JPH0140839B2 - - Google Patents
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- JPH0140839B2 JPH0140839B2 JP55099989A JP9998980A JPH0140839B2 JP H0140839 B2 JPH0140839 B2 JP H0140839B2 JP 55099989 A JP55099989 A JP 55099989A JP 9998980 A JP9998980 A JP 9998980A JP H0140839 B2 JPH0140839 B2 JP H0140839B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/18—Acyclic radicals, substituted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/22—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
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- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な酸素含有複素環式化合物及びそ
の製造方法に関する。 一つの観点において、本発明は一般式 式中、Ｒは低級アルキルであり；R1は水素ま
たは基―Ｃ（R2，R3，R4）であり；R2及びR4は
水素、アリール、アラルキルまたは低級アルキル
であり；そしてR3はアリールである、 の化合物、そのエナンチオマー及びラセミ体に関
する。 本明細書において用いる低級アルキルは炭素原
子１〜７個を含む直鎖状または分枝鎖状の飽和脂
肪族炭化水素基（例えばメチル、エチル、ｎ―プ
ロピル、イソプロピル及びヘキシル）を包含す
る。低級アルコキシは炭素原子１〜７個を有する
アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ及びイ
ソプロポキシ）を意味する。低級アルキレンは炭
素原子２〜６個のアルキレン基例えばエチレン、
プロピレン及びブチレンを表わす。低級アルカノ
ールは炭素原子１〜７個を有するアルカノール例
えばメタノール、プロパノール及びヘキサノール
である。 アリールは単核の芳香族炭化水素基例えばフエ
ニル等を表わし、該アリールは未置換であるか、
または一つもしくはそれ以上の位置がハロゲン、
窒素、低級アルキレンジオキシ、低級アルキルま
たは低級アルコキシで置換されていてもよい。ま
たアリールは多核のアリール基例えばナフチル、
アンスリル、フエナンスリル、アゾリル等を表わ
し、該基は未置換であるか、または上記の置換基
の１個もしくはそれ以上で置換されていてもよ
い。 アラルキルは上に定義した如きアリール部分か
らなる基を包含し、特にベンジル及び低級アルキ
ル置換ベンジル（例えばクミル）である。ハロゲ
ンはハロゲンのすべての形態、即ちフツ素、塩
素、臭素及びヨウ素を表わす。アルカリ金属には
リチウム、ナトリウム、カリウム及びルビジウム
が含まれる。アルカリ土類金属にはバリウム、マ
グネシウム、カルシウム及びストロンチウムが含
まれる。 本発明に従えば上記式の化合物は一般式 式中、Ｒ，R2，R3及びR4は上記のとおりであ
る、 の化合物、そのエナンチオマーまたはラセミ体
を、酸触媒の存在下においてメタノールで処理し
て、R1が基―Ｃ（R2，R3，R4）である一般式
の化合物、そのエナンチオマーまたはラセミ体を
生成させ、そして必要に応じて、かくして得られ
る化合物を水素添加分解に付して、R1が水素で
ある一般式の化合物、そのエナンチオマーまた
はラセミ体を生成させることからなる方法によつ
て製造される。 式の化合物を酸触媒の存在下においてメタノ
ールで処理することにより、式の化合物を、
R1が基―Ｃ（R2，R3，R4）である式の化合物
に転化する。この反応を行う際に、通常の任意の
酸触媒を用いることができる。好適な酸触媒のな
かにはカチオン性イオン交換樹脂が含まれる。好
適なカチオン性イオン交換樹脂には、芳香族スル
ホン酸カチオンイオン交換樹脂例えばアムバーラ
イト（Amberlite）IR―120、ダウエツクス
（Dowex）50及びアムバーライトCG120（Rohm
and Haas）の如き商品名のポリエチレンスルホ
ン酸タイプの樹脂が含まれる。カチオン性イオン
交換樹脂が好適であるが、通常の任意の酸触媒例
えば無機酸または有機酸を用いることができる。
好適な酸触媒のなかには、硫酸、塩化水素酸、臭
化水素酸、酢酸、ｐ―トルエンスルホン酸が含ま
れる。この反応を行う際に、不活性有機溶媒を使
用する必要はない。実際に、この反応を過剰量の
メタノールの存在下において行うことが一般に好
ましい。一方、必要に応じて本反応を行う際に不
活性有機溶媒を使用することができる。 本反応において温度及び圧力は臨界的ではな
く、この反応は室温及び大気圧下で行うことがで
きる。一方、昇温または低温を用いることができ
る。必要に応じて−10℃〜100℃の温度を用いる
ことができ、還流温度が特に好ましい。 R1が基―Ｃ（R2，R3，R4）である式の化合
物は、水添分解によつて、R1が水素である式
の化合物に転化することができる。この転化を行
うために、通常の任意の水素添加分解法を用いる
ことができる。好適な方法としては、R1が基―
Ｃ（R2，R3，R4）である式の化合物を液体アン
モニア中のナトリウムで処理することである。一
方、水素添加分解法として接触水素添加法を用い
ることができる。この反応を行う際に接触水素添
加の通常の任意の方法を用いることができる。 式の化合物は一般式 式中、R2，R3及びR4は上記の意味を有する、 の化合物から製造することができる。 かくして、本発明の他の観点は、一般式の化
合物及びその製造方法に関する。 本発明の上記観点によれば、式の化合物が一
般式 式中、R5は低級アルキルである、 の化合物を一般式 式中、R2，R3及びR4は上記のとおりである、 の化合物またはその塩と反応させることからなる
方法により製造される。 式の化合物を生成させる反応を行う際に、式
の化合物を式の化合物またはその酸付加塩と
反応させる。式の通常の任意の酸付加塩を用い
ることができる。式の化合物の酸付加塩を生じ
る酸には、無機酸例えば硫酸、塩化水素酸及び臭
化水素酸、並びに有機酸例えばシユウ酸、リンゴ
酸、酢酸等が含まれる。 この反応を行うために通常の任意の不活性有機
溶媒を用いることができる。好適な不活性有機溶
媒は芳香族炭化水素溶媒例えばベンゼン、キシレ
ン、トルエン等である。この反応を行う際に温度
及び圧力は臨界的ではなく、この反応は室温及び
大気圧下で行うことができる。一般にこの反応は
20℃〜150℃の温度で行われ、反応混合物の還流
温度が好ましい。 式の化合物は光学的に不活性であり、式の
