JPH0142276B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規な19−デホルミル−23−デマイ
シノイル−23−Ｏ−置換カルバモイルデスマイコ
シン誘導体およびその製法に関する。さらに詳し
くは、本発明は、式 （式中、R₁は置換基を有していてもよいフエニ
ル基、R₂は水素原子または低級アルキル基、R₃
は水素原子または低級アルキル基を示す）で表わ
される化合物またはその塩である。また、本発明
は、式 （式中、R₄は水酸基の保護基を示す）で表わさ
れる化合物を不活性有機溶媒中１，1′−カルボニ
ルジイミダゾールと反応させて23位の水酸基をイ
ミダゾリド化し、得られたイミダゾリド体に式 （式中、R₁、R₂およびR₃は前記と同じ基を意味
する）で表わされるアミンを加熱下反応させ、次
いで2′位および4′位の水酸基の保護基を脱離する
ことを特徴とする化合物〔１〕またはその塩の製
造法である。 上記の塩としては医薬上許容できる塩である。
このような適当な塩としては、塩酸、硫酸、リン
酸などの無機酸との塩、酢酸、プロピオン酸、酒
石酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、アスパラ
ギン酸、グルタミン酸などの有機酸との塩が包含
される。その他の非毒性塩も包含される。 上記の新規化合物〔１〕は、グラム陽性菌およ
びグラム陽性菌に対し強い抗菌力を示し、特にグ
ラム陽性菌に対してはジヨサマイシン、タイロシ
ンよりも遥かに強い抗菌活性を示し、生体内でも
安定であるので、臨床上優れた感染治療効果の期
待される抗菌剤である。また、動物用感染治療
剤、感染予防あるいは生育促進のための飼料添加
剤としても有用である。 本発明で使用される化合物〔３〕は、19−デホ
ルミル−23−デマイシノシルデスマイコシン、即
ち式 で表わされる化合物の2′位および4′位の水酸基を
適当な保護基で保護したものである。 上記の出発物質〔５〕は23−デマイシノシルデ
スマイコシン〔Tetrahedron Letters、4737
（1970）〕を不活性有機溶媒中加熱下
（C₆H₅）₃P〕₃RhClで脱ホルミル化することにより
得られる（特開昭56−55399号）。 上記の適当な保護基としては、アセチル、プロ
ピオニル、ブチリルなどの低級アルカノイル基、
クロロアセチル、ジクロロアセチル トリクロロ
アセチル、トリフルオロアセチルなどのハロゲン
化アセチル基などが挙げられるが、特にアセチル
基が好ましい。 上記化合物〔５〕の2′位および4′位の水酸基の
アセチル基による保護は、化合物〔５〕に不活性
有機溶媒中無水酢酸を反応させることにより行わ
れる。不活性有機溶媒としては、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、ジクロロエタン、アセトンな
どが好ましい。反応は室温で充分に進行する。反
応経過はシリカゲルなどの薄層クロマトグラフイ
ー（TLC）、高速液体クロマトグラフイー
（HPLC）などにより追跡できるので、前記化合
物〔５〕の消失を待つて、適宜反応を終了すれば
よい。反応液から反応生成物〔３〕を採取するに
は、反応液に水を加え、PH８〜9.5のアルカリ性
下非親水性有機溶媒、例えばクロロホルム、ジク
ロロメタン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチ
ル、酢酸ブチルなどで抽出することにより行われ
る。さらに精製を必要とする場合には、シリカゲ
ル、活性アルミナ、吸着樹脂などの吸着剤を用い
て適当な溶媒例えばベンゼン−アセトン系溶媒、
クロロホルム−メタノール系溶媒などで溶出する
カラムクロマトグラフイーにより分離精製するこ
とができる。 化合物〔３〕の23位の水酸基をＯ−置換カルバ
モイル化するには、先ず該水酸基をイミダゾリド
化するのであるが、化合物〔３〕に不活性有機溶
媒中１，1′−カルボニルジイミダゾールを反応さ
せればよい。不活性有機溶媒としては、ジクロロ
メタン、クロロホルム、ジクロロエタンなどのハ
