JPH0138087B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は人体、動物の血圧降下剤組成物に関す
るものである。 一層詳細にいえば本発明は、神経シナプス中の
ドパミンおよびノルエピネフリンの量を調節（増
加または減少）することにより人体、動物の血圧
降下剤組成物に関するものである。 神経伝達物質であるドパミンおよびノルエピネ
フリンがジヒドロキシフエニルアラニン（ドパ）
から誘導された物質であることは既に公知であ
る。一方ドパは、アミノ酸であるチロシンの酵素
学的ヒドロキシル化によりノイロン中で生成する
ものである。このプロセスは、酵素であるチロシ
ンヒドロキシラーゼの触媒作用のもとで進行す
る。ドパは、酵素であるＬ−アミノ酸デカルボキ
シラーゼ（AAAD）により脱カルボキシル化さ
れてドパミンになる。ノルエピネフリンは、酵素
であるドパミン−β−ヒドロキシラーゼをも含む
ノイロン中でドパミンから生ずる。この一連の反
応において、律速段階はチロシンからドパへの変
換段階である。この理由のために、パーキンソン
病の如きドパミン欠乏性疾病に起図する身体障害
部を有する患者にドパミン投与が行なわれたこと
があつた。しかしながら都合の悪いことには、ド
パを投与するとこれは身体全体の細胞に吸収され
てドパミンに変わり、これによつて、これらの細
胞における正常な代謝プロセスが妨害されるとい
う不都合な事態が生じるのである。さらにドパ
は、神経伝達物質であるセロトニンの正常な人体
内蓄積を妨害し、かつ、Ｓ−アデノシルメチオニ
ン化合物の脳内存在量を低下させる。これらの不
所望の副作用のために患者にいわゆる「オン−オ
フ現象」等が認められることがあり、そして或場
合には精神病的徴候が認められることさえあり得
る。シナプス中のドパミンおよびノルエピネフリ
ンの量を増加させる作用を有する他種薬剤の例に
はモノアミンオキシダーゼ抑制剤（これは前記の
神経伝達物質の分解を遅延させるものである）お
よび３核型の抗抑うつ剤（アンチデプレサント）
があげられる。これらの化合物は抑圧症状を伴う
疾病の治療剤として使用されているが、これらも
また、シナプス中のドパミンおよびノルエピネフ
リンの量の増加作用の他に比較的非特異性の化学
的作用を有するものであつて、すなわち種々の副
作用を有し、たとえば血圧上昇作用等を有する。
しかしてこの血圧上昇は、モノアミンオキシダー
ゼ抑制剤を投与した患者が或種の食品を食べたと
き等に起るものである。 ポスト−シナプチツクドパミン−およびノルエ
ピネフリン−レセプターを直接に活性化させる薬
剤を投与することにより、ドパミネージツク
（dopaminergic）−およびノルアドレナージツク
シナプスを通過する信号の伝達性を高めることが
できる。このような薬剤の例には次のものがあげ
られる：アポモルヒネ、ブロモクリプチン（ドパ
ミンリセプター）、クロニジン、α−メチルドパ
（商品名「アルドメツト」−−これは脳内でα−メ
チルノルエピネフリンに変換される）（ノルエピ
ネフリンレセプター）。これらの化合物は既述の
他種薬剤と同様に、脳および他の体内組成全体に
おいて対応レセプター上で作用し、そのために不
所望の副作用を示すものである。 シナプス中にドパミンまたはノルエピネフリン
が過剰量存在するときに起る他種疾病の例には次
のものがあげられる：精神病（ドパミンの量が極
端に多い）、運動障害症（movement disorders）
たとえばタージブ・ジスキネシア症およびギレ
ス、デ、ラ、トウレツテ症候群（ドパミンの量が
極端に多い）：高血圧および不整脈（交換神経ノ
イロンから放出されるノルエピネフリンの量が極
端に多い）。現在これらの病気の治療は一般に、
ドパミンまたはノルエピネフリンとその後期レセ
プター（port−receptors）とのインターラクシ
ヨンを妨害する薬剤（たとえばフエノチアジンま
たはブチロフエノン）を用いて行なわれている。
しかしながらこれらの薬剤はすべて、若干の非特
異性作用を表わすものであつて、したがつてその
服用時に副作用が表われることがある。 神経中のチロシンの量を変えることによりドパ
ミンまたはノルエピネフリンの量を増加または減
