JPH0139435B2 - - Google Patents
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- JPH0139435B2 JPH0139435B2 JP56502804A JP50280481A JPH0139435B2 JP H0139435 B2 JPH0139435 B2 JP H0139435B2 JP 56502804 A JP56502804 A JP 56502804A JP 50280481 A JP50280481 A JP 50280481A JP H0139435 B2 JPH0139435 B2 JP H0139435B2
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- magnesium
- bisparteine
- sparteine
- dehydrosparteine
- hydroxysparteine
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
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- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
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- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
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- Medicinal Preparation (AREA)
Description
請求の範囲
１ 式：
の17S，17′S―ビススパルテイン又はその生理学
的に認容性の酸付加塩。
的に認容性の酸付加塩。
２ 式：
の17S，17′S―ビススパルテイン又はその生理学
的に認容性の酸付加塩を製造するために、17―ヒ
ドロキシスパルテイン又は17―デヒドロスパルテ
イン塩を溶剤中でアルカリ金属又は活性マグネシ
ウムと反応させ、場合により、こうして得た化合
物を生理学的に認容性の酸との塩に変じることを
特徴とする、17S，17′S―ビススパルテインの製
法。
的に認容性の酸付加塩を製造するために、17―ヒ
ドロキシスパルテイン又は17―デヒドロスパルテ
イン塩を溶剤中でアルカリ金属又は活性マグネシ
ウムと反応させ、場合により、こうして得た化合
物を生理学的に認容性の酸との塩に変じることを
特徴とする、17S，17′S―ビススパルテインの製
法。
３ デヒドロスパルテイン塩として17―デヒドロ
スパルテイン・過塩素酸塩を使用する、請求の範
囲第２項記載の方法。
スパルテイン・過塩素酸塩を使用する、請求の範
囲第２項記載の方法。
４ 反応を中性溶剤中で実施する、請求の範囲第
２項又は第３項に記載の方法。
２項又は第３項に記載の方法。
５ 反応をエーテル特にテトラヒドロフラン、ジ
エチルエーテル、エチレングリコールジメチルエ
ーテル及び／又はこれらの混合物中で実施する、
請求の範囲第４項記載の方法。
エチルエーテル、エチレングリコールジメチルエ
ーテル及び／又はこれらの混合物中で実施する、
請求の範囲第４項記載の方法。
６ 反応のために、微粉砕アルカリ金属特に微粉
砕ナトリウムを使用する、請求の範囲第２項から
第５項までのいずれか１項に方法。
砕ナトリウムを使用する、請求の範囲第２項から
第５項までのいずれか１項に方法。
７ マグネシウムの活性化を、有機モノハロゲン
化合物特にブロムベラトロール及び沃化メチルを
用いて実施する、請求の範囲第２項から第５項ま
でのいずれか１項に記載の方法。
化合物特にブロムベラトロール及び沃化メチルを
用いて実施する、請求の範囲第２項から第５項ま
でのいずれか１項に記載の方法。
８ マグネシウムの活性化を、マグネシウムハロ
ゲン化合物特に塩化マグネシウムから卑金属特に
ナトリウム又はカリウムを用いてマグネシウムを
遊離させることにより実施する、請求の範囲第２
項から第５項までのいずれか１項に記載の方法。
ゲン化合物特に塩化マグネシウムから卑金属特に
ナトリウム又はカリウムを用いてマグネシウムを
遊離させることにより実施する、請求の範囲第２
項から第５項までのいずれか１項に記載の方法。
９ マグネシウムの活性化を水銀化合物特に塩化
水銀―（）を用いるアマルガム化により実施す
る、請求の範囲第２項から第５項までのいずれか
１項に記載の方法。
水銀―（）を用いるアマルガム化により実施す
る、請求の範囲第２項から第５項までのいずれか
１項に記載の方法。
１０ マグネシウムの活性化をプロトン供与体を
用いて実施する、請求の範囲第２項、第４項及
び／又は第５項のいずれか１項に記載の方法。
用いて実施する、請求の範囲第２項、第４項及
び／又は第５項のいずれか１項に記載の方法。
１１ プロトン供与体として酸を使用する、請求
の範囲第１０項記載の方法。
の範囲第１０項記載の方法。
１２ マグネシウムの活性化を17―ヒドロキシス
パルテインの存在で実施する、請求の範囲第１０
項又は第１１項記載の方法。
パルテインの存在で実施する、請求の範囲第１０
項又は第１１項記載の方法。
１３ 溶剤としてプロトン供与体と中性溶剤とか
