JPH0142272B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なチアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミ
ジン類、その製法に関する。更に詳しくは、６位
が酸素原子または硫黄原子で置換された新規なチ
アゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン類、それらの製
造法に関する。 従来、チアゾロピリミジン類としては、２−ア
ミノチアゾリンとマロン酸ジエチル類とから得ら
れる下記式 〔ここで、Ｒは水素原子又はエチル基であり、そ
してR¹はＲが水素原子の場合、メチル基、エチ
ル基、iso−プロピル基、フエニル基、又はベン
ジル基であり、Ｒがエチル基の場合、エチル基、
isoプロピル基、ｎ−ブチル基、フエニル基又は
ベンジル基である。〕 で表わされる６−モノ−または６，６−ジ置換−
5H−２，３，６，７−テトラヒドロ−５，７−
ジオキソチアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジンが知
られている（Journal of American Chemical
Society、Vol64、1942、pages2709−2712）。 この文献には上記チアゾロピリミジン類が催眠
作用または麻酔作用を有することが期待されると
記載されている。 また特開昭55−64591号公報には 下記式 〔式中、Ｒは置換又は非置換の脂環式基、置換フ
エニル基、置換アラアルキル基又は炭素数８以上
の非置換アルキル基を表わす。〕 で表わされるチアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン
誘導体が記載されている。 さらに、特開昭55−66592号公報には、下記式 〔式中、R₁は置換又は非置換の脂環式基、置換
又は非置換のフエニル基、又は置換又は非置換の
aralthylを表わし、R₂は低級アルキル基を表わ
し、点線は実線と協同して一重結合又は二重結合
を表わす。〕 で表わされる７−アルコキシチアゾロ〔３，２−
ａ〕ピリミジン誘導体が記載されている。 さらに特開昭57−130988号公報には、下記式 〔式中、R¹は水素原子、置換又は非置換の炭素
数１〜10の鎖状アルキル基、置換又は非置換の炭
素数３〜10の脂環式基、置換又は非置換のフエニ
ル基、あるいは置換又は非置換のアラアルキル基
を表わす。R²は炭素数１〜10のアルキル基を表
わし、R¹が水素原子、又は置換又は非置換の炭
素数１〜10の鎖状アルキル基のときのみR²はア
シル基をも表わす。〕 で表わされるチアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン
−１−オキシド誘導体が記載されている。 また特開昭57−67585号公報には、 下記式 〔ここで、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、低級ア
ルキル基又は低級アルキルオキシ基を表わす。〕 で表わされるチアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン
誘導体が記載されている。 上記４つの公開公報には、上記の如きチアゾロ
〔３，２−ａ〕ピリミジン誘導体が、遅延型アレ
ルギー試験によつて評価して免疫調節体用、特に
免疫促進体用を有することが開示されている。 本発明者は、上記の４つの一般式で表わされる
チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン誘導体の骨格
の６位に相当する炭素原子に結合している原子
を、炭素原子または窒素原子から酸素原子または
硫黄原子に変え、全く新しいチアゾロ〔３，２−
ａ〕ピリミジン誘導体を合成し、その薬理作用を
検討したところ、これらの化合物には免疫系を刺
激、賦活化する作用があり、それ故自己免疫疾患
あるいは悪性腫瘍の治療あるいは感染の防衛に極
めて有用であることを見出し、本発明に到達した
ものである。 すなわち本発明は下記式〔〕 〔ここで、Ａは酸素原子または硫黄原子を表わ
し、R₁はハロゲン原子で置換されたもしくは非
置換のアリール基、ハロゲン原子もしくはC₁〜
C₄アルコキシ基で置換されたもしくは非置換の
アラルキル基、炭素数１〜６のC₁〜C₃アルコキ
シ基で置換されたもしくは非置換のアルキル基ま
たは炭素数３〜８の非置換のシクロアルキル基を
表わし点線を含む部分の結合は一重結合または二
重結合を表わす。〕 で表わされるチアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン
類およびそのエノール誘導体から選ばれるチアゾ
ロ〔３，２−ａ〕ピリミジン類、その製造法であ
る。 上記式［］において、R¹はハロゲン原子で
置換されたもしくは非置換のアリール基、ハロゲ
ン原子もしくはC₁〜C₄アルコキシ基で置換され
たもしくは非置換のアラアルキル基、炭素数１〜
６のC₁〜C₃アルコキシ基で置換されたもしくは
非置換のアルキル基または炭素数３〜８の非置換
のシクロアルキル基を表わす。ここでハロゲン原
子で置換されたもしくは非置換のアリール基とし
ては、例えばフツ素、塩素、臭素などのハロゲン
原子で置換されたもしくは非置換のフエニル基ま
たはナフチル基を好ましいものとして挙げること
ができる。特に好ましくはハロゲン原子で置換さ
れたもしくは非置換のフエニル基またはナフチル
基を挙げることができる。 上記ハロゲン原子もしくはC₁〜C₄のアルコキ