少させる試みが以前に行なわれたが、この試みは
成功しなかつた。なぜならば脳および種々の組成
の中のこれらの化合物の量を変化させることは行
われなかつたからである。脳内のドパの濃度は、
所定の実験条件下ではドパミンおよびノルエピネ
フリンの合成速度に比例して変化し、そして脳内
のドパの濃度は、脳内のチロシンの濃度の増加に
より増加させることができ、かつ、脳内のドパの
濃度は、脳内のチロシンの濃度を低下させるよう
な処理によつて低下させることができる（ラツテ
を用いた実験）ことを最初に見出した研究者はワ
ートマンである〔「サイエンス」第185巻183頁−
第184頁（1974年７月12日）〕。脳内のチロシンの
量を増加させる為の処理方法の１つは、チロシン
それ自体を投与することであつた。脳内のチロシ
ンの量を減少させる為の処理方法の１つは、血漿
中のチロシン（プラズマチロシン）の脳内移行性
と競合する性質を有する他種中性アミノ酸のうち
の１つ（例えばロイシン）を投与することであ
る。この学説が発表される以前には、前記の律速
段階の反応を進行させる酵素であるチロシンヒド
ロキシラーゼはチロシンにより高度飽和状態にな
つているので、脳内のチロシンの量の増加または
減少がチロシンからドパへの変換反応に影響を与
えることはないであろうと思われていたのであ
る。一方上記のワートマン等の論文または其後に
発表されたギブソン及びワートマンの論文
〔「Biochem.Pharmacology」第26巻第1137頁−
第1142頁（1977年６月号）には、ドパ蓄積量に関
する前記の変化は、脳内のドパミンまたはノルエ
ピネフリンの量の変化を伴うものであることは全
く開示されていない。また、脳内のチロシンの量
を変えることにより、シナプスへのドパミンまた
はノルエピネフリンの放出量に影響を与えること
ができることも、上記の文献には全く開示されて
いない。 シナプス中に実際に存在するドパミンおよび／
またはノルエピネフリンの量を増加または減少さ
せる手段を開発することは、非常に好ましいこと
である。ノイロン中に貯蔵された化学伝達物質
（すなわちシナプス伝達物質）のすべての分子が
等しくシナプスに容易に放出できるものとは限ら
ないということが現在公知であるから、シナプス
中での該化学伝達物質の量的変化に伴つて、脳ま
たは他の組織の中のドパミンまたはノルエピネフ
リンの全量が変化するとは限らない。前記のド
パ、MAO抑制剤、フエノチアジンおよび他の薬
剤の投与時に伴うような不所望の副作用がなく、
かつ生化学的特異性を有するような手段を開発す
るのが望ましいのである。このような手段は、そ
れ自体が病気のための有用な治療手段として利用
できるであろう。あるいは、種々の薬剤の治療効
果を一層高めるために、前記の手段は該薬剤と組
合わせて利用できるであろう。 現在、血圧降下剤として最も広く使用されてい
る医薬品のうち若干のもの、たとえば、α−メチ
ルドパ（アルドメツト）、11，17α−ジメトキシ
−18β−〔（３，４，５−トリメトキシベンゾイ
ル）オキシ〕3β，20α−ヨヒンビン−16β−カル
ボン酸メチルエステル（レセルビン）、２−（２，
６−ジクロロフエニルアミノ）−２−イミダゾリ
ンハイドロクロライド（クロニジンハイドロクロ
ライド）等は、人体内でプロラクチンの分泌を刺
戟するものである。この副作用は好ましくないも
のである。なぜならば、プロラクチンの循環量の
増大は或種の肺ガンの拡大を促進し、かつ男性に
は陰萎の原因となり得ることが最近報告されたか
らである。したがつて、現在の治療法の代りに利
用でき、あるいは現在の治療法の補城治療法とし
て利用でき、かつプロラクチンの分泌を促進しな
いような高血圧降下治療法を開発することが非常
に望ましいのである。 本発明は中枢神経系のシナプス中のノルエピネ
フリンの量（相対量）の低下に伴う高血圧症のた
めの血圧降下剤組成物を提供するものである。神
経中のチロシンの量を増加または減少させるよう
な処理は、シナプス中のドパミンまたはノルエピ
ネフリンの放出量の増加または減少をもたらすも
のであり、しかして後者の場合の増加量または減
少量は、それぞれ前者の場合の増加量または減少
