JPH0138784B2

JPH0138784B2 -

Info

Publication number: JPH0138784B2
Application number: JP11340180A
Authority: JP
Inventors: Hiroyoshi Hidaka; Takanori Sone; Taiji Sasaki; Tasuke Sugihara; Kyohide Sako; Seiji Takagi
Original assignee: Asahi Kasei Kogyo KK
Current assignee: Asahi Kasei Corp
Priority date: 1980-08-20
Filing date: 1980-08-20
Publication date: 1989-08-16
Also published as: JPS5738775A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、血管拡張剤、血圧降下剤等として有
用な一般式（）（式中、ｎは２ないし10の整数、R₁およびR₂は
同じかもしくは異なつた低級アルキル基または互
に結合して隣接するＮとゝもに複素環を形成する
基を表わす。）で示されるキナゾリン誘導体およ
びその酸付加塩に関する。上記

【式】として、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、
ジ−ｎ−ブチルアミノ、ジ−ｎ−ヘキシルアミノ
のような低級ジアルキルアミノ基、例えば、ピペ
リジノ、ピロリジノのような複素環基が挙げら
れ、具体的には例えば次の化合物を挙げることが
できる。 (1) Ｎ−（２−アミノエチル）−４−ピペリジノ−
６−キナゾリンスルホンアミド (2) Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−ピペリジノ
−６−キナゾリンスルホンアミド (3) Ｎ−（４−アミノブチル）−４−ピペリジノ−
６−キナゾリンスルホンアミド (4) Ｎ−（６−アミノヘキシル）−４−ピペリジノ
−６−キナゾリンスルホンアミド (5) Ｎ−（10−アミノデシル）−４−ピペリジノ−
６−キナゾリンスルホンアミド (6) Ｎ−（４−アミノブチル）−４−ピペリジノ−
６−キナゾリンスルホンアミド (7) Ｎ−（４−アミノブチル）−４−ジメチルアミ
ノ−６−キナゾリンスルホンアミド (8) Ｎ−（４−アミノブチル）−４−ジエチルアミ
ノ−６−キナゾリンスルホンアミド (9) Ｎ−（４−アミノブチル）−４−ジプロピルア
ミノ−６−キナゾリンスルホンアミド (10) Ｎ−（４−アミノブチル）−４−ジ−ブチルア
ミノ−６−キナゾリンスルホンアミド (11) Ｎ−（４−アミノブチル）−４−ジヘキシルア
ミノ−６−キナゾリンスルホンアミドまた、本発明は上記式で示されるキナゾリン誘
導体の酸付加塩をも提供する。この塩は薬学上許
容される非毒性の塩であつて、例えば、塩酸、臭
化水素酸、リン酸、硫酸等の無機酸、あるいは酢
酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、フマー
ル酸、マレイ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸等の有機酸を挙げることができる。本発明で提供される一般式（）で示されるキ
ナゾリン誘導体は、例えば下記の一般式（）で
示される４−置換−６−キナゾリンスルホン酸ク
ロリドとジアミノアルカンとを反応させることに
より得ることができる。（式中R₁、R₂は前記と同じ意味を表わす。）４−置換−６−キナゾリンスルホン酸クロリド