シ基で置換されたもしくは非置換のアラアルキル
基のアラアルキル基としては、例えばベンジル
基、フエネチル基、フエニルプロピル基等をあげ
ることができる。 またハロゲン原子としては、フツ素、塩素、臭
素など、C₁〜C₄アルコキシ基としては、メトキ
シ、エトシキ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシな
どを挙げることができる。特にハロゲン原子もし
くはC₁〜C₄アルコキシ基で置換されたもしくは
非置換のベンジル基が好ましい。 炭素数１〜６のC₁〜C₃アルコキシ基で置換さ
れたもしくは非置換のアルキル基のアルキル基と
しては例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、
iso−プロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、ｔ−
ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等を挙げる
ことができる。C₁〜C₃のアルコキシ基としては、
メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、iso−プ
ロポキシなどを挙げることができる。特にC₁〜
C₃アルコキシ基で置換されたもしくは非置換の
エチル基またはiso−プロピル基が好ましい。 上記の炭素数３〜８の非置換のシクロアルキル
基としては、飽和又は不飽和のいずれであつても
よく、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シ
クロペンテニル、シクロヘキセニル等を挙げるこ
とができる。これらのうちC₅〜C₆のシクロアル
キル基、特にシクロペンチル、シクロヘキシルが
好ましい。 上記式〔〕において、Ａは酸素原子または硫
黄原子を表わす。また点線を含む部分の結合は一
重結合又は二重結合を表わす。 上記式〔〕のチアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミ
ジン類の好ましい具体例としては以下のものを挙
げることができる。 （100）、5H−２，３，６，７−テトラヒドロ−
５，７−ジオキソ−６−フエノキシチアゾロ
〔３，２−ａ〕ピリミジン （102）、６−ｐ−クロルフエノキシ−5H−２，
３，６，７−テトラヒドロ−５，７−ジオキソ
チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン （104）、5H−２，３，６，７−テトラヒドロ−
６−β−ナフチルオキシ−５，７−ジオキソチ
アゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン （106）、６−ベンジルオキシ−5H−２，３，６，
７−テトラヒドロ−５，７−ジオキソチアゾロ
〔３，２−ａ〕ピリミジン （108）、5H−２，３，６，７−テトラヒドロ−
６−ｐ−メトキシベンジルオキシ−５，７−ジ
オキソチアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン （110）、６−sec−ブチルオキシ−5H−２，３，
６，７−テトラヒドロ−５，７−ジオキソチア
ゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン （112）、６−シクロヘキシルオキシ−5H−２，
３，６，７−テトラヒドロ−５，７−ジオキソ
チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン （114）、６−（２−エトキシエチルオキシ）−5H
−２，３，６，７−テトラヒドロ−５，７−ジ
オキソチアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン （116）、６−ｐ−クロルフエニルチオ−5H−２，
３，６，７−テトラヒドロ−５，７−ジオキソ
チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン （118）、5H−６，７−ジヒドロ−５，７−ジオ
キソ−６−フエノキシチアゾロ〔３，２−ａ〕
ピリミジン 本発明の上記一般式〔〕で表わされるチアゾ
ロ〔３，２−ａ〕ピリミジン類は本発明によれ
ば、 下記一般式 〔ここでＡおよびR¹の定義は上記式〔〕に同
じであり、R³およびR⁴は同一もしくは異なりC₁
〜C₄のアルキル基である。〕 で表わされるマロン酸誘導体を２−アミノチアゾ
リンもしくは２−アミノチアゾールと、(a)加熱下
で縮合環化反応せしめるか又は、(b)アルカリ金属
アルコキシドの存在下に縮合反応せしめ、次いで
得られたエノールのアルカリ金属塩を酸により中
和することによつて製造することができる。 上記式〔〕におけるＡおよびR¹の定義は式
〔〕におけると同じである。R³およびR⁴は同一
もしくは異なり、C₁〜C₄のアルキル基であり、
例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、iso−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチルを
をあげることができる。このうちR³とR⁴が共に
メチル又はエチルであるのが好ましい。 かかるマロン酸誘導体〔〕は相当するハロゲ
ン化マロン酸ジエステル、好ましくはブロムマロ
ン酸ジエステル、又はクロルマロン酸ジエステル
と(a)相当するアルコールまたはチオールとを有機
溶媒例えばアセトン中で塩基例えば炭酸カリウム