量に対応する値であることを本発明者が此度見出
し、この発見に基いて本発明が完成されたのであ
る。チロシン、そのプレカーサー（前駆体）たと
えばフエニルアラニンまたは他の中性アミノ酸は
単独または混合物の形で、かつ他の薬剤と一緒
に、または一緒にせずに投与でき、これによつ
て、脳内のチロシン（およびフエニルアラニン）
の量を増加または減少させることができるから、
この投与によつて、中枢神経系のシナプス中のノ
ルエピネフリンの不足に起因する高血圧症が治療
できる。同様に、前記混合物中のトリプトフアン
または他のアミノ酸の存在割合を種々変えること
により、あるいはトリプトフアンを他のアミノ酸
と一緒にせずに投与することにより脳内のセロト
ニンまたは他の神径伝達物質の合成量およびシナ
プスへのその放出量が調節できる。セロトニン合
成量の増加により血圧を低下させることも可能で
ある。セロトニン合成量を増加させるためにトリ
プトフアンを使用することは、別のアミノ酸であ
る５−ヒドロキシトリプトフアン（これは食物中
に存在せず、かつ通常は人体内で消費されないも
のである）を使用することよりも一層好ましいこ
とである。なぜならばトリプトフアンはノイロン
中でセロトニンに変換され、しかしてこのノイロ
ンは通常セロトニン（これは伝達物質の１種であ
る）を合成するところであり、一方、５−ヒドロ
キシトリプトフアンは種々の型の細胞の中で非特
異的にセロトニンに変換され得るものであつて、
そのために種々の副作用が生ずることがあり得る
からである。ノルエピネフリン放出性のノイロン
が特に高活性のものか否かということは無関係に
チロシンの投与によりシナプス中のノルエピネフ
リンの量を増加させることができる。脳内のトリ
プトフアンの量を減少または増加させることによ
り、セロトニン放出量を減少または増加させるこ
とができる。所定の中性アミノ酸混合物の中のチ
ロシンの存在比率を調整することにより、ノルエ
ピネフリンの放出量を増加または減少させること
ができる。小量投与の場合には、チロシンの代り
にフエニルアラニンを使用することができる。後
記の如く、ノルエピネフリンの放出量を調節しな
がらシナプスへのセロトニンの放出量を調節する
ために、前記中性アミノ酸混合物中に存在する
「トリプトフアンの部分」を利用することができ
る。これらのアミノ酸は、遊離アミノ酸、塩、エ
ステル、ペプチドの形で投与でき、または体内で
アミノ酸に変換される化合物（たとえばα−ケト
酸）の形で投与でき、そしてこの投与は、腹膜内
投与、皮下投与、筋肉内投与または経口投与の形
で行うことができる。 本発明に従えば、チロシンおよび／またはチロ
シンプレカーサー（たとえばフエニルアラニン）
および／または他の中性アミノ酸が単独で、また
は１種またはそれ以上の公知血圧降下薬剤と組合
せて患者に投与され、これによつて、シナプスへ
のノルエピネフリンの放出量を増加させることが
できる。同時に、トリプトフアンの単独投与によ
り、あるいはアミノ酸混合物中のトリプトフアン
の存在比率を種々変えることにより、セロトニン
の放出量も制御できる。ノルエピネフリン放出性
ノイロンまたはセロトニン放出性ノイロンが特に
高活性のものであるか否かということは無関係
に、アミノ酸混合物を使用することにより、シナ
プスへのノルエピネフリンまたはセロトニンの放
出量を種々変えることができる。同様に、チロシ
ンまたはトリプトフアンの脳内移行性（移行量）
と競合し得る移行性を有するアミノ酸混合物を投
与して脳内のチロシンまたはトリプトフアンの量
を減少させることにより、ノルエピネフリンまた
はセロトニンの放出量が減少でき、これによつ
て、たとえば中枢神経系に起因する低血圧症に悩
む患者が治療できる。 チロシンの血圧降下作用の正確なメカニズムは
未だ判つていないけれども、生体へのチロシンの
全作用は、アルドメツト、クロニジンハイドロク
ロライドまたはレセルピンの作用とは相異なるも
のであると思われる。なぜならばチロシンはプロ
ラクチンの分泌を増加させないからである。 本発明の組成物は経口投与、腹膜内投与、皮下
投与、静脈内投与または筋肉内投与により投与で
きる。このアミノ酸はそのままの形で使用でき、