らの混合物を使用し、この際、プロトン供与体
は、全量の0.5〜50容量％特に１〜30容量％であ
る、請求の範囲第１０項から第１２項までのいず
れか１項に記載の方法。
らの混合物を使用し、この際、プロトン供与体
は、全量の0.5〜50容量％特に１〜30容量％であ
る、請求の範囲第１０項から第１２項までのいず
れか１項に記載の方法。
１４ 酸として、有機酸特に酢酸又はトリフルオ
ル酢酸を使用する、請求の範囲第１１項から第１
３項までのいずれか１項に記載の方法。
ル酢酸を使用する、請求の範囲第１１項から第１
３項までのいずれか１項に記載の方法。
１５ 式：
の17S，17′S―ビススパルテイン又はその生理学
的に認容性の酸付加塩を含有することを特徴とす
る、抗不整脈作用を有する医薬品。
的に認容性の酸付加塩を含有することを特徴とす
る、抗不整脈作用を有する医薬品。
１６ 17S，17′S―ビススパルテイン又はその生
理学的に認容性の酸付加塩と不活性で無害の薬物
学的に好適な助剤及び／又は担持物質とを混合し
て含有する、請求の範囲第１５項記載の医薬品。
理学的に認容性の酸付加塩と不活性で無害の薬物
学的に好適な助剤及び／又は担持物質とを混合し
て含有する、請求の範囲第１５項記載の医薬品。
明細書
本発明は17S，17′S―ビススパルテイン、その
製法並びにこの誘導体を含有する医薬品及びこの
ような医薬品の製法に関する。
製法並びにこの誘導体を含有する医薬品及びこの
ような医薬品の製法に関する。
スパルテイン及びスパルテインの17―アルキル
誘導体は、重要な薬物学的作用殊に抗不整脈作用
で優れていることは公知である（西ドイツ特許出
願公開第2360475号明細書、ヨーロツパ特許出願
第79103315.2号明細書参照）。
誘導体は、重要な薬物学的作用殊に抗不整脈作用
で優れていることは公知である（西ドイツ特許出
願公開第2360475号明細書、ヨーロツパ特許出願
第79103315.2号明細書参照）。
抗不整脈薬は、広い治療幅を有する場合に、即
ち、作用量に対する毒性量の比が大である際に有
利である。更に、抗不整脈薬は、経口投与によつ
ても、かつ長い時間にわたり有効である際にも有
利である。
ち、作用量に対する毒性量の比が大である際に有
利である。更に、抗不整脈薬は、経口投与によつ
ても、かつ長い時間にわたり有効である際にも有
利である。
公知のスパルテイン誘導体は、経口投与後にそ
の抗不整脈作用が僅かのみであるか又はその作用
が短時間のみである欠点を有する。
の抗不整脈作用が僅かのみであるか又はその作用
が短時間のみである欠点を有する。
本発明の課題は、公知のスパルテイン誘導体よ
りも好適な作用を有するスパルテイン基本骨格を
有する作用物質及びこの誘導体を含有する医薬品
を製造することである。
りも好適な作用を有するスパルテイン基本骨格を
有する作用物質及びこの誘導体を含有する医薬品
を製造することである。
この課題の解決は、17S，17′S―ビススパルテ
インの製造により実現される。
インの製造により実現される。
種々の二量性のスパルテインが文献に記載され
ている〔H.G.Boit“Ergebnisse der Alkaloid―
Chemiebis1960”197頁、Akademie―Verlag
Berlin（1961年）；R.H.F.Manske“The
Alkaloids”巻、194頁、Academic Press，
New York（1967年）参照〕。
ている〔H.G.Boit“Ergebnisse der Alkaloid―
Chemiebis1960”197頁、Akademie―Verlag
Berlin（1961年）；R.H.F.Manske“The
Alkaloids”巻、194頁、Academic Press，
New York（1967年）参照〕。
これらのα，β，γもしくはδ―ジプロスパル
テイリンは、炭素原子17と5′もしくは12′もしく
は14′との間に化学結合を有するスパルテイン誘
導体であるが、いずれの場合にも17S，17′S―ビ
ススパルテインの型の化合物ではない。この化合
物は新規である。
テイリンは、炭素原子17と5′もしくは12′もしく
は14′との間に化学結合を有するスパルテイン誘
導体であるが、いずれの場合にも17S，17′S―ビ
ススパルテインの型の化合物ではない。この化合
物は新規である。
本発明による新規の二量性スパルテイン誘導体
は、溶剤中での17―ヒドロキシ―スパルテイン又
は17―デヒドロスパルテイン塩有利に過塩素酸塩
とアルカリ金属又は活性マグネシウムとの反応に
より製造できる。
は、溶剤中での17―ヒドロキシ―スパルテイン又
は17―デヒドロスパルテイン塩有利に過塩素酸塩
とアルカリ金属又は活性マグネシウムとの反応に
より製造できる。
こうして得た化合物は、所望の場合には、生理
学的に認容性の酸によりその酸付加塩に変じるこ
とができる。
学的に認容性の酸によりその酸付加塩に変じるこ
とができる。
溶剤としては、有利に中性溶剤がこれに該当す
る。エーテル類殊にテトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテ
ル及び／又はこれらの混合物が有利に使用され
る。
る。エーテル類殊にテトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテ
ル及び／又はこれらの混合物が有利に使用され
る。
