JPH0144084B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕 本発明は、改良した再生セルロース製血液浄化
膜及びその製造方法に関する。更に詳しくは、血
液に対する適合性を改良した再生セルロース製血
液浄化膜及びその製造方法に関する。 〔従来の技術〕 周知のように、近年、腎不全患者に対する人工
透析療法は透析器、透析装置、及び透析技術の進
歩に支えられて長足の発展を遂げ、腎不全患者の
延命、社会復帰に大きな役割を果たしている。こ
うした人工透析療法の発展の中で、再生セルロー
ス膜とりわけ銅アンモニウム法再生セルロース膜
の果した役割は大きく、過去現在に渡つて透析療
法の過半は、これら銅アンモニウム法再生セルロ
ース膜を用いて行なわれている。これは、該膜が
透析性能において優れていると共に、長年の実績
によつて裏付けられた高い安全性を有しているか
らに他ならない。 しかしながら、この様な透析療法の発展にもか
かわらず、例えば透析時に使用される抗凝固剤の
長期大量投与によると考えられている種々の副作
用等の問題や、また、透析患者の臨床症状との対
応は明らかではないが、透析時に白血球数が一時
的に低下する現象（ロイコペニア）や補体成分が
活性化され一部消費される現象も指摘されてい
る。これらの現象は、血液成分が膜素材そのもの
と接触することにより引き起されると考えられて
いるが、再生セルロース膜や一部の合成膜にこの
現象が見られる。 かかる問題や現象に対して、新しい抗凝固剤の
開発、透析療法の改良及び血液適合性に優れた透
析膜の研究が試みられている。 例えば、再生セルロース膜表面をヘパリンやビ
タミン等を用いて改質することが提案されている
が、被膜の安定性やコストの面で満足すべき結果
が得られていない。また、ある種の合成膜やセル
ロースアセテート膜は、血液の凝固またはロイコ
ペニア現象が比較的軽微であるが、これらの膜
は、透析性能、機械的強度あるいは耐熱性等の物
性面でのバランスが悪く、またコスト面でも割高
になる欠点を有する。 〔発明が解決しようとする問題点〕 本発明の目的は、優れた透析性能を損なう事な
く、血液に対する適合性を改良した再生セルロー
ス製血液浄化膜を提供することにある。 本発明者らは、再生セルロース膜が血液成分と
接触したとき膜表面にあるβ―１，４―グルコシ
ド結合したグルコースが異物認識され、血液成分
の反応が誘起されるのではないかと推測し、再生
セルロース膜面を改質することに関し、鋭意研究
した結果、表面にポリマーをコーテイングするこ
とにより塩基性官能基及び酸性官能基を付与した
再生セルロース膜が、本発明の目的を満足させる
ことを見い出し、本発明を完成した。 〔問題点を解決するための手段〕 本発明は、再生セルロース膜の血液と接する膜
面に、合成高分子をコーテイングすることにより
塩基性官能基及び酸性官能基が付与されているこ
とを特徴とする再生セルロース製血液浄化膜に係
る。 また、本発明は、以下の３つの再生セルロース
製血液浄化膜の製造方法に係わる。 第１の製造方法は、塩基性官能基及び酸性官能
基を有する合成高分子を含む溶液を再生セルロー
ス膜に付与した後、過剰の高分子溶液を除去し、
次いで上記ポリマーを再生セルロース膜に固定す
ることを特徴とする。 第２の製造方法は、塩基性官能基を有する合成
高分子及び酸性官能基を有する合成高分子を含む
溶液を再生セルロース膜に付与した後、過剰の高
分子溶液を除去し、次いで上記両ポリマーを固定
することを特徴とする。 第３の製造方法は、塩基性官能基を有する合成
高分子または酸性官能基を有する合成高分子の一