あるいは塩またはエステルまたはペプチドの形で
使用でき、あるいは、生体内での代謝作用により
アミノ酸に変換できる化合物（たとえばα−ケト
アミノ酸）の形で使用できる。これは、インシユ
リンセロトニンを誘い出すことにより脳内吸収性
を変えることができるような炭水化物と一緒に、
または一緒にせずに投与できる。この組成物は水
または減菌食塩溶液の如き任意の無害ベヒクルに
溶解または混合して使用するか、または常用固体
希釈剤または担体を含む錠剤または粉剤の形で使
用するのが便利である。血圧降下剤として使用す
る場合には、この組成物は、不所望の副作用を防
止できるような濃度で投与するのが好ましい。チ
ロシン化合物はオーソスタチツク低血圧症の如き
不所望の副作用を最小限に抑制しながら充分に血
圧を低下できるような投与量で投与すべきであ
る。人体に対する好適投与量は約10−200mg／Kg、
一層好ましくは約25mg／Kg（体重）である。約５
mg／Kg（体重）よりも少ない投与量では充分な血
圧降下効果が得られず、一方、約200mg／Kg（体
重）よりも多い投与量（投与濃度）で投与して
も、一層大きい血圧降下効果は得られず、かつ不
所望の副作用が生ずるおそれがあり得る。本発明
の組成物を投与した場合には、血圧降下作用は投
与後約４−24時間持続するであろう。 本発明のもう１つの態様について説明する。チ
ロシンを他の血圧降下剤〔たとえばチアジドジウ
レチツクス（たとえばヒドロクロロチアジド）、
レセルビン、α−メチルドパ、ヒドラルアジン、
グアネチジン、フエノキシベンズアミド、クロニ
ジン、プロプラノロール、フロセミド、エタクリ
ニツク酸、スピロノラクトン、または、薬学的に
許容され得るその塩（これは生体内で解離して上
記の化合物のいずれかを生ずる）〕と一緒に投与
することにより、付加的な血圧降下効果が得られ
ることが見出された。この付加効果（additive
effect）を得るためには、前記の主血圧降下剤と
一緒に、チロシンを約５−100mg／Kg（体重）の
調合量（濃度）で調合するのが有利である。この
ような型の組成物では、レセルビンは約0.007−
0.0035mg／Kg使用し、ヒドロクロロチアジドは約
0.25−２mg／Kg使用し、クロニシンは約0.0014−
0.035mg／Kg使用するのが有利である。或場合に
は、チロシンの代用物としてフエニルアラニンが
使用できる。なぜならばこのアミノ酸は肝臓内で
チロシンに変換され、そして血液流の中に放出さ
れ、脳の中に入るからである。しかしながら、血
漿中のフエニルアラニンの濃度は、チロシンの濃
度の約２倍よりも低い値であるべきである。なぜ
ならば、このような高い濃度では脳内移行性に対
してフエニルアラニンはチロシンと競合し、チロ
シンヒドロキシラーゼ酵素の作用を妨害すること
があり得るからである。さらに、前記アミノ酸を
カルビドパ、低投与量のベンザセリド、または他
の末梢作用型デカルボキシラーゼ抑制剤と一緒に
することにより、このアミノ酸の血圧降下作用を
一層増強することも可能である。 脳内のセロトニンの量をそのまま維持するかま
たは増加させながらドパミンまたはノルエピネフ
リンの放出量を増加させる必要がある場合には、
チロシンおよび／またはフエニルアラニンおよび
他種中性アミノ酸の他のさらにトリプトフアンを
も含む組成物を使用するのがよい。このような組
成物（または上記アミノ酸の組合せ）は、或種の
抑うつ状態または睡眠障害の治療剤として特に有
用である。血圧を降下させるために、トリプトフ
アンを単独で、またはインシユリン放出性炭水化
物と一緒に、かつ他のアミノ酸と一緒に、または
一緒でなく使用することも可能である。 前記の組成物が含有するアミノ酸以外の中性ア
ミノ酸の例には分枝状アミノ酸（ロイシン、イソ
ロイシン、バリン）およびメチオニン、スレオニ
ン、ヒスチジンがあげられる。これらのアミノ酸
は単量体、塩またはエステルの形で使用でき、あ
るいは、体内で前記アミノ酸に変換される化合物
の形で使用できる。これらのアミノ酸はまた、食
物の構成成分の形で投与することもできる。 本発明を一層具体的に例示するために、次に実
施例を示す。しかしながら本発明の範囲は決して
