JPH0142936B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式（） （式中、R¹は水素原子又は低級アルキル基を、
R²は水素原子又は

【式】を意 味する）で表わされる新規なトランス−４−アミ
ノメチルシクロヘキサンカルボン酸誘導体に関す
るものである。 前記一般式（）で表わされる本発明の化合物
は文献未載の新規化合物であり、抗補体作用、制
ガン作用、抗潰瘍作用、抗血栓作用等の薬理作用
を有し、医薬品として産業上有用な化合物であ
る。 前記一般式（）におけるR¹の低級アルキル
基について更に具体的に説明すると、R¹は炭素
数１〜４からなるメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル又はイソブチル等
の低級アルキル基を意味する。 本発明の化合物（）はトランス−４−アミノ
メチルシクロヘキサンカルボン酸とアミノ酸誘導
体（ロイシン、グリシン、アラニン、バリン等）
との反応において合成されるものであり、合成さ
れた化合物は光学異性体あるいはラセミ体である
事を問わない。又本発明の化合物（）はナトリ
ウム、カリウム、カルシウム等の無機塩及びモノ
エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエ
タノールアミン等の有機塩に導く事ができる。 アレルギー反応はCoombs and Gellによつて
４つの型に分類されているが、現在まで未だアレ
ルギー反応Type（アルツス型）に由来する全
身性ループスエリトマトーデス（SLE）、糸球体
腎炎、アレルギー性すい臓炎などの疾患を治療す
るすぐれた治療剤は見出されていない。 本発明者等は補体が上記アレルギー反応に関与
している事に着目し、抗補体作用を持つ化合物を
求めて鋭意研究した結果、一般式（）で表わさ
れる化合物がすぐれた抗補体作用を有することを
見出した。又、制ガン作用、抗血栓作用、抗潰瘍
作用等の薬理作用をも有することを見出し、本発
明を完成した。 次に本発明の製造法について説明するがこれは
一例にすぎず、当然他の化学的類似法によつても
製造できるものである。 本発明の目的化合物（）は当業者に一般的に
知られた公知のペプチドの化学合成法によつて容
易に合成することができる。例えば、(A)酸塩化物
法、(B)アジド法、(C)混合酸無水物法、(D)カルボジ
イミド法、(E)活性エステル法、(F)イソオキサゾリ
ウム法等によつて合成できる。 次に本発明の化合物の合成に特に有用な合成法
である(A)〜(C)について更に具体的に説明する。 (A) 酸塩化物法 Ｎ−保護アミノ酸を無溶媒又はベンゼン、エ
ーテル等の有機溶媒中塩化チオニル又は五塩化
リン等の塩化物と反応させＮ−保護アミノ酸塩
化物を合成し、当量の塩基の存在下に水溶液中
トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカ
ルボン酸のアルカリ塩又はテトラヒドロフラン
等の有機溶媒中、ｐ−アミノメチルシクロヘキ
サンカルボン酸エステルと縮合させて合成し、
所望により保護基を除去する。 (B) アジド法 Ｎ−保護アミノ酸エステルをヒドラジンによ
つてヒドラジドとし、これに亜硝酸を作用させ
てアジドとする。このアジドを水溶液中トラン
ス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン
酸のアルカリ塩と、又は有機溶媒中、トランス
−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸
エステルと、反応させ所望により保護基を除去
する。 (C) 混合酸無水物法 Ｎ−保護アミノ酸とクロル炭酸アルキルから
得られる混合酸無水物に塩基の存在下にトラン
ス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン
酸、又はエステルを０〜−５℃にて反応させ
る。所望によりＮ−保護基を除去する場合に
は、それぞれの保護基に応じた方法によつて除
去することができる。例えば、カルボベンゾキ
シ基及び置換カルボベンゾキシ基類の場合は接
触的水素化又は氷酢酸中の臭化水素によつて除
去できる。又、ｔ−ブチルオキシカルボニル基
は酢酸エチル中塩化水素を作用させて除去し、
トリフルオルアセチル基は温和なアルカリ性の
条件で除去できる。 以下に参考例及び実施例を示し本発明を更に具
体的に説明するが、勿論本発明はこれら実施例中
の化合物のみに限定されるものではない。 参考例 １ Ｌ−バリンエチルエステル塩酸塩14.0ｇをクロ
ロホルム50mlに溶解した溶液にトリエチルアミン
7.8ｇを加え、この溶液に氷冷下撹拌しながら塩