の存在下加熱反応せしめるかまたは(b)相当するア
ルコールまたはチオールのアルカリ金属塩と極性
溶媒、例えばエタノール中で加熱反応せしめるこ
とによつて製造することができる。また、これと
は別に(c)相当するアルコールまたはチオールのア
ルカリ金属塩とハロゲン化酢酸を有機溶媒、例え
ばベンゼン、トルエン中で加熱反応せしめ、次い
で得られた生成物をエステル化し、更にこの置換
酢酸エステルに対して塩基、例えばリチウムジイ
ソプロピルアミン、水素化ナトリウム、水素化カ
リウムなどの存在下、クロルギ酸エステルを反応
させることによつても製造することができる。こ
の製造法は例えばJournal of Organie
Chemistry Vol39、2115（1974）に記載されてい
る。 他方の出発原料としては、下記式 で表わされる２−アミノチアゾリンと下記式 で表わされる２−アミノチアゾールが使用され
る。 本発明方法は上記マロン酸誘導体〔〕と２−
アミノチアゾリンまたは２−アミノチアゾールと
を縮合環化反応せしめることにより行なわれる。
縮合環化反応はマロン酸誘導体と２−アミノチア
ゾリンまたは２−アミノチアゾールとの等モル反
応である。本発明方法によれば、好ましくはマロ
ン酸誘導体１モルに対して約0.8〜1.2モルの２−
アミノチアゾリンもしくは２−アミノチアゾール
を用いる。 縮合環化反応は(a)加熱下に行なうことができ、
また(b)アルカリ金属アルコキシドの存在下に行な
うこともできる。好ましくは加熱下に行なわれ
る。アルカリ金属アルコキシドの存在下に反応を
行なつた場合には、縮合環化反応生成物がエノー
ル体のアルカリ金属塩となつて得られる為、次い
で酸により中和する必要がある。 加熱下に行なう縮合環化反応は好ましくは不活
性有機溶媒の存在下に行なわれる。不活性有機溶
媒としては非プロトン性不活性有機溶媒を用いる
のが有利である。かかる不活性有機溶媒として
は、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クメ
ン、シメン、テトラリン、デカリン、ジエチレン
グリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコ
ールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジ
ブチルエーテル、ジフエニルエーテル、ジメチル
スルホキシド、ジメチルホルムアミド、ニトロベ
ンゼンの如き、非プロトン性不活性有機溶媒、あ
るいはエタノール、ブタノールの如き、C₁〜C₄
の低級アルコール等が挙げられる。 かかる不活性有機溶媒は、使用するマロン酸誘
導体〔〕および２−アミノチアゾリンまたは２
−アミノチアゾールの総量に対し約１〜約50重量
倍、特に約２〜約20重量倍で好ましく用いられ
る。 反応温度、反応時間は使用する出発原料の種
類、溶媒使用の有無、使用する溶媒の種類によつ
て異なる。通常80〜320℃で１分間〜48時間、特
に100〜300℃で10分間〜24時間の範囲で好ましく
実施される。 反応は常圧〜加圧下で行なうことができる。反
応溶媒として低級アルコールを用いる場合には、
反応温度を高めるために加圧下で行なうのが好ま
しい。 上記手順による縮合環化反応により生成する反
応生成物は上記式〔〕で表わされるチアゾロ
〔３，２−ａ〕ピリミジン類である。この反応生
成物の反応混合物からの単離精製は、再結晶、ク
ロマトグラフイー、抽出分離等の通常の方法によ
つて容易に行なうことができる。 一方、縮合環化反応を触媒としてのアルカリ金
属アルコキシドの存在下で行なう場合には比較的
低い温度で反応を実施することができる。 アルカリ金属アルコキシドとしては、リチウ
ム、ナトリウム又はカリウムのC₁〜C₄アルコキ
シドが好ましく用いられる。かかるアルカリ金属
アルコキサイドとしては、例えばリチウムメトキ
シド、リチウムエトキシド、リチウムプロポキシ
ド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、ナトリウムプロポキシド、ナトリウムイソプ
ロポキシド、ナトリウムブトキシド、ナトリウム
イソブトキシド、ナトリウムsec−ブトキシド、
ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムメトキシ
ド、カリウムエトキシド、カリウムプロポキシ
ド、カリウムイソプロポキシド、カリウムブトキ
シド、カリウムイソブトキシド、カリウムｔ−ブ
トキシド等が挙げられる。特にナトリウムメトキ
シド、ナトリウムエトキシド等が好ましく用いら
れる。 かかるアルカリ金属アルコキシドは、通常使用
するマロン酸誘導体１モルに対し１〜10モル、好
ましくは１〜２モルの範囲で用いることができ
る。 縮合環化反応をかかるアルカリ金属アルコキシ
ドの存在下で実施する場合には、反応溶媒として
はC₁〜C₄の低級アルコールが好ましく用いられ
るかかる低級アルコールとしては、例えばメタノ
ール、エタノール、プロパノール、イソプロパノ
ール、ブタノール、イソブタノール、sec−ブタ
ノール、ｔ−ブタノール等の低級アルコール等を
挙げることができる。反応溶媒としては、この他
にC₁〜C₄低級アルコールと他の不活性有機溶媒
（例えば上述した非プロトン性不活性溶媒）との
混合物を使用することもできる。反応溶媒は、使
用するマロン酸誘導体および２−アミノチアゾリ
ンまたは２−アミノチアゾールの総量に対し、通
常１〜50重量倍、好ましくは２〜10重量倍で用い
られる。 反応時間、反応温度は出発原料、使用する溶
媒、使用するアルカリ金属アルコキサイドの種類