これらの実施例に記載の範囲内のみ限定されるも
のではない。 例 この実施例は、脳内でノルエピネフリンが、脳
内のチロシンの量を増加させることにより合成で
きることを例示したものである。 この実施例中の実験データーに示されているよ
うに、脳内のノルエピネフリンの主代謝産物であ
る３−メトキシ−４−ヒドロキシ−フエニルエチ
レングリコール−サルフエート（MOPEG−
SO₄）がラツテの脳内に蓄積するときの蓄積速度
は、脳内のチロシンの量の関数の形で種々変化す
るものである。このことから明らかなように脳内
のチロシンの量は、脳内のノルエピネフリンの合
成量のみならず、このノルエピネフリンのターン
オーバー量および放出量にも影響を与えるもので
ある。 体重150ｇのオスのスプラグー−ドーレイラツ
テ〔チヤールス、リバー、ブリージング、ラボラ
トリーズ（ウイルミングトン、MA）から供給さ
れたもの〕を、つりさげかごに入れて飼育した
（１かご当り６−８匹）。そして飲料水および26％
蛋白質飼料（チヤールス、リバー、ラツト−マウ
ス−ハムスター、メインテナンス、フオーミユラ
ー24RF）を自由に与えた。毎日牛前８時から牛
後８時まで光線〔300マイクロワツト／cm²；ビタ
ーライト、ズロウーテスト、コーポレーシヨン
（ノース、バーゲン、N.J.）製の電球を使用〕を
照射した。投与実験のために使用されたラツテは
１晩中絶食させ、次いで牛前10時に実験用薬剤投
与実験を開始した。ギブソンの論文〔「Biochem.
Pharmacol.」第26巻第1137頁−第1142頁（1977
年）〕に記載の薬剤調製方法に従つてカンテンゲ
ル（水分35ｇ／ml）を用いて種々の組成の薬剤を
調製した。アミノ酸および薬品はすべて腹膜内に
注射した。 脳内ノイロン中のノルエピネフリンの合成量お
よびターンオーバー量を次の測定方法に従つて測
定した。すなわちこの測定方法は、プロペネシド
の投与後に、またはラツテを寒冷環境下に置いた
後に、MOPEG−SO₄の蓄積量を測定することか
らなるものであつた。脳ホモジネート中の
MOPEG−SO₄を、アニオン交換コラム〔フアー
マシア社（ピスカタウエー、N.J.）製の「Ａ−25
−DEAE−セフアデツクス」〕を用いて単離した。
この単離はミークおよびネフの方法〔「Br.J.
Pharmacol.」第45巻第435頁−第441頁（1972
年）〕に従つて行つたが、我々は同一試料におい
てチロシンおよびMOPEG−SO₄の両者が測定で
きるように上記単離方法を改良して用いた。各ホ
モジネート試料（0.15M−ZnSO₄液中に入れたも
の）について、最初にチロシンをワークスおよび
ユーデンフレンドの方法〔「J.Lab.Med.」第50巻
第733頁−736頁（1957年）〕に従つて定量した。
次いで、残りのホモジネートに当量の0.15M−水
酸化バリウム液を添加し、再びホモジナイズし
〔ブリンクマン、インストルーメンツ社（N.Y.）
製の「ポリトロン」を用いた〕、遠心、分離操作
を行い、そして上記のメークおよびネフの方法に
従つてMOPEG−SO₄を定量した。脳ホモジネー
ト全体からのMOPEG−SO₄およびチロシンの分
離、回収率はそれぞれ70−75％および85−95％で
あつた。 チロシン〔グランド、アイランド、バイオロジ
カル、コンパニー（ロング、アイランド、N.Y.）
製のもの〕およびプロベネシド〔シグマ、ケミカ
ル、コンパニー（セントルイス、MO）製のも
の〕は水に難溶性であるので希NaOH液に溶解
し、得られた各溶液に塩酸を加えて緩衝作用を行
つてPH7.4にし、既知容量の食塩水を加えた。こ
れによつて、注射液として適当な微細懸濁液（フ
アイン、サスペンジヨン）が得られた。 寒冷環境に暴露されたときに生ずるストレスに
関する実験では、脳内のチロシンの量を増加させ
るために、チロシンそれ自体の代りに、一層溶け
易いエチルエステルの形のチロシンを試験動物に
投与した。実験データーの解析は、変数一元解析
法または二次元解析法に従つて行つた。 プロベネシドの投与により脳内のMOPEG−
SO₄の量が、123ng／ｇ（希釈剤のみを注射した
対照動物）から175ng／ｇ〔プロベネシド投与動
物〕に増加した（Ｐ＜0.001；第１表）チロシン