反応は、溶剤の沸点で実施するのが有利である
が、高沸点の溶剤では、反応は沸点より低い温度
でも実施できる。
が、高沸点の溶剤では、反応は沸点より低い温度
でも実施できる。
活性表面を有するマグネシウムは種々の方法で
得ることができる： ａ 例えばマグネシウム金属と塩化水銀―（）
との反応により水銀塩でアマルガム化する。
得ることができる： ａ 例えばマグネシウム金属と塩化水銀―（）
との反応により水銀塩でアマルガム化する。
ｂ 接触量の有機モノハロゲン化合物例えばブロ
ムベラトロール及び沃化メチルと反応させる。
ムベラトロール及び沃化メチルと反応させる。
ｃ 無水のマグネシウム塩から卑金属例えばナト
リウム又はカリウムを用いて微粉砕マグネシウ
ムを沈殿させる。
リウム又はカリウムを用いて微粉砕マグネシウ
ムを沈殿させる。
ｄ マグネシウムをプロトン供与体で処理する。
この方法の特別な変法ではプロトン供与体とし
て酸を使用する。
この方法の特別な変法ではプロトン供与体とし
て酸を使用する。
これらの活性化法では、マグネシウムは出発化
合物として使用されたスパルテイン殊に17―ヒド
ロキシスパルテインの存在で活性化される。極性
溶剤中で、プロトン供与体の存在でも二量化によ
りビススパルテインにすることが可能であるとし
ても、例えば水／ハロゲン化水素系では、溶剤と
してプロトン供与体と中性溶剤との混合物を使用
するのが有利である。この場合、液相の全量に対
するプロトン供与体分は、0.3〜50容量％特に１
〜30容量％である。プロトン供与体として酸を使
用する場合は、有機酸殊に酢酸又はトリフルオル
酢酸が有利である。
合物として使用されたスパルテイン殊に17―ヒド
ロキシスパルテインの存在で活性化される。極性
溶剤中で、プロトン供与体の存在でも二量化によ
りビススパルテインにすることが可能であるとし
ても、例えば水／ハロゲン化水素系では、溶剤と
してプロトン供与体と中性溶剤との混合物を使用
するのが有利である。この場合、液相の全量に対
するプロトン供与体分は、0.3〜50容量％特に１
〜30容量％である。プロトン供与体として酸を使
用する場合は、有機酸殊に酢酸又はトリフルオル
酢酸が有利である。
アルカリ金属と反応させる場合、微粉砕された
アルカリ金属殊に微粉砕ナトリウムを使用するの
が有利である。
アルカリ金属殊に微粉砕ナトリウムを使用するの
が有利である。
反応混合物からの塩基性17S，17′S―ビススパ
ルテインの単離及びその精製は、公知方法で行な
う。殊に、これはアルカリ性媒体から抽出でき、
粗生成物はクロマトグラフイ及び／又は結晶化に
より精製できる。
ルテインの単離及びその精製は、公知方法で行な
う。殊に、これはアルカリ性媒体から抽出でき、
粗生成物はクロマトグラフイ及び／又は結晶化に
より精製できる。
本発明により得られる酸付加塩は、塩基性
17S，17′S―ビススパルテインと生理学的に認容
性の塩を形成する酸との反応により得られる。こ
のような塩の例としては、ハロゲニド、殊にクロ
リド、フマル酸塩、ナフタリンスルホン酸塩、硫
酸塩、燐酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石
酸塩が挙げられる。
17S，17′S―ビススパルテインと生理学的に認容
性の塩を形成する酸との反応により得られる。こ
のような塩の例としては、ハロゲニド、殊にクロ
リド、フマル酸塩、ナフタリンスルホン酸塩、硫
酸塩、燐酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石
酸塩が挙げられる。
本発明方法で製造された塩は、水溶液中でも、
固体形でも安定であり、保存可能であり、薬物学
的に慣用の担持物質及び／又は助剤と混合するこ
とにより医薬品に加工することができる。
固体形でも安定であり、保存可能であり、薬物学
的に慣用の担持物質及び／又は助剤と混合するこ
とにより医薬品に加工することができる。
本発明による17S，17′S―ビススパルテイン
は、スパルテイン及び公知の17―アルキルスパル
テインよりもより好適な薬物学的殊に抗不整脈特
性を有する。従つて、この新規の二量性スパルテ
インは、著るしく低い適用量で既に、低いかもし
くは比較可能な毒性で、機能的不応期の比較可能
な影響を示す。更に、本発明の化合物は、経口適
用時に３時間後にもなお良好な抗不整脈作用を示
す。これに対して、公知のスパルテイン誘導体に
おいては、同じ条件下ではもはや作用は立証でき
なかつた。
は、スパルテイン及び公知の17―アルキルスパル
テインよりもより好適な薬物学的殊に抗不整脈特
性を有する。従つて、この新規の二量性スパルテ
インは、著るしく低い適用量で既に、低いかもし
くは比較可能な毒性で、機能的不応期の比較可能
な影響を示す。更に、本発明の化合物は、経口適
用時に３時間後にもなお良好な抗不整脈作用を示
す。これに対して、公知のスパルテイン誘導体に
おいては、同じ条件下ではもはや作用は立証でき
なかつた。
本発明の作用物質の優秀性は、第表に記載の
スパルテイン及び17―アルキルスパルテイン系の
代表との比較から明らかである。
スパルテイン及び17―アルキルスパルテイン系の
代表との比較から明らかである。
この表中の詳細は次のとおりである：
体重18〜22ｇの雄NMRI―マウスに経口適用
（p.o.）する際の急性毒性。この場合LD50とは、
適用後７日目の死亡率が実験動物の50％に達する
