JPH0140803B2 - - Google Patents
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- JPH0140803B2 JPH0140803B2 JP55189453A JP18945380A JPH0140803B2 JP H0140803 B2 JPH0140803 B2 JP H0140803B2 JP 55189453 A JP55189453 A JP 55189453A JP 18945380 A JP18945380 A JP 18945380A JP H0140803 B2 JPH0140803 B2 JP H0140803B2
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- JP
- Japan
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- weight
- base
- ethylene carbonate
- ointment
- polawax
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
- A61K8/4973—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
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- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
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- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は薬物の局所的適用のための基剤、並び
にそれからつくられる軟膏に関する。
にそれからつくられる軟膏に関する。
最も古い型の薬剤の基剤の一つに軟膏がある；
これは容易に適用することができ且つ、皮膚に擦
り込むことができる活性薬剤を含む調製物であ
る。これは薬剤を均一に皮膚上に分布させ且つ有
利な作用が生ずるまで皮膚上に保持する手段とし
て役立つ。初期の軟膏調製物は脂肪、ワツクス、
グリース及びワセリンをベースにしていた。それ
らは本来グリス状であり、水洗できず、薬剤を皮
膚に放出する能力は限定されている。最近の非水
性の軟膏は1000〜20000の分子量を有するポリエ
チレングリコールの混合物である。この基剤は、
水洗可能であるが、グリース状の組織を有し、処
理された表面上に対し包蔵的な密封性
（occlusive dressing）を与えない。本発明以前
においては、これらの無水の軟膏ベースは湿気、
酸化剤、及び過酸化物の存在下で劣化する薬剤に
対し得られる唯一の基剤であつた。
これは容易に適用することができ且つ、皮膚に擦
り込むことができる活性薬剤を含む調製物であ
る。これは薬剤を均一に皮膚上に分布させ且つ有
利な作用が生ずるまで皮膚上に保持する手段とし
て役立つ。初期の軟膏調製物は脂肪、ワツクス、
グリース及びワセリンをベースにしていた。それ
らは本来グリス状であり、水洗できず、薬剤を皮
膚に放出する能力は限定されている。最近の非水
性の軟膏は1000〜20000の分子量を有するポリエ
チレングリコールの混合物である。この基剤は、
水洗可能であるが、グリース状の組織を有し、処
理された表面上に対し包蔵的な密封性
（occlusive dressing）を与えない。本発明以前
においては、これらの無水の軟膏ベースは湿気、
酸化剤、及び過酸化物の存在下で劣化する薬剤に
対し得られる唯一の基剤であつた。
乳化したクリーム、例えばコールド・クリーム
はグリス性を減少させるために開発されたもので
あるが、それでも古いグリス型の軟膏の油性及び
塗布性（spreadability）を有している。しかし
ながら乳化したクリームは水性ベースを有し、多
くの薬品には不適当である。何故ならこれらの含
水量のために最適の安定性を与える適切なミリユ
ーとはならないからである。さらに薬剤が乳化物
を破壊し、基剤成分を分離させることもある。
はグリス性を減少させるために開発されたもので
あるが、それでも古いグリス型の軟膏の油性及び
塗布性（spreadability）を有している。しかし
ながら乳化したクリームは水性ベースを有し、多
くの薬品には不適当である。何故ならこれらの含
水量のために最適の安定性を与える適切なミリユ
ーとはならないからである。さらに薬剤が乳化物
を破壊し、基剤成分を分離させることもある。
上記欠点をもたない一つの系は非水性の脂肪ア
ルコール―プロピレングリコール基剤である。他
の系はプロピレンカーボネート溶媒系をもつた非
水性の改善された基剤である。
ルコール―プロピレングリコール基剤である。他
の系はプロピレンカーボネート溶媒系をもつた非
