JPH0138109B2 - - Google Patents

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JPH0138109B2
JPH0138109B2 JP11465880A JP11465880A JPH0138109B2 JP H0138109 B2 JPH0138109 B2 JP H0138109B2 JP 11465880 A JP11465880 A JP 11465880A JP 11465880 A JP11465880 A JP 11465880A JP H0138109 B2 JPH0138109 B2 JP H0138109B2
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JP
Japan
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group
compound according
piperazine
phenylethyl
heterocycle
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Application number
JP11465880A
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English (en)
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JPS5740474A (en
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Hiroyoshi Hidaka
Takanori Sone
Taiji Sasaki
Tasuke Sugihara
Seiji Takagi
Kyohide Sako
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Asahi Kasei Corp
Original Assignee
Asahi Kasei Kogyo KK
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Publication date
Application filed by Asahi Kasei Kogyo KK filed Critical Asahi Kasei Kogyo KK
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Priority to US06/293,192 priority patent/US4510307A/en
Priority to EP81106461A priority patent/EP0046572B1/en
Priority to DE8181106461T priority patent/DE3166969D1/de
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳现な説明】
本発明は、血管拡匵剀、血圧降䞋剀等ずしお有
甚な䞀般匏 〔匏䞭、R1およびR2は同じかもしくは異な぀た
氎玠原子および䜎玚アルキル基より遞ばれた基、
たたは互いに盎接もしくは酞玠原子を介しお結合
し、隣接するずゝもに耇玠環を圢成する基、
R3はシンナミル基たたは
【匏】 匏䞭、R4は䜎玚アルキル基を衚わす。〕 で瀺されるピペラゞン誘導䜓およびその酞付加塩
に関する。 䞊蚘
【匏】ずしお、䟋えば、アミノ基、あ るいはゞメチルアミノ、ゞ゚チルアミノ、ゞ−
−プロピルアミノ、ゞ−−ブチルアミノ、ゞ−
−ヘキシルアミノのような䜎玚ゞアルキルアミ
ノ基、さらに、ピペリゞノ、モルホリノ、ピロリ
ゞノのような耇玠環基が挙げられ、R3ずしおシ
ンナミル基、あるいは−メトキシ−−プニ
ル゚チル基、−゚トキシ−−プニル゚チル
基、−−プロポキシ−−プニル゚チル
基、−む゜プロポキシ−−プニル゚チル
基、−−ブトキシ−−プニル゚チル基、
−む゜ブトキシ−−プニル゚チル基のよう
な−アルコキシ−−プニル゚チル基が挙げ
られる。 具䜓的には䟋えば次の化合物を挙げるこずがで
きる。 (1) −−アミノ−−キナゟリンスルホニ
ル−−−゚トキシ−−プニル゚チ
ルピペラゞン (2) −−ゞメチルアミノ−−キナゟリン
スルホニル−−−゚トキシ−−プニ
ル゚チルピペラゞン (3) −−ゞ゚チルアミノ−−キナゟリン
スルホニル−−−゚トキシ−−プニ
ル゚チルピペラゞン (4) −−ゞブチルアミノ−−キナゟリン
スルホニニル−−−゚トキシ−−プ
ニル゚チルピペラゞン (5) −−ピペリゞノ−−キナゟリンスル