量（μモル／Kg）と定義されている。このLD50
は、プロビツト分析（probitanalyse）により算
出した〔L.Caralli―Sforza，Grundbegriffe der
Biometrie，insbesondere der statistischen
Methoden bei der Wertmessung biologisch
wirksamer Substanzen，Gustav Fischer
Verlag，Stuttgart（1964年）参照〕。
（p.o.）する際の急性毒性。この場合LD50とは、
適用後７日目の死亡率が実験動物の50％に達する
量（μモル／Kg）と定義されている。このLD50
は、プロビツト分析（probitanalyse）により算
出した〔L.Caralli―Sforza，Grundbegriffe der
Biometrie，insbesondere der statistischen
Methoden bei der Wertmessung biologisch
wirksamer Substanzen，Gustav Fischer
Verlag，Stuttgart（1964年）参照〕。
アコニチンの注入された体重280〜350ｇの雄ウ
イスター―ラツテに対する作用物質の影響は、ラ
シヤク（Raschak）の方法で測定〔M.Rashak，
Arzneim.―Forsch.（Drug Res.）25巻(4)（1975
年）639〜641頁参照〕。
イスター―ラツテに対する作用物質の影響は、ラ
シヤク（Raschak）の方法で測定〔M.Rashak，
Arzneim.―Forsch.（Drug Res.）25巻(4)（1975
年）639〜641頁参照〕。
アコニチンで誘発された不整脈が発現するまで
の時間が、ビヒクルのみを施与した対照群に比べ
て著るしく遅延されるのに有効適用量（μモル／
Kg）が挙げられている。この有効適用量では、不
整脈が発現するまでの時間は著るしく遅延される
はずであり、アコニチン注入の後に現われる典型
的な少なくとも２種の型の不整脈（期外収縮、心
室性頻脈、心室細動）に対して有効であるはずで
ある。２％タイロース MH50（Tylose MH50）
中に懸濁された試験物質を、動物に、アコニチン
注入開始３時間前に経口適用した。
の時間が、ビヒクルのみを施与した対照群に比べ
て著るしく遅延されるのに有効適用量（μモル／
Kg）が挙げられている。この有効適用量では、不
整脈が発現するまでの時間は著るしく遅延される
はずであり、アコニチン注入の後に現われる典型
的な少なくとも２種の型の不整脈（期外収縮、心
室性頻脈、心室細動）に対して有効であるはずで
ある。２％タイロース MH50（Tylose MH50）
中に懸濁された試験物質を、動物に、アコニチン
注入開始３時間前に経口適用した。
標準適用量として、マウスに経口LD50―値の
１／１０を施与した。試験物質がこの適用量で有効で
あることが判明したら、この適用量を減少した。
有意義試験として、ステユデント（Student）の
ｔ―試験を、作用値の対数化の後に使用した
〔Lothar Sachs，Statisis―che
Auswertungsmethoden，Springer―Verlag，
Berlin，Heidelberg，New York（1969年）参
照〕。
１／１０を施与した。試験物質がこの適用量で有効で
あることが判明したら、この適用量を減少した。
有意義試験として、ステユデント（Student）の
ｔ―試験を、作用値の対数化の後に使用した
〔Lothar Sachs，Statisis―che
Auswertungsmethoden，Springer―Verlag，
Berlin，Heidelberg，New York（1969年）参
照〕。
体重300〜400ｇの雌アルビノ―ピルブライト―
ホワイト―モルモツト（Albino―Pirbright―
white―Meerschweinchen）の摘出左心房でのゴ
ビア（Govier）による二重刺激法による機能不
応期（fRZ）の遅延〔W.C.Govier，J.Phamakol.
Exp.Ther.148(イ)（1965年）100〜105頁参照〕。適
用後18分に機能不応期を125％まで延長する
（EK1125％）濃度（μモル／）が挙げられてい
る。
ホワイト―モルモツト（Albino―Pirbright―
white―Meerschweinchen）の摘出左心房でのゴ
ビア（Govier）による二重刺激法による機能不
応期（fRZ）の遅延〔W.C.Govier，J.Phamakol.
Exp.Ther.148(イ)（1965年）100〜105頁参照〕。適
用後18分に機能不応期を125％まで延長する
（EK1125％）濃度（μモル／）が挙げられてい
る。
データは単位μモル／Kgもしくはμモル／で
示されているから、表中には作用物質の計算分子
量（MG）をも挙げる。
示されているから、表中には作用物質の計算分子
量（MG）をも挙げる。
【表】
次の実施例は、本発明の目的を詳細に説明して
いる。
いる。
17―ヒドロキシスパルテインは、西ドイツ特許
出願公開第2825117.4号明細書に記載の方法でス
パルテインから得た。
出願公開第2825117.4号明細書に記載の方法でス
パルテインから得た。
17―デヒドロスパルテイン過塩素酸塩は、M.