水性の改善された基剤である。
これらの組成によつて生じる問題はグリコール
が存在し、潜在的に過酸化物が生成する可能性が
あることである。最近発行された文献によれば薬
剤の基剤の過酸化物化が薬剤に悪影響を及ぼすこ
とがある。
が存在し、潜在的に過酸化物が生成する可能性が
あることである。最近発行された文献によれば薬
剤の基剤の過酸化物化が薬剤に悪影響を及ぼすこ
とがある。
劣化の機構は次のように表わすことができる。
過酸化物の生成に対する潜在性及び実際の過酸
化物生成が著しく制限されれば、著しく優れた薬
剤の基剤が生じるであろう。
化物生成が著しく制限されれば、著しく優れた薬
剤の基剤が生じるであろう。
このような基剤は非水性相の性質を保持してい
るが、それにも拘わらず第二の非水性相としては
使用できない。このことによりコルチコステロイ
ド類のような物質は比較的高濃度で保持すること
ができ、第二の相中に分布しないようにすること
ができる。このような基剤は空気に関し包蔵的な
密封性を与え、しかも水溶性の材料が移行するの
を可能とする。
るが、それにも拘わらず第二の非水性相としては
使用できない。このことによりコルチコステロイ
ド類のような物質は比較的高濃度で保持すること
ができ、第二の相中に分布しないようにすること
ができる。このような基剤は空気に関し包蔵的な
密封性を与え、しかも水溶性の材料が移行するの
を可能とする。
従つて、本発明の目的は、従来技術において存
在する過酸化物の生成に関する問題を回避しつつ
従来の非水性二相型の軟膏の利点を保持すること
である。
在する過酸化物の生成に関する問題を回避しつつ
従来の非水性二相型の軟膏の利点を保持すること
である。
本発明の他の目的は局所調製物として特定の溶
媒を用いた基剤を提供することである。エチレン
カーボネートは、特にコルチコステロイド類に対
し著るしく優れた溶解特性を有している。石油ワ
ツクス型ベース、酸化防止剤及びプロピレンカー
ボネートと表面活性剤とを組合わせることによ
り、安定なクリーム状物をつくることができる。
媒を用いた基剤を提供することである。エチレン
カーボネートは、特にコルチコステロイド類に対
し著るしく優れた溶解特性を有している。石油ワ
ツクス型ベース、酸化防止剤及びプロピレンカー
ボネートと表面活性剤とを組合わせることによ
り、安定なクリーム状物をつくることができる。
本発明は薬剤の局所的適用のための非酸化性、
過酸化物非生成性、非水性の基剤に関する。エチ
レンカーボネート及び石油ワツクスが基剤のベー
スを形成するが、これはまた少量の酸化防止剤、
例えばテノツクス（Tenox） 〔イーストマ
ン・ケミカル・プロダクツ製（Eastman
Chemical Products）〕、トコフエロール、並び酸
性化剤、例えば乳酸を含むことができる。得られ
る基剤は特にステロイド剤の適用のための基剤と
して適している。
過酸化物非生成性、非水性の基剤に関する。エチ
レンカーボネート及び石油ワツクスが基剤のベー
スを形成するが、これはまた少量の酸化防止剤、
例えばテノツクス（Tenox） 〔イーストマ
ン・ケミカル・プロダクツ製（Eastman
Chemical Products）〕、トコフエロール、並び酸
性化剤、例えば乳酸を含むことができる。得られ
る基剤は特にステロイド剤の適用のための基剤と
して適している。
本発明の薬剤のための基剤は原理的には安定な
且つ臨床的に有効なステロイド類及びプロピレン
カーボネートの混入によつて特徴ずけられる基剤
を含む軟膏に関する。
且つ臨床的に有効なステロイド類及びプロピレン
カーボネートの混入によつて特徴ずけられる基剤
を含む軟膏に関する。
さらに詳細には、アドレノコルチコステロイド
類及び抗炎症性を示す合成類似体の群のステロイ
ド類が本発明の軟膏基剤と共に用いるのに最も有
用である。
類及び抗炎症性を示す合成類似体の群のステロイ
ド類が本発明の軟膏基剤と共に用いるのに最も有
用である。
本発明は特にアムシノニド（Amcinonide）
、即ち16α，17α―シクロ―ベンチリデンデオ
キシ―9α―フルオロ―11β，21―ジヒドロキシ―
１，４―プレグナジエン―３，20―ジオン21―ア
セテートのステロイド剤を活性薬剤として含む軟
膏に関する。
、即ち16α，17α―シクロ―ベンチリデンデオ
キシ―9α―フルオロ―11β，21―ジヒドロキシ―
１，４―プレグナジエン―３，20―ジオン21―ア
セテートのステロイド剤を活性薬剤として含む軟
膏に関する。
本発明によれば普通使用される基剤成分中にエ
チレンカーボネートを単独で含ませ、そして必要
に応じて酸化防止剤及び／又は有機酸を含ませる
ことにより十分な安定性が得られることが判明し
た。
チレンカーボネートを単独で含ませ、そして必要
に応じて酸化防止剤及び／又は有機酸を含ませる
ことにより十分な安定性が得られることが判明し
た。
エチレンカーボネートは式
を有している。
有機酸の他の例としてはホウ酸、酒石酸及びマ