（）は、例えば４−置換キナゾリン（）を五
塩化リン、クロルスルホン酸と共に加熱するか、
あるいは発煙硫酸でスルホン化し、得られるスル
ホン酸に五塩化リン等を反応させることより得る
ことができる。ジアミノアルカンとしては、例えば１，２−ジ
アミノエタン、１，３−ジアミノプロパン、１，
４−ジアミノブタン、１，５−ジアミノペンタ
ン、１，６−ジアミノヘキサン、１，８−ジアミ
ノオクタン、１，10−ジアミノデカン等が使用さ
れ、その使用量は一般式（）で示される４−置
換−６−キナゾリンスルホン酸クロリドに対し、
1.5ないし10倍モルが適当である。反応溶媒とし
ては、クロロホルム、ジクロルエタン等のハロゲ
ン化炭化水素、メタノール、エタノール、ブタノ
ール等のアルカノール類、テトラヒドロフラン、
ジオキサン等のエーテル類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、水
等が挙げられる。反応終了液からの目的物の取得
は、例えばクロロホルムのような水と混和しない
溶媒を用いた場合には、一旦希塩酸水等で第４層
に抽出した後、塩基性となし、再度クロロホルム
のような溶媒で抽出し、濃縮することにより得る
ことができる。本発明で用いられるジアミノアル
カンは、一般に水に易溶であるから、この操作に
よつて水層に除去することができる。本発明で提供される一般式（）で示される化
合物およびその薬学的に許容される酸付加塩は、
本発明者らの研究によれば、強力な平滑筋弛緩作
用、血管拡張作用、血圧降下作用、フオスフオジ
エステラーゼ阻害作用、血小板凝集抑制作用等、
薬理学的、生化学的に非常に興味のある性質をも
つことが見出され、血管拡張剤、血圧降下剤、脳
循環改善剤、狭心症治療薬、脳心血管系の血栓症
の予防および治療、気管支拡張剤として有用な物
質である。本発明化合物がアデノシン−3′，5′−モノフオ
スフエート（以下ｃ−AMPと略す）を分解する
酵素（フオスフオジエステラーゼ；以下PDEと
略す）を阻害し、さらにカルシウム結合蛋白（カ
ルモジユリン）を不活性化させることは、人血小
板および豚大脳皮質より、既数（Mol.
Pharmacol.15巻、49頁、1979年、および
Biochem.Biophys.Res.Commun.、84巻、277頁、
1978年）に準じて精製した酵素標品を用いた実験
により明らかになつた。本発明化合物は、基質ｃ
−AMPおよびグアノシン−3′，5′−モノフオス
フエート（ｃ−GMPと略す）の酵素標品による
分解を阻害した。このことは本発明化合物がｃ−
AMPの分解を阻害し、組織内のｃ−AMPを高い
濃度に保つことを意味する。すなわち、ｃ−
AMPの低下を伴う病態、またはカルシウムの組
織内への流入に伴う病態、例えば気管支平滑筋の
収縮、血管平滑筋の収縮および痙攣の改善および
治療効果を本発明化合物が有することを示してい
る。本発明化合物は、2.5μｇ／mlのコラーゲンによ
るヒト血小板の凝集を阻害し、その作用はペント
キシフイリン、アスピリンよりも強力であること
が見出された。本発明化合物の平滑筋に対する作用は、家兎の
上腸間膜動脈の弛緩作用により、血管拡張作用は
イヌにおける大腿動脈および椎骨動脈の血流量の
増大により、冠血管拡張作用はイヌを用いた定圧
潅流条件下での冠血管の血流量の増大により証明
された。また、血圧に対する作用は、ラツト頚動
脈における血圧の変化で確認された。平滑筋弛緩作用は、家兎より摘出した上腸間膜
動脈を螺旋状として吊し、塩化カリウム溶液で収
縮せしめ、これに本発明化合物を加えると弛緩さ
れることによつて証明された。例えばＮ−（４−
アミノブチル）−４−ピペリジノ−６−キナゾリ