化合物はラセミ体混合物として生じる。一方、式
の化合物のＳ―型を用いた場合、即ちR3が上
記のとおりであり、R4が水素であり、そしてR2
が水素及びR3以外のものである式の化合物の
Ｓ―型を用いた場合、この反応は式によつて表
わされる光学的活性エナンチオマーを生じる。更
に、式の化合物を純粋なＳ―型としてよりもむ
しろエナンチオマーの混合物、例えば80重量％Ｓ
―型及び20重量％Ｒ―型として用いた場合、式
のエナンチオマーは他のエナンチオマー約20重量
％の混合物として光学的純粋度80重量％をもつて
生じる。反応中このエナンチオマー混合物を用い
てを行うことができ、または通常の方法で分離す
ることができる。式の化合物のなかで、光学的
活性化合物、殊にＳ―エナンチオマーが好まし
い。 式の化合物は次の如くして式の化合物に転
化することができる： 式の化合物は該化合物を酢酸中の亜鉛または
アルカリ金属水素化ホウ素化物からなる群より選
ばれる還元剤で処理して、式の化合物に転化さ
れる。この反応を行う際に、酢酸中の亜鉛または
アルカリ金属水素化ホウ素化物で還元する際の通
常の任意の条件を用いることができる。好適なア
ルカリ金属水素化ホウ素化物は水素化ホウ素ナト
リウムである。 式の化合物は該化合物を式 式中、Ｘはハロゲンであり、そしてＲは上記の
とおりである、 のハロホルメートと反応させることにより、式
の化合物に転化される。この反応を行う際に、ア
ミンとハロホルメートとの反応に対する通常の任
意の条件を用いることができる。一般にこの反応
を不活性有機溶媒中で行うことが好ましい。通常
の任意の不活性有機溶媒を用いることができる。
好適な不活性有機溶媒にはテトラヒドロフランが
含まれる。この反応を行う際に、温度及び圧力は
臨界的ではなく、この反応は室温及び大気圧下で
行うことができる。 式の化合物は該化合物を還元剤で処理するこ
とによつて、式の化合物に転化される。この反
応を行う際に、エステルをアルデヒドに還元する
通常の任意の還元剤を用いることができる。この
反応を行う際の好適な還元剤のなかでは、アルキ
ルアルミニウム水素化物還元剤、例えば水素化ジ
イソブチルアルミニウムがある。式の化合物を
式の化合物に転化する際に、この還元剤で還元
する際に用いられる通常の任意の条件を用いるこ
とができる。 式の化合物は一般式 の化合物及びプロペニルアセテートから製造する
ことができる。 この反応を行う際に、温度及び圧力は臨界的で
はなく、この反応は室温及び大気圧下で行うこと
ができる。一方、昇温または低温を用いることが
できる。一般にこの反応を反応混合物の沸点また
は還流温度で行うことが好ましい。しかしなが
ら、０℃〜100℃のいずれかの温度を用いること
ができる。この反応を不活性有機溶媒を用いずに
行うことが好ましいが、必要に応じて通常の任意
の不活性有機溶媒を用いることができる。 式の化合物はアミノ糖を合成する際の中間体
として有用である。更に詳細には、式の化合物
をアミノ糖メチル―Ｌ―ダウノサミニド（Ｉ―Ｏ
―メチル―Ｌ―ダウノサミン）、式 の化合物に転化することができ、このものは抗生
物質ダウノマイシノン（daunomycinone）また
はアドリアマイシノン（adriamycinone）との公
知のカツプリング剤であり、それぞれ天然の抗生
物質ダウノマイシン及びアドリアマイシンを生成
する。Arcamone等によるJ.of Med.Chem.，
1975，Vol.18，No.７，703頁及びArcamone等に
よるCancer Chemotherapy Rep.，６，123
（1975）参照。上記のArcamone等による文献に
従い、式 を有するメチル―Ｌ―アコサミニドを、Fuchsに
よりJ.Antibiotics，32，223（1979）に記載された
方法を介して、該式Ｂの化合物の誘導体、即ち式 の化合物を生成させることにより、公知の制腫瘍
剤であるC4′エピ―ダウノマイシン及びC4′エピ―
アドリアマイシンに転化する。 R1が水素である式の化合物は塩基性加水分
解によつて式Ｂの化合物に転化することができ
る。例えば式の化合物をアルカリ金属水酸化物
またはアルカリ土類金属水酸化物で処理すること
による如き塩基性加水分解の通常の任意の方法を
用いることができる。この反応は普通水性媒質中
にて還流温度で行われる。 一方、R1が水素である式の化合物は次の中
間体を介して式Ａの化合物またはそのラセミ体も
しくはエナンチオマー混合物に転化することがで
きる： 式中、Ｒは上記のとおりであり、そしてR7は
低級アルキルまたはアリールである。 式の化合物は該化合物を低級アルキルスルホ
ニルハライドまたはアリールスルホニルハライド
で処理して式の化合物に転化される。この転化
を行う際に、離脱性（leaving）基として用いる
通常の任意の低級アルキルスルホニルハライドま
たはアリールスルホニルハライドを利用すること
ができる。好適なアルキルまたはアリールスルホ
ニルハライドにはメタンスルホニルクロライド及
びトルエンスルホニルクロライドが含まれる。こ
の反応を行わせるために、ヒドロキシ基とスルホ
ニルハライド離脱性基とを反応させる通常の任意
の方法を用いることができる。 式の化合物は該化合物をジメチルホルムアミ
ド及び水の混合物で処理することにより、式XIの
化合物に転化される。この反応を行う際に、温度
及び圧力は臨界的ではなく、この反応は室温及び
大気圧下で行うことができる。一方、加圧または
減圧及び昇温または低温をこの反応に際して用い
ることができる。一般にこの反応を反応混合物の
還流温度で行うことが好ましい。この反応を緩衝
剤の存在下において行うことが一般に好適であ
る。好適な緩衝剤としては低級アルカン酸のアル
カリ金属塩例えば酢酸ナトリウムである。 式XIの化合物は、式の化合物を式Ｂの化合物
に転化する際に述べた同一方法で塩基性加水分解
によつて式Ａの化合物に転化される。 式の化合物がそのラセミ型で生じた場合、ま
たこの反応に続く中間体もそのラセミ型であろ
う。しかしながら、このラセミ型における中間体
は一連の反応中に所望のエナンチオマー型に分割
することができる。この分割は、その中に含まれ
る遊離ヒドロキシ基を介して式Ａ，Ｂ，，，
及びXIの中間体を通して行うことができる。こ
れらの化合物はコハク酸の如きジカルボン酸でエ
ステル化し、これにより生ずる遊離カルボン酸を
光学的活性アミンで処理してジアステレオマー塩
を生成させることができる。代表的な光学的活性
アミンには、アルギニン、ブルシン、α―メチル
ベンジルアミン、キニン及びデヒドロビエチルア
ミンが含まれる。生ずるジアステレオマー塩を通
常の任意の方法例えば結晶化またはクロマトグラ
フイーによつて分離することができる。所望のジ
アステレオマー塩を分離した後、所望のエナンチ
オマー立体配置を含む塩を通常の方法、例えば加
水分解によつて遊離ヒドロキシ化合物に逆転化す
ることができる。 式の化合物が示した単一のエナンチオマーと
して生じた場合、上に示した光学的立体配置
（optical configuration）を有する式Ａ及びＢの
