JPH0140039B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な半合成マクロライド系抗生物質
に関するものであり、特に4″―エピ エリスロマ
イシンＡとその11，12―カーボネートエステルお
よび９―ジヒドロ―4″―エピ エリスロマイシン
Ａとその11，12―カーボネートエステルに関する
ものである。 エリスロマイシンは米國特許第2653899号明細
書に示されるように、適当な培地でストレプトマ
イセス エリスレウス（Streptomyces
erythreus）の菌株を培養する間に産生される抗
生物質である。エリスロマイシンは次の構造式に
より表わされ、ＡとＢの二つの形がある。 エリスロマイシンの多数の誘導体はその生物学
的または薬効学的特性を改質することに努力を払
つて製造されてきた。 米國特許第3417077号明細書には非常に活性な
抗菌剤としてのエリスロマイシンとエチレンカー
ボネートとの反応生成物が記載されている。米國
特許第3884903号明細書には抗生物質として有用
な4″―デオキシ―4″―オキソ―エリスロマイシン
ＡおよびＢ誘導体が開示されており、そして米國
特許第4150220号明細書には4″―オキソ―エリス
ロマイシンＡの新規合成と抗菌剤に導くための中
間体としてのその使用が記載されている。９―ジ
ヒドロエリスロマイシンＡはK.Gerzon等による
J.Am.Chem.Soc.，78，6396（1956）およびM.V.
Sigal等によるJ.Am.Chem.Soc.，78，388（1956）
に報告されている。 本発明の半合成マクロライド系抗菌剤は次式で
表わされる化合物およびその医薬として適当な酸
付加塩である。 （式中、Ｒは水素、炭素数２〜３のアルカノイ
ルまたはエチルスクシニルであり；R₁およびR₂
は別個にそれぞれヒドロキシおよび水素であり；
R₁およびR₂は一緒になつてオキソ基であり；R₃
およびR₄は別個に各々水素であり；そしてR₃お
よびR₄は一緒になつてＣ＝Ｏである。） 好ましい化合物の群はR₁とR₂がオキソ基であ
るものである。この群の中で特に好ましいものは
4″―エピ エリスロマイシンＡ、2′―アセチル―
4″―エピ エリスロマイシンＡ、4″―エピ エリ
スロマイシンA11，12―カーボネートエステルお
よび2′―アセチル―4″―エピ エリスロマイシン
A11，12―カーボネートエステルである。 好ましい化合物の第二番目の群はR₁がヒドロ
キシ、R₂が水素そしてR₃とR₄が一緒になつて
Ｃ＝Ｏであるものである。この群のうちで特に好
ましいものは９―ジヒドロ―4″―エピ エリスロ
マイシンA11，12―カーボネートエステルおよび
９―ジヒドロ―2′―アセチル―4″―エピ エリス
ロマイシンA11，12―カーボネートエステルであ
る。 好ましい化合物の第三番目の群はR₁がヒドロ
キシ、R₂が水素そしてR₃とR₄が各々水素である
ものである。この中で特に好ましいものは９―ジ
ヒドロ―4″―エピ エリスロマイシンＡおよび９
―ジヒドロ―2′―アセチル―4″―エピ エリスロ
マイシンＡである。 当該技術に熟練した者には理解されるように、
11，12―ヒドロキシ基に置換基を有するエリスロ
マイシン系マクロライド類は容易にヘミ―ケター
ル型で存在することが可能であり、この型は次に
示されるごとくケト型と平衡状態にある。 本発明においても、上記両方の型が存在するこ
とは十分に予期されるところであるが、便宜上、
上記二つの型で存在することができる全てのその
ような構造化合物はケト型で書き表わされそして
命名される。 4″―エピ エリスロマイシンＡ（Ｒ＝Ｈ；R₁＋
R₂＝Ｏ；およびR₃，R₄＝Ｈ）は反応不活性溶媒
中ラネ―ニツケルまたは貴金属触媒の存在下に
4″―デオキシ―4″―オキソ―エリスロマイシンＡ
（米國特許第4150220号明細書参照）を水素添加す
ることにより容易に製造される。反応不活性溶媒
というのは、適当な試薬を溶解するが出発試薬ま
たは最終生成物のいずれとも認めうるいかなる程
度にも反応しないものを意味している。この反応
にとつて適当である溶媒またはその混合物にはイ
ソプロパノールやエタノールのような低級アルカ
ノール類が含まれる。 その反応は有利には室温で実施され、実質的な
完了に至るまでに約４〜６時間を要する。その反
応を夜通し進行させておくことがしばしば好都合
である。 ラネ―ニツケルや貴金属触媒に対する反応剤の
比は限界的なものではなく、ラネ―ニツケルまた