ンスルホンアミドを加えた場合、その完全弛緩を
100％として、50％弛緩せしめる濃度（ED₅₀）は
21μMを示した。大腿動脈、椎骨動脈の拡張作用は、イヌ（雑
犬、体重８〜15Kg）をペントバルビタールナトリ
ウム35mg／Kgの静脈内投与により麻酔し、大腿動
脈および椎骨動脈には非観血的フローブ（日本光
電製）を装着し、電磁流統計（日本光電MF−
27）にて血流量の測定を行ない、この条件下で大
腿静脈側鎖に挿入したポリエチレンチユーブを介
して本発明化合物を投与することによつて証明さ
れた。例えばＮ−（４−アミノブチル）−４−ピペ
リジノ−６−キナゾリンスルホンアミド１mg／Kg
を静脈内投与した場合、大腿動脈血流量は28％、
椎骨動脈血流量は48％増加した。また、本発明の冠血管拡張作用は、イヌの定圧
潅流法を用いて試験することができる。具体的に
は次の方法により試験した。イヌ（雑犬、12〜16
Kg）をペントバルビタールナトリウム麻酔下に背
位に固定する。人工呼吸下にて開胸し、大腿動脈
より体外に導いた血液を定流ポンプで一定速度と
なした後、二方向に分け、一方は電磁血流計（日
本光電製MF−27）に接続された観血的フローブ
を通した後、左冠動脈回旋枝へ導く。他方は100
mmHgに調製したノイマテイツクレジスタンスを
通した後、大腿動脈にカニユーレを施し、過剰の
血液を静脈に戻す。本発明化合物の投与は回旋枝
への導管内に行ない、その注入量は50μ以内と
する。本方法により冠動脈への血圧は100mmHgで
常に一定となり、冠血流の増大は冠血管の拡張を
示す。この方法により、本発明化合物、例えばＮ
−（４−アミノブチル）−４−ピペリジノ−６−キ
ナゾリンスルホンアミド100μｇを投与した場合、
冠血流量は15％の増加を示した。さらに本発明化合物は血圧降下作用を有する。
すなわち、ラツト（雄性、ウイスター系、体重的
300ｇ）をペントバルビタールナトリウム35mg／
Kgで麻酔後、背位に固定し、頚動脈にカニユーレ
を施し、圧トランスデユーサー（三栄測器
MP0.5）を介して連続的に血圧を記録したとき、
本発明化合物、例えばＮ−（４−アミノブチル）−
４−ピペリジノ−６−キナゾリンスルホンアミド
10mg／Kg静脈内投与で45mmHgの降圧を示した。さらに、上述した目的のために、本発明化合物
を静脈内あるいは動脈内に投与した場合、著明な
毒性は全く観察されず、本発明化合物の毒性は極
めて低いものである。以下、実施例および試験例により本発明をさら
に詳しく発明するが、本発明は、これに限定され
るものではない。参考例４−置換−６−キナゾリンスルホン酸クロリド
の合成４−ピペリジノキナゾリン8.6ｇをクロルスル
ホン酸18.1ml、五塩化リン5.4ｇの混合物中に
徐々に加え、150℃で20時間加熱した。反応液を
氷水200ｇ中にあけ、クロロホルムで抽出した。
クロロホルム層を水洗し、さらに飽和炭酸水素ナ
トリウムで洗浄し、芒硝で乾燥した。クロロホル
ムを減圧濃縮し、４−ピペリジノ−６−キナゾリ
ンスルホン酸クロリド6.0ｇを油状物質として得
た。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：311、313（M⁺）、276 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）：8.7（1H、Ｓ、
２位水素）、7.95（1H、ｄ、８位水素、J_8-7＝９
Hz）、8.58（1H、ｄ、５位水素、J_5-7＝２Hz）、
8.36（1H、dd、J_5-7＝２Hz、J_7-8＝９Hz）同様にして次の４−置換−６−キナゾリンスル
ホン酸クロリドを合成した。