ホニル−−シンナミルピペラゞン (6) −−ピペリゞノ−−キナゟリンスル
ホニル−−−メトキシ−−プニル゚
チルピペラゞン (7) −−ピペリゞノ−−キナゟリンスル
ホニル−−−゚トキシ−−プニル゚
チルピペラゞン (8) −−ピペリゞノ−−キナゟリンスル
ホニル−−−む゜プロポキシ−−プ
ニル゚チルピペラゞン (9) −−ピペリゞノ−−キナゟリンスル
ホニル−−−む゜ブトキシ−−プニ
ル゚チルピペラゞン (10) −−モルホリノ−−キナゟリンスル
ホニル−−−゚トキシ−−プニル゚
チルピペラゞン (11) −−ゞメチルアミノ−−キナゟリン
スルホニル−−シンナミルピペラゞン (12) −−ゞ゚チルアミノ−−キナゟリン
スルホニル−−シンナミルピペラゞン (13) −−ゞブチルアミノ−−キナゟリ
ンスルホニル−−シンナミルピペラゞン たた、本発明は前蚘䞀般匏で瀺されるピ
ペラゞン誘導䜓の酞付加塩をも提䟛する。この塩
は薬孊䞊蚱容される非毒性の塩であ぀お、䟋え
ば、塩酞、臭化氎玠酞、リン酞、硫酞等の無機
酞、および酢酞、ク゚ン酞、酒石酞、乳酞、コハ
ク酞、フマヌル酞、マレむン酞、メタンスルホン
酞、−トル゚ンスルホン酞等の有機酞を挙げる
こずができる。 本発明で提䟛される䞀般匏で瀺されるピ
ペラゞン誘導䜓は、䟋えば次匏にしたが぀お合成
するこずができる。 匏䞭、R1、R2、R3は前蚘ず同じ意味を衚わ
す。 すなわち、−ゞヒドロ−−オキ゜キナ
ゟリン−−スルホン酞クロリドず䞀般匏
で瀺される−眮換ピペラゞンずを酞受容
䜓の存圚䞋に反応させ、䞀般匏で瀺される
−−ゞヒドロ−−オキ゜−−キナ
ゟリンスルホニル−−眮換ピペラゞンずする。
䞀般匏で瀺される−眮換ピペラゞンずし
おは、䟋えば、−シンナミルピペラゞン、−
−メトキシ−−プニル゚チルピペラゞ
ン、−−゚トキシ−−プニル゚チル
ピペラゞン、−−−プロポキシ−−フ
゚ニル゚チルピペラゞン、−−む゜プロ
ポキシ−−プニル゚チルピペラゞン、−
−−ブトキシ−−プニル゚チルピペ
ラゞン、−−む゜ブトキシ−−プニル
゚チルピペラゞンが挙げられ、酞受容䜓ずしお
は、炭酞氎玠ナトリりム、炭酞ナトリりム、炭酞
カリりム、氎酞化ナトリりム、氎酞化カリりムの
ような無機塩基類、あるいはトリメチルアミン、
トリ゚チルアミン、トリ゚チレンゞアミンのよう
な有機玚アミン類が挙げられる。反応溶媒ずし
おは、メタノヌル、゚タノヌルのようなアルカノ
ヌル類、ゞクロルメタン、クロロホルムのような
ハロゲン化炭化氎玠、テトラヒドロフラン、ゞオ
キサンのような゚ヌテル類、アセトニトリル、ゞ
メチルホルムアミド、ゞメチルスルホキシド等が
䜿甚される。−−ゞヒドロ−−オキ
゜−−キナゟリンスルホニル−−眮換ピペ
ラゞンより−−クロル−−キナゟ
リンスルホニル−−眮換ピペラゞンを
埗る方法は、䟋えば、オキシ塩化リン、塩化チオ
ニル、五塩化リンのような反応詊剀により無溶媒
あるいは䞍掻性溶媒䞭で加熱する公知の方法によ
り達成される。−−クロル−−キナゟリ
ンスルホニル−−眮換ピペラゞンより
䞀般匏で瀺される化合物を埗るのに䜿甚さ
れる䞀般匏で瀺される化合物ずしおは、䟋
えば、アンモニア、あるいはゞメチルアミン、ゞ
゚チルアミン、ゞ−−プロピルアミン、ゞ−
−ブチルアミン、ゞ−−ヘキシルアミンのよう
な䜎玚ゞアルキルアミン、さらに、ピペリゞン、
モルホリン、ピロリゞンのような耇玠環が挙げら
れる。反応は宀枩ないし加熱䞋で速やかに進行
し、高収率で䞀般匏で瀺される化合物が生
成する。 䞀般匏で瀺される化合物は、たた䟋えば
次匏にしたが぀おも合成するこずができる。 すなわち、䞀般匏で瀺される−眮換キ
ナゟリン−−スルホン酞クロリドを−眮換ピ
ペラゞンず酞受容䜓の存圚䞋で反応させる
こずにより埗るこずができる。 反応液䞭より目的物を単離、粟補する方法ずし
おは、䟋えば垌塩酞で抜出し、塩基性ずなし、ク
ロロホルムのような溶媒で抜出し、濃瞮残枣をア
ルミナカラムクロマトグラフむヌにより粟補する
方法が採甚できる。 本発明で提䟛される䞀般匏で瀺される化
合物およびその薬孊的に蚱容される酞付加塩は、
本発明者らの研究によれば、匷力な平滑筋匛緩䜜
甚、血管拡匵䜜甚、血圧降䞋䜜甚、フオスフオゞ
゚ステラヌれ阻害䜜甚、血小板凝集抑制䜜甚等、
薬理孊的、生化孊的に非垞に興味のある性質をも
぀こずが芋出され、血管拡匵剀、血圧降䞋剀、脳
埪環改善剀、狭心症治療薬、脳心血管系の血栓症
の予防および治療、気管支拡匵剀ずしお有甚な物
質である。 本発明化合物がアデノシン−3′5′−モノフオ
スプヌト以䞋、−AMPず略すを分解す
る酵玠フオスフオゞ゚ステラヌれ以䞋PDE
ず略すを阻害し、さらにカルシりム結合蛋癜
カルモゞナリンを䞍掻性化させるこずは、人
血小板および遂倧脳皮質より、既報Mol.
