JPH078853B2 - ドーパミン誘導体の製法 - Google Patents
ドーパミン誘導体の製法Info
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
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Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、フェネチルアミン誘導体の結晶性塩を用いた
ドーパミン誘導体の製法に関する。
ドーパミン誘導体の製法に関する。
Ｎ−（Ｎ−アセチルメチオニル）−O,O′−ビス（エト
キシカルボニル）ドーパミン（以下、ドーパミン誘導体
という）は、優れた腎血流増加作用を有する有用な医薬
化合物であり、従来、該化合物の製法としては、例え
ば、Ｎ−アセチルメチオニンをその反応性誘導体とし、
これに3,4−ビス（エトキシカルボニルオキシ）フェネ
チルアミンのｐ−トシル酸塩を反応させる方法が知られ
ている（特開昭55−7242号）。
キシカルボニル）ドーパミン（以下、ドーパミン誘導体
という）は、優れた腎血流増加作用を有する有用な医薬
化合物であり、従来、該化合物の製法としては、例え
ば、Ｎ−アセチルメチオニンをその反応性誘導体とし、
これに3,4−ビス（エトキシカルボニルオキシ）フェネ
チルアミンのｐ−トシル酸塩を反応させる方法が知られ
ている（特開昭55−7242号）。
しかしながら上記既知方法は、Ｎ−アセチルメチオニン
の活性化工程と、続く縮合工程との溶媒を変えなければ
ならないため、最終目的物であるドーパミン誘導体のＮ
−アセチルメチオニンからの収率が低い等の難点があっ
た。
の活性化工程と、続く縮合工程との溶媒を変えなければ
ならないため、最終目的物であるドーパミン誘導体のＮ
−アセチルメチオニンからの収率が低い等の難点があっ
た。
本発明者らは、種々研究を重ねた結果、3,4−ビス（エ
トキシカルボニルオキシ）フェネチルアミンが結晶性良
好なシュウ酸塩・1/2水和物を形成することを見出すと
共に、この結晶性シュウ酸塩・1/2水和物を用いれば、
簡便な操作でかつ収率よく、最終目的物であるドーパミ
ン誘導体を取得しうることを見出し、本発明を完成する
に至った。
トキシカルボニルオキシ）フェネチルアミンが結晶性良
好なシュウ酸塩・1/2水和物を形成することを見出すと
共に、この結晶性シュウ酸塩・1/2水和物を用いれば、
簡便な操作でかつ収率よく、最終目的物であるドーパミ
ン誘導体を取得しうることを見出し、本発明を完成する
に至った。
即ち、本発明は、3,4−ビス（エトキシカルボニルオキ
シ）フェネチルアミン・シュウ酸塩・1/2水和物を用い
るドーパミン誘導体の製法に関する。
シ）フェネチルアミン・シュウ酸塩・1/2水和物を用い
るドーパミン誘導体の製法に関する。
本発明によれば、 式 で示されるドーパミン誘導体は、3,4−ビス（エトキシ
カルボニルオキシ）フェネチルアミン・シュウ酸塩・1/
2水和物と、Ｎ−アセチルメチオニンの反応性誘導体と
を反応させることにより製造することができる。
カルボニルオキシ）フェネチルアミン・シュウ酸塩・1/
2水和物と、Ｎ−アセチルメチオニンの反応性誘導体と
を反応させることにより製造することができる。
上記3,4−ビス（エトキシカルボニルオキシ）フェネチ
ルアミン・シュウ酸塩・1/2水和物とＮ−アセチルメチ
オニンの反応性誘導体との反応は、適当な溶媒中、塩基
の存在下で実施することができる。
ルアミン・シュウ酸塩・1/2水和物とＮ−アセチルメチ
オニンの反応性誘導体との反応は、適当な溶媒中、塩基
の存在下で実施することができる。
Ｎ−アセチルメチオニンの反応性誘導体としては、例え
ば、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフ
タルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールもしく
はｐ−ニトロフェノールとのエステル等の活性エステ
ル、又はクロロ炭酸イゾブチル、クロロ炭酸エチル等よ
り調製される混合酸無水物等を用いることができる。
ば、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフ
タルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールもしく
はｐ−ニトロフェノールとのエステル等の活性エステ
ル、又はクロロ炭酸イゾブチル、クロロ炭酸エチル等よ
り調製される混合酸無水物等を用いることができる。
本縮合反応において、溶媒としては、例えば、テトラヒ
ドロフラン、メチレンクロライド、クロロホルム等を、
また、塩基としては、例えば、Ｎ−メチルモルホリン、
トリエチルアミン等を適宜使用できる。本反応は、冷却
下、例えば、−20℃〜−10℃で好適に進行する。
ドロフラン、メチレンクロライド、クロロホルム等を、
また、塩基としては、例えば、Ｎ−メチルモルホリン、
トリエチルアミン等を適宜使用できる。本反応は、冷却
下、例えば、−20℃〜−10℃で好適に進行する。
なお、Ｎ−アセチルメチオニンの反応性誘導体を、例え
ばＮ−アセチルメチオニンの活性化により調製する場
合、この活性化工程と本縮合反応を同一溶媒系（例え
ば、テトラヒドロフラン）で連続的に実施することがで
きる。
ばＮ−アセチルメチオニンの活性化により調製する場
合、この活性化工程と本縮合反応を同一溶媒系（例え
ば、テトラヒドロフラン）で連続的に実施することがで
きる。
上記方法において、化合物〔II〕並びにＮ−アセチルメ
チオニンの反応性誘導体には、２種の光学活性体が存在
するが、本発明は、そのいずれの光学活性体及びその混
合物をも含むものである。しかしながら、化合物〔II〕
を医薬として使用する場合は、Ｌ配位である化合物がと
りわけ好ましい。
チオニンの反応性誘導体には、２種の光学活性体が存在
するが、本発明は、そのいずれの光学活性体及びその混
合物をも含むものである。しかしながら、化合物〔II〕
を医薬として使用する場合は、Ｌ配位である化合物がと
りわけ好ましい。
尚、3,4−ビス（エトキシカルボニルオキシ）フェネチ
ルアミン・シュウ酸塩・1/2水和物は、一般式 （式中、Ｚは酸で除去しうるアミノ基の保護基を表
す。） で示される化合物を、シュウ酸・水和物で処理し、析出
結晶を採取することにより取得することができる。
ルアミン・シュウ酸塩・1/2水和物は、一般式 （式中、Ｚは酸で除去しうるアミノ基の保護基を表
す。） で示される化合物を、シュウ酸・水和物で処理し、析出
結晶を採取することにより取得することができる。
上記反応において、酸で除去しうるアミノ基の保護基
（Ｚ）としては、例えば、１−メチル−３−オキソ−１
−ブテニル基、（２−エトキシカルボニル−１−メチ
ル）ビニル基等があげられる。
（Ｚ）としては、例えば、１−メチル−３−オキソ−１
−ブテニル基、（２−エトキシカルボニル−１−メチ
ル）ビニル基等があげられる。
化合物〔Ｉ〕のシュウ酸・水和物による処理は、適当な
溶媒中で加熱撹拌することにより好適に実施することが
できる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、
酢酸エチル、クロロホルム等を適宜使用できる。本処理
は、例えば50℃〜60℃で実施するのが好ましい。
溶媒中で加熱撹拌することにより好適に実施することが
できる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、
酢酸エチル、クロロホルム等を適宜使用できる。本処理
は、例えば50℃〜60℃で実施するのが好ましい。
上記処理により、アミノ基の保護基（Ｚ）が除去される
と共に、生成物は反応液を冷却することによりシュウ酸
塩・1/2水和物として析出するので、これを採取するこ
とにより、目的とする3,4−ビス（エトキシカルボニル
オキシ）フェネチルアミン・シュウ酸塩・1/2水和物を
得ることができる。
と共に、生成物は反応液を冷却することによりシュウ酸
塩・1/2水和物として析出するので、これを採取するこ
とにより、目的とする3,4−ビス（エトキシカルボニル
オキシ）フェネチルアミン・シュウ酸塩・1/2水和物を
得ることができる。
尚、本発明の原料化合物〔Ｉ〕は、例えば、ドーパミン
のアミノ基に、常法により、保護基を導入した後、該生
成物とクロロ炭酸エチルを、脱酸剤の存在下に縮合反応
させて製造することができる。
のアミノ基に、常法により、保護基を導入した後、該生
成物とクロロ炭酸エチルを、脱酸剤の存在下に縮合反応
させて製造することができる。
実施例１ (1) Ｎ−（１−メチル−３−オキソ−１−ブテニル）
−3,4−ジヒドロキシフェネチルアミン47.1g及びクロロ
ホルム250mlの混合物に、15〜20℃にてトリエチルアミ
ン44.5gを滴下し、次いで同温にてクロロ炭酸エチル46.