【表】実施例１１，４−ジアミノブタン4.4ｇをクロロホルム
100mlに溶解し、氷冷下４−ピペリジノ−６−キ
ナゾリンスルホン酸クロリド3.1ｇのクロロホル
ム50ml溶液を滴下した。滴下後、室温で２時間撹
拌し、反応後を10％塩酸水で抽出した。水層を
5N−NaOHでPH11となし、クロロホルムで抽出
した。クロロホルム層を水洗し、無水炭酸カリウ
ムで乾燥した。クロロホルムを減圧留去し、残渣
を大量分取専用液体クロマトグラフ（ウオーター
ズリミテツド、システム500；カラム
Prepack500／C₁₈溶媒：水／CH₃CN85／15；100
ml／min）で分取し、Ｎ−（４−アミノブチル）−
４−ピペリジノ−６−キナゾリンスルホンアミド
2.8ｇを油状物質として得た（収率77％）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：363（M⁺）、305 核磁気共鳴スペクトル（δ、CDCl₃）：1.5〜2.3
（10H、５×ＣＨ ₂）、2.95（4H）、3.3（4H）、7.83
〜8.83（4H）。赤外線スペクトル（ν^cap _nax、cm^-1）：1330、1160。実施例２実施例１において、１，４−ジアミノブタン
4.4ｇの代りに１，２−ジアミノエタン3.0ｇを用
いる以外は、全く実施例１と同様にして、Ｎ−
（２−アミノエチル）−４−ピペリジノ−６−キナ
ゾリンスルホンアミド2.5ｇを油状物質として得
た（収率75）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：335（M⁺）、305、213、
211 核磁気共鳴スペクトル（δ、CDCl₃）：1.5〜2.3
（6H）、2.83〜3.5（4H）、4.0〜4.66（4H）、7.76〜
8.83（4H）。赤外線吸収スペクトル（ν^cap _nax、cm^-1）：1330、
1160 実施例３実施例１において、１，４−ジアミノブタン
4.4ｇの代りに１，３−ジアミノプロパン3.7ｇを
用いる以外は、実施例１と全く同様にして、Ｎ−
（３アミノプロピル）−４−ピペリジノ−６−キナ
ゾリンスルホンアミド2.4ｇを油状物質として得
た（収率69％）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：349（M⁺）、302、305、
275、211 核磁気共鳴スペクトル（δ、CDCl₃）：1.5〜2.3
（8H）、2.83〜3.5（4H）、4.0〜4.66（4H）、7.56〜
8.9（4H）。赤外吸収スペクトル（ν^cap _nax、cm^-1）：1330、1160 実施例４実施例１において、１，４−ジアミノプロパン
4.4ｇの代りに１，６−ジアミノヘキサン5.8ｇを
用いる以外は、全く実施例１と同様にして、Ｎ−
（６−アミノヘキシル−４−ピペリジノ−６−キ
ナゾリンスルホンアミド3.2ｇを油状物質として
得た（収率81％）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：391（M⁺）、362、305、
211 核磁気共鳴スペクトル（δ、CDCl₃）：1.5〜2.3
（14H）、2.83〜3.5（4H）、4.1〜4.7（4H）、7.8〜
8.9（4H）赤外吸収スペクトル（ν^cap _nax、cm^-1）：1330、1160 実施例５実施例１において、１，４−ジアミノブタン
４，４ｇの代りに１，10−ジアミノデカン8.6ｇ
を用いる以外は、実施例１と全く同様にして、Ｎ
−（10−アミノデシル）−４−ピペリジノ−６−キ
ナゾリンスルホンアミド2.5ｇを油状物質として
得た（収率56％）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：447、428、404、389、
375、361、305 核磁気共鳴スペクトル（δ、CDCl₃）：1.18
（16H）、1.8（6H）、2.4〜3.5（7H）、3.8（4H）、
7.9〜8.1（2H）、8.4（1H）、8.7（1H）赤外吸収スペクトル（ν^cap _nax、cm^-1）：1330、1165 実施例６実施例１において、４−ピペリジノ−６−キナ