リンク（Rink）及びK.グラボフスキ
（Grabowski）のArch.pharm.289巻（1956年）
695頁記載の方法で17―ヒドロキシスパルテイン
から製造した。
リンク（Rink）及びK.グラボフスキ
（Grabowski）のArch.pharm.289巻（1956年）
695頁記載の方法で17―ヒドロキシスパルテイン
から製造した。
例 １
カリウムの使用下における新しく沈殿した微粉
砕マグネシウムを用いる17―デヒドロスパルテ
イン―過塩素酸塩の二量化 無水の塩化マグネシウム４ｇをカリウム1.5ｇ
と共に無水テトラヒドロフラン100ml中で還流下
に3.5時間加熱する。この場合マグネシウムは黒
色分散質として析出する。室温まで冷却した懸濁
液に、17―デヒドロスパルテイン―過塩素酸塩12
ｇを加え、全体を撹拌下に2.5時間加熱沸騰させ
る。引続き、反応バツチがなお加熱されている間
に、イソプロパノール10mlを加え、次いで、懸濁
液を冷却し、稀塩酸で酸性にする。過剰に使用し
たマグネシウムが溶解した後に、塩化メチレン各
100mlで２回抽出する。水相を塩化アンモニウム
20ｇの添加の後に、20％苛性ソーダでアルカリ性
に調節し、引続き、ジエチルエーテル各100mlで
２回抽出する。有機相を水流真空中で蒸発濃縮さ
せ、残分を塩化メチレン中に入れる。硫酸マグネ
シウム上で乾燥の後に溶剤を真空中で吸引除去す
る。ヘキサン／ジエチルエーテル90：10を用いる
酸化アルミニウム（活性度〜）を通すカラム
クロマトグラフイ精製の後に、純粋結晶17S，
17′S―ビススパルテイン6.2ｇが単離される。
砕マグネシウムを用いる17―デヒドロスパルテ
イン―過塩素酸塩の二量化 無水の塩化マグネシウム４ｇをカリウム1.5ｇ
と共に無水テトラヒドロフラン100ml中で還流下
に3.5時間加熱する。この場合マグネシウムは黒
色分散質として析出する。室温まで冷却した懸濁
液に、17―デヒドロスパルテイン―過塩素酸塩12
ｇを加え、全体を撹拌下に2.5時間加熱沸騰させ
る。引続き、反応バツチがなお加熱されている間
に、イソプロパノール10mlを加え、次いで、懸濁
液を冷却し、稀塩酸で酸性にする。過剰に使用し
たマグネシウムが溶解した後に、塩化メチレン各
100mlで２回抽出する。水相を塩化アンモニウム
20ｇの添加の後に、20％苛性ソーダでアルカリ性
に調節し、引続き、ジエチルエーテル各100mlで
２回抽出する。有機相を水流真空中で蒸発濃縮さ
せ、残分を塩化メチレン中に入れる。硫酸マグネ
シウム上で乾燥の後に溶剤を真空中で吸引除去す
る。ヘキサン／ジエチルエーテル90：10を用いる
酸化アルミニウム（活性度〜）を通すカラム
クロマトグラフイ精製の後に、純粋結晶17S，
17′S―ビススパルテイン6.2ｇが単離される。
収率：73.8％、融点178℃、
α20 D：−101.4゜（CH2Cl2中）。
結晶２酒石酸塩（融点186℃）は、計算量のＬ
（＋）酒石酸をイソプロパノール中のビススパル
テイン塩基の熱溶液に添加することにより得られ
る。
（＋）酒石酸をイソプロパノール中のビススパル
テイン塩基の熱溶液に添加することにより得られ
る。
同様な方法で、イソプロパノール中のビススパ
ルテイン塩基に対して過剰のエタノール性塩酸を
加え、溶液を蒸発乾涸させると、無定形の４塩酸
塩を得ることができる。
ルテイン塩基に対して過剰のエタノール性塩酸を
加え、溶液を蒸発乾涸させると、無定形の４塩酸
塩を得ることができる。
例 ２
カリウムの使用下における新しく沈殿させた微
粉砕マグネシウムを用いる17―ヒドロキシスパ
ルテインの二量化 反応を、例１に記載の方法と同様に実施する。
17―ヒドロキシスパルテイン５ｇ（17―デヒドロ
スパルテイン過塩素酸塩12ｇの代りに）を添加す
る際に、カラムクロマトグラフイ精製の後に、ビ
ススパルテイン2.4ｇ（収率51.4％）が単離され
る。
粉砕マグネシウムを用いる17―ヒドロキシスパ
ルテインの二量化 反応を、例１に記載の方法と同様に実施する。
17―ヒドロキシスパルテイン５ｇ（17―デヒドロ
スパルテイン過塩素酸塩12ｇの代りに）を添加す
る際に、カラムクロマトグラフイ精製の後に、ビ
ススパルテイン2.4ｇ（収率51.4％）が単離され
る。
例 ３
ナトリウムの使用下における新しく沈殿した微
粉砕マグネシウムを用いる17―デヒドロスパル
テイン過塩素酸塩の二量化 反応を例１に記載の方法と同様に実施する。し
かしながら、マグネシウムをカリウムによつてで
はなく、トルオール中の30％ナトリウム分散液を
用いて沈殿させる。前記の後処理法の後に二量性
生成物が49.5％の収率で得られる。
粉砕マグネシウムを用いる17―デヒドロスパル
テイン過塩素酸塩の二量化 反応を例１に記載の方法と同様に実施する。し
かしながら、マグネシウムをカリウムによつてで
はなく、トルオール中の30％ナトリウム分散液を
用いて沈殿させる。前記の後処理法の後に二量性
生成物が49.5％の収率で得られる。
例 ４
アマルガム化されたマグネシウムを用いる17―
ヒドロキシスパルテインの二量化 沸騰テトラヒドロフラン150ml中の塩化水銀７
ｇでマグネシウム屑2.4ｇを２時間前処理の後に、
テトラヒドロフラン100ml中の17―ヒドロキシス
パルテイン10ｇの溶液を滴加する。更に2.5時間
還流沸騰後に、この溶液を例１に記載の方法で後
処理する。17S，17′S―ビススパルテイン4.6ｇ