方を含む溶液を再生セルロース膜に付与し、過剰
の高分子溶液を除去し、次いでポリマーを固定し
た後、他方の合成高分子を含む溶液を上記再生セ
ルロース膜に付与し、過剰の高分子溶液を除去
し、ポリマーを固定することを特徴とする。 本発明で用いる「再生セルロース」とは、天然
セルロースを一旦化学的あるいは物理的に変化さ
せた後再生したものであつて、これには、銅アン
モニア法再生セルロース（キユプラ、ベンベルグ
等と呼ばれる）、ビスコースレーヨン等の他、セ
ルロースエステルをケン化したもの等含まれる
が、透析性能及び、長年の実績により裏付けられ
た高い安全性等から銅アンモニア法再生セルロー
スが好ましい。 再生セルロースの形状に関しては平膜または中
空糸膜等に成型したものが用いられるが、中空糸
膜が血液浄化膜として好ましい。 本発明では表面に合成高分子をコーテイングす
ることにより、再生セルロース膜に塩基性官能基
及び酸性官能基が付与せしめるが、合成高分子と
しては、塩基性官能基及び酸性官能基の両者を有
する合成高分子、または塩基性官能基を有する合
成高分子と酸性官能基を有する合成高分子とを組
み合わせて用いる。これら合成高分子は塩基性官
能基を有する重合性単量体、酸性官能基を有する
重合性単量体及び／またはその他の重合性単量体
より公知の重合方法、例えばラジカル重合、イオ
ン重合、縮重合等によつて調製することができ
る。また、クロロメチルスチレンのように、重合
後アミノ化することによつて塩基性官能基が導入
できる単量体を代用することも可能である。 本発明で言う「塩基性官能基」とは、酸性水溶
液中で陽電荷を有し、陽イオンとなりうる官能基
である。このような官能基としては、第１級アミ
ノ基、第２級アミノ基、第３級アミノ基、４級ア
ンモニウム基及びピリジル基、イミダゾリニル基
等の含窒素芳香環基等が挙げられる。従つて、本
発明で用いられる塩基性官能基を有する重合性単
量体としては、例えば、エチレンイミン；ビニル
アミン；２―ビニルピリジン、４―ビニルピリジ
ン、２―メチル―５―ビニルピリジン、４―ビニ
ルイミダゾール、Ｎ―ビニル―２―エチルイミダ
ゾール、Ｎ―ビニル―２―メチルイミダゾール等
の含窒素芳香環化合物のビニル誘導体；ジメチル
アミノエチル（メタ）アクリレート、ジエチルア
ミノエチル（メタ）アクリレート、ジメチルアミ
ノプロピル（メタ）アクリレート、３―ジメチル
アミノ―２―ヒドロキシプロピル（メタ）アクリ
レート等のアクリル酸及びメタアクリル酸誘導
体；Ｎ―ジメチルアミノエチル（メタ）アクリル
酸アミド、Ｎ―ジエチルアミノエチル（メタ）ア
クリル酸アミド等のアクリル酸アミド及びメタア
クリル酸アミド誘導体；ｐ―ジメチルアミノメチ
ルスチレン、ｐ―ジエチルアミノエチルスチレン
等のスチレン誘導体；及び上記ビニル化合物をハ
ロゲン化アルキル等によつて４級アンモニウム塩
とした誘導体等が挙げられる。 また本発明で言う「酸性官能基」とは、塩基性
水溶液中で水素イオンを放出し陰イオンとなりう
る官能基である。このような官能基としては、例
えば、カルボキシル基、スルホン酸基及びりん酸
基等が挙げられる。従つて、本発明で用いられる
酸性官能基を有する重合性単量体としては、例え
ば、アクリル酸、メタクリル酸、ｐ―スチレンカ
ルボン酸、ｐ―スチレンスルホン酸、アリルスル
ホン酸、スルホエチル（メタ）アクリレート、ω
―スルホブチル（メタ）アクリレート、３―スル
ホ―２―ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレー
ト、２―アクリルアミド―２―メチルプロパンス
ルホン酸等が挙げられる。 また、塩基性官能基および／または酸性官能基