等によつて異なるが、反応は通常、40〜150℃で
30分間〜72時間、さらに好ましくは60〜120℃で
１時間〜８時間行なわれる。反応は常圧〜加圧下
で行なうことができる。 実際に反応を行なう際の手順としては、上記し
た低級アルコール類にナトリウム等のアルカリ金
属を加え、アルカリ金属アルコキシドの低級アル
コール溶液を調製し、次いでこの中に上記式
〔〕のマロン酸誘導体及び２−アミノチアゾリ
ンまたは２−アミノチアゾールを加えて縮合環化
反応を行なうのが好ましい。 アルカリ金属アルコキシドを用いる上記縮合反
応により生成する反応生成物は、エノール体のア
ルカリ金属塩である。このエノール塩は次いで酸
により中和されることにより上記式〔〕で表わ
されるチアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン類を与
える。かかる中和反応は、縮合反応により得られ
た反応混合物中に中和反応に必要とされる所定量
の酸を加えるか、あるいは反応混合物からエノー
ル体のアルカリ金属塩を単離したのち、例えば水
中で所定量の酸を加えて行なうこともできる。 酸としては、種々の無機酸、有機スルホン酸、
有機カルボン酸を用いることができる。好ましく
は無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸などの鉱酸、
酢酸などの有機カルボン酸が用いられる。 かくして得られる生成物は、再結晶、クロマト
グラフイー、抽出分離等の通常の手段によつて単
離精製される。 次に本発明をより詳しく説明するために実施例
を記載するが本発明はもとよりこれらに限定され
るものではない。 実施例 １ (i) フエノキシマロン酸ジエチルの合成 フエノール7.1ｇ、ブロムマロン酸ジエチル
20.6ｇ、炭酸カリウム10.4ｇ、アセトン75mlを
混合し、16時間攪拌加熱還流した。放冷後、固
体を過によつて除き、液を減圧留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーによつて精製すると、ベンゼン−ｎ−ヘ
キサン（２：１）混合溶媒溶出部にフエノキシ
マロン酸ジエチル7.4ｇ（収率：39％）を得た。
このものの物性値は以下の通りであつた。 NMR（δ^CCl4 _TMS）； 1.23（6H、ｔ、Ｊ＝８Hz）、4.20（4H、ｑ、
Ｊ＝８Hz）、5.05（1H、ｓ）、6.7〜7.4（5H、
ｍ） (ii) 5H−２，３，６，７−テトラヒドロ−５，
７−ジオキソ−６−フエノキシチアゾロ〔３，
２−ａ〕ピリミジン（100）の合成 金属ナトリウム0.35ｇを無水エタノール10ml
に溶解し、そこにフエノキシマロン酸ジエチル
1.9ｇ、次いで２−アミノチアゾリン0.77ｇを
加え、攪拌しながら３時間加熱還流した。 溶媒を減圧留去したのち、水に残渣を溶解
し、希塩酸を加え、PHを４前後にする。析出し
た固体を過し、十分水洗したのち、エタノー
ルを溶媒として再結晶すると、5H−２，３，
６，７−テトラヒドロ−５，７−ジオキソ−６
−フエノキシチアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジ
ン（100）0.80ｇ（収率：40％）が得られた。
このものの物性値は以下の通りであつた。 融点（mp）；250.0〜252.8℃ IR（ν^KBr _nax）cm^-1； 3470（br）、3200〜2150（エノール）、1650、
1570、1522、1390 NMR（δ^DMSO-D6 _TMS）ppm； 36.0（2H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、4.36（2H、ｔ、
Ｊ＝７Hz）、6.8〜7.5（5H、ｍ）、10.5〜12.0
（1H、br、D₂Oで消失） 実施例 ２ (1) ｐ−クロルフエノキシマロン酸ジエチルの合
成 ｐ−クロルフエノール3.86ｇ、ブロムマロン
酸ジエチル7.92ｇ、炭酸カリウム4.15ｇ、アセ
トン30mlを用い、実施例１の(i)と同様の反応、
後処理、精製を行ない、ｐ−クロルフエノキシ
マロン酸ジエチル2.40ｇ（収率：27.9％）を得
た。このものの物性値は以下の通りであつた。 NMR（δ^CDCl3 _TMS）； 1.25（6H、ｔ、Ｊ＝８Hz）、4.25（4H、ｑ、
Ｊ＝８Hz）、5.03（1H、ｓ）、6.8〜7.5（4H、
ｍ） (2) ６−ｐ−クロルフエノキシ−5H−２，３，
６，７−テトラヒドロ−５，７−ジオキソチア
ゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン（102）の合成 金属ナトリウム1.61ｇ、ｐ−クロルフエノキ
シマロン酸ジエチル10.1ｇ、２−アミノチアゾ
リン3.60ｇ、無水エタノール100mlを用い実施
例１(2)と同様の操作を行なつたところ、６−ｐ
−クロルフエノキシ−5H−２，３，６，７−
テトラヒドロ−５，７−ジオキソチアゾロ
〔３，２−ａ〕ピリミジン（102）3.31ｇ（収
率：30％）が得られた。このものの物性値は以
下の通りであつた。 融点（mp）；241.0〜243.8℃ IR（ν^KBr _nax）cm^-1； 3450（br）、3100〜2100（エノール）、1642、
1573、1522 NMR（δ^DMSO-D6 _TMS）ppm； 3.60（2H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、4.45（2H、ｔ、
Ｊ＝７Hz）、6.8〜7.5（4H、ｍ）、10.5〜12.0