（収率49.3％）が得られる。
ヒドロキシスパルテインの二量化 沸騰テトラヒドロフラン150ml中の塩化水銀７
ｇでマグネシウム屑2.4ｇを２時間前処理の後に、
テトラヒドロフラン100ml中の17―ヒドロキシス
パルテイン10ｇの溶液を滴加する。更に2.5時間
還流沸騰後に、この溶液を例１に記載の方法で後
処理する。17S，17′S―ビススパルテイン4.6ｇ
（収率49.3％）が得られる。
例 ５
アマルガム化されたマグネシウムを用いる17―
デヒドロスパルテイン―過塩素酸塩の二量化 例４の条件下にデヒドロスパルテイン―過塩素
酸塩10ｇをテトラヒドロフラン75ml中のアマルガ
ム化されたマグネシウム（マグネシウム屑1.45ｇ
と塩化水銀3.25ｇから得た）と反応させる。
デヒドロスパルテイン―過塩素酸塩の二量化 例４の条件下にデヒドロスパルテイン―過塩素
酸塩10ｇをテトラヒドロフラン75ml中のアマルガ
ム化されたマグネシウム（マグネシウム屑1.45ｇ
と塩化水銀3.25ｇから得た）と反応させる。
酸―塩基―分離の後に得られた粗生成物（例１
参照）をカラムクロマトグラフイにかけずに結晶
化により精製する。このために、粗生成物を熱ジ
クロルメタン中に溶かす。アセトンの添加の後
に、17S，17′S―ビススパルテインが沈殿する。
参照）をカラムクロマトグラフイにかけずに結晶
化により精製する。このために、粗生成物を熱ジ
クロルメタン中に溶かす。アセトンの添加の後
に、17S，17′S―ビススパルテインが沈殿する。
収量：6.14ｇ（＝87.4％）
例 ６
有機モノハロゲン化合物の添加下におけるマグ
ネシウムを用いる17―デヒドロスパルテイン―
過塩素酸塩の二量化 マグネシウム屑3.3ｇにジエチルエーテル25ml
中の沃化メチル0.3mlの溶液を滴加する。10分還
流沸騰の後に、ジエチルエーテル25ml中のブロム
ベラトロール29.3ｇを加える。反応バツチを還流
下になお２時間加熱し、次いでテトラヒドロフラ
ン30ml中の17―デヒドロスパルテイン―過塩素酸
塩15ｇの懸濁液を加え、更に４時間煮沸する。前
記の後処理及び精製（例１）の後に、二量性生成
物3.2ｇ（＝30.5％）が単離される。
ネシウムを用いる17―デヒドロスパルテイン―
過塩素酸塩の二量化 マグネシウム屑3.3ｇにジエチルエーテル25ml
中の沃化メチル0.3mlの溶液を滴加する。10分還
流沸騰の後に、ジエチルエーテル25ml中のブロム
ベラトロール29.3ｇを加える。反応バツチを還流
下になお２時間加熱し、次いでテトラヒドロフラ
ン30ml中の17―デヒドロスパルテイン―過塩素酸
塩15ｇの懸濁液を加え、更に４時間煮沸する。前
記の後処理及び精製（例１）の後に、二量性生成
物3.2ｇ（＝30.5％）が単離される。
例 ７
微粉細ナトリウムを用いる17―デヒドロスパル
テイン―過塩素酸塩の二量化 17―デヒドロスパルテイン―塩10ｇをパラフイ
ン中のナトリウムの40％分散液（粒径約10μ）1.7
ｇと共に、テトラヒドロフラン300ml中で８時間
加熱沸騰させる。イソプロパノールの添加の後に
反応バツチを稀塩酸を用いて加水分解し、沈殿す
るパラフインを吸引除去し、水性液を例１に記
載の方法と同様に更に後処理する。17S，17′S―
ビススパルテイン4.55ｇ（＝65％）が単離され
る。
テイン―過塩素酸塩の二量化 17―デヒドロスパルテイン―塩10ｇをパラフイ
ン中のナトリウムの40％分散液（粒径約10μ）1.7
ｇと共に、テトラヒドロフラン300ml中で８時間
加熱沸騰させる。イソプロパノールの添加の後に
反応バツチを稀塩酸を用いて加水分解し、沈殿す
るパラフインを吸引除去し、水性液を例１に記
載の方法と同様に更に後処理する。17S，17′S―
ビススパルテイン4.55ｇ（＝65％）が単離され
る。
例 ８
マグネシウム／プロトン供与体を用いる17―ヒ
ドロキシスパルテインの二量化 17―ヒドロキシスパルテイン7.8ｇを氷酢酸7.8
mlとテトラヒドロフラン39mlとよりなる混合物中
に溶かす。マグネシウムの添加の後に、還流下に
２時間加熱する。
ドロキシスパルテインの二量化 17―ヒドロキシスパルテイン7.8ｇを氷酢酸7.8
mlとテトラヒドロフラン39mlとよりなる混合物中
に溶かす。マグネシウムの添加の後に、還流下に
２時間加熱する。
後処理
Ａ法：
反応バツチの濃縮の後に、20％塩化アンモニウ
ム水溶液中に入れ、濃アンモニア水溶液でPH値を
９に調節し、塩化メチレンで３回抽出する。
ム水溶液中に入れ、濃アンモニア水溶液でPH値を
９に調節し、塩化メチレンで３回抽出する。
粗収量：5.6ｇ（76％）
Ｂ法：
テトラヒドロフランで100mlまで稀釈した反応
混合物中に、アンモニアガスを導入すると、11の
PH値になる。エーテル240mlの添加の後に、沈殿
を吸引し、乾燥した液を蒸発濃縮させる。
混合物中に、アンモニアガスを導入すると、11の
PH値になる。エーテル240mlの添加の後に、沈殿
を吸引し、乾燥した液を蒸発濃縮させる。
粗収量：6.2ｇ（85％）。
精製：
粗生成物10.7ｇを、溶離剤としてのシクロヘキ
サンを用いる粘土230ｇでのクロマトグラフイに
かける。
サンを用いる粘土230ｇでのクロマトグラフイに
かける。
収量：7.8ｇ（粗生成物に対して73％）。
17S，17′S―ビススパルテインを塩化メチレン
とアセトンとの混合物並びにエタノールから晶出
させる。
とアセトンとの混合物並びにエタノールから晶出