は貴金属触媒とマクロライドを等しい重量で使用
することが好ましい。水素反応剤に関しては、
3.4気圧（50psi）の初期圧が副生物を実質的な量
で生成することなしに所望の還元を効果的にもた
らすものである。 生成物は慣用手段で単離することができる。一
つの好ましい方法は使用済み触媒を過し、その
液を濃縮して水で生成物を沈殿させることから
成つている。 Ｒ＝Ｈ，R₁＋R₂＝ＯおよびR₃＋R₄＝Ｃ＝Ｏ
である本発明化合物は反応不活性溶媒中相当する
4″―エピ エリスロマイシンをエチレンカーボネ
ートと反応させることにより合成される。 その反応は酢酸エチルのようなアルカン酸の低
級アルキルエステル中で実施することができ、通
常約３〜６時間の間還流温度で行われる。 その反応を確実に完了させるには、マクロライ
ドに対して重量で３〜５倍過剰のエチレンカーボ
ネートを使用することが有利である。その過剰量
は反応開始時点で使用されてもよいし、また反応
期間を通して分割して加えられてもよい。 上記反応の完了時点で水を添加し、生成物を反
応溶媒中に抽出する。続いてその溶媒を除去し、
残留生成物を通常の手段で精製する。 4″―エピ エリスロマイシンA11，12―カーボ
ネートエステルを製造するためのもう一つの方法
は、4″―デオキシ―4″―オキソ―エリスロマイシ
ンＡの還元のところで前に述べた方法と全く同じ
方法で、ラネ―ニツケルまたは貴金属触媒と水素
を用いて対応する4″―デオキシ―4″―オキソ―エ
リスロマイシンA11，12―カーボネート（米國特
許第4150220号明細書参照）を還元することであ
る。 4″―エピ エリスロマイシンＡまたは4″―エピ
エリスロマイシンA11，12―カーボネートエス
テルをアシル化するとそれらの2′―アシル誘導体
が生成する。実験的には、等モル量から約10％過
剰のアルカン酸無水物と適当なマクロライドとを
反応不活性溶媒中で接触させる。 好ましい溶媒は塩化メチレン、トルエン、酢酸
エチルおよびクロロホルムのような水不混和性の
中性溶媒である。 その反応は室温で実施されるが、０℃に冷却し
てもよいしまた還流下に加熱してもよい。室温で
行なう場合にはその反応は５〜７時間で実質的に
完了する。 反応の完了時点で水を添加し、続いて生成物を
有機相から単離して精製する。 2′―ヒドロキシ基のアシル化も塩化物や臭化物
のようなハロゲン化アシルを用いて実施される。
アシル化剤としてそのようなハロゲン化アシルを
使用する場合には、炭酸水素ナトリウムのような
酸掃去剤を少なくとも当量添加することが有利で
ある。さらに、アシル化剤が酸ハロゲン化物であ
る場合に、好ましい溶媒はアセトンであり、反応
の完了時点でその反応混合物を水―水不混和性溶
媒混合物中に注いで生成物を有機相から単離す
る。 ９―ジヒドロ―4″―エピ エリスロマイシンＡ
は4″―デオキシ―4″―オキソ―エリスロマイシン
Ａ（米國特許第4150220号参照）をラネ―ニツケル
で還元することにより製造される。その反応は反
応不活性溶媒中約95.2気圧（約1400psi）の初期
圧で室温において実施される。これらの反応条件
下では還元は12〜14時間で通常完了するが、反応
を確実に完了させるのに夜通し実施するのが有利
である。好ましい溶媒はエタノール、メタノール
またはイソプロパノールのような低級アルカノー
ル類である。ラネ―ニツケル対マクロライドの比
は重量基準で約５対１である。反応の完了時点で
触媒を過し、液を濃縮して所望生成物を得、
それを慣用手段で精製する。 ９―ジヒドロ―4″―エピ エリスロマイシン
A11，12―カーボネートは９―ジヒドロ―4″―エ
ピ エリスロマイシンＡとエチレンカーボネート
とをトルエンやベンゼンのような反応不活性溶媒
中で処理することにより有利に製造される。4″―
エピ エリスロマイシンＡの11，12―カーボネー
トエステルの製造の時のように、マクロライドに
対して３〜５倍過剰量のエチレンカーボネートを
使用して反応を完結させるのが好ましい。その過
剰量は反応開始時点で加えてもよいし、また反応
期間中に分割して加えてもよい。反応は約40〜60
℃で実施されるが、好ましい反応温度は約55℃で
ある。そのような反応温度において反応は約４〜
５時間で実質的に完了する。反応混合物を水で処
理し、酸で酸性化してマクロライドを水相中に溶
解させ、続いて不所望の副生物や過剰のエチレン
カーボネートを除去した後塩基性にすることによ
り生成物は単離される。 ９―ジヒドロ―4″―エピ エリスロマイシン