化合物が生ずるように、一連の反応の残りを通し
て光学的立体配置が保持される。 式Ｂの化合物は中間体 を介して、C4′―ダウノマイシンまたはC4′―アド
リアマイシンを生ぜしめるための公知のカツプリ
ング剤に転化することができる。 式Ｂの化合物は該化合物をトリフルオロ酢酸無
水物と反応させて式の化合物に転化される。
この反応は不活性有機溶媒、好ましくはジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン等の如きエーテル
溶媒中で行われる。この反応を行う際に、０℃な
いし反応混合物の還流温度を用いることができ
る。 式の化合物はメタノールで処理して式Ｂ―１
の化合物に転化される。この反応を行う際に、メ
タノールは式の化合物に対する溶媒媒質とし
て作用する。この反応を行う際に、温度及び圧力
は臨界的ではなく、この反応は室温及び大気圧下
で行うことができる。一般にこの反応には0゜〜50
℃の温度が用いられる。 更に本発明を以下の実施例によつてさらに説明
するが、実施例は本発明を限定するものではな
い。 実施例 １ アルゴン下のトランス―プロペニルアセテート
20.0ｇ（0.2モル）及びビス（ジメチルアミノ）
―tert―ブトキシメタン101.0ｇ（0.6モル）の溶
液を50℃に一夜（161/2時間）加熱した。過剰量
の試薬を真空蒸留（0.7mmＨｇ）、50℃の油浴）に
よつて除去した。残渣を300ｇのシリカゲル60上
で速かにクロマトグラフイーにかけ、酢酸エチ
ル／ヘキサン（２：３容量部）で液離し、トラン
ス―３―（ジメチルアミノ）―２―プロペノン酸
トランス―プロペニルエステル28.2ｇ（91％）が
得られ、このものを更に精製せずに次の工程に用
いた。この物質を40〜50℃、0.2mmＨｇで昇華さ
せた（黄色を除去するため）。分析用試料をペン
タンから再結晶した。融点48〜48.5℃。 実施例 ２ Ｓ（−）―Ｎ―ヒドロキシ―α―メチル―ベン
ゼンメタンアミンのシユウ酸塩1.5695ｇ（0.0069
モル）、トランス―３―（ジメチルアミノ）―２
―プロペノン酸トランス―プロペニルエステル
0.7760ｇ（0.0050モル）及びキシレン65mlの混合
物を不活性雰囲気下にて合計55分還流下で加熱し
た。冷却した混合物を過し、ジクロロメタンで
洗浄した。溶媒を真空下で除去し、生成物をジエ
チルエーテルから結晶化させた［3S―〔１（S*），
3β，3αβ，6αβ〕］―テトラヒドロ―３―メチル―
１―（１―フエニルエチル）―6H―フロ〔３，
２―ｃ〕イソキサゾル―５―オン0.4752ｇ（38
％）が得られた。母液をシリカゲル250ｇ上でク
ロマトグラフにかけ、ジエチルエーテル／トルエ
ス（５：１容量部）で溶離して更に生成物0.2270
ｇ（18％）を得た。分析用試料をジエチルエーテ
ルから再結晶した。融点138〜138.5℃。 〔α〕25 D＋17.16（c.6876，CHCl3）。 実施例 ３ 3S―〔１（S*）―3β，3αβ，6αβ〕―テトラヒ
ドロ―３―メチル―１―（１―フエニルエチル）
―6H―フロ〔３，２，Ｃ〕イソキサゾル―５―
オン0.9892ｇ（0.004モル）及び酢酸／水（１：
１容量部）120mlの溶液に亜鉛末3.7284ｇを加え
た。この混合物をアルゴン雰囲気下にて221/2時
間撹拌し、次に過し、残渣を水、次いで酢酸エ
チルで洗浄した。溶媒を真空下で除去し、残渣を
酢酸エチル400mlに採り入れた。この溶液を2N炭
酸カリウム１×60mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥した。過し、溶媒を蒸発させて、粗
製の生成物0.9450ｇを得た。このものをシリカゲ
ル20ｇ上でクロマトグラフイーにかけ、酢酸エチ
ルで溶離し、油として［4S―〔4β，４（S*），5β，
５（S*）〕］―ジヒドロ―５―（１―ヒドロキシエ
チル）―４―〔（１―フエニルエチル）アミノ〕
―２（3H）―フラノン0.8913ｇ（89％）を得た。
分析用試料をジエチルエーテルから再結晶した。
融点58−60℃。〔α〕25 D−17.11゜（c.9000，
CH3OH）。 実施例 ４ テトラヒドロフラン400ml中の［4S―〔4β，４
（S*），5β，５（S*）〕］―ジヒドロ―５―（１―ヒ
ドロキシエチル）―４―〔（１―フエニルエチル）
アミノ〕―２（3H）―フラノン10.0ｇ（0.04モル）
の溶液に2N炭酸ナトリウム800ml及びメチルクロ
ロホルメート160mlを加えた。この混合物を５時
間撹拌し（冷却しながら）、次に酢酸エチル４×
500mlで抽出した。合液した酢酸エチル抽出液を
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。
溶媒を真空下で除去し、生成物12.9ｇが残つた。
このものをシリカゲル450ｇ上でクロマトグラフ
イーにかけ、酢酸エチルで溶離した。物質9.82ｇ
が得られ、このものをジエチルエーテルから結晶
化させた後、［4S―〔4β，４（S*），5β，５（S*）〕
］
―テトラヒドロ―５―（１―ヒドロキシエチル）
―２―オキソ―Ｎ―（１―フエニルエチル）―フ
ラン―４―カルバミン酸メチルエステル6.94ｇ
（54％）を得た。分析用試料をエーテルから再結
晶した。融点124.5℃。〔α〕25 D―82.10（C1.−378，
CHCl3）。 実施例 ５ アルゴン雰囲気下で、乾燥テトラヒドロフラン
300ml中の［4S―〔4β，４（S*），5β，５（S*）〕］
―テトラヒドロ―５―（１―ヒドロキシエチル）
―２―オキソ―Ｎ―（１―フエニルエチル）―フ
ラン―４―カルバミン酸メチルエステル3.07ｇ
（0.010モル）をドライアイス／アセトン浴で冷却
し、トルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウ
ム（25％）33ml（約0.050モル）で処理した。５
時間後、過剰量の水素化物をメタノールで分解し
た。飽和硫酸ナトリウム水溶液150mlを加え、次
に塩水で乳液を破砕した。この混合物を塩化メチ
レン３×500mlで抽出した。有機抽出液を水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。過及
び真空下で溶媒の蒸発により、残渣として［4S
―〔4β，４（S*），5β，５（S*）〕］―テトラヒドロ
―５―（１―ヒドロキシエチル）―２―ヒドロキ
シ―Ｎ―（１―フエニルエチル）―フラン―４―
カルバミン酸メチルエステル3.347ｇが得られ、
このものを直接次の工程に用いた。 実施例 ６ 実施例５による残渣（3.347ｇ、約0.010モル）
をアンバーライトCG120（200〜400メツシユ）樹
脂〔カチオン性スルホン化されたスチレンジビニ
ルベンゼンイオン交換樹脂〕5.75ｇ及びメタノー
ル500mlと共に４時間撹拌した。この混合物を
過し、溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカゲ
ル150ｇ上でクロマトグラフイーにかけ、ヘキサ
ン／酢酸エチル（１：１容量部）で溶離し、アノ
マー混合物（約４：１重量部）2.884ｇ（89％）
を得た。主成方のアノマー［2S―〔2α，3β，4α，
４（S*），6β〕］―テトラヒドロ―３―ヒドロキシ
―６―メトキシ―２―メチル―４―Ｎ―（１―フ
エニルエチル）ピランカルバミン酸メチルエステ
ルを中間圧液体クロマトグラフイー（ヘキサン／
酢酸エチル、２：１容量部）で単離した。〔α〕25 D
―106.10゜（ｃ 0.9020，CHCl3）。 実施例 ７ 乾燥テトラヒドロフラン３ml中の［2S―〔2α，
3β，4α，４（S*），6β〕］―テトラヒドロ―３―ヒ
ドロキシ―６―メトキシ―２―メチル―４―Ｎ―
（１―フエニルエチル）ピランカルバミン酸メチ
ルエステル0.277ｇ（0.00086モル）の溶液を−78
℃に冷却し、乾燥アンモニア約10mlを反応フラス
コ中に蒸留導入した（ナトリウム金属から蒸留）。
次にナトリウム金属約0.10ｇ（0.004モル）を加
え、この混合物を３時間撹拌した。固体塩化アン
モニウムを加え、冷却浴を除去し、アルゴンのゆ
るい気流によつてアンモニアを蒸発させた（一
夜）。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液
20mlに採り入れ、塩化メチレン３×50mlで抽出し
た。合液した塩化メチレン抽出液を無水硫酸ナト
リウム上で乾燥し、過し、溶媒を真空下で除去
し、粗製の生成物0.171ｇを得た。このものをジ
エチルエーテルから結晶化させて、〔2S―（2α，
3β，4α，6β）〕―テトラヒドロ―３―ヒドロキシ
―６―メトキシ―２―メチル―2H―ピラン―４
―カルバミン酸メチルエステル0.142ｇ（75％）
を得た。分析用試料をジエチルエーテルから再結
晶した。融点142.5゜―143℃。 〔α〕25 D―162.64゜（c.7071，CHCl3）。 以下の参考例Ａ及びＢは実施例７で得られた化
合物のメチル―Ｌ―アコスアミニド及びメチル―
Ｌ―ダウノスアミニドへの転化をさらに説明する
ものである。 参考例 Ａ 〔2S―〔2α，3β，4α，6β）〕―テトラヒドロ―
３―ヒドロキシ―６―メトキシ―２―メチル―
2H―ピラン―４―カルバミン酸メチルエステル
0.020ｇ（0.000091モル）、水10ml、メタノール５
ml及び水酸化バリウム８水和物0.063ｇの溶液を
不活性雰囲気下（アルゴン）にて５時間還流下に
加熱した。更に水酸化バリウム８水和物0.12ｇを
加え、この混合物を24時間還流下に加熱した。次
に固体のドライアイスを冷却した混合物に加え
た。この溶液をケイソウ土を通して過し、溶液
を真空下で除去した。残渣を水に採り入れ、AG
―Ｉ―X4（OH-型）イオン交換樹脂（アニオン性
ポリスチレン第四級アンモニウムイオン交換樹
脂）に通した。溶媒を真空下で除去した。残渣を
蒸留装置を用いて昇華させ、メチル３―アミノ―
２，３，６―トリデオキシ―α―Ｌ―アラビノヘ
キソピラノシド（メチル―Ｌ―アコサミニド）
0.0080ｇ（54％）が得られた。融点129.5〜130.5
℃。文献値〔S.K.Gupta Carbohydrate Res.，
37，38（1974）〕融点132〜133℃。融点降下はなか
つた。NMR及び質量スペクトルは真正物質と同
一であつた。〔α〕25 D＝−140.38゜（0.2251，
CH3OH）、文献値（S.K.Gupta Carbohydrate
Res・，37，38（1974）＝−145.1゜（．61，
CH3OH）。 参考例 Ｂ ０℃に冷却した（氷浴）乾燥ピリジン30ml中の
〔2S―〔2α，3β，4α，6β）〕―テトラヒドロ―３
―ヒドロキシ―６―メトキシ―２―メチル―2H
―ピラン―４―イル〕カルバミン酸メチルエステ
ル0.3009ｇ（0.00137モル）の溶液にメタンスル
ホニルクロライド0.6ml（約0.0078モル）を加え
た。２1/2時間後、氷を加えた。５分後に、飽和
重炭酸ナトリウム水溶液20mlを加え、この混合物
を塩化メチレン３×100mlで抽出した。合液した
抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、過
し、溶媒を真空下で除去し、粗製の生成物0.3635
ｇを得た。このものをジエチルエーテルから再結
晶し、最初の結晶性物質として〔2S〔2α，3β，
4α，6β）〕―［テトラヒドロ―６―メトキシ―２
―メチル―３―〔（メチルスルホニル）オキシ〕
―2H―ピラン―４―イル］カルバミン酸メチル
エステル0.2800ｇ（69％）を得た。分析用試料を
エーテルから再結晶した。融点141―142℃。〔α〕
25 D＝−109.50゜（c.9717，CHCl3）。 〔2S―〔2α，3β，4α，6β）〕―［テトラヒドロ
―６―メトキシ―２―メチル―３―〔（メチルス
ルホニル）オキシ〕―2H―ピラン―４―イル］
カルバミン酸メチルエステル0.1189ｇ（0.0004モ
ル）、無水酢酸ナトリウム0.320ｇ及び65％（水
性）ジメチルホルムアミド40mlの溶液をアルゴン
雰囲気下にて421/2時間加熱した（浴温105℃）。
溶媒を真空下で除去した。残渣を飽和重炭酸ナト
リウム水溶液20mlに採り入れ、塩化メチレン３×
60mlで抽出した。合液した抽出液を無水硫酸ナト
リウム上で乾燥し、過し、溶媒を真空下で除去
し、粗製の生成物0.081ｇを得た。このものをシ
リカゲル50ｇ上でクロマトグラフイーにかけ、酢
酸エチルで溶離し、〔2S―〔2α，3α，4α，6β）〕
―（テトラヒドロ―３―ヒドロキシ―６―メトキ
シ―２―メチル―2H―ピラン―４―イル）カル
バミン酸メチルエステル0.0435ｇ（50％）を得
た。分析用試料をジエチルエーテル／ペンタンか
ら再結晶した。融点90〜90.5℃。 アルゴン雰囲気下にて、〔2S―（2α，3α，4α，
6β）〕―テトラヒドロ―３―ヒドロキシ―６―メ
トキシ―２―メチル―2H―ピラン―４―カルバ
ミン酸メチルエステル0.151ｇ（0.000069モル）、
水酸化バリウム８水和物0.10ｇ、水10ml及びメタ
ノール５mlを12時間還流下に（110℃の浴）加熱
し、次に一夜（約８時間）撹拌した。溶媒を真空
下で除去し、残渣をメタノールに採り入れ、そし
て過した。溶媒を真空下で除去し、残渣をジエ
チルエーテル２×40mlと共に沸騰させ、デカンテ
ーシヨンし、溶媒を除去し、粗製の生成物0.129
ｇを得た。この物質を、溶媒として水を用いて、
AG―Ｉ―X4イオン交換樹脂（OH-型）２mlに
通した。溶媒を蒸発させた後、メチル―３―アミ
ノ―２，３，６―トリデオキシ―α―Ｌ―リキソ
ヘキソピラノシド（メチル―Ｌ―ダウノサミニ
ド）0.0051ｇ（46％）が残つた。この生成物は
NMRによつて真正物質と同一であることがわか
つた。この生成物を約60℃（0.05mmＨｇ）で昇華
させた。融点104〜106℃は真正物質と混合しても
降下しなかつた（文献：J.P.Marsh，C.W.