Pharmacol.15巻、49頁、1979幎、および
Biochem.Biophys.Res.Commun.、84巻、277頁、
1978幎に準じお粟補した酵玠暙品を甚いた実隓
により明らかにな぀た。本発明化合物は、基質
−AMPおよびグアノシン−3′5′−モノフオス
プヌト−GMPず略すの酵玠暙品による
分解を阻害した。このこずは本発明化合物が−
AMPの分解を阻害し、組瞮内の−AMPを高い
濃床に保぀こずを意味する。すなわち、−
AMPの䜎䞋を䌎なう病態、たたはカルシりムの
組織内ぞの流入に䌎なう病態、䟋えば気管支平滑
筋の収瞮、血管平滑筋の収瞮および痙攣の改善お
よび治療効果を本発明化合物が有するこずを瀺し
おいる。 たた、本発明化合物は、2.5Όmlのコラヌゲ
ンによるヒト血小板凝集を阻害するこずが明らか
にな぀た。 本発明化合物の平滑筋に察する䜜甚は、家兎の
䞊腞間膜動脈の匛緩䜜甚により、血管拡匵䜜甚は
むヌにおける倧腿動脈および怎骚動脈の血流量の
増倧により、冠血管拡匵䜜甚はむヌにおける倧腿
動脈および怎骚動脈の血流量の増倧により、冠血
管拡匵䜜甚はむヌを甚いた定圧朅流条件䞋での冠
血管の血流量の増倧により蚌明された。たた、血
圧に察する䜜甚は、ラツト頚動脈における血圧の
倉化で確認された。 平滑筋匛緩䜜甚は、家兎より摘出した䞊腞間膜
動脈を螺旋状ずしお吊し、塩化カリりム溶液で収
瞮せしめ、これに本発明化合物を加えるず匛緩さ
れるこずによ぀お蚌明された。䟋えば−−
ピペリゞノ−−キナゟリン−−キナゟリンス
ルホニル−−−゚トキシ−−プニル゚
チルピペラゞンを加えた堎合、その完党匛緩に
察するED50倀は1.7Όを瀺した。 倧腿動脈、怎骚動脈の拡匵䜜甚は、むヌ雑
犬、䜓重〜15Kgをペントバルビタヌルナトリ
りム35mgKgの静脈内投䞎により麻酔し、倧腿動
脈および怎骚動脈には非芳血的フロヌブ日本光
電補を装着し、電瀎血流蚈日本光電MF−
27にお血流蚈の枬定を行ない、この条件䞋で倧
腿静脈偎鎖に挿入したポリ゚チレンチナヌブを介
しお本発明化合物を投䞎するこずによ぀お蚌明さ
れた。䟋えば−−ピペリゞノ−−キナゟ
リンスルホニル−−−゚トキシ−−プ
ニル゚チルピペラゞンmgKgを静脈内投䞎し
た堎合、倧腿動脈血流量は31、怎骚動脈血流量
は51増加した。 たた、本発明の冠血管拡匵䜜甚は、むヌの定圧
朅流法を甚いお詊隓するこずができる。具䜓的に
は次の方法により詊隓した。むヌ雑犬、12〜15
Kgをペントバルビタヌルナトリりム麻酔䞋に背
䜍に固定する。人工呌吞䞋にお開胞し、倧腿動脈
より䜓倖に導いた血液を定流ポンプで䞀定速床ず
なした埌、二方向に分け、䞀方は電瀎血流蚈目
本光電補MF−27に接続された芳血的フロヌブ
を通した埌、巊冠動脈回旋枝ぞ導く。他方は100
mmHgに調補したノむマテむツクレゞスタンスを
通した埌、倧腿動脈にカニナヌレを斜し、過剰の
血液を動脈に戻す。本発明化合物の投䞎は回旋枝
ぞの導管内に行ない、その泚入量は50Ό以内ず
する。本方法により冠動脈ぞの血圧は100mmHgで
垞に䞀定ずなり、冠血流の増倧は冠血管の拡匵を
瀺す。この方法により、本発明化合物、䟋えば
−−ピペリゞノ−−キナゟリンスルホニル
−−−゚トキシ−−プニル゚チルピ
ペラゞン100Όを投䞎した堎合、冠血流量は43
の増加を瀺した。 さらに本発明化合物は血圧降䞋䜜甚を有する。
すなわち、ラツト雄性、りむスタヌ系、䜓重玄
300をペントバルビタヌルナトリりム35mg
Kgで麻酔埌、背䜍に固定し、頚動脈にカニナヌレ
を斜し、圧トランスデナヌサヌ䞉栄枬噚
MP0.5を介しお連続的に血圧を蚘録したずき、
本発明化合物、䟋えば−−ピペリゞノ−
−キナゟリンスルホニル−−−゚トキシ−
−プニル゚チルピペラゞン10mgKgを静脈