A11，12―カーボネートエステルを合成するため
のもう一つの方法は、4″―エピ エリスロマイシ
ンA11，12―カーボネートエステルを水素化物で
還元することである。実験的には、容量比が10：
１のエタノールのような低級アルカノールと水と
の混合溶媒中でマクロライドと10倍過剰モル量の
水素化ホウ素ナトリウムとを反応させる。反応は
室温で有利に実施され、１〜２時間の反応時間を
要する。完了時点で、反応混合物を水―水不混和
性溶媒混合物（たとえば水―塩化メチレン）に加
え、ついで生成物を有機相から単離する。９―ジ
ヒドロ―4″―エピ エリスロマイシンＡおよび９
―ジヒドロ―4″―エピ エリスロマイシンA11，
12―カーボネートエステルの2′―ヒドロキシ基の
アシル化は、4″―エピ エリスロマイシンＡおよ
び11，12カーボネートエステルのアシル化の場合
に前に述べたのと同じ方法により達成される。 本発明化合物の製造工程で使用する試薬類は全
て当該技術分野において既知であり、商業的に入
手可能であるか、または本明細書中に記載されて
いる。4″―デオキシ―4″―オキソ―エリスロマイ
シンＡマクロライド類の製法は米國特許第
4150220号明細書に報告されている。本発明化合
物のうちで4″―エピ エリスロマイシンＡ、2′―
アセチル―4″エピ エリスロマイシンＡ、4″―エ
ピ エリスロマイシンA11，12―カーボネートエ
ステル、2′―アセチル―4″―エピ エリスロマイ
シンA11，12―カーボネートエステル、９―ジヒ
ドロ―4″―エピ エリスロマイシンA11，12―カ
ーボネートエステル、９―ジヒドロ―2′―アセチ
ル―4″―エピ エリスロマイシンＡ、９―ジヒド
ロ―4″―エピ エリスロマイシンＡおよび９―ジ
ヒドロ―2′―アセチル―4″―エピ エリスロマイ
シンＡはそれらの抗菌的有用性のために好ましい
ものである。 塩の形をしているこれらの本発明化合物をその
化学療法活性の点で利用するにおいて、医薬とし
て適当な塩を使用することはもちろん好ましいこ
とである。いくつかの特定の塩は水不溶解性、高
毒性または結晶性の欠乏のために一定の薬学的適
用においてそのまま使用するには不適当でありま
た望ましいものではないが、その水不溶解性また
は毒性塩はその塩を分解することにより医薬とし
て適当な対応する塩基に変換される。また別の方
法としてはそれらは所望の医薬として適当な酸付
加塩に変換できる。 医薬として適当な陰イオンを与える酸の例とし
ては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、
硫酸、亜硫酸、燐酸、酢酸、乳酸、クエン酸、酒
石酸、コハク酸、マレイン酸、グルコン酸および
アスパラギン酸がある。 ここに述べた新規なエリスロマイシン類は黄色
ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）やレンサ
球菌（Streptococcus pyogenes）のような種々
のグラム陽性菌および球形や楕円形をした菌（球
状菌）のようなある種のグラム陰性菌に対して生
体外で活性を示す。これらの活性は通常の２倍逐
次希釈法を用いて脳心臓浸出液培地中の種々の微
生物に対する生体外試験により容易に立証され
る。それらの生体外での活性によりそれらは軟膏
やクリーム等の形体での外用剤に；病室の用具等
の殺菌消毒目的に；そして水処理、スライム抑制
または塗料や木材の防腐等における工業用抗菌物
質として有用なものである。 生体外での使用、たとえば外用剤のためには所
定の生成物を植物油や鉱油または皮膚軟化用クリ
ームのような薬学的に許容できる担体と配合する
ことがしばしば都合のよいことである。同様に、
それらは水、アルコール、グリコールまたはそれ
らの混合物のような液状担体や溶媒、あるいは他
の薬学的に許容できる不活性媒体すなわち活性成
分に対して有害な影響を及ぼさない媒体に溶解し
てもよいしまた分散してもよい。そのような目的
のために、全組成物に基づいて約0.01〜約10重量
％の活性成分濃度が用いられ、このことは一般に
認めうるところである。 さらに、本発明化合物の多くは動物（ヒトを含
む）への経口および／または非経口投与経路で生
体内のグラム陽性菌およびパステウレラ ムルト
シダ（Pasteurella multocida）やネイセリア
シツカ（Neisseria sicca）のようなある種のグ
ラム陰性菌に対して活性である。影響を受けやす