を有する重合性単量体は、他の重合性単量体と共
重合することができる。そのような、他の重合性
単量体としては、例えば、メチル（メタ）アクリ
レート、エチル（メタ）アクリレート、ｎ―ブチ
ル（メタ）アクリレート等のアルキル（メタ）ア
クリレート類；２―ヒドロキシエチルメタクリレ
ート；（メタ）アクリルアミド、Ｎ―メチル（メ
タ）アクリル酸アミド、Ｎ―ブトキシ（メタ）ア
クリル酸アミド等のアミド類；Ｎ―ビニルピロリ
ドン；アクリロニトリル；酢酸ビニル；スチレン
等が挙げられる。 これらの重合性単量体の組合せにより本発明で
用いられるポリマーは、共重合組成を考慮すると
数多くのものが可能であるが、透析性能に対する
影響、血液適合性に対する効果、セルロースに対
する親和性、コーテイング溶媒への可溶性等を考
慮して適切に選択することが可能である。一般
に、塩基性官能基と酸性官能基の割合は約１〜
９：約９〜１（モル比）の範囲で適宜選ぶことが
できる。 上記重合性単量体を用いて上述のように、 (A) 塩基性官能基及び酸性官能基を有するポリマ
ー (B) 塩基性官能基を有するポリマー、および (C) 酸性官能基を有するポリマー が容易に得られる。本発明では、再生セルロース
膜に塩基性官能基及び酸性官能基を付与するため (1) (A)をコーテイングする方法、 (2) (B)と(C)を時にコーテイングする方法、および (3) (B)と(C)の一方をコーテイングしたのち、他方
をコーテイングする方法 が採用されるが、(2)，(3)において(A)と(B)あるいは
(A)と(C)のポリマーの組み合せでも可能である。 ポリマーを再生セルロース膜に付与る際のポリ
マーの溶媒（以下、「コーテイング溶媒」という）
は、ポリマーを均一に溶解せしめ、膜面へのポリ
マーの含浸又は塗布を容易にする溶媒であり、本
発明においては、下述のように基本的には、上記
ポリマーを溶解しうる溶媒であれば、全て利用可
能である。適当な溶媒は、除去のしやすさ、微量
に残留した場合の安全性等を考慮して選択しなけ
ればならない。本発明では、このような溶媒とし
て、メタノール、エタノール等の低級アルコー
ル、アセトン及びジメチルホルムアミド並びにこ
れらと水との混合物が好ましく、特にエタノール
が好ましい。 これらコーテイング溶媒に溶解せしめるポリマ
ーは低濃度で十分に効果を発揮する。高濃度の場
合かえつて形成されるポリマー層の均一性が得難
く性能のバラツキや使用時におけるポリマーの脱
落の原因となるため好ましくない。本発明ではポ
リマー濃度が0.005〜５重量／溶量％（以下、
「ｗ／ｖ％」と記す）の範囲が好ましく、0.01〜
1w／ｖ％の範囲がさらに好ましい。 このように低いポリマー濃度が採用できるの
は、本発明においてポリマーが低コーテイング量
で、透析性能を阻害せずに良好な血液適合性の改
良効果を与えるためであり、例えばコーテイング
されたポリマー量が再生セルロースに対して数百
ppMの場合でさえ、十分に本発明の目的を達成
している。このような事実は、これまで予想すら
しえなかつた事である。本発明ではコーテイング
されたポリマー量は50ppM〜5000ppMの範囲が
好ましく、70ppM〜1000ppMの範囲が特に好ま
しく、70ppM〜1000ppMの範囲が特に好ましい。 血液浄化膜へのポリマーのコーテイングは次の
ように行うことができる。まず、ポリマーをコー
テイング溶媒に溶解させ、得られる高分子溶液を
膜に含浸、塗布その他の方法でセルロース膜に付
与することによつて行なわれる。次いで均一なコ
ーテイング膜を形成せしめるために、遠心除去、
吸引等の方法よつて過剰の高分子溶液を膜面から