ロゲン化炭化水素系の溶媒が挙げられる。反応は
通常室温下で行われる。反応経過はシリカゲルな
どの薄層クロマトグラフイー（TLC）、高速液体
クロマトグラフイー（HPLC）などにより追跡で
きるので、化合物〔３〕の消失を待つて適宜反応
を終了すればよい。 上記反応により得られたイミダゾリド体は反応
液から単離せずに直接そのまま次の反応、即ちア
ミン〔４〕との反応に使用してもよいし、単離し
てから使用してもよい。イミダゾリド体を単離す
る場合には、反応液を水に注ぎ、水層のPHを８〜
9.5に調節した後、抽出操作を行い、有機溶媒層
から溶媒を留去することにより得られる。イミダ
ゾリド体を単離せずに直接そのままアミン〔４〕
との反応に用いる場合には、化合物〔３〕と１，
1′−カルボニルイミダゾールとの反応は、高沸点
の有機溶媒、例えばジクロロエタンなどを用いる
のが好ましい。 前記アミン〔４〕としては、ベンジルアミン、
α−低級アルキル−ベンジルアミン、例えばα−
メチルベンジルアミン、α−エチルベンジルアミ
ン、Ｎ−低級アルキル−ベンジルアミン、例えば
Ｎ−メチル−ベンジルアミン、Ｎ−エチル−ベン
ジルアミン、Ｎ−低級アルキル−α−低級アルキ
ル−ベンジルアミン、例えばＮ−メチル−α−メ
チルベンジルアミン、Ｎ−メチル−α−エチルベ
ンジルアミン、Ｎ−エチル−α−メチルベンジル
アミンなどが挙げられる。 前記イミダゾリド体とアミン〔４〕との反応
は、不活性有機溶媒中、加熱下で行われる。不活
性有機溶媒としては、ジクロロエタン、ベンゼ
ン、トルエン、ジオキサンなどが挙げられる。加
熱は有機溶媒の沸点またはそれ以下の温度で行わ
れるが、通常70〜90℃程度である。 このようにして得られた23−Ｏ−置換カルバモ
イル体、即ち式 （式中、R₁、R₂、R₃およびR₄は前記と同じ基を
意味する）で表わされる化合物を反応液から採取
するには、反応液に水を加え、PH８〜9.5のアル
カリ性下、非親水性有機溶媒、例えばクロロホル
ム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、メチルイ
ソブチルケトン、酢酸エチル、酢酸ブチルなどで
抽出することにより行われる。さらに精製を必要
とする場合には、シリカゲル、活性アラミナ、吸
着樹脂などの吸着剤を用いて適当な溶媒例えばベ
ンゼン−アセトン系溶媒、クロロホルム−メタノ
ール系溶媒などで溶出するカラムクロマトグラフ
イーにより精製することができる。 次に反応生成物〔２〕の2′位および4′位の水酸
基の保護基、特にアセチル基を脱離化するのであ
るが、この脱離化は含水していてもよい低級アル
コール中で加熱処理することにより行われる。低
級アルコールとしてはメタノール、エタノールな
どが挙げられるが、特にメタノールが好ましい。
上記の脱離化反応はTLC、HPLCなどにより追
跡できるで、反応生成物〔２〕の消失を待つて適
宜反応を終了すればよい。 このようにして得られた日的化合物〔１〕を反
応液から採取するには、低級アルコールを留去
し、PH８〜9.5のアルカリ性下非親水性有機溶媒、
例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロ
エタン、メチルイソブチルトン、酢酸エチル、酢
酸ブチルなどで抽出することにより行われる。さ
らに精製を必要とする場合にはシリカゲル、活性
アルミナ、吸着樹脂などの吸着剤を用いるクロマ
トグラフイーの手段を用いることにより精製する
ことができる。 本発明においては、R₃が水素原子である場合
には、その場合における反応生成物〔２〕は別法
によつても製造される。即ち化合物〔３〕を不活
性有機溶媒中加熱下ビス（トリ低級アルキルチ
ン）オキサイドと反応させて23位の水酸基をトリ
低級アルキルスタニル化し、得られた反応生成物
に式 （式中、R₁およびR₂は前記と同じ基を意味する）
で表わされるイソシアネートを反応させることに
より得られる。 上記の不活性有機溶媒としては、ベンゼン、ト
ルエンなどのベンゼン系溶媒が好ましい。ビス
（トリ低級アルキルチン）オキサイドとしては、