い微生物に関して言えば、それらの生体内活性は
さらに限定され、そしてそれらの活性度は実質的
に均一な体重を有するハツカネズミに試験微生物
を処理し、次いでそれらを試験化合物で経口的に
または皮下的に処理することからなる通常の方法
で決定される。実際にはハツカネズミ、たとえば
10匹、にLD100（100％致死に要する微生物の最低
濃度）の約１〜10倍量を含有する適当な希釈培養
液を腹腔内接種する。同時に対照試験を実施し、
この試験においてハツカネズミは試験微生物の菌
力のおこりうる変化をチエツクするものとしてよ
り低濃度の希釈液を接種される。試験化合物は接
種後0.5時間に投与され、そして４、24および48
時間後に繰り返される。最後の処理の後に生き残
つているハツカネズミを４日間保ち、そして生存
しているものの数を記録する。 これらの新規化合物が生体内で使用される場
合、それらは経口的にまたは非経口的に、たとえ
ば皮下注射や筋肉注射により一日あたり約25mg／
Kg（体重）〜約200mg／Kgの量で投与される。適
当な投薬範囲は一日あたり約150mg／Kg〜約200
mg／Kgである。注射剤に適するビヒクルは水、生
理食塩液、ブドウ糖等張液およびリンゲル液のよ
うな水性のものであるか、あるいは植物からの脂
肪油（綿実油、ピーナツツ油、コーン油、ごま
油）、ジメチルスルホキシドおよび製剤の治療効
力を妨げずまた使用される容量や割合で非毒性で
ある他の排水性ビヒクル類（グリセリン、プロピ
レングリコール、ソルビトール）のような非水性
のものである。さらに投与前に液剤を用時調製す
るのに適した組成物が有利に作られる。そのよう
な組成物は液状希釈剤（たとえばプロピレングリ
コール、ジエチルカーボネート、グリセリン、ソ
ルビトール等）、緩衝剤、ヒアルウロニダーゼ、
局所麻酔薬および所望の医薬性質を付与するため
の無機塩を含んでいてもよい。これらの化合物は
またカプセル剤、錠剤、ロゼンジ剤、トローチ
剤、乾燥製剤、懸濁剤、液剤、エリキシル剤およ
び非経口液剤または懸濁剤の剤形で固体希釈剤、
水性ビヒクル、非毒性有機溶媒を含む種々の薬学
的に許容できる不活性担体と組み合わせてもよ
い。一般にそれらの化合物は種々の剤形中に全組
成物の約0.5〜約90重量％の範囲の濃度水準で利
用される。 次の実施例は単に例示の目的で掲げられており
本発明を限定するものと解釈されることはない。
そして本発明の多くの変化は本発明の精神または
範囲から離れることなしに可能なことである。 実施例 １ 4″―エピ エリスロマイシンA11，12―カーボ
ネートエステル 無水エタノール１中のラネ―ニツケルスラツ
ジ109ｇおよび4″―デオキシ―4″―オキソ―エリ
スロマイシンA11，12―カーボネートエステル
（米國特許第4150220号明細書参照）109ｇの混合
物を室温で夜通し3.4気圧（50psi）の水素雰囲気
下に振とうした。固形分をスーパーセルで過
し、液を真空濃縮して550〜600mlとした。濃縮
した液を蒸気浴上で暖め、温水600mlで処理し
た。その溶液を室温で1.5時間撹拌して結晶化し
た生成物を過し、夜通し50℃でオーブン乾燥さ
せ59.8ｇを得た。生成物はエタノール―水の混合
溶媒から再結晶して精製し、49.1ｇを得た。融点
141〜143℃、NMRスペクトル（CDCl₃）は3.69
（2H，ｑ）、3.29（3H，ｓ）、2.27（6H，ｓ）およ
び1.58（3H，ｓ）ppmに吸収を示した。 実施例 ２ 4″―エピ エリスロマイシンA11，12―カーボ
ネートエステル Ａ 4″―エピ エリスロマイシンＡ 4″―デオキシ―4″―オキソ―エリスロマイシン
Ａ（米國特許第4150220号明細書参照）100ｇを含
有する無水エタノール１中のラネ―ニツケルス
ラツジ100ｇ含有懸濁液を室温で夜通し3.4気圧
（50psi）の水素雰囲気下に振とうした。使用済み
触媒をスーパーセルを介して過し、液を真空
で濃縮して300mlとした。濃縮した液に水700ml
を加え、生じたミルク状溶液を蒸気浴上で暖め
た。生成物がガム状にならないで溶液から沈殿す
るように少量のエタノールを添加した。室温で２
時間撹拌後生成物を過し乾燥して57.6ｇを得
た。液は濁るようになるまで真空で濃縮し、そ
の混合物を１時間撹拌して過し乾燥して21.4ｇ
を得た。生じた収穫分を合わせた。融点141〜144
℃。NMRスペクトル（CDCl₃）は3.3（3H，ｓ）、
2.3（6H，ｓ）および1.4（3H，ｓ）ppmに吸収を