レイン酸がある。ワセリンベースが過酸化物の不
純物を含んでいる場合には酸化防止剤を用いるこ
とが特に望ましい。
レイン酸がある。ワセリンベースが過酸化物の不
純物を含んでいる場合には酸化防止剤を用いるこ
とが特に望ましい。
エチレンカーボネート相中においてステロイド
を高濃度に保つためには、カーボネートは約0.01
〜約10重量％で存在すべきである。措置する特定
の生理学的条件についてどの薬剤が必要かを予測
することは不可能であるから、ある特定の治療組
成物において、症状及び活性成分に依存して、こ
れらの制限を超えることができ、制限は単に毒性
及び溶解度だけである。このような考察により加
えるべき薬剤のパーセンテージが同様に決定され
る。
を高濃度に保つためには、カーボネートは約0.01
〜約10重量％で存在すべきである。措置する特定
の生理学的条件についてどの薬剤が必要かを予測
することは不可能であるから、ある特定の治療組
成物において、症状及び活性成分に依存して、こ
れらの制限を超えることができ、制限は単に毒性
及び溶解度だけである。このような考察により加
えるべき薬剤のパーセンテージが同様に決定され
る。
エチレンカーボネートの最適量は0.05〜５重量
％であり、特にアムシノニド 軟膏に対しては好
ましくは１〜２重量％である。
％であり、特にアムシノニド 軟膏に対しては好
ましくは１〜２重量％である。
酸化防止剤としてはトコフエロール又はテノツ
クス が挙げられ、有機酸としては乳酸を用い
ることができる。ある具体化例においては乳酸又
は他の有機酸を用いてPHを調節することができ
る。乳酸の最適量は0.01重量又は％以下、好まし
くは約0.005重量％である。本発明においてアム
シノニド を含む軟膏中に酸化防止剤としてトコ
フエロール又はテノツクス を用いる場合に
は、トコフエロール又はテノツクス の最適重
量％は0.01〜１、好ましくは0.02〜0.7である。
クス が挙げられ、有機酸としては乳酸を用い
ることができる。ある具体化例においては乳酸又
は他の有機酸を用いてPHを調節することができ
る。乳酸の最適量は0.01重量又は％以下、好まし
くは約0.005重量％である。本発明においてアム
シノニド を含む軟膏中に酸化防止剤としてトコ
フエロール又はテノツクス を用いる場合に
は、トコフエロール又はテノツクス の最適重
量％は0.01〜１、好ましくは0.02〜0.7である。
基剤の他の成分としては普通用いられるポラワ
ツクス、白色ワセリン等を適当で用いることがで
きる。ポラワツクスはまた乳化ワツクス
（Emulsifying Wax）N.F.とも称される。
ツクス、白色ワセリン等を適当で用いることがで
きる。ポラワツクスはまた乳化ワツクス
（Emulsifying Wax）N.F.とも称される。
本発明のアムシノニド
の臨床的有効投与量は
通常の他の局所的コルチコステロイド類の投与量
と同様である。即ちこの軟膏の最適量を病気の部
位に適用することが必要であり、必要に応じ閉塞
密封を行なうことができる。
通常の他の局所的コルチコステロイド類の投与量
と同様である。即ちこの軟膏の最適量を病気の部
位に適用することが必要であり、必要に応じ閉塞
密封を行なうことができる。
本発明のステロイド軟膏の製造方法は特に制約
されるものではないが、典型的な方法は次の通り
である： エチレンカーボネート及びポラワツクスに酸化
防止剤を加えることができる；この混合物を加熱
して溶液にする。これにステロイドを加え、加熱
し、混合して可溶化し、この混合物に加熱して既
に液化した白色ワセリンを加え、加熱し、成分が
均一になるまで混合し；次に適当に混合しこの混
合物を周囲温度に冷却する。
されるものではないが、典型的な方法は次の通り
である： エチレンカーボネート及びポラワツクスに酸化
防止剤を加えることができる；この混合物を加熱
して溶液にする。これにステロイドを加え、加熱
し、混合して可溶化し、この混合物に加熱して既
に液化した白色ワセリンを加え、加熱し、成分が
均一になるまで混合し；次に適当に混合しこの混
合物を周囲温度に冷却する。
下記の実施例により本発明を例示する。
実施例 １
アムシノニド（Amcinonide）
0.105(%)
ポラワツクス（Polawax） 0.750
エチレンカーボネート 1.500
テノツクス（Tenox）
＊ 0.025
白色ワセリン 97.620
100.000
エチレンカーボネートとポラワツクスとを混合
し、65〜70℃に加熱し、この混合物を加熱しつつ
これにアムシノニド を溶解する。この混合物に
65〜70℃において既に溶解したワセリンを加え、
均一になるまで約70℃で混合する。撹拌しながら
この混合物を約30℃に冷却する。
し、65〜70℃に加熱し、この混合物を加熱しつつ
これにアムシノニド を溶解する。この混合物に
65〜70℃において既に溶解したワセリンを加え、
均一になるまで約70℃で混合する。撹拌しながら
この混合物を約30℃に冷却する。