Mosher，E.M，Acton，及びL.Goodman，
Chem.Commun.，973（1967）。融点109―110℃）。
の製造方法に関する。 一つの観点において、本発明は一般式 式中、Ｒは低級アルキルであり；R1は水素ま
たは基―Ｃ（R2，R3，R4）であり；R2及びR4は
水素、アリール、アラルキルまたは低級アルキル
であり；そしてR3はアリールである、 の化合物、そのエナンチオマー及びラセミ体に関
する。 本明細書において用いる低級アルキルは炭素原
子１〜７個を含む直鎖状または分枝鎖状の飽和脂
肪族炭化水素基（例えばメチル、エチル、ｎ―プ
ロピル、イソプロピル及びヘキシル）を包含す
る。低級アルコキシは炭素原子１〜７個を有する
アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ及びイ
ソプロポキシ）を意味する。低級アルキレンは炭
素原子２〜６個のアルキレン基例えばエチレン、
プロピレン及びブチレンを表わす。低級アルカノ
ールは炭素原子１〜７個を有するアルカノール例
えばメタノール、プロパノール及びヘキサノール
である。 アリールは単核の芳香族炭化水素基例えばフエ
ニル等を表わし、該アリールは未置換であるか、
または一つもしくはそれ以上の位置がハロゲン、
窒素、低級アルキレンジオキシ、低級アルキルま
たは低級アルコキシで置換されていてもよい。ま
たアリールは多核のアリール基例えばナフチル、
アンスリル、フエナンスリル、アゾリル等を表わ
し、該基は未置換であるか、または上記の置換基
の１個もしくはそれ以上で置換されていてもよ
い。 アラルキルは上に定義した如きアリール部分か
らなる基を包含し、特にベンジル及び低級アルキ
ル置換ベンジル（例えばクミル）である。ハロゲ
ンはハロゲンのすべての形態、即ちフツ素、塩
素、臭素及びヨウ素を表わす。アルカリ金属には
リチウム、ナトリウム、カリウム及びルビジウム
が含まれる。アルカリ土類金属にはバリウム、マ
グネシウム、カルシウム及びストロンチウムが含
まれる。 本発明に従えば上記式の化合物は一般式 式中、Ｒ，R2，R3及びR4は上記のとおりであ
る、 の化合物、そのエナンチオマーまたはラセミ体
を、酸触媒の存在下においてメタノールで処理し
て、R1が基―Ｃ（R2，R3，R4）である一般式
の化合物、そのエナンチオマーまたはラセミ体を
生成させ、そして必要に応じて、かくして得られ
る化合物を水素添加分解に付して、R1が水素で
ある一般式の化合物、そのエナンチオマーまた
はラセミ体を生成させることからなる方法によつ
て製造される。 式の化合物を酸触媒の存在下においてメタノ
ールで処理することにより、式の化合物を、
R1が基―Ｃ（R2，R3，R4）である式の化合物
に転化する。この反応を行う際に、通常の任意の
酸触媒を用いることができる。好適な酸触媒のな
かにはカチオン性イオン交換樹脂が含まれる。好
適なカチオン性イオン交換樹脂には、芳香族スル
ホン酸カチオンイオン交換樹脂例えばアムバーラ
イト（Amberlite）IR―120、ダウエツクス
（Dowex）50及びアムバーライトCG120（Rohm
and Haas）の如き商品名のポリエチレンスルホ
ン酸タイプの樹脂が含まれる。カチオン性イオン
交換樹脂が好適であるが、通常の任意の酸触媒例
えば無機酸または有機酸を用いることができる。
好適な酸触媒のなかには、硫酸、塩化水素酸、臭
化水素酸、酢酸、ｐ―トルエンスルホン酸が含ま
れる。この反応を行う際に、不活性有機溶媒を使
用する必要はない。実際に、この反応を過剰量の
メタノールの存在下において行うことが一般に好
ましい。一方、必要に応じて本反応を行う際に不
活性有機溶媒を使用することができる。 本反応において温度及び圧力は臨界的ではな
く、この反応は室温及び大気圧下で行うことがで
きる。一方、昇温または低温を用いることができ
る。必要に応じて−10℃〜100℃の温度を用いる
ことができ、還流温度が特に好ましい。 R1が基―Ｃ（R2，R3，R4）である式の化合
物は、水添分解によつて、R1が水素である式
の化合物に転化することができる。この転化を行
うために、通常の任意の水素添加分解法を用いる
ことができる。好適な方法としては、R1が基―
Ｃ（R2，R3，R4）である式の化合物を液体アン
モニア中のナトリウムで処理することである。一
方、水素添加分解法として接触水素添加法を用い
ることができる。この反応を行う際に接触水素添
加の通常の任意の方法を用いることができる。 式の化合物は一般式 式中、R2，R3及びR4は上記の意味を有する、 の化合物から製造することができる。 かくして、本発明の他の観点は、一般式の化
合物及びその製造方法に関する。 本発明の上記観点によれば、式の化合物が一
般式 式中、R5は低級アルキルである、 の化合物を一般式 式中、R2，R3及びR4は上記のとおりである、 の化合物またはその塩と反応させることからなる
方法により製造される。 式の化合物を生成させる反応を行う際に、式
の化合物を式の化合物またはその酸付加塩と
反応させる。式の通常の任意の酸付加塩を用い
ることができる。式の化合物の酸付加塩を生じ
る酸には、無機酸例えば硫酸、塩化水素酸及び臭
化水素酸、並びに有機酸例えばシユウ酸、リンゴ
酸、酢酸等が含まれる。 この反応を行うために通常の任意の不活性有機
溶媒を用いることができる。好適な不活性有機溶
媒は芳香族炭化水素溶媒例えばベンゼン、キシレ
ン、トルエン等である。この反応を行う際に温度
及び圧力は臨界的ではなく、この反応は室温及び
大気圧下で行うことができる。一般にこの反応は
20℃〜150℃の温度で行われ、反応混合物の還流
温度が好ましい。 式の化合物は光学的に不活性であり、式の
化合物はラセミ体混合物として生じる。一方、式
の化合物のＳ―型を用いた場合、即ちR3が上
記のとおりであり、R4が水素であり、そしてR2
が水素及びR3以外のものである式の化合物の
Ｓ―型を用いた場合、この反応は式によつて表
わされる光学的活性エナンチオマーを生じる。更
に、式の化合物を純粋なＳ―型としてよりもむ
しろエナンチオマーの混合物、例えば80重量％Ｓ
―型及び20重量％Ｒ―型として用いた場合、式
のエナンチオマーは他のエナンチオマー約20重量
％の混合物として光学的純粋度80重量％をもつて
生じる。反応中このエナンチオマー混合物を用い
てを行うことができ、または通常の方法で分離す
ることができる。式の化合物のなかで、光学的
活性化合物、殊にＳ―エナンチオマーが好まし
い。 式の化合物は次の如くして式の化合物に転
化することができる： 式の化合物は該化合物を酢酸中の亜鉛または
アルカリ金属水素化ホウ素化物からなる群より選
ばれる還元剤で処理して、式の化合物に転化さ
れる。この反応を行う際に、酢酸中の亜鉛または
アルカリ金属水素化ホウ素化物で還元する際の通
常の任意の条件を用いることができる。好適なア
ルカリ金属水素化ホウ素化物は水素化ホウ素ナト
リウムである。 式の化合物は該化合物を式 式中、Ｘはハロゲンであり、そしてＲは上記の
とおりである、 のハロホルメートと反応させることにより、式
の化合物に転化される。この反応を行う際に、ア
ミンとハロホルメートとの反応に対する通常の任
意の条件を用いることができる。一般にこの反応
を不活性有機溶媒中で行うことが好ましい。通常
の任意の不活性有機溶媒を用いることができる。
好適な不活性有機溶媒にはテトラヒドロフランが
含まれる。この反応を行う際に、温度及び圧力は
臨界的ではなく、この反応は室温及び大気圧下で
行うことができる。 式の化合物は該化合物を還元剤で処理するこ
とによつて、式の化合物に転化される。この反
応を行う際に、エステルをアルデヒドに還元する
通常の任意の還元剤を用いることができる。この
反応を行う際の好適な還元剤のなかでは、アルキ
ルアルミニウム水素化物還元剤、例えば水素化ジ
イソブチルアルミニウムがある。式の化合物を
式の化合物に転化する際に、この還元剤で還元
する際に用いられる通常の任意の条件を用いるこ
とができる。 式の化合物は一般式 の化合物及びプロペニルアセテートから製造する
ことができる。 この反応を行う際に、温度及び圧力は臨界的で
はなく、この反応は室温及び大気圧下で行うこと
ができる。一方、昇温または低温を用いることが