示した。 同様の方法でメタノール30ml中の4″―デオキシ
―4″―オキソ―エリスロマイシンA200mgと10％
パラジウム―木炭600mgとを水素雰囲気下に４時
間振とうし、同様の仕上げ操作で4″―エピ エリ
スロマイシンＡを118mg得た。 Ｂ 4″―エピ エリスロマイシンA11，12―カー
ボネートエステル 酢酸エチル100ml中の4″―エピ エリスロマイ
シンA10ｇ、エチレンカーボネート20ｇおよび炭
酸カリウム５ｇからなる混合物を3.5時間還流下
に加熱した。追加のエチレンカーボネート10ｇを
加え、加熱を２時間続けた。反応混合物を室温ま
で冷却し、撹拌しながら水100ml中に注いだ。酢
酸エチル相を分離し、水（２×100ml）および飽
和ブライン溶液（１×100ml）で順次洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去して粘稠な
液体である生成物を得た。その残留物をイソプロ
ピルエーテル―ジエチルエーテル混合溶媒から再
結晶して2.54ｇを得、イソプロパノールおよびそ
の後エタノール―水混合溶媒から再結晶して896
mgを得た。その生成物は実施例１で製造したもの
とあらゆる点で一致した。 実施例 ３ 2′―アセチル―4″エピ エリスロマイシン
A11，12―カーボネートエステル 塩化メチレン20ml中の4″―エピ エリスロマイ
シンA11，12―カーボネートエステル1.3ｇ含有
撹拌溶液に無水酢酸0.167mlを加えた。生じた反
応混合物を室温で６時間撹拌した。その混合物を
炭酸水素ナトリウム飽和溶液に注いだ。有機相を
水および飽和ブライン溶液で洗い、硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を真空で除去して白色の泡状
物として生成物を1.28ｇ得た。イソプロピルエー
テルから再結晶して純生成物904mgを得た。融点
212〜214℃。NMRスペクトル（CDCl₃）は3.29
（3H，ｓ）、2.25（6H，ｓ）、2.03（3H，ｓ）およ
び1.59（3H，ｓ）ppmに吸収を示した。 実施例 ４ 2′―プロピオニル―4″―エピ エリスロマイシ
ンA11，12―カーボネートエステル 塩化メチレン20ml中の4″―エピ エリスロマイ
シンA11，12―カーボネートエステル1.3ｇおよ
び無水プロピオン酸0.227ml含有溶液を室温で６
時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム
飽和溶液に注いで有機相を分離し、水および飽和
ブライン溶液で洗浄した。その有機相を硫酸ナト
リウムで乾燥し、真空濃縮して白色泡状物1.3ｇ
を得た。その生成物をアセトン―水混合溶媒から
再結晶して888mgを得た。融点209〜213℃。
NMRスペクトル（CDCl₃）は3.32（3H，ｓ）、
2.24（6H，ｓ）および1.59（3H，ｓ）ppmに吸収
を示した。 実施例 ５ 2′―（２―エトキシカルボニルプロピオニル）
―4″―エピ エリスロマイシンA11，12―カー
ボネートエステル アセトン15ml中の4″―エピ エリスロマイシン
A11，12―カーボネートエステル1.3ｇ、エチル
スクシニルクロリド0.344mlおよび炭酸水素ナト
リウム１ｇの混合物を室温で３時間撹拌した。そ
の混合物を水―塩化メチレン混合溶媒中に注い
だ。有機相を分離し水と飽和ブライン溶液で洗つ
た。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空
濃縮して白色泡状物1.4ｇを得た。その生成物を
イソプロピルエーテルから再結晶して915mgを得
た。融点179〜182℃。NMRスペクトル（CDCl₃）
は3.3（3H，ｓ）、2.61（4H，ｓ）、2.22（6H，ｓ）
および1.57（3H，ｓ）ppmに吸収を示した。 実施例 ６ 2′―アセチル―4″―エピ エリスロマイシンＡ 塩化メチレン100ml中4″―エピ エリスロマイ
シンA14ｇ含有溶液に無水酢酸1.75mlを加え、そ
の反応混合物を室温で２時間撹拌した。その混合
物を水中に注ぎ、固体の炭酸水素ナトリウムを用
いてPHを９に調整した。有機相を分離し、水と飽
和ブライン溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を真空で除去して粗生成物13.6ｇを得、
これをヘキサン―酢酸エチル混合溶媒から再結晶
して11.5ｇを得た。NMRスペクトル（CDCl₃）