4gを滴下する。該混液を80分間攪拌後、反応液を、洗
浄、乾燥し、溶媒を減圧留去する。得られる油状物〔Ｎ
−（１−メチル−３−オキソ−１−ブテニル）−3,4−
ビス（エトキシカルボニルオキシ）フェネチルアミン〕
をテトラヒドロフラン205mlに溶解し、シュウ酸・二水
和物50.4gを加えて50℃で30分間攪拌する。反応液を冷
却し、析出晶をろ取後乾燥させることにより、3,4−ビ
ス（エトキシカルボニルオキシ）フェネチルアミン・シ
ュウ酸塩・1/2水和物67.6gを結晶として得る。収率85.3
％ m.p.102−104℃ 水含量（カールフィッシャー法） 測定値:2.31％ 理論値:2.27％ 元素分析（C14H19NO6・C2H2O4・1/2H2Oとして） 測定値:C,48.41％;H,5.36％;N,3.35％ 理論値:C,48.48％;H,5.59％;N,3.53％1 H‐NMR（DMSO-d6）δ:1.28（6H,t,J＝7.1Hz）,2.88-2.
96（2H,m）,3.03-3.10（2H,m）,4.25（4H,q,J＝7.1H
z）,7.24（1H,dd,J＝2.0 and 8.4Hz）,7.33（1H,d,J＝
2.0Hz）,7.36（1H,d,J＝8.4Hz）,5.5-8.3（5H,Br） 上記生成物を、CuKα1（λ＝1.5450Å）放射線を用いた
粉末Ｘ線回折に付したところ、第１表に示すｄ−値及び
線強度（Ｉ）を示した。線強度（Ｉ）は目視により測定
し、st＝強、ｍ＝中、ｗ＝弱で評価した。
−3,4−ジヒドロキシフェネチルアミン47.1g及びクロロ
ホルム250mlの混合物に、15〜20℃にてトリエチルアミ
ン44.5gを滴下し、次いで同温にてクロロ炭酸エチル46.
4gを滴下する。該混液を80分間攪拌後、反応液を、洗
浄、乾燥し、溶媒を減圧留去する。得られる油状物〔Ｎ
−（１−メチル−３−オキソ−１−ブテニル）−3,4−
ビス（エトキシカルボニルオキシ）フェネチルアミン〕
をテトラヒドロフラン205mlに溶解し、シュウ酸・二水
和物50.4gを加えて50℃で30分間攪拌する。反応液を冷
却し、析出晶をろ取後乾燥させることにより、3,4−ビ
ス（エトキシカルボニルオキシ）フェネチルアミン・シ
ュウ酸塩・1/2水和物67.6gを結晶として得る。収率85.3
％ m.p.102−104℃ 水含量（カールフィッシャー法） 測定値:2.31％ 理論値:2.27％ 元素分析（C14H19NO6・C2H2O4・1/2H2Oとして） 測定値:C,48.41％;H,5.36％;N,3.35％ 理論値:C,48.48％;H,5.59％;N,3.53％1 H‐NMR（DMSO-d6）δ:1.28（6H,t,J＝7.1Hz）,2.88-2.