内投䞎したずき63mmHgの降圧を瀺した。 さらに、䞊述した目的のために、本発明化合物
を静脈内あるいは動脈内に投䞎した堎合、著明な
毒性は党く芳察されず、本発明化合物の毒性は極
めお䜎いものである。 以䞋、実斜䟋により本発明をさらに詳しく説明
するが、本発明は、これに限定されるものではな
い。 実斜䟋  −−゚トキシ−−プニル゚チルピ
ペラゞン11.7をクロロホルム200mlに溶かし、
無氎炭酞カルシりム6.9を加え、氷冷䞋
−ゞヒドロ−−オキ゜キナゟリン−−スルホ
ン酞クロリド12.2のクロロホルム100ml溶液を
滎䞋した。滎䞋埌、宀枩で15時間撹拌し、氎50ml
を添加した。PHに調敎埌、クロロホルム局を分
取し、氎局よりクロロホルム50mlで抜出した。ク
ロロホルム局を合し、氎掗し、芒硝で也燥埌、枛
圧濃瞮し、油状物質を埗た。EtOH50mlおよび
CHCl10mlを加えお溶解埌、濃瞮也固し、残枣を
゚タノヌルおよび゚ヌテルより再結晶し、−
−ゞヒドロ−−オキ゜キナゟリン−
−スルホニル−−−゚トキシ−−プニ
ル゚チルピペラゞン塩酞塩18.2を埗た。収
率76。 融点249〜250℃分解 質量スペクトル442M+、398、382、
307 栞磁気共鳎スペクトルΎ、CDCl31.03H、
2.2〜3.310H、3.0〜3.32H、4.31H、7.2
5H、7.82H、8.31H、8.51H 赀倖線吞収スペクトルvnax、cm-11720
−−ゞヒドロ−−オキ゜キナ
ゟリン−−スルホニル−−−゚トキシ
−−プニル゚チルピペラゞン塩酞塩9.57
に塩化チオニル40mlおよびゞメチルホルムア
ミド4.8mlを加え、30分加熱還流する。残枣に
クロロホルム60mlæ°·æ°Ž30mlを加え、氷冷䞋時
間撹拌する。クロロホルム局を分取し、氎局を
クロロホルムで抜出する。クロロホルム局を合
し、氎、飜和重炭酞ナトリりム溶液、氎で順次
掗浄し、芒硝で也燥する。クロロホルムを枛圧
濃瞮し、−−クロロ−−キナゟリンス
ルホニル−−−゚トキシ−−プニル
゚チルピペラゞン7.33を埗る収率80。 −−クロロ−−キナゟリンスルホニル
−−−゚トキシ−−プニル゚チルピ
ペラゞン4.61をクロロホルム50mlに溶解し、ピ
ペリゞン1.7を加え、宀枩にお30分撹拌する。
氎掗埌、クロロホルムを留去し、残枣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフむヌクロロホルムで
粟補し、−−ピペリゞノ−−キナゟリン
スルホニル−−−゚トキシ−−プニル
゚チルピペラゞン4.43を埗る収率87。 質量スペクトル509M+、465、451、
375 栞磁気共鳎スペクトルΎ、CDCl31.03H、
1.86H、2.2〜3.310H、3.0〜3.42H、3.8
4H、4.31H、7.25H、7.92H、8.2
1H、8.51H −−ピペリゞノ−−キナゟリンスルホ
ニル−−−゚トキシ−−プニル゚チ
ルピペラゞン二塩酞塩 融点190〜191℃分解 赀倖線吞収スペクトルΜKBr nax、cm-11610、
1560、1370、1170 実斜䟋  実斜䟋においお、−−゚トキシ−−
プニル゚チルピペラゞン11.7の代りに−
−メトキシ−−プニル゚チルピペラゞ
ン11.0を甚い、−−ゞヒドロ−−
オキ゜キナゟリン−−スルホニル−−−
メトキシ−−プニル゚チルピペラゞン塩酞
å¡©18.3を埗る収率79。 質量スペクトル428M+ 栞磁気共鳎スペクトルΎ3.803H、2.2〜
3.310H、4.251H、7.25H、7.82H、8.3
1H、8.51H 赀倖線吞収スペクトルΜKBr nax、cm-11720
実斜䟋においお、−−ゞヒド
ロ−−オキ゜キナゟリン−−スルホニル
−−−゚トキシ−−プニル゚チル
ピペラゞン塩酞塩9.57の代りに−