させる。
例 ９
マグネシウム／プロトン―供与体を用いる17―
ヒドロキシスパルテインの二量化 17―ヒドロキシスパルテイン2.1ｇをトリフル
オル酢酸１mlとテトラヒドロフラン30mlとからの
混合物中に溶かす。マグネシウム0.4ｇの添加の
後に、還流下に３時間加熱する。
ヒドロキシスパルテインの二量化 17―ヒドロキシスパルテイン2.1ｇをトリフル
オル酢酸１mlとテトラヒドロフラン30mlとからの
混合物中に溶かす。マグネシウム0.4ｇの添加の
後に、還流下に３時間加熱する。
例８のＡ法で後処理。
粗収量：1.5ｇ（76％）
例 10
マグネシウム／プロトン―供与体を用いる17―
ヒドロキシスパルテインの二量化 17―ヒドロキシスパルテイン1.4ｇを氷酢酸1.4
mlとエチレングリコールジメチルエーテル10mlと
からの混合物中に溶かす。マグネシウム0.13ｇの
添加の後に、還流下に２時間加熱する。
ヒドロキシスパルテインの二量化 17―ヒドロキシスパルテイン1.4ｇを氷酢酸1.4
mlとエチレングリコールジメチルエーテル10mlと
からの混合物中に溶かす。マグネシウム0.13ｇの
添加の後に、還流下に２時間加熱する。
例８の Ａ法で後処理。
粗収量：1.0ｇ（76％）
例11〜14には、本発明の作用物質を含有する医
薬品を製造する方法が記載されている： 例 11 錠剤 組成： 17S，17′S―ビススパルテイン・２酒石酸塩
20.0mg 乳 糖 40.0mg トウモロコシデンプン 30.0mg コリドン25（kollidon25） 5.0mg アエロジル200 0.2mg ステアリン酸 3.0mg 98.2mg 製造： 17S，17′S―ビススパルテイン・２酒石酸塩を
乳糖及びトウモロコシデンプンと共にデイオスナ
ーミキサー（Diosna―Mischer）中で１分間予備
混合する。コリドン（kollidon）25の水溶液で充
分に湿らせ、なお充分湿つている顆粒を1.5mm―
フルイを貫通させる。乾燥後にこの物質を１mm―
フルイにかけ、アエロジル200及びステアリン酸
と混合し、こうして得た圧縮準備された混合物を
回転装置（Rundlaufer）上で打錠する。錠剤は、
平均98.2mgの重量を有するから、１錠当り17S，
17′S―ビススパルテイン・２酒石酸塩20mgを含有
する。
薬品を製造する方法が記載されている： 例 11 錠剤 組成： 17S，17′S―ビススパルテイン・２酒石酸塩
20.0mg 乳 糖 40.0mg トウモロコシデンプン 30.0mg コリドン25（kollidon25） 5.0mg アエロジル200 0.2mg ステアリン酸 3.0mg 98.2mg 製造： 17S，17′S―ビススパルテイン・２酒石酸塩を
乳糖及びトウモロコシデンプンと共にデイオスナ
ーミキサー（Diosna―Mischer）中で１分間予備
混合する。コリドン（kollidon）25の水溶液で充
分に湿らせ、なお充分湿つている顆粒を1.5mm―
フルイを貫通させる。乾燥後にこの物質を１mm―
フルイにかけ、アエロジル200及びステアリン酸
と混合し、こうして得た圧縮準備された混合物を
回転装置（Rundlaufer）上で打錠する。錠剤は、
平均98.2mgの重量を有するから、１錠当り17S，
17′S―ビススパルテイン・２酒石酸塩20mgを含有
する。
例 12
カプセル
組成：
17S，17′S―ビススパルテイン・２酒石酸塩
20.0mg スプレー乾燥した乳糖 50.0mg トウモロコシデンプン 25.0mg アエロジル200 0.5mg ステアリン酸マグネシウム 1.5mg 合計97.0mg 製造： 17S，17′S―ビススパルテイン・２酒石酸塩を
乳糖及びトウモロコシデンプンと共に球形ミキサ
ー中で20分間混合する。アエロジル200及びステ
アリン酸マグネシウムをこれらを0.2mm―フルイ
を通した後に、バツチと一緒にし、５分間撹拌混
合する。自動カプセル充填機から、粉末混合物を
大きさ４のカプセル中に充填する。各カプセルは
粉末混合物平均97mg、相応して、17S，17′S―ビ
ススパルテイン・２酒石酸塩20mgを含有する。
20.0mg スプレー乾燥した乳糖 50.0mg トウモロコシデンプン 25.0mg アエロジル200 0.5mg ステアリン酸マグネシウム 1.5mg 合計97.0mg 製造： 17S，17′S―ビススパルテイン・２酒石酸塩を
乳糖及びトウモロコシデンプンと共に球形ミキサ
ー中で20分間混合する。アエロジル200及びステ
アリン酸マグネシウムをこれらを0.2mm―フルイ
を通した後に、バツチと一緒にし、５分間撹拌混
合する。自動カプセル充填機から、粉末混合物を
大きさ４のカプセル中に充填する。各カプセルは
粉末混合物平均97mg、相応して、17S，17′S―ビ
ススパルテイン・２酒石酸塩20mgを含有する。
例 13
アンプル
組成：
17S，17′S―ビススパルテインテトラクロリド
5.0mg 塩化ナトリウム 9.0mg 再蒸溜水 全量1.0ml 製造： 17S，17′S―ビススパルテインテトラクロリド
及び塩化ナトリウムを再蒸溜水中に溶かす。溶液
を過し、アンプル中に充填し、閉じた後に、
120℃で20分間滅菌する。各アンプルは溶液１ml、
相応して17S，17′S―ビススパルテインテトラク
ロリド５mgを含有する。
5.0mg 塩化ナトリウム 9.0mg 再蒸溜水 全量1.0ml 製造： 17S，17′S―ビススパルテインテトラクロリド