特にビス（トリブチルチン）オキサイドが好まし
い。加熱は溶媒の沸点温度またはそれ以下の温度
で行われるが、通常は80〜110℃の範囲内で行わ
れる。上記反応においては、水が生成するので、
反応溶媒に不溶性の脱水剤、例えばモレキユラー
シーブ（分子節）を添加して反応を行うのが好都
合である。 得られたトリ低級アルキルスタニル体をＯ−置
換カルバモイル化して化合物〔５〕を得るのであ
るが、このカルバモイル化は、使用した脱水剤を
反応液から分離すれば、トリ低級アルキルスタニ
ル体を単離、精製することなく、直接その反応液
に前記式〔６〕で表わされるイソシアネートを加
えて反応させることにより行われる。 前記イソシアネート〔６〕としては、ベンジル
イソシアネート、α−低級アルキルベンジルイソ
シアネート、例えばα−メチルベンジルイソシア
ネート、α−エチルベンジルイソシアネートなど
が挙げられる。これらのフエニル基は前記したと
同様に置換基で置換されていてもよい。 前記のトリ低級アルキルスタニル体とイソシア
ネート〔６〕との反応は通常室温で充分に進行す
る。反応はTLC、HPLCなどにより追跡できる
ので、トリ低級アルキルスタニル体の消失を待つ
て適宜反応を終了すればよい。 このようにして得られた反応生成物〔５〕は前
記と同様に反応液から分離、精製できる。 次に、本発明の目的化合物〔１〕の微生物生育
最少阻止濃度（MIC）を測定した結果は、次表
の通りである。

【表】 次に、参考例および実施例を挙げて本発明の製
造例を具体的に説明する。 尚、参考例および実施例中のRf値は、特記し
ない限り次の担体および展開溶媒を用いるTLC
により測定したものである。 担体；メルク社製DC−Fertigplatten Kiesel
gel60F₂₅₄ Art5715 展開溶媒 ａ；クロロホルム−メタノール（20：１） ｂ；クロロホルム−メタノール−アンモニア水
（150：10：１） ｃ；ヘキサン−ベンゼン−アセチル−酢酸エチル
−メタノール（90：80：25：60：30） 参考例 １ 2′，4′−ジ−Ｏ−アセチル−19−デホルミル−
23−デマイシノシルデスマイコシン 19−デホルミル−23−デマイシノシルデスマイ
コシン1.11ｇ（1.95ｍモル）をジクロロメタン5.5
mlに溶かし、これに無水酢酸0.92ml（9.7ｍモル）
を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液を氷水
にあけ、７％アンモニア水でPH９に調整した後、
クロロホルム20mlで３回抽出した。クロロホルム
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮して
粗製の2′，4′−ジ−Ｏ−アセチル−19−デホルミ
ル−23−デマイシノシルデスマイコシンの紛末を
得た。収量1.16ｇ（収率91％）。これをできるだ
け少量のクロロホルムに溶かし、これをシリカゲ
ル40ｇのカラムにチヤージし、溶出溶媒クロロホ
ルム−メタノール（150：１）を用いるクロマト
グラフイーにより精製して精製品475mgを得た。 TLC；Rf_a＝0.39 実施例 １ 19−デホルミル−23−デマイシノイル−23−Ｏ
−（Ｎ−メチル−ベンジルカルバモイル）−デス
マイコシン 2′，4′−ジ−Ｏ−アセチル−19−デホルミル−
23−デマイシノシルデスマイコシン176.1mg
（0.27ｍモル）および１，1′−カルボニルジイミ
ダゾール52.4mg（0.32ｍモル）をジクロロエタン
2.6mlに溶かし、50℃で1.5時間撹拌した。反応液
を氷水にあけ、水層のPHを1N塩酸で２〜３に調
節した後、クロロホルム20mlを加えて抽出した。
クロロホルム層に水を加え、水層のPHを７％アン
モニア水で９に調節し、洗浄した。クロロホルム
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し
て粗製の2′，4′−ジ−Ｏ−アセチル−19−デホル
ミル−23−デマイシノシル−23−Ｏ−（イミダゾ
ール−１−イル）カルボニル−デスマイコシンの