（1H、br、D₂Oで消失） 実施例 ３ (1) β−ナフチルオキシマロン酸ジエチルの合成 β−ナフトール7.65ｇ、ブロムマロン酸ジエ
チル14.0ｇ、炭酸カリウム7.33ｇ、アセトン50
mlを用い、実施例１(1)と同様の操作を行なつ
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイーによつて精製すると、ベンゼン溶出
部にβ−ナフチルオキシマロン酸ジエチル7.1
ｇ（収率：44％）を得た。このものの物性値は
以下の通りであつた。 NMR（δ^CDCl3 _TMS）； 1.22（6H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、4.20（4H、ｔ、
Ｊ＝７Hz）、5.18（1H、ｓ）、6.9〜7.8（7H、
ｍ） (2) 5H−２，３，６，７−テトラヒドロ−６−
β−ナフチルオキシ−５，７−ジオキソチアゾ
ロ〔３，２−ａ〕ピリミジン（104）の合成 金属ナトリウム0.47ｇ、β−ナフチルオキシ
マロン酸ジエチル3.96ｇ、２−アミノチアゾリ
ン1.48ｇ、無水エタノール70mlを用い、実施例
１(2)と同様の操作を施こした。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーによつて
精製するとクロロホルム−メタノール（19：
１）の混合溶媒溶出部に、5H−２，３，６，
７−テトラヒドロ−６−β−ナフチルオキシ−
５，７−ジオキソチアゾロ〔３，２−ａ〕ピリ
ミジン（104）0.89ｇ（収率：20％）を得た。
このものの物性値は以下の通りであつた。 融点（mp）；220℃（分解） IR（ν^KBr _nax）cm^-1； 3450（br）、3100〜2000（エノール）、1640、
1565、1520 NMR（δ^DDCl3 _TMS）ppm； 3.50（2H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、4.41（2H、ｔ、
Ｊ＝７Hz）、7.0〜8.0（7H、ｍ）、10.5〜12.0
（1H、br、D₂Oで消失） 実施例 ４ (1) ベンジルオキシマロン酸ジエチルの合成 (1‐a) ベンジルオキシ酢酸の合成 金属ナトリウム5.00ｇとベンジルアルコー
ル33.3ｇと無水ベンゼン85mlを混合し、２時
間攪拌、加熱還流させた。ここにクロル酢酸
9.45ｇを加え、更に１時間攪拌、加熱還流さ
せた。反応液を放冷させ、水50mlを加えた
後、濃塩酸19mlで中和させた。ベンゼン層を
分取し、水層を酢酸エチルで抽し、有機層を
併せて水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し溶
媒を減圧留去した。残渣を減圧蒸留し、ベン
ジルオキシ酢酸7.16ｇ（収率：43％）を得
た。 蒸留条件：圧力0.75Torr、 沸点128〜132℃ (1‐b) ベンジルオキシ酢酸エチルの合成 ベンジルオキシ酢酸7.16ｇ、エタノール30
ml、濃硫酸２滴を混合し攪拌しながら６時間
加熱還流させた。反応液を水にあけ、酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル層を飽和重曹水
で、次いで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥した後、溶媒を減圧留去してベンジルオキ
シ酢酸エチル7.19ｇ（収率：85.9％）を得
た。 (1‐c) ベンジルオキシマロン酸ジエチルの合成 無水テトラヒドロフラン10mlを０℃に冷却
し、ここにジイソプロピルアミン1.01ｇの無
水テトラヒドロフラン３ml溶液を、次いでｎ
−ブチルリチウム0.01mol相当分を加えて０
℃のまま15分攪拌した。これを−70℃に冷却
し、ここにベンジルオキシ酢酸エチル1.94ｇ
の無水テトラヒドロフラン溶液を加えて10分
間攪拌した。ここにクロル炭酸エチル1.09ｇ
の無水テトラヒドロフラン３ml溶液を加え、
−70℃で25分間攪拌した。飽和塩化アンモニ
ウム水溶液で反応を止めエーテル抽出をし
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーによつて精製すると、ｎ−ヘキ
サン−酢酸エチル（12：１）の混合溶媒溶出
部にベンジルオキシマロン酸ジエチル0.71ｇ
（収率：26.7％）を得た。このものの物性値
は以下の通りであつた。 NMR（δ^CDCl3 _TMS）ppm； 1.24（6H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、4.21（4H、
ｑ、Ｊ＝７Hz）、4.53（1H、ｓ）、4.70（2H、
ｓ）、7.33（5H、br、ｓ） (2) ６−ベンジルオキシ−5H−２，３，６，７
−テトラヒドロ−５，７−ジオキソチアゾロ
〔３，２−ａ〕ピリミジン（106）の合成 金属ナトリウム90mg、ベンジルオキシマロン
酸ジエチル0.71ｇ、２−アミノチアゾリン0.33
ｇ、無水エタノール５mlを用いて実施例１(2)と
同様の操作で６−ベンジルオキシ−5H−２，
３，６，７−テトラヒドロ−５，７−ジオキソ
チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリジン（106）0.33
ｇ（収率：44％）を得た。このものの物性値は
以下の通りであつた。 NMR（δ^{CDCl3-DMSO-D6} _TMS）ppm； 3.45（2H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、4.40（2H、ｔ、