−ゞヒドロ−オキ゜キナゟリン−−スルホ
ニル−−−メトキシ−−プニル゚チ
ルピペラゞン塩酞塩9.29を甚い、−
−クロロ−−キナゟリンスルホニル−−
−メトキシ−−プニル゚チルピペラ
ゞン6.70を埗る収率75。 −−クロロ−−キナゟリンスルホニル
−−−メトキシ−−プニル゚チルピ
ペラゞン4.47をクロロホルム50mlに溶解し、ピ
ペリゞン1.7を加え、宀枩にお30分撹拌する。
氎掗埌、クロロホルムを留去し、残枣をカラムク
ロマトグラフむヌクロロホルムによ぀お粟補
し、−−ピペリゞノ−−キナゟリンスル
ホニル−−−メトキシ−−プニル゚チ
ルピペラゞン4.11を埗る収率83。 質量スペクトル496M+ NMRΎ、CDCl31.66H、2.3〜3.210H、
3.6〜3.84H、3.83H、4.251H、7.25H、
7.82H、8.31H、8.51H −−ピペリゞノ−−キナゟリンスルホ
ニル−−−メトキシ−−プニル゚チ
ルピペラゞン二塩酞塩 赀倖線吞収スペクトルΜKBr nax、cm-11610、
1560、1365、1170 実斜䟋  −シンナミルピペラゞン4.04のクロロホル
ム100ml溶液に無氎炭酞カリりム2.76を加え、
氷冷䞋、−ピペリゞノ−−キナゟリンスルホ
ン酞クロリド6.23のクロロホルム50ml溶液を滎
䞋する。宀枩にお時間撹拌し、反応液を氎掗す
る。芒硝で也燥埌、クロロホルムを留去し、残枣
をシリカゲルカラムクロマトグラフむ−クロロ
ホルムで粟補し、−−ピペリゞノ−−
キナゟリンスルホニル−−シンナミルピペラ
ゞン5.25を埗る収率55。 質量スペクトル478、387、357、305 栞磁気共鳎スペクトルΎ、CDCl31.66H、
2.3〜3.210H、3.6〜3.84H、5.8〜6.52H、
7.25H、7.92H、8.21H、8.61H −−ピペリゞノ−−キナゟリンスルホ
ニル−−シンナミルピペラゞン二塩酞塩 融点242〜247℃分解 赀倖線吞収スペクトルΜKBr nax、cm-13420、
1605、1560、1360、1160 実斜䟋  実斜䟋ず同様にしお埗た−−クロロ−
−キナゟリンスルホニル−−−゚トキシ
−−プニル゚チルピペラゞン4.61をクロ
ロホルム50mlで溶かし、モルホリン1.74を加
え、宀枩で30分撹拌する。氎掗埌、芒硝で也燥
し、クロロホルムを留去し、残枣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフむヌクロロホルムによ぀
お粟補し、−−モルホリノ−−キナゟリ
ンスルホニル−−−゚トキシ−−プニ
ル゚チルピペラゞン4.35を埗る収率85。 質量スペクトル511、466、376 栞磁気共鳎スペクトルΎ、CDCl31.03H、
2.3〜3.310H、3.2〜3.52H、3.98H、4.3
1H、725H、8.31H、8.81H、7.92H −−モルホリノ−−キナゟリンスルホ
ニル−−−゚トキシ−−プニル゚チ
ルピペラゞン二塩酞塩 融点180〜183℃ 赀倖線吞収スペクトルΜKBr nax、cm-13420、
1605、1560、1360、1180 実斜䟋  実斜䟋ず同様にしお埗た−−クロロ−
−キナゟリンスルホニル−−−゚トキシ−
−プニル゚チルピペラゞン4.61をクロロ
ホルム100mlに溶かし、炭酞カリりム4.14およ
びゞメチルアミン塩酞塩4.9を加え、宀枩䞋15
時間撹拌する。反応液を過し、クロロホルムで
掗浄する。液を氎掗し、芒硝で也燥埌、クロロ
ホルムを留去し、残枣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフむ−クロロホルムによ぀お粟補し、
−−ゞメチルアミノ−−キナゟリンスル
ホニル−−−゚トキシ−−プニル゚チ