のみの投与は脳内のMOPEG−SO₄に全く影響を
与えなかつたが、このアミノ酸を用いて前処理を
行つた場合には、プロベネシドによるMOPEG−
SO₄の量の増加度が一層大きくなり、すなわち、
175ng／Kg（プロベネシドの単独投与を行つたラ
ツテの場合）から203ng／ｇに増加した（Ｐ＜
0.01；第表）。

【表】 注：これらの３つの実験の各々において、４−
６匹のラツテを１グループにして、各グループの
ラツテに、所定の投与量のチロシン（脳内のドパ
の合成を促進することが知られている薬剤；100
mg／Kg、i.p.）もしくはその希釈剤のみを注射し、
そして30分後にプロベネシド（400mg／Kg、i.p.）
またはその希釈剤のみを注射した。この第２回目
の注射を行つてから60分後に試験動物を殺し、そ
の脳全体について分析を行つてチロシンおよび
MOPEG−SO₄の量を測定した。チロシンの投与
により脳内にチロシンの量は著しく増加した（Ｐ
±0.001）。一方、プロベネシドは脳内のチロシン
を変性するものでもなく、また、外来チロシンへ
のそのレスポンスを変改させるものでもなかつ
た。プロベネシドは脳内のMOPEG−SO₄の量を
著しく増加させ（Ｐ±0.001）、そしてチロシンの
前処理により、このレスポンスが著しく増大した
（Ｐ±0.01）。これらの実験データーは、変数二元
解析法により解析した。これらの値は「±SEN」
で表わされる。 ラツテを寒冷環境（４℃）下に飼育した場合に
はイルエピネフリンのターンオーバー量が増加
し、そしてこれによつて、脳内のノイロン中のノ
ルエピネフリン自体およびその代謝産物
（MOPEG−SO₄）の両者の生成が促進された。
ラツテを寒冷環境下に飼育して次のことを調べ
た。すなわち、脳内のチロシンの量を変える処理
は、寒冷ストレスを受けたラツテ（プロベネシド
を投与しなかつたラツテ）の脳内のMOPEG−
SO₄蓄積速度に影響を与えるものであるかどうか
を調べた（第１図）。 寒冷環境下に１時間置くと脳内のMOPEG−
SO₄の量が約40％増加した（すなわちこの量は
80ng／ｇから114ng／ｇに増加した；Ｐ＜0.01）。
アミノ酸または食塩水のいずれかを投与した試験
動物では、脳内のチロシンの量は大体同じであ
り、かつこれはMOPEG−SO₄の量に密接に関連
するものであつた（ｒ＝77；Ｐ＜0.05；第１図）。
チロシンの投与による前処理により脳内のチロシ
ンの量が約80％増加し〔すなわち、13.3μｇ／ｇ
（食塩水を注射した動物の場合）から24.6μｇ／ｇ
に増加した；Ｐ＜0.01〕、MOPEG−SO₄の量は約
70％増加した（すなわち、114nｇ／ｇから193n
ｇ／ｇに増加した；Ｐ＜0.01）。この実験ではバ
リンの投与による前処理も行つたが、この場合に
は脳内のチロシンまたはMOPEG−SO₄の量は実
質的に無変化であつた（すなわちこの２つの量は
それぞれ14.3μｇ／ｇおよび117nｇ／ｇであつ
た）。しかしながら、他のグループに対する実験
の結果（第１図）から明らかなように、脳内のチ
ロシンおよびMOPEG−SO₄の量は、試験動物自
体とも密接に関連するものであつた。 第１図記載の相関関係は次の実験で得られたも
のであつた。 複数のグループのラツテの各々の腹膜内にバリ
ン（200mg／Kg）、または脳内吸収性に関してチロ
シンと競合する性質を有するアミノ酸(8)、または
チロシン（エチルエステルの形のチロシン125
mg／Kg）、または食塩水を注射した。30分後にこ
のラツテをシングルケージ（かご）に入れて寒冷
環境（４℃）下に置いた。１時間後に試験動物を
全部殺し、その血液全部について分析を行つてチ
ロシンおよびMOPEG−SO₄の量を測定した。対
照動物には食塩を注射し、シングルケージに入れ
て室温（22℃）において90分間保つた。グラフ中
の各点は１つの脳の中に存在するチロシンおよび
MOPEG−SO₄の量を表わす。これらのデーター
は、若干の実験結果を集計して算出されたもので
あつた。室温において飼育された試験動物の脳内
のチロシンおよびMOPEG−SO₄の量はそれぞれ
14.6μｇおよび80nｇ／ｇであつた。第１図のグラ