Ｊ＝７Hz）、4.75（2H、ｓ）、〜7.40（5H、br、
ｓ）、10.5〜12.0（1H、br、D₂Oで消失） 実施例 ５ (1) ｐ−メトキシベンジルマロン酸ジエチル 金属ナトリウム5.1ｇ、ｐ−メトキシベンジ
ルアルコール40.1ｇ、クロル酢酸9.5ｇを出発
原料として実施例４(1)と同様の操作を行ない、
ｐ−メトキシベンジルマロン酸ジエチル0.63ｇ
（収率：27％）を得た。このものの物性値は以
下の通りである。 NMR（δ^CDCl3 _TMS）ppm； 1.25（6H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、3.75（3H、ｓ）、
4.20（4H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、4.45（1H、ｓ）、
4.60（2H、ｓ）、6.73〜7.33（4H、ｍ） (2) 5H−２，３，６，７−テトラヒドロ−６−
ｐ−メトキシベンジルオキシ−５，７−ジオキ
ソチアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン（108）
の合成 金属ナトリウム80mg、ｐ−メトキシベンジル
マロン酸ジエチル0.63ｇ、２−アミノチアゾリ
ン0.26ｇ、無水エタノール５mlを用いて実施例
１(2)と同様の操作を行ない、5H−２，３，６，
７−テトラヒドロ−６−ｐ−メトキシベンジル
オキシ−５，７−ジオキソチアゾロ〔３，２−
ａ〕ピリミジン（108）0.07ｇ（収率：10％）
を得た。このものの物性値は以下の通りであ
る。 NMR（δ^{CDCl3-DMSO-D6} _TMS）ppm； 3.40（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、3.80（3H、ｓ）、
4.45（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、4.63（2H、ｓ）、
6.75〜7.40（4H、ｍ）、10.5〜12.0（1H、br、
D₂Oで消失） 実施例 ６ (1) sec−ブチルオキシマロン酸ジエチルの合成 金属ナトリウム8.4ｇ、sec−ブタノール180
ml、クロル酢酸15.7ｇを用いて実施例４(1)と同
様の操作を行ない、sec−ブチルオキシマロン
酸ジエチル5.8ｇ（収率：27％）を得た。この
ものの物性値は以下の通りであつた。 沸点；115〜120℃ NMR（δ^CDCl3 _TMS）ppm； 0.91（6H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、1.25（6H、ｔ、
Ｊ＝８Hz）、1.5〜2.2（1H、ｍ）、3.33（2H、
ｄ、Ｊ＝６Hz）、4.24（4H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、
4.33（1H、ｓ） (2) ６−sec−ブチルオキシ−5H−２，３，６，
７−テトラヒドロ−５，７−ジオキソチアゾロ
〔３，２−ａ〕ピリミジン（110）の合成 金属ナトリウム0.69ｇ、sec−ブチルオキシ
マロン酸ジエチル5.49ｇ、２−アミノチアゾリ
ン2.12および無水エタノール25mlを用いて実施
例１(2)と同様の操作を行ない６−sec−ブチル
オキシ−5H−２，３，６，７−テトラヒドロ
−５，７−ジオキソチアゾロ〔３，２−ａ〕ピ
リミジン（110）1.35ｇ（収率：28％）を得た。
このものの物性値は以下の通りであつた。 融点（mp）；181.5〜183.5℃ IR（ν^KBr _nax）cm^-1； 3450（br）、3300〜2100（エノール）、1640
（肩）、1605、1535、1407、1295 NMR（δ^CDCl3 _TMS）ppm； 0.97（6H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、1.6〜2.3（1H、
ｍ）、3.48（2H、ｔ、Ｊ＝８Hz）、3.77（2H、
ｄ、Ｊ＝６Hz）、4.42（2H、ｔ、Ｊ＝８Hz）、
10.5〜12.0（1H、br、D₂Oで消失） 実施例 ７ (1) シクロヘキシルオキシマロン酸ジエチルの合
成 金属ナトリウム5.06ｇとシクロヘキサノール
69.0ｇ、クロル酢酸9.45ｇを出発原料として実
施例４(1)と同様の操作を行ない、シクロヘキシ
ルオキシマロン酸ジエチル1.25ｇ（収率：32
％）を得た。このものの物性値は以下の通りで
ある。 NMR（δ^CDCl3 _TMS）ppm； 1.24（6H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、0.9〜2.3（10H、
ｍ）、3.2〜3.6（1H、br）、4.23（4H、ｑ、Ｊ
＝７Hz）、4.53（1H、ｓ） (2) ６−シクロヘキシルオキシ−5H−２，３，
６，７−ジオキソチアゾロ〔３，２−ａ〕ピリ
ミジン（112）の合成 金属ナトリウム0.14ｇ、シクロヘキシルオキ
シマロン酸ジエチル1.25ｇ、２−アミノチアゾ
リン0.52ｇ、無水エタノール20mlを用いて、実
施例１(2)と同様の操作を行ない、６−シクロヘ
キシルオキシ−5H−２，３，６，７−テトラ
ヒドロ−５，７−ジオキソチアゾロ〔３，２−
ａ〕ピリミジン（112）0.11ｇ（収率：９％）
を得た。このものの物性値は以下の通りであつ
た。 融点（mp）；231.5〜233.5℃ IR（ν^KBr _nax）cm^-1； 3450（br）、3100〜2050（エノール）、1670、