実施例 ２
アムシノニド
0.105(%)
ポラワツクス 0.750
エチレンカーボネート 5.000
テノツクス
＊ 0.025
白色ワセリン 94.975
100.000
エチレンカーボネートとポラワツクスにトコフ
エロールとアムシノニド を加え、実施例１と同
じ方法を行なつた。
エロールとアムシノニド を加え、実施例１と同
じ方法を行なつた。
実施例 ３
アムシノニド
0.105(%)
ポラワツクス 0.750
エチレンカーボネート 1.500(%)
トコフエロール 0.500
白色ワセリン 97.145
100.000
方法は実施例２に記載したと同じである。
実施例 ４
アムシノニド
0.105(%)
ポラワツクス 0.750
エチレンカーボネート 1.500
テノツクス
＊ 0.025
白色ワセリン 97.620
100.000
トコフエロールの代りにテノツクス
を用い
たこと以外軟膏をつくる方法は実施例２に記載し
たと同じである。
たこと以外軟膏をつくる方法は実施例２に記載し
たと同じである。
実施例 ５
アムシノニド
0.105(%)
ポラワツクス 0.750
エチレンカーボネート 1.500
テノツクス
＊ 0.025
乳 酸 0.005
白色ワセリン 97.615
100.000
乳酸を溶液にしてテノツクス
に加える以外
方法は実施例４に記載したと同じである。
方法は実施例４に記載したと同じである。
＊（註） テノツクス
は米国テネシー州キン
グクポート（Kingsport）のイーストマン・ケミ
カル・ブロダクツ（Eastman Chemical
Products）社の製品であり、20％のブチル化ヒ
ドロキシアニソール、６％のプロピルガレート、
４％のクエン酸、及び70％のプロピレングリコー
ルを含有する。プロピレングリコールが結果的に
僅少％で存在するがステロイドの保全に重大な影
響を与える程の過酸化物を生成せず、得られる軟
膏は過酸化物を生成し得る成分を本質的に含んで
いないと考えられる。
グクポート（Kingsport）のイーストマン・ケミ
カル・ブロダクツ（Eastman Chemical
Products）社の製品であり、20％のブチル化ヒ
ドロキシアニソール、６％のプロピルガレート、
４％のクエン酸、及び70％のプロピレングリコー
ルを含有する。プロピレングリコールが結果的に
僅少％で存在するがステロイドの保全に重大な影
響を与える程の過酸化物を生成せず、得られる軟
膏は過酸化物を生成し得る成分を本質的に含んで
いないと考えられる。
実施例 ６
アムシノニド
0.105(%)
ポラワツクス 0.750
エチレンカーボネート 3.000
白色ワセリン 96.145
100.000
方法は実施例１に記載したと同じである。
これらの軟膏の安定性は、実施例１及び２の軟
膏を用い、室温、37℃及び45℃で１ケ月間促進試
験することにより決定した。均一性が失なわれる
ことはなかつた。
膏を用い、室温、37℃及び45℃で１ケ月間促進試
験することにより決定した。均一性が失なわれる
ことはなかつた。
上記の実施例では、アムシノニド
をステロイ
ドとして使用した。しかし当業者には、他のステ
ロイド、例えばヒドロコルチゾン、ペタメタゾ
ン、デキサメタゾン、フルメタゾン、フルオロシ
ノニド、デゾキシメタゾン、フルランドレドリ
ド、フルオメタロン、ハロシノニド、メチルブレ
ドニソロン、ブレドニソロン、トリアムシノロン
もまた本発明の軟膏基剤を加えるのに適した薬剤
である。さらに他の適当な薬剤、例えばヨードク
ロロヒドロキシピリン、リドカイン、ピリルアミ
ンマレエート、サリチル酸、アラントイン、レゾ
ルシノール、クロロヒドロキシキノリン、酸化亜
鉛、ブフエキサミン酸を加えることもできる。
ドとして使用した。しかし当業者には、他のステ
ロイド、例えばヒドロコルチゾン、ペタメタゾ
ン、デキサメタゾン、フルメタゾン、フルオロシ
ノニド、デゾキシメタゾン、フルランドレドリ
ド、フルオメタロン、ハロシノニド、メチルブレ
ドニソロン、ブレドニソロン、トリアムシノロン
もまた本発明の軟膏基剤を加えるのに適した薬剤
である。さらに他の適当な薬剤、例えばヨードク
ロロヒドロキシピリン、リドカイン、ピリルアミ
ンマレエート、サリチル酸、アラントイン、レゾ
ルシノール、クロロヒドロキシキノリン、酸化亜
鉛、ブフエキサミン酸を加えることもできる。
実施例 ７
実施例４の軟膏は抗炎症剤として極めて有効で
ある。処置すべき皮膚の区域にこの組成物を局所
的に適用することによりこの軟膏が用いられる。
10人の成人の男子の背中の上部の試験部位に適用
した場合、局所的に適用された抗炎症剤による血
管収縮が適用後２〜５時間後に皮膚の蒼白度によ
つて認められた。この試験中及び試験後のいずれ
においても悪影響はなかつた。
ある。処置すべき皮膚の区域にこの組成物を局所
的に適用することによりこの軟膏が用いられる。
10人の成人の男子の背中の上部の試験部位に適用
した場合、局所的に適用された抗炎症剤による血