及び塩化ナトリウムを再蒸溜水中に溶かす。溶液
を過し、アンプル中に充填し、閉じた後に、
120℃で20分間滅菌する。各アンプルは溶液１ml、
相応して17S，17′S―ビススパルテインテトラク
ロリド５mgを含有する。
例 14
ペレツト
直径約３mmの市販の糖ペレツトに、回転釜中
で、17S，17′S―ビススパルテイン・２酒石酸塩
の水溶液をスプレーして、各ペレツトに作用物質
１mgを含有させ、乾燥させる。
で、17S，17′S―ビススパルテイン・２酒石酸塩
の水溶液をスプレーして、各ペレツトに作用物質
１mgを含有させ、乾燥させる。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19803032219 DE3032219A1 (de) | 1980-08-27 | 1980-08-27 | Neues sparteinderivat, verfahren zu seiner herstellung, das derivat enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung der arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57501582A JPS57501582A (ja) | 1982-09-02 |
| JPH0139435B2 true JPH0139435B2 (ja) | 1989-08-21 |
Family
ID=6110471
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56502804A Expired JPH0139435B2 (ja) | 1980-08-27 | 1981-08-18 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4415577A (ja) |
| EP (1) | EP0046565B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0139435B2 (ja) |
| AT (1) | ATE2998T1 (ja) |
| AU (1) | AU543477B2 (ja) |
| CA (1) | CA1166638A (ja) |
| DD (1) | DD201796A5 (ja) |
| DE (2) | DE3032219A1 (ja) |
| DK (1) | DK151261C (ja) |
| ES (1) | ES8205799A1 (ja) |
| FI (1) | FI66382C (ja) |
| GR (1) | GR74997B (ja) |
| HU (1) | HU182760B (ja) |
| IE (1) | IE51470B1 (ja) |
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| PH (1) | PH18399A (ja) |
| PT (1) | PT73304B (ja) |
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| WO (1) | WO1982000585A1 (ja) |
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| US5100647A (en) * | 1990-10-02 | 1992-03-31 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Method and formulations for the therapy of cystic fibrosis, Bartter's syndrome and secretory diarrheas, and for diuretic treatment |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2360475C3 (de) | 1973-12-05 | 1980-11-20 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | arzneimittel zur Behandlung von Herzrhytmusstörungen |
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- 1980-08-27 DE DE19803032219 patent/DE3032219A1/de not_active Withdrawn
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1981
- 1981-06-26 ZA ZA814355A patent/ZA814355B/xx unknown
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- 1981-08-26 AU AU74633/81A patent/AU543477B2/en not_active Ceased
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