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2.0Hz）,7.36（1H,d,J＝8.4Hz）,5.5-8.3（5H,Br） 上記生成物を、CuKα1（λ＝1.5450Å）放射線を用いた
粉末Ｘ線回折に付したところ、第１表に示すｄ−値及び
線強度（Ｉ）を示した。線強度（Ｉ）は目視により測定
し、st＝強、ｍ＝中、ｗ＝弱で評価した。
(2) Ｎ−アセチル−Ｌ−メチオニン20.0g、Ｎ−ヒドロ
キシコハク酸イミド12.0g及びテトラヒドロフラン300ml
の混合物に、−10〜−15℃でジシクロヘキシルカルボジ
イミド21.6gを加え、同温にて20時間撹拌する。該反応
液に、3,4−ビス（エトキシカルボニルオキシ）フェネ
チルアミン・シュウ酸塩・1/2水和物37.7gを加え、Ｎ−
メチルモルホリン19.2gを滴下した後、−10〜−15℃で2
0時間撹拌する。反応液をろ過し、ろ液に酢酸エチルを
加え、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣を酢酸エチ
ルに溶解し、不溶物をろ去した後、溶媒を留去する。油
状残渣にイソプロピルアルコール−n-ヘキサンを加え、
析出晶をろ取後、エタノール−水から再結晶させること
によりＮ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−メチオニル）−3,4−
ビス（エトキシカルボニルオキシ）フェネチルアミン3
6.2gを得る。収率81.0％ m.p.106℃ 比旋光度▲〔α〕20 D▼−16.2゜（ｃ＝5,エタノール） 参考例 ドーパミン塩酸塩94.8gを水470mlに溶解し、活性炭6g及
び水酸化ナトリウム0.4gを加えて脱色後、活性炭をろ去
する。ろ液にアセチルアセトン55.1gを加え50〜55℃と
した後、水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウム2
0.6gを水95mlに溶解）を滴下する。反応液を15℃に冷却
後、析出晶をろ取し、洗浄、乾燥することによりＮ−
（１−メチル−３−オキソ−１−ブテニル）−3,4−ジ
ヒドロキシフェネチルアミン114.9gを得る。収率97.7％ m.p.118−120℃ 〔発明の効果〕 結晶性が良好で、高純度の結晶として容易に取得するこ
とができるという特長を有する3,4−ビス（エトキシカ
ルボニルオキシ）フェネチルアミン・ショウ酸塩・1/2
水和物を用いる本発明にかかるドーパミン誘導体〔II〕
の製法は、3,4−ビス（エトキシカルボニルオキシ）フ
ェネチルアミンの塩酸塩やｐ−トシル酸塩等を原料化合
物として用いる前記従来法に較べて、目的物を高純度で
製造することができるという特長を有する。
キシコハク酸イミド12.0g及びテトラヒドロフラン300ml
の混合物に、−10〜−15℃でジシクロヘキシルカルボジ
イミド21.6gを加え、同温にて20時間撹拌する。該反応
液に、3,4−ビス（エトキシカルボニルオキシ）フェネ
チルアミン・シュウ酸塩・1/2水和物37.7gを加え、Ｎ−
メチルモルホリン19.2gを滴下した後、−10〜−15℃で2
0時間撹拌する。反応液をろ過し、ろ液に酢酸エチルを
加え、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣を酢酸エチ
ルに溶解し、不溶物をろ去した後、溶媒を留去する。油
状残渣にイソプロピルアルコール−n-ヘキサンを加え、
析出晶をろ取後、エタノール−水から再結晶させること
によりＮ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−メチオニル）−3,4−
ビス（エトキシカルボニルオキシ）フェネチルアミン3
6.2gを得る。収率81.0％ m.p.106℃ 比旋光度▲〔α〕20 D▼−16.2゜（ｃ＝5,エタノール） 参考例 ドーパミン塩酸塩94.8gを水470mlに溶解し、活性炭6g及
び水酸化ナトリウム0.4gを加えて脱色後、活性炭をろ去
する。ろ液にアセチルアセトン55.1gを加え50〜55℃と
した後、水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウム2
0.6gを水95mlに溶解）を滴下する。反応液を15℃に冷却
後、析出晶をろ取し、洗浄、乾燥することによりＮ−
（１−メチル−３−オキソ−１−ブテニル）−3,4−ジ
ヒドロキシフェネチルアミン114.9gを得る。収率97.7％ m.p.118−120℃ 〔発明の効果〕 結晶性が良好で、高純度の結晶として容易に取得するこ
とができるという特長を有する3,4−ビス（エトキシカ
ルボニルオキシ）フェネチルアミン・ショウ酸塩・1/2
水和物を用いる本発明にかかるドーパミン誘導体〔II〕
の製法は、3,4−ビス（エトキシカルボニルオキシ）フ
ェネチルアミンの塩酸塩やｐ−トシル酸塩等を原料化合
物として用いる前記従来法に較べて、目的物を高純度で
製造することができるという特長を有する。
また、本発明のドーパミン誘導体〔II〕の製法は、一方