化カルボベンゾキシ13.1ｇとトリエチルアミン
7.8ｇを同時に滴下した。滴下終了後室温で２時
間撹拌し、反応液は酢酸エチルで抽出後水洗い
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に
溶媒を留去して淡黄色液状のカルボベンゾキシ−
Ｌ−バリンエチルエステル17.3ｇを得た。 この化合物のマススペクトルの親イオン（ｍ／
ｅ）は279を示した。 参考例 ２ Ｌ−ロイシン6.5ｇを2Nの水酸化ナトリウム溶
液25mlに溶解し氷冷下に撹拌しながら塩化カルボ
ベンゾキシ8.5ｇと4N水酸化ナトリウム溶液12.5
ｇを同時に１時間で滴下した。更に室温で2.5時
間撹拌した後60mlのエーテルで抽出した。水層に
濃塩酸を加えてPH２とし分離してきた油状物を
100mlの酢酸エチルで３回抽出し、抽出液を水洗
い後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶
媒を留去して無色針状晶のカルボベンゾキシ−Ｌ
−ロイシン12ｇを得た。 この化合物のマススペクトルの親イオン（ｍ／
ｅ）は265を示した。 実施例 １ カルボベンゾキシ−Ｌ−ロイシン2.6ｇをテト
ラヒドロフラン30mlに溶解し氷冷下にかきまぜな
がらトリエチルアミン１ｇを加え更に−10℃にて
クロル炭酸エチル１ｇを滴下した。更に10分間撹
拌後トランス−４−アミノメチルシクロヘキサン
カルボン酸1.6ｇを1Nの水酸化ナトリウム溶液10
mlに溶解した溶液を滴下した。滴下終了後反応液
は更に室温にて10時間撹拌した。反応終了後反応
液に希塩酸を加えてPH２とし酢酸エチルで３回抽
出し水洗い後硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を減圧下に留去して得られた化合物をエタノール
から再結晶して白色粉末状のカルボベンゾキシ−
Ｌ−ロイシル−トランス−４−アミノメチルシク
ロヘキサンカルボン酸3.1ｇを得た。 この化合物の融点、赤外吸収スペクトル及びマ
ススペクトルの親イオンｍ／ｅは次の通りであつ
た。 融 点；125〜128℃ 赤外線吸収スペクトル；νc＝ｏ 1720〜1680、1650cm^-1 マススペクトルの親イオンｍ／ｅ；404 実施例 ２ カルボベンゾキシ−Ｌ−ロイシル−トラスン−
４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸3.0
ｇを水とメタノール（１：１）の混合溶液100ml
に溶解し、これらにパラジウムカーボン（10％）
を加え撹拌しながら水素ガスを４時間導入した。
更に15時間撹拌した後ろ過し、ろ液を濃縮して得
られた化合物を含水アルコールから再結晶してＬ
−ロイシル−トランス−４−アミノメチルシクロ
ヘキサンカルボン酸2.0ｇを得た。 この化合物の融点、赤外吸収スペクトル及びマ
ススペクトルの親イオンｍ／ｅは次の通りであつ
た。 融 点；190〜192℃ 赤外吸収スペクトル；νc＝ｏ 1670、1630cm^-1 マススペクトルの親イオンｍ／ｅ；270 実施例１〜２と同様な方法に準じて以下の化合
物を合成した。 Ｌ−グリシル−トランス−４−アミノメチルシク
ロヘキサンカルボン酸 融 点；209〜211℃ 赤外吸収スペクトル；νc＝ｏ 1675、1650cm^-1 Ｌ−アラニル−トランス−４−アミノメチルシク
ロヘキサンカルボン酸 融 点；226〜228℃ 赤外吸収スペクトル；νc＝ｏ 1695、1650cm^-1 Ｌ−バリル−トランス−４−アミノメチルシクロ
ヘキサンカリボン酸 融 点；216〜218℃ 赤外吸収スペクトル；νc＝ｏ 1670〜1640cm^-1 Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−アラニル−トランス
−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸 融 点；138〜139℃ 赤外吸収スペクトル；νc＝ｏ 1710〜1685、1645cm^-1 Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−バリル−トランス−
４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸 融 点；160〜162℃ 赤外吸収スペクトル；νc＝ｏ 1705〜1680、1645cm^-1

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R¹は水素原子又は低級アルキル基を、
   R²は水素原子又は【式】を意 味する）で表わされるトランス−４−アミノメチ
   ルシクロヘキサンカルボン酸誘導体。