ルピペラゞン3.71を埗る収率79。 質量スペクトル469、425、410、334 栞磁気共鳎スペクトルΎ、CDCl31.03H、
2.2〜3.310H、3.0〜3.42H、3.26H、4.3
1H、7.25H、7.82H、8.31H、8.51H −−ゞメチルアミノ−−キナゟリンス
ルホニル−−−゚トキシ−−プニル゚
チルピペラゞン二塩玠塩 融点153〜155℃分解 赀倖線吞収スペクトルΜKBr nax、cm-13420、
1610、1570、1385、1170 実斜䟋  実斜䟋ず同様にしお埗た−−クロロ−
−キナゟリンスルホニル−−−゚トキシ
−−プニル゚チルピペラゞン4.61をクロ
ロホルム100mlに溶かし、炭酞カリりム4.14お
よびゞ゚チルアミン塩酞塩6.6を加え、宀枩で
15時間撹拌する。反応液を過し、クロロホルム
で掗浄する。液を氎掗し、芒硝で也燥し、クロ
ロホルムを留去する。残枣をカラムクロマトグラ
フむヌクロロホルムによ぀お粟補し、−
−ゞ゚チルアミノ−−キナゟリンスルホニ
ル−−−゚トキシ−−プニル゚チル
ピペラゞン4.03を埗る収率81。 質量スペクトル497、453、362 栞磁気共鳎スペクトルΎ、CDCl31.09H、
2.2〜3.814H、4.41H、7.25H、7.82H、
8.31H、8.51H −−ゞ゚チルアミノ−−キナゟリンス
ルホニル−−−゚トキシ−−プニル゚
チルピペラゞン二塩酞塩 赀倖線吞収スペクトルΜKBr nax、cm-13420、
1610、1570、1360、1170 実斜䟋  実斜䟋ず同様にしお埗た−−クロロ−
−キナゟリンスルホニル−−−゚トキシ
−−プニル゚チルピペラゞン4.61をクロ
ロホルム50mlに溶かし、ゞブチルアミン2.6を
加え、宀枩にお時間撹拌する。反応液を氎掗
し、クロロホルムを留去する。残枣をシリカゲル
カラムクロマトグラフむヌクロロホルムによ
぀お粟補し、−−ゞブチルアミノ−−キ
ナゟリンスルホニル−−−゚トキシ−−
プニル゚チルピペラゞン3.77を埗る収率
68。 質量スペクトル554、419、363、335 栞磁気共鳎スペクトルΎ、CDCl30.8〜2.0
17H、2.3〜3.510H、3.2〜3.52H、3.6
4H、4.31H、7.25H、7.82H、8.3
1H、8.61H −−ゞブチルアミノ−−キナゟリンス
ルホニル−−−゚トキシ−−プニル゚
チルピペラゞン二塩酞塩 融点205〜208℃ 赀倖線吞収スペクトルΜKBr nax、cm-13425、
1610、1560、1360、1160 実斜䟋  実斜䟋ず同様にしお埗た−−クロロ−
−キナゟリンスルホニル−−−゚トキシ
−−プニル゚チルピペラゞン4.61をアン
モニアを飜和したクロロホルム300mlに加え、宀
枩にお15時間撹拌する。反応液を氎掗埌、濃瞮
し、残枣をシリカゲルカラムクロマトグラフむヌ
クロロホルムによ぀お粟補し、−−アミ
ノ−−キナゟリンスルホニル−−−゚ト
キシ−−プニル゚チルピペラゞン3.40を
埗る収率77 質量スペクトル441、306 栞磁気共鳎スペクトルΎ、CDCl31.13H、
2.5〜3.310H、3.2〜3.42H、4.21H、7.2
5H、7.92H、8.51H、8.81H −−アミノ−−キナゟリンスルホニル
−−−゚トキシ−−プニル゚チルピ
ペラゞン二塩酞塩 融点195〜200℃ 赀倖線吞収スペクトルΜKBr nax、cm-13400、
3070、1660、1620、1380、1365、1175 実斜䟋  −−む゜プロポキシ−−プニル゚チ
ルピペラゞン4.96のクロロホルム100ml溶液
に無氎炭酞カリりム2.76を加え、氷冷䞋、−
ピペリゞノ−−キナゟリンスルホン酞クロリド
6.23のクロロホルム50ml溶液を滎䞋する。宀枩
にお時間撹拌し、反応液を氎掗した。芒硝で也
燥埌、クロロホルムを留去し、残枣をシリカゲル