1625、1535、1448、1435、1400 NMR（δ^CDCl3 _TMS）^+DMSO-D6 _ppn； 0.85〜2.1（10H、ｍ）、3.47（2H、ｔ、Ｊ＝
７Hz）、3.7〜4.1（1H、ｍ）、4.35（2H、ｔ、
Ｊ＝７Hz）、10.5〜12.0（1H、br、D₂Oで消
失） 実施例 ８ (1) ２−エトキシエチルオキシマロン酸ジエチル
の合成 水素化ナトリウム6.6ｇをベンゼン80mlに懸
濁させ、ここにエチルセロソルブ27.9ｇをゆつ
くり加えた。次いでクロル酢酸1.19ｇを滴下
し、３時間加熱還流させた。水100mlと濃塩酸
を加えて中和し、ベンゼン層を分取した。これ
を水洗し、乾燥後、濃縮して２−エトキシエチ
ルオキシ酢酸3.4ｇ（収率：45％）を得た。こ
の２−エトキシエチルオキシ酢酸を用い実施例
４（１−ｂ）、（１−ｃ）と同様の操作を行ない、
２−エトキシエチルオキシマロン酸ジエチル
1.2ｇ（全収率：７％）を得た。このものの物
性値は以下の通りであつた。 NMR（δ^CDCl3 _TMS）ppm； 1.30（6H、ｔ、Ｊ＝８Hz）、1.60（3H、ｔ、
Ｊ＝８Hz）、3.3〜4.0（6H、ｍ）、４ 4.30
（4H、ｑ、Ｊ＝８Hz）、4.65（1H、ｓ） (2) ６−（２−エトキシエチルオキシ）−5H−２，
３，６，７−テトラヒドロ−５，７−ジオキソ
チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン（114）の
合成 金属ナトリウム0.14ｇ、２−エトキシエチル
オキシマロン酸ジエチル1.22ｇ、２−アミノチ
アゾリン0.63ｇおよび無水エタノール４mlを用
いて実施例１(2)と同様の操作をほどこし、６−
（２−エトキシエチルオキシ）−5H−２，３，
６，７−テトラヒドロ−５，７−ジオキソチア
ゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン（114）0.55ｇ
（収率：43％）を得た。このものの物性値は以
下の通りであつた。 NMR（δ^CDCl3 _TMS）ppm； 1.30（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、3.50（2H、ｔ、
Ｊ＝７Hz）、3.4〜4.3（6H、ｍ）、4.47（2H、
ｔ、Ｊ＝７Hz）、8.70（1H、ｓ） 実施例 ９ (1) ｐ−クロルフエニルチオマロン酸ジエチルの
合成 金属ナトリウム1.75ｇをエタノール100mlに
溶解させ、ここにｐ−クロルチオフエノール
11.0ｇを加え1.5時間加熱還流させた。放冷後
クロルマロン酸ジエチル15.0ｇを加え25℃で12
時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、
水洗、乾燥し溶媒を減圧留去した。残渣を減圧
蒸留し、ｐ−クロルフエニルチオマロン酸ジエ
チル10.7ｇ（収率：47％）を得た。このものの
物性値は以下の通りであつた。 沸点；140〜155℃（0.7mmHg） NMR（δ^CDCl3 _TMS）ppm； 1.23（6H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、4.20（4H、ｑ、
Ｊ＝７Hz）、4.50（1H、ｓ）、7.15〜7.6（4H、
ｄ−ｄ） (2) ６−ｐ−クロルフエニルチオ−5H−２，３，
６，７−テトラヒドロ−５，７−ジオキソチア
ゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン（116）の合成 ２−アミノチアゾリン0.52ｇ、ｐ−クロルフ
エニルチオマロン酸ジエチル1.52ｇフエニルエ
ーテル２mlを混合し、窒素ガス雰囲気下180℃
で１時間攪拌した。その後反応液をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーによつて精製し、ク
ロロホルム−メタノール（97：３）の混合溶媒
溶出部に６−ｐ−クロルフエニルチオ−5H−
２，３，６，７−テトラヒドロ−５，７−ジオ
キソチアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン（116）
46mg（収率：2.9％）を得た。このものの物性
値は以下の通りである。 IR（ν^KBr _nax）cm^-1； 3700〜2100、1660、1645、1580、1540、
1475、1443 NMR（δ^{CDCl3-DMSO-D6} _TMS）ppm； 3.67（2H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、4.45（2H、ｔ、
Ｊ＝７Hz）、7.33（4H、ｑ、J_AB＝11Hz、J_AA′
or J_BB′＝７Hz）、10.5〜12.0（1H、br、
D₂Oで消失） 実施例 10 5H−６，７−ジヒドロ−５，７−ジオキソ−
６−フエノキシチアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミ
ジン（118）の合成 フエノキシマロン酸ジエチル4.11ｇと２−アミ
ノチアゾール1.73ｇおよびフエニルエーテル５ml
を混合し、窒素ガス雰囲気下180℃で２時間加熱
した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーによつて精製し、塩化メチレン−メタノール
（49：１）の混合溶媒溶出部に5H−６，７−ジヒ
ドロ−５，７−ジオキソ−６−フエノキシチアゾ
ロ〔３，２−ａ〕ピリミジン0.54ｇ（収率：13
％）を得た。このものの物性値は以下の通りであ