できる。一般にこの反応を反応混合物の沸点また
は還流温度で行うことが好ましい。しかしなが
ら、０℃〜100℃のいずれかの温度を用いること
ができる。この反応を不活性有機溶媒を用いずに
行うことが好ましいが、必要に応じて通常の任意
の不活性有機溶媒を用いることができる。 式の化合物はアミノ糖を合成する際の中間体
として有用である。更に詳細には、式の化合物
をアミノ糖メチル―Ｌ―ダウノサミニド（Ｉ―Ｏ
―メチル―Ｌ―ダウノサミン）、式 の化合物に転化することができ、このものは抗生
物質ダウノマイシノン（daunomycinone）また
はアドリアマイシノン（adriamycinone）との公
知のカツプリング剤であり、それぞれ天然の抗生
物質ダウノマイシン及びアドリアマイシンを生成
する。Arcamone等によるJ.of Med.Chem.，
1975，Vol.18，No.７，703頁及びArcamone等に
よるCancer Chemotherapy Rep.，６，123
（1975）参照。上記のArcamone等による文献に
従い、式 を有するメチル―Ｌ―アコサミニドを、Fuchsに
よりJ.Antibiotics，32，223（1979）に記載された
方法を介して、該式Ｂの化合物の誘導体、即ち式 の化合物を生成させることにより、公知の制腫瘍
剤であるC4′エピ―ダウノマイシン及びC4′エピ―
アドリアマイシンに転化する。 R1が水素である式の化合物は塩基性加水分
解によつて式Ｂの化合物に転化することができ
る。例えば式の化合物をアルカリ金属水酸化物
またはアルカリ土類金属水酸化物で処理すること
による如き塩基性加水分解の通常の任意の方法を
用いることができる。この反応は普通水性媒質中
にて還流温度で行われる。 一方、R1が水素である式の化合物は次の中
間体を介して式Ａの化合物またはそのラセミ体も
しくはエナンチオマー混合物に転化することがで
きる： 式中、Ｒは上記のとおりであり、そしてR7は
低級アルキルまたはアリールである。 式の化合物は該化合物を低級アルキルスルホ
ニルハライドまたはアリールスルホニルハライド
で処理して式の化合物に転化される。この転化
を行う際に、離脱性（leaving）基として用いる
通常の任意の低級アルキルスルホニルハライドま
たはアリールスルホニルハライドを利用すること
ができる。好適なアルキルまたはアリールスルホ
ニルハライドにはメタンスルホニルクロライド及
びトルエンスルホニルクロライドが含まれる。こ
の反応を行わせるために、ヒドロキシ基とスルホ
ニルハライド離脱性基とを反応させる通常の任意
の方法を用いることができる。 式の化合物は該化合物をジメチルホルムアミ
ド及び水の混合物で処理することにより、式XIの
化合物に転化される。この反応を行う際に、温度
及び圧力は臨界的ではなく、この反応は室温及び
大気圧下で行うことができる。一方、加圧または
減圧及び昇温または低温をこの反応に際して用い
ることができる。一般にこの反応を反応混合物の
還流温度で行うことが好ましい。この反応を緩衝
剤の存在下において行うことが一般に好適であ
る。好適な緩衝剤としては低級アルカン酸のアル
カリ金属塩例えば酢酸ナトリウムである。 式XIの化合物は、式の化合物を式Ｂの化合物
に転化する際に述べた同一方法で塩基性加水分解
によつて式Ａの化合物に転化される。 式の化合物がそのラセミ型で生じた場合、ま
たこの反応に続く中間体もそのラセミ型であろ
う。しかしながら、このラセミ型における中間体
は一連の反応中に所望のエナンチオマー型に分割
することができる。この分割は、その中に含まれ
る遊離ヒドロキシ基を介して式Ａ，Ｂ，，，
及びXIの中間体を通して行うことができる。こ
れらの化合物はコハク酸の如きジカルボン酸でエ
ステル化し、これにより生ずる遊離カルボン酸を
光学的活性アミンで処理してジアステレオマー塩
を生成させることができる。代表的な光学的活性
アミンには、アルギニン、ブルシン、α―メチル
ベンジルアミン、キニン及びデヒドロビエチルア
ミンが含まれる。生ずるジアステレオマー塩を通
常の任意の方法例えば結晶化またはクロマトグラ
フイーによつて分離することができる。所望のジ
アステレオマー塩を分離した後、所望のエナンチ
オマー立体配置を含む塩を通常の方法、例えば加
水分解によつて遊離ヒドロキシ化合物に逆転化す
ることができる。 式の化合物が示した単一のエナンチオマーと
して生じた場合、上に示した光学的立体配置
（optical configuration）を有する式Ａ及びＢの
化合物が生ずるように、一連の反応の残りを通し
て光学的立体配置が保持される。 式Ｂの化合物は中間体 を介して、C4′―ダウノマイシンまたはC4′―アド
リアマイシンを生ぜしめるための公知のカツプリ
ング剤に転化することができる。 式Ｂの化合物は該化合物をトリフルオロ酢酸無
水物と反応させて式の化合物に転化される。
この反応は不活性有機溶媒、好ましくはジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン等の如きエーテル
溶媒中で行われる。この反応を行う際に、０℃な
いし反応混合物の還流温度を用いることができ
る。 式の化合物はメタノールで処理して式Ｂ―１
の化合物に転化される。この反応を行う際に、メ
タノールは式の化合物に対する溶媒媒質とし
て作用する。この反応を行う際に、温度及び圧力
は臨界的ではなく、この反応は室温及び大気圧下
で行うことができる。一般にこの反応には0゜〜50
℃の温度が用いられる。 更に本発明を以下の実施例によつてさらに説明
するが、実施例は本発明を限定するものではな
い。 実施例 １ アルゴン下のトランス―プロペニルアセテート
20.0ｇ（0.2モル）及びビス（ジメチルアミノ）
―tert―ブトキシメタン101.0ｇ（0.6モル）の溶
液を50℃に一夜（161/2時間）加熱した。過剰量
の試薬を真空蒸留（0.7mmＨｇ）、50℃の油浴）に
よつて除去した。残渣を300ｇのシリカゲル60上
で速かにクロマトグラフイーにかけ、酢酸エチ
ル／ヘキサン（２：３容量部）で液離し、トラン
ス―３―（ジメチルアミノ）―２―プロペノン酸
トランス―プロペニルエステル28.2ｇ（91％）が
得られ、このものを更に精製せずに次の工程に用
いた。この物質を40〜50℃、0.2mmＨｇで昇華さ
せた（黄色を除去するため）。分析用試料をペン
タンから再結晶した。融点48〜48.5℃。 実施例 ２ Ｓ（−）―Ｎ―ヒドロキシ―α―メチル―ベン
ゼンメタンアミンのシユウ酸塩1.5695ｇ（0.0069
モル）、トランス―３―（ジメチルアミノ）―２
―プロペノン酸トランス―プロペニルエステル
0.7760ｇ（0.0050モル）及びキシレン65mlの混合
物を不活性雰囲気下にて合計55分還流下で加熱し
た。冷却した混合物を過し、ジクロロメタンで
洗浄した。溶媒を真空下で除去し、生成物をジエ
チルエーテルから結晶化させた［3S―〔１（S*），
3β，3αβ，6αβ〕］―テトラヒドロ―３―メチル―
１―（１―フエニルエチル）―6H―フロ〔３，
２―ｃ〕イソキサゾル―５―オン0.4752ｇ（38
％）が得られた。母液をシリカゲル250ｇ上でク
ロマトグラフにかけ、ジエチルエーテル／トルエ
ス（５：１容量部）で溶離して更に生成物0.2270
ｇ（18％）を得た。分析用試料をジエチルエーテ
ルから再結晶した。融点138〜138.5℃。 〔α〕25 D＋17.16（c.6876，CHCl3）。 実施例 ３ 3S―〔１（S*）―3β，3αβ，6αβ〕―テトラヒ
ドロ―３―メチル―１―（１―フエニルエチル）
―6H―フロ〔３，２，Ｃ〕イソキサゾル―５―
オン0.9892ｇ（0.004モル）及び酢酸／水（１：
１容量部）120mlの溶液に亜鉛末3.7284ｇを加え
た。この混合物をアルゴン雰囲気下にて221/2時
間撹拌し、次に過し、残渣を水、次いで酢酸エ
チルで洗浄した。溶媒を真空下で除去し、残渣を
酢酸エチル400mlに採り入れた。この溶液を2N炭
酸カリウム１×60mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥した。過し、溶媒を蒸発させて、粗
製の生成物0.9450ｇを得た。このものをシリカゲ