フにおいて、各記号は次の意味を有する：黒丸…
バリンで前処理された動物における測定値：白丸
…食塩水で前処理された動物における測定値：白
い四角…チロシンで前処理された動物における測
定値。 脳内のチロシンの量の生理学的バラツキもま
た、ノルエピネフリンの合成量およびターンオー
バー量（これは、MOPEG−SO₄の量の測定によ
り測定できる）に影響を与えるものであるかどう
かをみるために、次の実験を行つた。すなわち、
寒冷環境下に置いた試験動物における上記の代謝
産物の蓄積量を調べる操作を、チロシンの量を高
めると思われる単純飼料（single meal）を食べ
させた後に行つた。 １晩中絶食させた試験動物に無蛋白飼料（カゼ
イン０％）または40％カゼイン飼料を午前10時か
ら午前11時までの時間にわたつて与え、次いで試
験動物を寒冷環境（４℃）下に１時間保ち、次い
でこれを殺し、その脳を分析してチロシンおよび
MOPEG−SO₄の量を測定した。絶食させた対照
動物は、この２時間にわたつて室温（22℃）にお
いて保つた。 絶食させたラツテを寒冷環境下に保つことによ
り、その脳内のMOPEG−SO₄の蓄積を促進で
き、その量は123nｇ（22℃において保たれた絶
食対照動物）から163nｇに増加した（Ｐ＜0.05）。
この処理は脳内のチロシンの量には全く影響を与
えなかつた（10.1μｇ／ｇ対10.5μｇ／ｇ）。寒冷
環境下に置かれた動物のうちで、０％カゼイン飼
料または40％カゼイン飼料を投与した動物では、
脳内のMOPEG−SO₄の蓄積量が40−50％増加し
た（第表；Ｐ＜0.01）。０％カゼイン飼料を投
与した動物では脳内のチロシンの量が約40％増加
し（Ｐ＜0.01）、一方、40％カゼイン飼料を食べ
た動物では脳内のチロシンの量が77％増加した
（Ｐ＜0.01）。 無蛋白飼料の投与が脳内のチロシンの量の増加
をもたらさなかつた場合には、脳内のMOPEG−
SO₄の量もまた増加しなかつた（第表）。この
実験において、蛋白質を投与した動物では脳内の
チロシン量が約50％増加し（すなわち、13.4μ
ｇ／ｇから19.5μｇ／ｇに増加した；Ｐ＜0.01）、
かつこれに並行して脳内のMOPEG−SO₄の量も
増加した。 これらの実験データーから明らかなように、プ
ロベネシドで前処理するかまたは寒冷環境下に置
いたラツテでは、脳内のチロシンの量を増加させ
る処理を行うことにより、脳内のノルエピネフリ
ンの代謝産物であるMOPEG−SO₄の蓄積量を増
加させることができたのである。このような処理
は薬理学的処理（すなわち、チロシンの腹膜内注
射）または生理学的処理（すなわち、高蛋白質飼
料の投与）であつてよい。これらの処理は、脳内
のチロシン濃度に関して、その基質（サブストレ
ート）のためのチロシンヒドロキシラーゼの高Km
性に匹敵する効果を与えるものである。この酵素
は、基質について制限条件があるという欠点を有
する。なぜならば、この酵素が活性化されたとき
に、その活性が、そのコフアクターに対する親和
性を選択的に高めるからである。 MOPEG−SO₄はラツテの脳内におけるノルエ
ピネフリンの主代謝産物であつて、これは、プロ
ベネシドに敏感なメカニズムにより脳外に運び出
される。プロベネシドの投与後にはMOPEG−
SO₄はラツテの脳内に、少なくとも60分間にわた
つて、時間に直線的に比例した量的割合で蓄積す
る。この時間の間は脳内のノルエピネフリンの量
は不変状態のまま保たれているから、MOPEG−
SO₄の蓄積率（蓄積量）は、ノルエピネフリンの
合成率を示す有用な指標として役立つものであ
る。この蓄積率は、ストレスを与えずにプロベネ
シド処理を行つたラツテの場合には、寒冷環境下
に置かれたラツテの場合よりも明らかに低かつた
（第表および第表）。しかしながら、ラツテを
この２つの環境のうちのいずれの環境のもとで置
いた場合でも、上記の蓄積率は脳内のチロシンの
量に左右される値である。

【表】

【表】 例 この実施例は、チロシンにより動物の血圧を降
下させることを例示したものである。 本来高血圧であるラツテ（SH−ラツテ）（品
種：オカモト）をこの実験に用いた。このラツテ
の体重は280−320ｇであり、血圧（安静時）は
