいものがある。 (2) 抗腫瘍試験 マウス可多植性腫瘍L1210細胞５×105個を
BDF1雄性マウスの腹腔内に移植した。検体は
水に溶解または懸濁し、１群８匹のマウスに１
ml／100ｇ体重の割合で、腫瘍移植翌日より１
日１回連続７日間経口投与した。投与量はカル
ボン酸誘導体およびその塩については500mg／
Kgと固定した。５−フルオロウラシル誘導体と
しては、５−フルオロウラシル（５−FU）、１
−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウ
ラシル（FT）および１，３−ビス（２−テト
ラヒドロフリル）−５−フルオロウラシル（FD
−１）を用い、投与量は各化合物について種々
に変え、それぞれの投与量で平均生存日数を求
め、延命増加率として表わした。その延命増加
率は、 延命増加率（％）＝検体投与群平均生存日数−無
処置対照群平均生存日数／無処置対照群平均生存日数×
100 として算出した。表２にカルボン酸誘導体ある
いはその塩500mg／Kgを併用した時の５−フル
オロウラシル誘導体の最大延命増加率を示す。
【表】
結果は表２に示すように、カルボン酸誘導体
あるいはその塩を併用することにより、５−フ
ルオロウラシル誘導体の至適投与量が上昇し、
それに伴つて延命率も著しく増加することが認
められた。特にβ−アラニン、マロン酸ナトリ
ウム、ホルミル酢酸ナトリウムおよびアミノオ
キシ酢酸でその作用が著明であつた。
あるいはその塩を併用することにより、５−フ
ルオロウラシル誘導体の至適投与量が上昇し、
それに伴つて延命率も著しく増加することが認
められた。特にβ−アラニン、マロン酸ナトリ
ウム、ホルミル酢酸ナトリウムおよびアミノオ
キシ酢酸でその作用が著明であつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （R1はアミノ基、ホルミル基、カルボキシル基、
カルボニルカルボキシル基、メルカプト基、アミ
ノオキシ基またはウレイド基、R2は水素または
アミノ基、ｎは０、１または２を示す）で表わさ
れるカルボン酸誘導体あるいはその塩を有効成分
として含有し、５−フルオロウラシル誘導体の有
する毒性を軽減させることを特徴とする抗腫瘍剤
の毒性軽減剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15690680A JPS5780319A (en) | 1980-11-06 | 1980-11-06 | Anti-tumor agent having reduced toxicity |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15690680A JPS5780319A (en) | 1980-11-06 | 1980-11-06 | Anti-tumor agent having reduced toxicity |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5780319A JPS5780319A (en) | 1982-05-19 |
| JPH0120128B2 true JPH0120128B2 (ja) | 1989-04-14 |
Family
ID=15637970
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15690680A Granted JPS5780319A (en) | 1980-11-06 | 1980-11-06 | Anti-tumor agent having reduced toxicity |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5780319A (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2557303B2 (ja) * | 1990-09-07 | 1996-11-27 | 大鵬薬品工業株式会社 | 抗腫瘍効果増強剤及び抗腫瘍剤 |
| CA2107581A1 (en) * | 1992-02-07 | 1993-08-08 | Kiyoshi Sugiyama | Side-effect alleviant |
| JPH07117552A (ja) * | 1993-10-20 | 1995-05-09 | Bunichi Yokoyama | 重量物運搬用トラック |
-
1980
- 1980-11-06 JP JP15690680A patent/JPS5780319A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5780319A (en) | 1982-05-19 |
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