の原料化合物であるＮ−アセチルメチオニンの反応性誘
導体の調製と、それに続く3,4−ビス（エトキシカルボ
ニルオキシ）フェネチルアミン・シュウ酸塩・1/2水和
物との縮合反応を、同一溶媒中で連続的に実施すること
ができるという特長を有するため、前記従来法に比較
し、操作性が格段に向上するとともに、Ｎ−アセチルメ
チオニンの反応性誘導体の単離・精製による損失を防
ぎ、Ｎ−アセチルメチオニンから最終目的物であるドー
パミン誘導体〔II〕の収率を格段に高めることができ
る。
の原料化合物であるＮ−アセチルメチオニンの反応性誘
導体の調製と、それに続く3,4−ビス（エトキシカルボ
ニルオキシ）フェネチルアミン・シュウ酸塩・1/2水和
物との縮合反応を、同一溶媒中で連続的に実施すること
ができるという特長を有するため、前記従来法に比較
し、操作性が格段に向上するとともに、Ｎ−アセチルメ
チオニンの反応性誘導体の単離・精製による損失を防
ぎ、Ｎ−アセチルメチオニンから最終目的物であるドー
パミン誘導体〔II〕の収率を格段に高めることができ
る。
第１図は、実施例１で得た化合物のIRスペクトルであ
る。
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 西本 茂 大阪府箕面市粟生外院１丁目16番Ｂ―110 (56)参考文献 特開 昭47−9565（ＪＰ，Ａ)
Claims (1)
- 【請求項１】3,4−ビス（エトキシカルボニルオキシ）
フェネチルアミン・シュウ酸塩・1/2水和物と、Ｎ−ア
セチルメチオニンの反応性誘導体とを反応させることを
特徴とする式 で示されるドーパミン誘導体の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2229687A JPH078853B2 (ja) | 1990-08-30 | 1990-08-30 | ドーパミン誘導体の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2229687A JPH078853B2 (ja) | 1990-08-30 | 1990-08-30 | ドーパミン誘導体の製法 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6170524A Division JP2526811B2 (ja) | 1994-07-22 | 1994-07-22 | フェネチルアミン誘導体及びその製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04112858A JPH04112858A (ja) | 1992-04-14 |
| JPH078853B2 true JPH078853B2 (ja) | 1995-02-01 |
Family
ID=16896126
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2229687A Expired - Lifetime JPH078853B2 (ja) | 1990-08-30 | 1990-08-30 | ドーパミン誘導体の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH078853B2 (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7105486B2 (en) | 2002-02-22 | 2006-09-12 | New River Pharmaceuticals Inc. | Abuse-resistant amphetamine compounds |
| US7659253B2 (en) | 2002-02-22 | 2010-02-09 | Shire Llc | Abuse-resistant amphetamine prodrugs |
| US7700561B2 (en) | 2002-02-22 | 2010-04-20 | Shire Llc | Abuse-resistant amphetamine prodrugs |
| SI1644019T2 (en) | 2003-05-29 | 2018-04-30 | Shire Llc | Abuse resistant amphetamine compounds |
| BR112022026344A2 (pt) * | 2020-06-24 | 2023-01-17 | Bristol Myers Squibb Co | Processo para a sintetização de lipídeos |
-
1990
- 1990-08-30 JP JP2229687A patent/JPH078853B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04112858A (ja) | 1992-04-14 |
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