つた。 NMR（δ^{CDCl3-DMSO-D6} _TMS）ppm； 7.10（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、7.0〜7.6（5H、
ｍ）、7.50（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、10.5〜12.0
（1H、br、D₂Oで消失） 参考例 １ 遅延型アレルギーの測定 １群５匹のC₃H／He系雄性マウス（７週令）
にヒツジ赤血球５×10⁵細胞を静注して感作した。 被検薬を５％アラビアゴム溶液に懸濁した懸濁
液を感作直後、感作１日、２日、３日後にそれぞ
れ経口投与した。次いで感作４日後、右後跂足蹠
皮内にヒツジ赤血球１×10⁸細胞を注入し、アレ
ルギー反応を誘発せしめた。 アレルギー誘発24時間後、足の肥厚をマイクロ
メーターで計測し、この値よりヒツジ赤血球１×
10⁸細胞注入前の値を差し引きfoot pat reaction
（0.1mm）として遅延型アレルギーの測定を行なつ
た。結果は第１表に示した通りである。

【表】 参考例 ２ １錠が次の組成よりなる錠剤を製造した。 活性成分（６−ｐ−クロロフエニルオキシ−5H
−２，３，６，７−テトラヒドロ−５，７−ジオ
キソ〔３，２−ａ〕ピリミジン） 200mg 乳 糖 250mg ジアガイモデンプン 70mg ポリビニルピロリドン 11mg ステアリン酸マグネシウム ５mg 活性成分、乳糖およびジアガイモデンプンを混
合し、これをポリビニルピロリドンの20％エタノ
ール溶液で均等に湿潤させ、2.0mmメツシユのフ
ルイを通し、45℃にて乾燥させ、かつ再び1.5mm
のメツシユのフルイを通した。こうして得た顆粒
をステアリン酸マグネシウムと混和し、錠剤に圧
縮した。 活性成分として、６−ｐ−クロロフエニルオキ
シ−5H−２，３，６，７−テトラヒドロ−５，
７−ジオキソ〔３，２−ａ〕ピリミジンを用い
た。 参考例 ３ １カプセルが次の組成を含有する硬質ゼラチン
カプセルを製造した。 活性成分（６−ｐ−クロロフエニルオキシ−5H
−２，３，６，７−テトラヒドロ−５，７−ジオ
キソ〔３，２−ａ〕ピリミジン） 200mg 微晶セルロース 185mg 無定形珪酸 ５mg 細かく粉末化した形の活性成分、微晶セルロー
ス及び未プレスの無定形珪酸を十分に混合し、硬
質ゼラチンカプセルに詰めた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式［］ 〔式中、Ａは酸素原子または硫黄原子を表わし、
   R¹はハロゲン原子で置換されたもしくは非置換
   のアリール基、ハロゲン原子もしくはC₁〜C₄ア
   ルコキシ基で置換されたもしくは非置換のアラル
   キル基、炭素数１〜６のC₁〜C₃アルコキシ基で
   置換されたもしくは非置換のアルキル基または炭
   素数３〜８の非置換のシクロアルキル基を表わ
   し、点線を含む部分の結合は一重結合または二重
   結合を表わす。〕 で表わされるチアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン
   類。 ２ 上記式［］において、アリール基がフエニ
   ル基またはナフチル基である特許請求の範囲第１
   項記載のチアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン類。 ３ 上記式［］において、アラルキル基がベン
   ジル基である特許請求の範囲第１項記載のチアゾ
   ロ［３，２−ａ］ピリミジン類。 ４ 上記式［］において、アルキル基がエチル
   基またはiso−プロピル基である特許請求の範囲
   第１項記載のチアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン
   類。 ５ 下記一般式［］ 〔式中、Ａは酸素原子または硫黄原子を表わし、
   R¹はハロゲン原子で置換されたもしくは非置換
   のアリール基、ハロゲン原子もしくはC₁〜C₄ア
   ルコキシ基で置換されたもしくは非置換のアラル
   キル基、炭素数１〜６のC₁〜C₃アルコキシ基で
   置換されたもしくは非置換のアルキル基または炭
   素数３〜８の非置換のシクロアルキル基を表わ
   し、R³およびR⁴は同一もしくは異なり炭素数１
   〜４のアルキル基である。〕 で表わされるマロン酸誘導体を２−アミノチアゾ
   リンもしくは２−アミノチアゾールと(a)加熱下に
   縮合環化反応せしめるか、又は(b)アルカリ金属ア
   ルコキシドの存在下に縮合環化反応せしめ、次い
   で得られたエノールのアルカリ金属塩を酸で中和
   することを特徴とする下記一般式［］ 〔ここでＡおよびR¹の定義は上記式［］に同
   じであり、点線を含む部分の結合は一重結合また
   は二重結合を表わす。〕 で表わされるチアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン
   類の製造法。 ６ 上記加熱下の縮合環化反応を不活性有機溶媒
   の存在下に実施する特許請求の範囲第５項記載の
   チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン類の製造法。 ７ 上記加熱下の縮合環化反応を約80〜320℃の
   温度で実施する特許請求の範囲第５項又は第６項
   記載のチアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン類の製
   造法。