ル20ｇ上でクロマトグラフイーにかけ、酢酸エチ
ルで溶離し、油として［4S―〔4β，４（S*），5β，
５（S*）〕］―ジヒドロ―５―（１―ヒドロキシエ
チル）―４―〔（１―フエニルエチル）アミノ〕
―２（3H）―フラノン0.8913ｇ（89％）を得た。
分析用試料をジエチルエーテルから再結晶した。
融点58−60℃。〔α〕25 D−17.11゜（c.9000，
CH3OH）。 実施例 ４ テトラヒドロフラン400ml中の［4S―〔4β，４
（S*），5β，５（S*）〕］―ジヒドロ―５―（１―ヒ
ドロキシエチル）―４―〔（１―フエニルエチル）
アミノ〕―２（3H）―フラノン10.0ｇ（0.04モル）
の溶液に2N炭酸ナトリウム800ml及びメチルクロ
ロホルメート160mlを加えた。この混合物を５時
間撹拌し（冷却しながら）、次に酢酸エチル４×
500mlで抽出した。合液した酢酸エチル抽出液を
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。
溶媒を真空下で除去し、生成物12.9ｇが残つた。
このものをシリカゲル450ｇ上でクロマトグラフ
イーにかけ、酢酸エチルで溶離した。物質9.82ｇ
が得られ、このものをジエチルエーテルから結晶
化させた後、［4S―〔4β，４（S*），5β，５（S*）〕
］
―テトラヒドロ―５―（１―ヒドロキシエチル）
―２―オキソ―Ｎ―（１―フエニルエチル）―フ
ラン―４―カルバミン酸メチルエステル6.94ｇ
（54％）を得た。分析用試料をエーテルから再結
晶した。融点124.5℃。〔α〕25 D―82.10（C1.−378，
CHCl3）。 実施例 ５ アルゴン雰囲気下で、乾燥テトラヒドロフラン
300ml中の［4S―〔4β，４（S*），5β，５（S*）〕］
―テトラヒドロ―５―（１―ヒドロキシエチル）
―２―オキソ―Ｎ―（１―フエニルエチル）―フ
ラン―４―カルバミン酸メチルエステル3.07ｇ
（0.010モル）をドライアイス／アセトン浴で冷却
し、トルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウ
ム（25％）33ml（約0.050モル）で処理した。５
時間後、過剰量の水素化物をメタノールで分解し
た。飽和硫酸ナトリウム水溶液150mlを加え、次
に塩水で乳液を破砕した。この混合物を塩化メチ
レン３×500mlで抽出した。有機抽出液を水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。過及
び真空下で溶媒の蒸発により、残渣として［4S
―〔4β，４（S*），5β，５（S*）〕］―テトラヒドロ
―５―（１―ヒドロキシエチル）―２―ヒドロキ
シ―Ｎ―（１―フエニルエチル）―フラン―４―
カルバミン酸メチルエステル3.347ｇが得られ、
このものを直接次の工程に用いた。 実施例 ６ 実施例５による残渣（3.347ｇ、約0.010モル）
をアンバーライトCG120（200〜400メツシユ）樹
脂〔カチオン性スルホン化されたスチレンジビニ
ルベンゼンイオン交換樹脂〕5.75ｇ及びメタノー
ル500mlと共に４時間撹拌した。この混合物を
過し、溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカゲ
ル150ｇ上でクロマトグラフイーにかけ、ヘキサ
ン／酢酸エチル（１：１容量部）で溶離し、アノ
マー混合物（約４：１重量部）2.884ｇ（89％）
を得た。主成方のアノマー［2S―〔2α，3β，4α，
４（S*），6β〕］―テトラヒドロ―３―ヒドロキシ
―６―メトキシ―２―メチル―４―Ｎ―（１―フ
エニルエチル）ピランカルバミン酸メチルエステ
ルを中間圧液体クロマトグラフイー（ヘキサン／
酢酸エチル、２：１容量部）で単離した。〔α〕25 D
―106.10゜（ｃ 0.9020，CHCl3）。 実施例 ７ 乾燥テトラヒドロフラン３ml中の［2S―〔2α，
3β，4α，４（S*），6β〕］―テトラヒドロ―３―ヒ
ドロキシ―６―メトキシ―２―メチル―４―Ｎ―
（１―フエニルエチル）ピランカルバミン酸メチ
ルエステル0.277ｇ（0.00086モル）の溶液を−78
℃に冷却し、乾燥アンモニア約10mlを反応フラス
コ中に蒸留導入した（ナトリウム金属から蒸留）。
次にナトリウム金属約0.10ｇ（0.004モル）を加
え、この混合物を３時間撹拌した。固体塩化アン
モニウムを加え、冷却浴を除去し、アルゴンのゆ
るい気流によつてアンモニアを蒸発させた（一
夜）。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液
20mlに採り入れ、塩化メチレン３×50mlで抽出し
た。合液した塩化メチレン抽出液を無水硫酸ナト
リウム上で乾燥し、過し、溶媒を真空下で除去
し、粗製の生成物0.171ｇを得た。このものをジ
エチルエーテルから結晶化させて、〔2S―（2α，
3β，4α，6β）〕―テトラヒドロ―３―ヒドロキシ
―６―メトキシ―２―メチル―2H―ピラン―４
―カルバミン酸メチルエステル0.142ｇ（75％）
を得た。分析用試料をジエチルエーテルから再結
晶した。融点142.5゜―143℃。 〔α〕25 D―162.64゜（c.7071，CHCl3）。 以下の参考例Ａ及びＢは実施例７で得られた化
合物のメチル―Ｌ―アコスアミニド及びメチル―
Ｌ―ダウノスアミニドへの転化をさらに説明する
ものである。 参考例 Ａ 〔2S―〔2α，3β，4α，6β）〕―テトラヒドロ―
３―ヒドロキシ―６―メトキシ―２―メチル―
2H―ピラン―４―カルバミン酸メチルエステル
0.020ｇ（0.000091モル）、水10ml、メタノール５
ml及び水酸化バリウム８水和物0.063ｇの溶液を
不活性雰囲気下（アルゴン）にて５時間還流下に
加熱した。更に水酸化バリウム８水和物0.12ｇを
加え、この混合物を24時間還流下に加熱した。次
に固体のドライアイスを冷却した混合物に加え
た。この溶液をケイソウ土を通して過し、溶液
を真空下で除去した。残渣を水に採り入れ、AG
―Ｉ―X4（OH-型）イオン交換樹脂（アニオン性
ポリスチレン第四級アンモニウムイオン交換樹
脂）に通した。溶媒を真空下で除去した。残渣を
蒸留装置を用いて昇華させ、メチル３―アミノ―
２，３，６―トリデオキシ―α―Ｌ―アラビノヘ
キソピラノシド（メチル―Ｌ―アコサミニド）
0.0080ｇ（54％）が得られた。融点129.5〜130.5
℃。文献値〔S.K.Gupta Carbohydrate Res.，
37，38（1974）〕融点132〜133℃。融点降下はなか
つた。NMR及び質量スペクトルは真正物質と同
一であつた。〔α〕25 D＝−140.38゜（0.2251，
CH3OH）、文献値（S.K.Gupta Carbohydrate
Res・，37，38（1974）＝−145.1゜（．61，
CH3OH）。 参考例 Ｂ ０℃に冷却した（氷浴）乾燥ピリジン30ml中の
〔2S―〔2α，3β，4α，6β）〕―テトラヒドロ―３
―ヒドロキシ―６―メトキシ―２―メチル―2H
―ピラン―４―イル〕カルバミン酸メチルエステ
ル0.3009ｇ（0.00137モル）の溶液にメタンスル
ホニルクロライド0.6ml（約0.0078モル）を加え
た。２1/2時間後、氷を加えた。５分後に、飽和
重炭酸ナトリウム水溶液20mlを加え、この混合物
を塩化メチレン３×100mlで抽出した。合液した
抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、過
し、溶媒を真空下で除去し、粗製の生成物0.3635
ｇを得た。このものをジエチルエーテルから再結
晶し、最初の結晶性物質として〔2S〔2α，3β，
4α，6β）〕―［テトラヒドロ―６―メトキシ―２
―メチル―３―〔（メチルスルホニル）オキシ〕
―2H―ピラン―４―イル］カルバミン酸メチル
エステル0.2800ｇ（69％）を得た。分析用試料を
エーテルから再結晶した。融点141―142℃。〔α〕
25 D＝−109.50゜（c.9717，CHCl3）。 〔2S―〔2α，3β，4α，6β）〕―［テトラヒドロ
―６―メトキシ―２―メチル―３―〔（メチルス
ルホニル）オキシ〕―2H―ピラン―４―イル］