除去する。この液切り操作が適切に行なわれない
と、性能のバラツキや使用時におけるポリマー脱
落の原因となるコーテイング層の厚み斑をじる恐
れがある。 液切りを行なつた後、コーテイング溶媒を除去
すること等によつてポリマーの固定を行なう。コ
ーテイング溶媒の除去は、溶媒が揮発性の場合は
真空乾燥、通風乾燥、加熱乾燥等の通常の方法に
よつて行なわれ、溶媒が比較的高沸点の場合は必
要に応じてポリマーを含まない溶媒で洗滌した
後、溶媒と相溶性の良い揮発性有機溶媒で洗滌し
上記と同様に乾燥の方法よつて行なわれる。また
溶媒が水に可溶な場合は、再生セルロース膜を透
析器に組み込んで水で洗滌する方法も採用でき
る。 なお、コーテイング層の均一性を高めるために
は、膜面へのポリマー溶液の付与、液切り、ポリ
マーの固定までの処理を繰り返すことが好まし
い。さらに、次に述べる熱処理までを含めて繰り
返しを行なうことは、さらに好ましい。 コーテイング溶媒の除去後、熱処理を行なうこ
とが好ましい。熱処理は、コーテイング層の脱落
を防ぐと共に、より高い血液適合性を得るために
有効である。熱処理は50〜150℃の温度範囲で行
うことが好ましく、より好ましくは70〜130℃の
温度範囲で行なう。熱処理の方法として、乾燥加
熱、蒸気加熱のいずれも使用可能であり、高周波
加熱、遠赤外加熱等の方法も有効である。熱処理
の時間は、得られる効果とのかねあいで設定しな
ければならないが、通常は数十秒以上数時間以下
であり、好ましくは１分〜１時間の範囲である。
蒸気滅菌を行なう場合には、さらに上記の熱処理
を行なわなくても十分な効果の得られる場合もあ
る。 以上の製造法は、血液と接触するコーテイング
されるべき膜面が中空糸等の内面であつても外面
であつても同様に適用できる。 上記の製造法は、中空糸等が透析器に組み込ま
れている場合にも適用できる。特にコーテイング
溶媒によつて再生セルロース膜の形態変化がもた
らされる場合には、透析器に組み込んだ状態で、
上記の製造法を適用することが望ましく、この
際、コーテイング溶媒の除去は、乾燥によらず、
水による洗滌除去の方法を採用することは当然な
事である。 〔実施例〕 次に、実施例により本発明の内容をさらに詳細
に述べる。 尚、以下の実施例中に記載されている測定項目
は、各々次の方法で測定したものである。 (1) 透水量 100本の中空糸フイラメントの束の両端を接
着剤で固定したモジユールを作り、糸の内部に
水を満した後、片端を閉じ、開口端より200mm
Hgの圧力をかけながら水を入れ、単位時間当
りの透水量を測定する。フイラメントの膜面積
は、内径及びモジユールの有効長を測つて計算
により求める。 (2) クリアランス (1)と同様のモジユールを作り、水の代りに尿
素の1000ppm水溶液、またはビタミンＢ―12
（VB₁₂）の100ppm水溶液を用いて(1)と同様の
方法で透析液中の濃度を分光光度計による吸光
度より求めて、次式よりクリアランスを計算す
る。 クリアランス＝ （透析液中の濃度）×（１分間当り透析液量）／（透
析前の濃度） (3) 補体消費率 血清に膜を１ml血清当り80cm²の表面積になる
様に投入し、37℃で１時間振とうした後の血清
中の補体価をメイヤー等の方法
（Experimental immuno chemisty、P133
Thomas、1961）により50％溶血補体価
（CH50）で測定しブランクからの補体価の低
下を、補体消費率で表わす。 実施例 １ 乾燥した銅アンモニア法再生セルロース製中空
糸（内径200μm、膜厚13μm）の束（中空糸本数
1000本、長さ30cm）をそれぞれの含有量がモル比