は3.3（3H，ｓ）、2.3（6H，ｓ）2.0（3H，ｓ）およ
び1.4（3H，ｓ）ppmに吸収を示した。 実施例 ７ 2′―プロピオニル―4″―エピ エリスロマイシ
ンＡ アセトン15ml中4″―エピ エリスロマイシン
A1.5ｇの懸濁液に無水プロピオン酸0.34mlを加
え、その反応混合物を室温で夜通し撹拌した。そ
の混合物を塩化メチレンおよび希炭酸水素ナトリ
ウム溶液に注いだ。有機相を分離し、水と飽和ブ
ライン溶液で洗浄した。その有機相を硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、溶媒を真空で除去して生成物
を1.52ｇ得た。アセトン―水混合溶媒から再結晶
することにより精製して657mgを得た。融点192〜
195℃。NMRスペクトル（CDCl₃）は3.3（3H，
ｓ）、2.3（6H，ｓ）および1.4（3H，ｓ）ppmに吸
収を示した。 実施例 ８ 2′―（エトキシスクシニル）―4″―エピ エリ
スロマイシンＡ アセトン15ml中4″―エピ エリスロマイシン
A1.5ｇおよび炭酸水素ナトリウム1.0ｇの懸濁液
にエチルスクシニルクロリド0.32mlを加え、その
反応混合物を室温で４時間撹拌した。追加のエチ
ルスクシニルクロリド0.106mlを加えて撹拌を１
時間続けた。その混合物を塩化メチレンと希炭酸
水素ナトリウム溶液に注ぎ、有機相を分離し、水
と飽和ブライン溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を真空下に除去して粗生成物1.7ｇ
を得、これをイソプロピルエーテルから再結晶し
て639mgを得た。融点123〜127.5℃。NMRスペク
トル（CDCl₃）は3.3（3H，ｓ）、2.6（4H，ｓ）、
2.2（6H，ｓ）および1.4（3H，ｓ）ppmに吸収を
示した。 実施例 ９ ９―ジヒドロ―4″―エピ エリスロマイシン
A11，12―カーボネートエステル エタノール10mlおよび水１ml中4″―エピ エリ
スロマイシンA11，12―カーボネートエステル
（実施例１）500mg含有溶液を窒素雰囲気下に室温
で撹拌しながら、これに水素化ホウ素ナトリウム
249mgを加えた。その反応混合物を1.5時間撹拌
し、その後撹拌中の水―塩化メチレン混合溶媒に
注いでPHを2.5に調整した。10分後そのPHを11に
調整して有機相を分離し、水と飽和ブライン溶液
で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空
で除去して白色泡状の粗生成物415mgを得た。そ
の生成物を溶離剤としてクロロホルム―メタノー
ル―水酸化アンモニウム（97：３：0.03：ｖ：
ｖ：ｖ）の混合溶媒を使用してシリカゲル60（230
〜400メツシユ）36ｇでクロマトグラフし、７ml
づつのフラクシヨンを集めることにより精製し
た。フラクシヨン55で溶離剤の比を90：10：0.03
に変え、フラクシヨン72〜100を集めて合わせた。
溶媒を除去して純生成物209mgを得た。NMRス
ペクトル（CDCl₃）は3.26（3H，ｓ）、2.30（6H，
ｓ）および1.46（3H，ｓ）ppmに吸収を示した。 実施例 10 ９―ジヒドロ―4″―エピ エリスロマイシン
A11，12―カーボネートエステル Ａ ９―ジヒドロ―4″―エピ エリスロマイシン
Ａ エタノール500ml中4″―デオキシ―4″―オキソ
―エリスロマイシンＡ（米國特許第4150220号明細
書参照）50ｇ（68.3ミリモル）およびラネ―ニツ
ケル250ｇ含有スラリーを、初期圧95.2気圧
（1400psi）の水素雰囲気下に室温で夜通し振とう
した。その混合物をスーパーセルを介して過し
液を真空濃縮して無色の固体を得、これをアセ
トン―水混合溶媒から再結晶することにより精製
して37ｇを得た。融点139〜143℃。NMRスペク
トル（CDCl₃）は3.31（3H，ｓ）および2.31（6H，
ｓ）ppmに吸収を示した。 Ｂ ９―ジヒドロ―4″―エピ エリスロマイシン
A11，12―カーボネートエステル 機械撹拌器と温度計とを備えた２のフラスコ
に９―ジヒドロ―4″―エピ エリスロマイシン
A60ｇ、エチレンカーボネート300ｇ、炭酸カリ
ウム150ｇおよびトルエン600mlを加え、この混合
物を油浴中55℃で4.5時間撹拌した。冷却した反
応混合物を水600ml中に注ぎ、有機相を分離して
新しい水600mlに加えた。PHを2.5に調整し、有機