カルバミン酸メチルエステル0.1189ｇ（0.0004モ
ル）、無水酢酸ナトリウム0.320ｇ及び65％（水
性）ジメチルホルムアミド40mlの溶液をアルゴン
雰囲気下にて421/2時間加熱した（浴温105℃）。
溶媒を真空下で除去した。残渣を飽和重炭酸ナト
リウム水溶液20mlに採り入れ、塩化メチレン３×
60mlで抽出した。合液した抽出液を無水硫酸ナト
リウム上で乾燥し、過し、溶媒を真空下で除去
し、粗製の生成物0.081ｇを得た。このものをシ
リカゲル50ｇ上でクロマトグラフイーにかけ、酢
酸エチルで溶離し、〔2S―〔2α，3α，4α，6β）〕
―（テトラヒドロ―３―ヒドロキシ―６―メトキ
シ―２―メチル―2H―ピラン―４―イル）カル
バミン酸メチルエステル0.0435ｇ（50％）を得
た。分析用試料をジエチルエーテル／ペンタンか
ら再結晶した。融点90〜90.5℃。 アルゴン雰囲気下にて、〔2S―（2α，3α，4α，
6β）〕―テトラヒドロ―３―ヒドロキシ―６―メ
トキシ―２―メチル―2H―ピラン―４―カルバ
ミン酸メチルエステル0.151ｇ（0.000069モル）、
水酸化バリウム８水和物0.10ｇ、水10ml及びメタ
ノール５mlを12時間還流下に（110℃の浴）加熱
し、次に一夜（約８時間）撹拌した。溶媒を真空
下で除去し、残渣をメタノールに採り入れ、そし
て過した。溶媒を真空下で除去し、残渣をジエ
チルエーテル２×40mlと共に沸騰させ、デカンテ
ーシヨンし、溶媒を除去し、粗製の生成物0.129
ｇを得た。この物質を、溶媒として水を用いて、
AG―Ｉ―X4イオン交換樹脂（OH-型）２mlに
通した。溶媒を蒸発させた後、メチル―３―アミ
ノ―２，３，６―トリデオキシ―α―Ｌ―リキソ
ヘキソピラノシド（メチル―Ｌ―ダウノサミニ
ド）0.0051ｇ（46％）が残つた。この生成物は
NMRによつて真正物質と同一であることがわか
つた。この生成物を約60℃（0.05mmＨｇ）で昇華
させた。融点104〜106℃は真正物質と混合しても
降下しなかつた（文献：J.P.Marsh，C.W.
Mosher，E.M，Acton，及びL.Goodman，
Chem.Commun.，973（1967）。融点109―110℃）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 式中、Ｒは低級アルキルであり；R1は水素ま
たは基―Ｃ（R2，R3，R4）であり；R2及びR4は
水素、アリール、アラルキルまたは低級アルキル
であり；そしてR3はアリールである、 で示される化合物、そのエナンチオマー及びラセ
ミ体を製造するにあたり、式 式中、R5は低級アルキルである、 で示される化合物を式 式中、R2，R3及びR4は上記のとおりである、 で示される化合物またはその塩と反応させ、得ら
れる式 式中、R2，R3及びR4は上記のとおりである、 で示される化合物を適当な還元剤で処理すること
により還元し、得られる式 式中、R2，R3及びR4は上記のとおりである、 で示される化合物を式 式中、Ｘはハロゲンであり；そしてＲは上記の
とおりである、 で示されるハロギ酸エステルと反応させて式 式中、Ｒ，R2，R3及びR4は上記のとおりであ
る、 で示される化合物に変え、さらに該化合物を還元
剤で処理することにより式 式中、Ｒ，R2，R3及びR4は上記のとおりであ
る、 で示される化合物に変え、次いで該化合物を酸触
媒の存在下にメタノールと反応させて、R1が基
―Ｃ（R2，R3，R4）を表わす一般式で示される
化合物またはそのエナンチオマーもしくはラセミ
体を生成せしめ、そして必要に応じて、得られる
化合物を水素添加分解してR1が水素である一般
式で示される化合物またはそのエナンチオマー
もしくはラセミ体を生成せしめることを特徴とす
る前記一般式で示される化合物、そのエナンチ
オマー及びラセミ体の製造方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/060,261 US4252964A (en) | 1979-07-25 | 1979-07-25 | Furo[3,2-C]isoxazol-5-ones |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5620584A JPS5620584A (en) | 1981-02-26 |
| JPH0140839B2 true JPH0140839B2 (ja) | 1989-08-31 |
Family
ID=22028392
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9998980A Granted JPS5620584A (en) | 1979-07-25 | 1980-07-23 | Novel oxygenncontaining heterocyclic compound |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4252964A (ja) |
| EP (1) | EP0023663B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5620584A (ja) |
| AT (1) | ATE7500T1 (ja) |
| DE (1) | DE3067837D1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5120836A (en) * | 1990-12-07 | 1992-06-09 | Hawaiian Sugar Planter's Association | 6,6'-diamino-6,6'-dideoxy-1',2,3,3',4,4'-hexa-O-methylsucrose |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4024333A (en) * | 1976-06-22 | 1977-05-17 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare | Synthesis of daunosamine hydrochloride from a D-mannose starting material |
| DE2752115A1 (de) * | 1976-11-24 | 1978-06-01 | Farmaceutici Italia | Antitumorglycoside und verfahren zu deren herstellung |
-
1979
- 1979-07-25 US US06/060,261 patent/US4252964A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-07-22 AT AT80104299T patent/ATE7500T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-22 DE DE8080104299T patent/DE3067837D1/de not_active Expired
- 1980-07-22 EP EP80104299A patent/EP0023663B1/de not_active Expired
- 1980-07-23 JP JP9998980A patent/JPS5620584A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4252964A (en) | 1981-02-24 |
| ATE7500T1 (de) | 1984-06-15 |
| EP0023663B1 (de) | 1984-05-16 |
| DE3067837D1 (en) | 1984-06-20 |
| EP0023663A3 (en) | 1981-04-22 |
| JPS5620584A (en) | 1981-02-26 |
| EP0023663A2 (de) | 1981-02-11 |
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