ゾリンスルホン酸クロリド3.1ｇの代りに４−ピ
ロリジノ−６−キナゾリンスルホン酸クロリド
3.0ｇを用いる以外は、実施例１と全く同様にし
て、Ｎ−（４−アミノブチル）−４−ピペリジノ−
６−キナゾリンスルホンアミド2.7ｇを油状物質
として得た（収率77％）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：349（M⁺）、291 核磁気共鳴スペクトル（δ、CDCl₃）：1.22〜1.73
（4H）、2.1（4H）、2.56〜3.22（4H）、2.56〜3.22
（4H）、3.7〜4.1（4H）、8.11（1H）、8.33（1H）、
8.9（1H）、9.03（1H）赤外線吸収スペクトル（ν^cap _nax、cm^-1）：1330、
1160 実施例７実施例１において、４−ピペリジノ−６−キナ
ゾリンスルホン酸クロリド3.1ｇの代りに４−ジ
メチルアミノ−６−キナゾリンスルホン酸クロリ
ド2.7ｇを用いる以外は、実施例１と全く同様に
して、Ｎ−（４−アミノブチル）−４−ジメチルア
ミノ−６−キナゾリンスルホンアミド2.6ｇを油
状物質として得た（収率81％）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：323（M⁺）、265 核磁気共鳴スペクトル（δ、CDCl₃）：1.7〜2.0
（4H）、3.1（6H、２×ＣＨ ₃）、2.8〜3.2（4H）、
7.5〜8.8（4H）赤外線吸収スペクトル（ν^cap _nax、cm^-1）：1330、
1160 実施例８実施例１において、４−ピペリジノ−６−キナ
ゾリンスルホン酸クロリド3.1ｇの代りに４−ジ
エチルアミノ−６−キナゾリンスルホン酸クロリ
ド3.0ｇを用いる以外は、実施例１と全く同様に
して、Ｎ−（４−アミノブチル）−４−ジエチルア
ミノ−６−キナゾリンスルホンアミド2.9ｇを油
状物質として得た（収率83％）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：351（M⁺）、322、305 核磁気共鳴スペクトル（δ、CDCl₃）：1.0〜2.0
（10H）、2.3〜3.1（4H）、3.55（2H、ＮＨ ₂）、3.6
〜4.1（4H）、7.8〜8.1（2H）、8.4〜8.7（2H）赤外線吸収スペクトル（ν^cap _nax、cm^-1）：1330、
1160 実施例９実施例１において、４−ピペリジノ−６−キナ
ゾリンスルホン酸クロリド3.1ｇの代りに４−ジ
−ｎ−ブチルアミノ−６−キナゾリンスルホン酸
クロリド3.6ｇを用いる以外は、実施例１と全く
同様にして、Ｎ−（４−アミノブチル）−４−ジ−
ｎ−ブチルアミノ−６−キナゾリンスルホンアミ
ド3.0ｇを油状物質として得た（収率74％）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：407（M⁺）、350 核磁気共鳴スペクトル（δ、CDCl₃）：0.5〜2.0
（18H、２×ＣＨ ₃、６×ＣＨ ₂）、2.2〜3.1
（4H）、3.3〜4.1（4H）、7.5〜8.73（4H）赤外線吸収スペクトル（ν^cap _nax、cm^-1）：1330、
1160 試験例１腸間膜動脈に対する弛緩作用家兎（日本在来種、体重約３Kg）を放血致死後
開腹し、上腸間膜動脈を摘出する。血管を常法に
したがい、２mm×25mmに螺旋状に切り、95％
O₂：５％CO₂の混合ガスを通したクレブス・ヘン
スライト栄養液を満たした20mlのオーガンバスに
吊す。血管の一方を等尺性トランスデユーサーに
接続し、1.5ｇの荷重をかけると、血管の収縮お
よび弛緩反応がトランスデユーサー（日本光電
FDビツクアツプTB−912T）にかゝる荷重とし
て記録される。15〜20ｍMKClでKClの最大収縮
のほゞ1/2収縮条件下に本発明化合物を加え、そ
の弛緩作用を観察した。その完全弛緩を100％と
し、50％弛緩させる濃度（ED₅₀）を表−１に示
した。