180−200mmHgであつた。血圧は、間接的なテイ
ルカフ法に従つてナルコバイオシステム、ニユー
マチツク、パルス、トランスジユーサーを用いて
測定した。各測定の実施前にラツテを37℃に20分
間暖め、血圧は８回測定し、その平均値を各ラツ
テについて各時点において算出した。投与−レス
ポンス実験（第２表）では、各グループ（１グル
ープは３匹からなる）のラツテの基準血圧を測定
した直後に所定量のチロシンメチルエステルを腹
膜内に注射した（i.p.）。1.5時間後にラツテの血
圧を再び測定し、その測定値を、基準血圧からの
変化量の形で記録した。チロシン−バリン投与実
験（第３表）では、各グループのラツテ（１グル
ープは３匹からなる）の基準血圧を測定した後に
所定の投与処理を行つた。其後に１時間毎に血圧
を測定し、その測定値を基準血圧からの変化量と
して記録した。 チロシンの投与（チロシンは、一層溶解度の大
きい水和メチルエステルの形で使用した）によ
り、血圧が著しく低下したが、この低下は投与量
と密接な関連性を有するものであつた（第２表）。
投与量が200−400mg／Kg（これは純粋なチロシン
の投与量156−312mg／Kgに等しい）であるときに
血圧低下量が最大値になつた。もう１つの中性ア
ミンであるバリンの投与時には血圧は変化しなか
つた。（第３表）しかしながら、この投与量（100
mg／Kg）は、当量値のチロシン（この実験では、
純粋な該アミノ酸すなわち遊離状態の該アミノ酸
を上記量使用した）の血圧降下作用を完全に遮断
した。 これらの実験データーから明らかなように、脳
内のエピネフリンの量を増加できることが判つて
いるような投与量（例参照）でチロシンを投与
することにより、高血圧症の動物の血圧を予想通
りに低下させることができるのである。もう１つ
の研究では、ノルモテンシブ（normotensive）
なラツテにチロシン（100mg／Kg）を投与するこ
とにより、血圧を少し低下できるが、この場合の
低下量は、高血圧症の場合の低下量よりもはるか
に少ないことが見出された。

【表】

【表】 例 この実施例は、トリプトフアンが高血圧症の動
物の血圧を下げるものであることを具体例に例示
したものである。 ここで用いられた試験動物、基本的実験条件お
よび血圧測定技術は例記載のものと同じであつ
た。複数のグループのSH−ラツテ（１グループ
は４匹からなる）にＬ−トリプトフアン（遊離塩
基）を注射し、其後に、所定の時間間隔毎に血圧
を測定した。第表記載の如く、トリプトフアン
を125mg／Kg注射したときには、投与後３時間以
内に血圧が42mmHg低下した。この結果は、公知
のセロトニンレセプター拮抗物質（メテルゴリ
ン；２mg／Kg）の同時供与により遮断された。こ
のことから明らかなように、トリプトフアン投与
により起る血圧降下は、トリプトフアンを伝達物
質として通常使用する脳のノイロンの中のセロト
ニンの合成量およびそこからのその放出量が増加
するために起るものであると思われる。

【表】 ＋メテルゴリン

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 血圧降下剤組成物において、トリプトフアン
   を、血圧降下のために有効な量含有することを特
   徴とする組成物。 ２ 特許請求の範囲第１項記載の組成物におい
   て、 (a) トリプトフアンと、 (b) チアジドジウレチツク、11、17α−ジメトキ
   シ−18β−［３，４，５−トリメトキシベンゾ
   イルオキシ］−3β，20α−ヨヒンビン−16β−カ
   ルボン酸メチルエステル、α−メチルドパ、ヒ
   ドラルアジン、グアネチジン、フエノキシベン
   ズアミド、２−（２，６−ジクロロフエニルア
   ミノ）−２−イミダゾリンハイドロクロライド、
   プロプラノロール、フロセミド、エタクリニツ
   ク酸、スピロノラクトン、または薬理学的に許
   容され得るそれらの塩、およびそれらの混合物
   からなる群から選択された血圧降下有効量の血
   圧降下剤 とを含有し、そして成分(a)の投与量が５−100
   mg／Kg（体重）であることを特徴とする組成物。