カラムクロマトグラフむヌクロロホルムによ
぀お粟補し、−−ピペリゞノ−−キナゟ
リンスルホニル−−−む゜プロポキシ−
−プニル゚チルピペラゞン5.55を埗る収
率53。 質量スペクトル523、465、451、374、
307 栞磁気共鳎スペクトルΎ、CDCl31.0〜1.3
6H、1.86H、2.3〜3.310H、3.3〜3.6
1H、3.84H、4.41H、7.25H、7.9
2H、8.21H8.61H −−ピペラゞン−−キナゟリンスルホ
ニル−−−む゜プロポキシ−−プニル
゚チルピペラゞン二塩酞塩 融点162℃ 赀倖線吞収スペクトルΜKBr nax、cm-11610、
1560、1370、1310 実斜䟋 10 実斜䟋においお−−む゜プロポキシ−
−プニル゚チルピペラゞン4.96の代りに
−−む゜プロポキシ−−プニル゚チル
ピペラゞン5.24を甚いる以倖は、実斜䟋ず党
く同様にしお、−−ピペリゞノ−−キナ
ゟリンスルホニル−−−む゜プトキシ−
−プニル゚チルピペラゞン5.27を埗る収
率49。 質量スペクトル538M+、465、374、
307 栞磁気共鳎スペクトルΎ、CDCl30.826H、
1.5〜2.27H、2.3〜3.312H、3.84H、4.2
1H、7.25H、7.82H、8.151H、8.5
1H −−ピペリゞノ−−キナゟリンスルホ
ニル−−−む゜ブトキシ−−プニル゚
チルピペラゞン二塩酞塩 融点160〜165℃ 赀倖線吞収スペクトルΜKBr nax、cm-11610、
1560、1370、1310 詊隓䟋  腞間膜動脈に察する匛緩䜜甚 家兎日本圚来皮、䜓重玄Kgを攟血臎死
埌、開腹し、䞊腞間膜動脈を摘出する。血管を垞
法にしたがい、mm×25mmに螺旋状に切り、95
O2CO2の混合ガスを通したクレブス・ヘン
スラむト栄逊液を満たした20mlオヌガンバスに吊
す。血管の䞀方を等尺性トランスデナヌサヌに接
続し、1.5の荷重をかけるず、血管の収瞮およ
び匛緩反応がトランスデナヌサヌ日本光電FD
ビツクアツブTB−912Tにかかる荷重ずしお蚘
される。15〜20mMKClでKClの最倧収瞮のほが
収瞮条件䞋に本発明化合物を加え、その匛緩
䜜甚を芳察した。その完党匛緩を100ずし、50
匛緩させる濃床ED50倀を衚−に瀺した。
【衚】
【衚】 詊隓䟋  −AMP分解PDEおよびカルシりム、カルモ
ゞナリン䟝存性PDEに察する圱響 酵玠暙品は人血小板および豚倧脳皮質より、既
報Mol.Pharmacol.、15巻、49巻、1979幎およ
びBiochem.Biophys.Res.Commun、84巻、277
頁、1978幎に準じお郚分粟補しお甚いた。実斜
条件は䞊蚘既報にしたが぀た。結果は衚−に瀺
す劂くである。本発明化合物は基質−AMPお
よび−GMPの酵玠暙品による分解を阻害した。
その掻性は50阻害に芁する濃床I50ÎŒMにお
瀺した。
【衚】 詊隓䟋  人血小板凝集反応に及がす効果 実隓は垞法にしたがいJ.Physiol.、168巻、
178頁、1963幎、ク゚ン酞凊理。 Platelet rich plarmaPRPを100rpm、20分間
遠心によ぀お埗、実隓に甚いた。䟛詊薬を含む生
理食塩氎25Όず450ΌのPRPを分間、37℃に
お反応させた埌、25Όの50Όmlコラヌゲン
にお凝集を惹起させた。コントロヌルに25Όの
生理食塩氎を甚いた。結果を衚に瀺す。
【衚】
【衚】 詊隓䟋  むヌにおける倧腿動脈、怎骚動脈血流量に察す
る䜜甚 本文䞭で述べた方法にしたが぀お実隓を行な぀
た。 結果を衚−に瀺す。
【衚】 詊隓䟋  むヌにおける冠血流量に察する䜜甚 本文䞭に述べた方法にしたが぀お実隓を行な぀
た。 結果を衚−に瀺す。
【衚】 詊隓䟋  ラツト血圧に察する䜜甚 本文䞭で述べた方法にしたが぀お実隓を行な぀