【表】

【表】試験例２ｃ−AMP分解PDEおよびカルシウム、カルモ
ジユリン依存性PDEに対する影響酵素標品は人血小板および豚大脳皮質より、既
報（Mol.Pharmacol.15巻、49頁、1979年および
Biochem.Biophys.Res.Commun.84巻、277頁、
1978年）に準じて部分精製して用いた。実施条件
は上記既報にしたがつた。結果は表−２に示す如
くである。本発明化合物は、基質ｃ−AMPおよ
びｃ−GMPの酵素標品による分解を阻害した。
その活性は50％阻害に要する濃度（I₅₀、μM）に
て示した。

【表】試験例３人血小板凝集反応におよぼす効果実験は常法にしたがい（J.Pysiol.、168巻、178
頁、1963年）、クエン酸処理・Platelet rich
plasma（PRP）を1000rpm、20分間遠心によつて
得、実験に用いた。供試薬を含む生理食塩水25μ
と450μのPRPを２分間、37℃にて反応させ
た後、25μの50μｇ／mlコラーゲンにて凝集を
惹起させた。。コントロールに25μの生理食塩
水を用いた。結果を表−３に示す。

【表】試験例４イヌにおける大腿動脈、椎骨動脈血流量に対す
る作用本文中で述べた方法により実験を行なつた。結
果を表−４に示す。

【表】試験例５ラツト血圧に対する作用本文中で述べた方法により実験を行なつた。結
果を表−５に示す。

【表】試験例６イヌにおける冠血流量に対する作用本文中で述べた方法により実験を行なつた。結
果を表−６に示す。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中、ｎは２ないし10の整数、R₁およびR₂は
同じかもしくは異なつた低級アルキル基または互
いに結合して隣接するＮとゝもに複素環を形成す
る基を表す。）で示されるキナゾリン誘導体およびその酸付加
塩。２ R₁およびR₂が同じで低級アルキル基である
特許請求の範囲第１項記載の化合物。３低級アルキル基がメチル基、エチル基または
ｎ−ブチル基である特許請求の範囲第２項記載の
化合物。４Ｎ−（４−アミノブチル）−４−ジメチルアミ
ノ−６−キナゾリンスルホンアミドである特許請
求の範囲第３項記載の化合物。５Ｎ−（４−アミノブチル）−４−ジエチルアミ
ノ−６−キナゾリンスルホンアミドである特許請
求の範囲第３項記載の化合物。６Ｎ−（４−アミノブチル）−４−ジ−ｎ−ブチ
ルアミノ−６−キナゾリンスルホンアミドである
特許請求の範囲第３項記載の化合物。７ R₁およびR₂が互いに結合して隣接するＮ
とゝもに複素環を形成する基である特許請求の範
囲第１項記載の化合物。８複素環がピペリジンまたはピロリジンである
特許請求の範囲第７項記載の化合物。９Ｎ−（２−アミノエチル）−４−ピペリジノ−
６−キナゾリンスルホンアミドである特許請求の
範囲第８項記載の化合物。１０Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−ピペリジ
ノ−６−キナゾリンスルホンアミドである特許請
求の範囲第８項記載の化合物。１１Ｎ−（４−アミノブチル）−４−ピペリジノ
−６−キナゾリンスルホンアミドである特許請求
の範囲第８項記載の化合物。１２Ｎ−（４−アミノブチル）−４−ピロリジノ
−６−キナゾリンスルホンアミドである特許請求
の範囲第８項記載の化合物。１３Ｎ−（４−アミノヘキシル）−４−ピペリジ
ノ−６−キナゾリンスルホンアミドである特許請
求の範囲第８項記載の化合物。１４Ｎ−（10−アミノデシル）−４−ピペリジノ
−６−キナゾリンスルホンアミドである特許請求
の範囲第８項記載の化合物。