相を分離してすてた。水相はトルエン600mlで洗
い、塩化メチレン600mlと合わせてその混合物の
PHを9.5に調整した。有機相を分離し、水（２×
400ml）および飽和ブライン溶液（１×400ml）で
洗い硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で除
去して粗生成物98ｇを得、これをエタノール―水
混合溶媒から再結晶することにより精製して28.5
ｇを得た。融点131〜135℃。生成物は実施例９で
得たものとあらゆる点で一致した。NMRスペク
トル（CDCl₃）は3.26（3H，ｓ）、2.30（6H，ｓ）
および1.46（3H，ｓ）ppmに吸収を示した。 実施例 11 ９―ジヒドロ―2′―アセチル―4″―エピ エリ
スロマイシンA11，12―カーボネートエステル 塩化メチレン15ml中９―ジヒドロ―4″―エピ
エリスロマイシンA11，12―カーボネートエステ
ル1.5ｇ含有溶液に無水酢酸0.214mlを加え、その
反応混合物を室温で６時間撹拌した。その混合物
を水25mlに注ぎPHを9.5に調整した。有機相を分
離し水と飽和ブライン溶液で洗い、硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を真空で除去して生成物を
1.4ｇ得た。NMRスペクトル（CDCl₃）は3.29
（3H，ｓ）、2.55（6H，ｓ）、2.0（3H，ｓ）および
1.43（3H，ｓ）ppmに吸収を示した。 実施例 12 ９―ジヒドロ―2′―プロピオニル―4″―エピ
エリスロマイシンA11，12―カーボネートエス
テル 実施例11と同じ方法で、塩化メチレン15ml中の
９―ジヒドロ―4″―エピ エリスロマイシン
A11，12―カーボネートエステル1.5ｇおよび無
水プロピオン酸0.306mlを５時間反応させて所望
生成物1.41ｇを得た。NMRスペクトル（CDCl₃）
は3.32（3H，ｓ）、2.27（6H，ｓ）および1.46（3H，
ｓ）ppmに吸収を示した。 実施例 13 ９―ジヒドロ―2′―（エトキシスクシニル）―
4″―エピ エリスロマイシンA11，12―カーボ
ネートエステル アセトン15ml中９―ジヒドロ―4″―エピ エリ
スロマイシンA11，12―カーボネート含有溶液を
撹拌しながらこれに炭酸水素ナトリウム１ｇ次い
でエチルスクシニルクロリド0.421mlを加え、そ
の混合物を室温で6.5時間撹拌した。混合物を水
―塩化メチレン混合溶媒中に注ぎPHを9.5に調整
した。有機相を分離し、水と飽和ブライン溶液で
洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下
に除去して所望生成物1.6ｇを得た。 薬理試験例 １ 本発明の化合物、4″―エピ―エリスロマイシン
Ａ（実施例2Aで製造）（以下化合物１と略す）と
米国特許第4150220号のコラム127〜44行に開示さ
れたエリスロマイシンＡ（以下化合物２と略す）
の黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）
01A005、ストレプトコツカス・ピオゲネス（Str
―eptococcus pyogenes）02C203および肺炎連鎖
球菌（Streptococcus pneumoniae）02J012感染
に対するインビボでの活性を次のようにして測定
し、PD₅₀を算出した。 方 法 ５％ブタ胃粘素に懸濁された標準化された細菌
培養液を腹腔内に接種してマウスに急性の全身的
感染症を生起させた。接種量は一般に１〜10致死
量、すなわち４日以内に100％のマウスを死亡せ
しめるに要する菌数の１〜10倍であつた。実験的
感染症すべてについての投与は細菌接種30分後に
開始し、続いて４時間後、24時間後に経口投与し
た。４日後に、50％保護投与量（PD₅₀）（mg／
Kg）をプロビツト法（Baston、H.E.1957，An
Introducti―on to Statistics in Medicinal
Sciences，p64―67，Burgess Publishing Co.，
Minneapolis）によつて計算した。PD₅₀とは、死
に至る感染症から処置によつて50％のマウスを保
護し得る抗生物質の投与量（mg／Kg）をいう。 結果は下表のとおりである。

【表】 ネス
(Strept.pyogenes)02C203
肺炎連鎖球菌 20.6 33.1