管収縮が適用後２〜５時間後に皮膚の蒼白度によ
つて認められた。この試験中及び試験後のいずれ
においても悪影響はなかつた。
本発明の他の態様は本発明の精神を逸脱するこ
となく当業者には明らかであろう。従つて本発明
は単に特許請求の範囲によつてのみ限定されるも
のである。
となく当業者には明らかであろう。従つて本発明
は単に特許請求の範囲によつてのみ限定されるも
のである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ エチレンカーボネート0.5〜５重量％、製薬
学的に許容し得る酸化防止剤０〜１重量％及び乳
酸０〜0.01重量％を含有し、残りがポラワツクス
及び白色ワセリンから実質的になることを特徴と
する16a，17a―シクロペンチリデンジオキシ―
9a―フルオロ―11b，21―ジヒドロキシ―１，４
―プレグナジエン―３，20―ジオン―21―アセテ
ートの局所的適用のための本質的に非酸化性で且
つ本質的に非水性の軟膏基剤。 ２ 軟膏基剤と16a，17a―シクロペンチリデン
ジオキシ―9a―フルオロ―11b，21―ジヒドロキ
シ―１，４―プレグナジエン―３，20―ジオン―
21―アセテートとからなり、軟膏基剤が、エチレ
ンカーボネート0.5〜５重量％、製薬学的に許容
し得る酸化防止剤０〜１重量％及び乳酸０〜0.01
重量％を含有し、残りがポラワツクス及び白色ワ
セリンから実質的になることを特徴とする軟膏。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/109,017 US4279901A (en) | 1979-12-31 | 1979-12-31 | Topical ointment |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS56100713A JPS56100713A (en) | 1981-08-12 |
| JPH0140803B2 true JPH0140803B2 (ja) | 1989-08-31 |
Family
ID=22325364
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18945380A Granted JPS56100713A (en) | 1979-12-31 | 1980-12-30 | Ointment base and ointment thereof |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4279901A (ja) |
| JP (1) | JPS56100713A (ja) |
| BE (1) | BE886913A (ja) |
| CA (1) | CA1146863A (ja) |
| DE (1) | DE3047854A1 (ja) |
| GB (1) | GB2068227B (ja) |
| IT (1) | IT1143200B (ja) |
| NL (1) | NL8007108A (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4954346A (en) * | 1988-06-08 | 1990-09-04 | Ciba-Geigy Corporation | Orally administrable nifedipine solution in a solid light resistant dosage form |
| US4960771A (en) * | 1988-07-12 | 1990-10-02 | Rajadhyaksha Vithal J | Oxazolidinone penetration enhancing compounds |
| JPH0748874Y2 (ja) * | 1991-08-13 | 1995-11-08 | 大和ハウス工業株式会社 | 足場の壁つなぎ装置 |
| CN1062129C (zh) * | 1995-09-14 | 2001-02-21 | 徐荣祥 | 药物基质及其用途 |
| US20060004094A1 (en) * | 2004-07-02 | 2006-01-05 | Agisim Gary R | Composition and method for treating hemorrhoids and/or anorectal disorders |
| AU201814961S (en) * | 2018-02-23 | 2018-09-18 | Mead Johnson Nutrition Co | Measuring scoop |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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