紛末192.3mgを得た。 TLC；Rf_a＝0.61 上記で得た23−Ｏ−（イミダゾール−１−イル）
カルボニル体とＮ−メチルベンジル0.066ml（1.5
当量）をジクロロエタン2.3mlに溶かし、70℃で
一夜撹拌した。反応液を氷水にあけ、水層を1N
塩酸でPH２〜３に調節し、クロロホルム20mlを加
えて抽出した。クロロホルム層に水を加えて、水
層を７％アンモニアでPH９に調節し、洗浄した。
クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮した。残渣を展開溶媒ヘキサン−ベ
ンゼン−アセトン−酢酸エチル−メタノール
（90：80：25：60：30）を用いる分取シリカゲル
（メルク社製）Art5717、20×20cm、１枚）薄層
クロマトグラフイーにより精製した。Rf_c＝約0.8
附近のスポツトをかき取り、クロロホルム−メタ
ノール（１：１）で溶出した後、溶出液を減圧乾
燥して2′，4′−ジ−Ｏ−アセチル−19−デホルミ
ル−23−デマイシノシル−23−Ｏ−（Ｎ−メチル
−ベンジルカルバモイル）−デスマイコシンの紛
末120.7mgを得た。 TLC；Rf_c＝0.83 上記で得た23−Ｏ−（Ｎ−メチル−ベンジルカ
ルバモイル体110.7mgをメタノール５mlに溶かし、
55℃で一夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣
をクロロホルム50mlに溶かし、水を加えた後、７
％アンモニア水でPH９に調節、洗浄した。クロロ
ホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
減圧乾燥して19−デホルミル−23−デマイシノシ
ル−23−Ｏ−（Ｎ−メチル−ベンジルカルバモイ
ル）−デスマイコシンの紛末を得た。収量95.9mg。 TLC；Rf_b＝0.60 NMR（CDCl₃）δ^TMS _ppn；1.78（br.s.、3H、CH₃−
12）、2.50（s.、6H、（CH₃）₂N）、2.82、2.93（各
s.、計3H、Ｎ−CH₃）、4.22（d.、2H、CH₂−
23）4.29（d.、1H、Ｈ−1′）、4.45（br.s.、3H、−
CH₂C₆H₅）、4.7〜5.2（br.1H、Ｈ−15）、5.65、
5.77（各br.d.、計1H、Ｈ−13）、6.26（br.d.、
1H、Ｈ−10）、7.3〜7.4（6H、−C₆H₅、Ｈ−11） MS（CI）；718（NH⁺）、174 本化合物はNMRの結果、カルバモイル部分で
シンおよびアンチの異性体の混合物であることが
確認された。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中、R₁はフエニル基、R₂は水素原子または
   低級アルキル基、R₃は水素原子または低級アル
   キル基、R₃は水素原子または低級アルキル基で
   示す）で表される化合物またはその塩。 ２ 19−デホルミル−23−デマイシノシル−23−
   Ｏ−ベンジルカルバモイルデスマイコシンまたは
   19−デホルミル−23−デマイシノシル−23−Ｏ−
   （Ｎ−メチルベンジルカルバモイル）−デスマイコ
   シンである特許請求の範囲第１項記載の化合物ま
   たはその塩。 ３ 式 （式中、R₄は水酸基の保護基を示す）で表され
   る化合物を不活性有機溶媒中１，1′−カルボニル
   ジイミダゾールと反応させて23位の水酸基をイミ
   ダゾリド化し、得られたイミダゾリド体に式 （式中、R₁はフエニル基、R₂は水素原子または
   低級アルキル基、R₃は水素原子または低級アル
   キル基を示す）で表わされるアミンを加熱下反応
   させ、次いで2′位および4′位の水酸基の保護基を
   脱離することを特徴とする式 （式中、R₁、R₂およびR₃は前記と同じ基を意味
   する）で表わされる化合物またはその塩の製造
   法。 ４ 水酸基の保護基が低級アルカノイル基である
   特許請求の範囲第３項記載の製造法。 ５ 低級アルカノイル基がアセチル基である特許
   請求の範囲第４項記載の製造法。