(Strept.pneumoniae)02J012
実際の感染症の状態に偽せたインビボでの上記
比較において、本発明4″―エピ―エリスロマイシ
ンＡは３種の細菌に対して従来のエリスロマイシ
ンＡよりはるかにすぐれた活性を示した。 薬理試験例 ２ 4″―エピ―エリスロマイシンＡとエリスロマイ
シンＡの薬効をマウス、ラツトおよび犬で測定
し、比較し、これらの２つの化合物の最大血清中
濃度を計算した。 4″―エピ―エリスロマイシンＡまたはエリスロ
マイシンＡは、水とカルボキシメチルセルロース
とトウイーンとからなる希釈剤中に希釈して経口
投与した。マウスとラツトの血清は、眼窩洞内採
血技術〔Salemら、J.Pharm.Sci.，52，794
（1963）〕によつて集められた全血試料から得られ
た。ビーグル犬の血清は頚静脈穿刺によつて得ら
れた凝血試料から得られた。従来の大きな円板に
よる検定を使用してミクロコツカス・ルテア
（Micrococcus lutea）（ATCC 9341）を被験菌
として生物検定を行なつた。マウス、ラツトおよ
び犬の血清の検定についての標準曲線は、正常な
動物からの血清によつて作成した。4″―エピ―エ
リスロマイシンＡとエリスロマイシンＡのピーク
血清中濃度（μg／ml）は経時的に血清中濃度を
測定して得た。 結果は表に示すとおりである。

【表】 上記結果から明らかなとおり、本発明の4″―エ
ピ―エリスロマイシンＡは比較したエリスロマイ
シンＡからなる予測し得ない程いずれの動物にお
いても有意に血清中濃度が高かつた。 なお、本発明の4″―エピ―エリスロマイシンＡ
の急性毒性（LD₅₀）は次のとおりである。動物 投与経路 LD₅₀(mg/Kg) マウス 経口 ＞5000 ラツト 経口 ＞2000 マウス 腹腔内 530 ラツト 腹腔内 1238 上記から明らかなとおり、4″―エピ―エリスロ
マイシンＡの急性毒性はほとんど考慮する必要が
ない程である。 NMRスペクトル（CDCl₃）は3.31（3H，ｓ）、
2.62（4H，ｓ）2.27（6H，ｓ）および1.47（3H，
ｓ）ppmに吸収を示した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式のマクロライド系抗生物質からなる群か
   ら選ばれる化合物およびその医薬として適当な酸
   付加塩。 （式中、Ｒは水素、炭素数２〜３のアルカノイ
   ルおよびエチルスクシニルからなる群から選ば
   れ；R₁およびR₂は別個にそれぞれヒドロキシお
   よび水素であり；R₁およびR₂は一緒になつてオ
   キソ基であり；R₃およびR₄は別個に各々水素で
   あり；そしてR₃およびR₄は一緒になつてＣ＝
   Ｏである。） ２ R₁およびR₂が一緒になつてオキソ基である
   特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３ Ｒが水素でありR₃およびR₄が各々水素であ
   る特許請求の範囲第２項に記載の化合物。 ４ ＲがアセチルでありR₃およびR₄が各々水素
   である特許請求の範囲第２項に記載の化合物。 ５ Ｒが水素でありR₃およびR₄が一緒になつて
   Ｃ＝Ｏである特許請求の範囲第２項に記載の化
   合物。 ６ ＲがアセチルでありR₃およびR₄が一緒にな
   つてＣ＝Ｏである特許請求の範囲第２項に記載
   の化合物。 ７ R₁がヒドロキシ、R₂が水素そしてR₃および
   R₄が一緒になつてＣ＝Ｏである特許請求の範
   囲第１項に記載の化合物。 ８ Ｒが水素である特許請求の範囲第７項に記載
   の化合物。 ９ Ｒがアセチルである特許請求の範囲第７項に
   記載の化合物。 １０ R₁がヒドロキシ、R₂が水素そしてR₃およ
   びR₄が各々水素である特許請求の範囲第１項に
   記載の化合物。 １１ Ｒが水素である特許請求の範囲第１０項に
   記載の化合物。 １２ Ｒがアセチルである特許請求の範囲第１０
   項に記載の化合物。 １３ 次式の化合物またはその医薬として適当な
   酸付加塩と薬学的に許容できる担体とからなる抗
   菌組成物。 （式中、Ｒは水素、炭素数２〜３のアルカノイ
   ルおよびエチルスクシニルからなる群から選ば
   れ；R₁およびR₂は別個にそれぞれヒドロキシお
   よび水素であり；R₁およびR₂は一緒になつてオ
   キソ基であり；R₃およびR₄は別個に各々水素で
   あり；そしてR₃およびR₄は一緒になつてＣ＝
   Ｏである。）