た。 結果を衚−に瀺す。
【衚】

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  䞀般匏 〔匏䞭、R1およびR2は同じかもしくは異な぀た
    氎玠原子および䜎玚アルキル基より遞ばれた基、
    たたは互いに盎接もしくは酞玠原子を介しお結合
    し、隣接するずゝもに耇玠環を圢成する基、
    R3はシンナミル基たたは【匏】 匏䞭、R4は䜎玚アルキル基を衚わす〕 で瀺されるピペラゞン誘導䜓およびその酞付加
    塩。  R1およびR2が共に氎玠原子である特蚱請求
    の範囲第項蚘茉の化合物。  R1およびR2が同じで䜎玚アルキル基である
    特蚱請求の範囲第項蚘茉の化合物。  䜎玚アルキル基がメチル基、゚チル基たたは
    ブチル基である特蚱請求の範囲第項蚘茉の化合
    物。  R1およびR2が互いに盎接もしくは酞玠原子
    を介しお結合し、隣接するずゝもに耇玠環を圢
    成する基である特蚱請求の範囲第項蚘茉の化合
    物。  耇玠環がピペリゞン、ピロリゞンたたはモル
    ホリンである特蚱請求の範囲第項蚘茉の化合
    物。  R3がシンナミル基である特蚱請求の範囲第
    項蚘茉の化合物。 R3が 【匏】匏䞭、R4は䜎 玚アルキ基を衚わす。である特蚱請求の範囲第
    項蚘茉の化合物。  R4が盎鎖たたは枝分れで、炭玠原子が個
    ないし個の䜎玚アルキル基である特蚱請求の範
    囲第項蚘茉の化合物。  R4がメチル基、゚チル基、−プロピル
    基、む゜プロピル基、−ブチル基たたはむ゜ブ
    チル基である特蚱請求の範囲第項蚘茉の化合
    物。  R1およびR2が共に氎玠原子であり、R3が
    【匏】R4は䜎玚アルキル基を 衚わす。 である特蚱請求の範囲第項蚘茉の化合物。  R4が゚チル基である特蚱請求の範囲第
    項蚘茉の化合物。  R1およびR2が同じで䜎玚アルキル基であ
    り、R3が【匏】R4は䜎玚アル キル基を衚わす。 である特蚱請求の範囲第項蚘茉の化合物。  R1およびR2がメチル基であり、R4が゚チ
    ル基である特蚱請求の範囲第項蚘茉の化合
    物。  R1およびR2が゚チル基であり、R4が゚チ
    ル基である特蚱請求の範囲第項蚘茉の化合
    物。  R1およびR2がブチル基であり、R4が゚チ
    ル基である特蚱請求の範囲第項蚘茉の化合
    物。  R1およびR2が互いに盎接もしくは酞玠原
    子を介しお結合し、隣接するずゝもに耇玠環を
    圢成する基であり、R3がシンナミル基である特
    蚱請求の範囲第項蚘茉の化合物。  耇玠環がピペリゞンであり、R3がシンナ
    ミル基である特蚱請求の範囲第項蚘茉の化合
    物。  R1およびR2が互いに盎接もしくは酞玠原
    子を介しお結合し、隣接するずゝもに耇玠環を
    圢成する基であり、R3が【匏】 R4は䜎玚アルキル基を衚わす。である特蚱請
    求の範囲第項蚘茉の化合物。  耇玠環がピペリゞンであり、R4がメチル
    基である特蚱請求の範囲第項蚘茉の化合物。  耇玠環がピペリゞンであり、R4が゚チル
    基である特蚱請求の範囲第項蚘茉の化合物。  耇玠環がピペリゞンであり、R4がむ゜プ
    ロピル基である特蚱請求の範囲第項蚘茉の化
    合物。  耇玠環がピペリゞンであり、R4がむ゜ブ
    チル基である特蚱請求の範囲第項蚘茉の化合
    物。  耇玠環がモルホリンであり、R4が゚チル
    基である特蚱請求の範囲第項蚘茉の化合物。
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