で80：10：10である〔Ｎ―ビニルピロリドン〕―
〔ジメチルアミノエチルメタクリレート〕―〔メ
タクリル酸〕・コポリマーの0.05w／ｖ％メタノ
ール溶液に室温で約10分間浸漬した後、遠心分離
機で過剰の溶液を除去し、次いで真空乾燥機の中
で40℃―750mHgの条件で１時間乾燥した。その
後、この束を乾熱乾燥機中で120℃、10分間処理
した。 第１表に、コーテイング処理を行つた中空糸と
未処理の中空糸について透析性能及び補体消費率
を測定した結果を示す。

【表】 実施例 ２、３ コーテイングするポリマーとして実施例１で用
いたコポリマーの共重合組成を変え、それぞれの
含有量がモル比で80：15：５（実施例２）及び
80：５：15（実施例３）である〔Ｎ―ビニルピロ
リドン〕―〔ジメチルアミノエチルメタクリレー
ト〕―〔メタクリル酸〕・コポリマーを用いた他
は実施例１と同様にコーテイング処理を実施し
た。得られた中空糸の透析性能及び補体消費率を
測定した結果を第２表に示す。 実施例 ４ 高分子溶液としてそれぞれの含有量がモル比で
80：10：10である〔２―ビドロキシエチルメタク
リレート〕―〔ジメチルアミノエチルメタクリレ
ート〕―〔２―アクリルアミド―２―メチルプロ
パンスルホン酸〕・コポリマーの0.05w／ｖ％エ
タノール―水（90：10）溶液を用いた他は実施例
１と同様にコーテイング処理を行なつた。得られ
た中空糸の透析性能及び補体消費率を測定した結
果を第２表に示す。

【表】 実施例 ５、６、７ 高分子溶液として〔２―ビドロキシエチルメタ
クリレート〕―〔ジメチルアミノエチルメタクリ
レート〕のコポリマーＡ（それぞれの含有量がモ
ル比で90：10）と〔２―ビドロキシエチルメタク
リレート〕―〔メタクリル酸〕のコポリマーＢ
（それぞれの含有量がモル比で90：10）とをエタ
ノールに溶解したものを用い、それぞれの濃度が
実施例５（コポリマーA0.025w／ｖ％、コポリマ
ーB0.025w／ｖ％）、実施例６（コポリマー
A0.01w／ｖ％、コポリマーB0.04w／ｖ％）及び
実施例７（コポリマーA0.04w／ｖ％）、コポリマ
ーB0.01w／ｖ％）になるように調製した。これ
ら高分子溶液を用いた実施例１と同様にコーテイ
ング処理を行なつた。得られたそれぞれの中空糸
の透析性能及び補体消費率を測定した結果を第３
表に示す。

【表】 実施例 ８ 実施例１と同様な再生セルロース製中空糸の束
を用い、高分子溶液として〔Ｎ―ビニルピロリ
ドン〕―〔ジメチルアミノエチルメタクリレー
ト〕・コポリマー（それぞれの含有量がモル比で
90：10の0.05w／ｖ％エタノール溶液を調製し、
該溶液に中空糸束を室温で約10分間浸漬した後、
遠心分離機で過剰の溶液を除去し、次いで真空乾
燥機の中で40℃―750mmHgの条件で１時間乾燥し
た。次に、高分子溶液として〔Ｎ―ビニルピロ
リドン〕―〔メタクリル酸〕のコポリマー（それ
ぞれの含有量がモル比で90：10）の0.05w／ｖ％
エタノール溶液を調製し、該中空糸束に上記と同
様の条件でコーテイング処理を行なつた。最後
に、この中空糸束を乾熱乾燥機中で120℃10分間
処理した。 第４表に得られた中空糸の透析性能及び補体消
費率を測定した結果を示す。 実施例 ９ 実施例８において高分子溶液として含有量が
モル比で90：10）である〔２―ビドロキシエチル
メタクリレート〕―〔ジメチルアミノエチルメタ
クリレート〕・コポリマー0.05w／ｖ％、エタノ
ール溶液を、高分子溶液として含有量がモル比
で90：10である〔２―ビドロキシエチルメタクリ
レート〕―〔２―アクリルアミド―２―メチルプ
ロパンスルホン酸〕のコポリマーの0.05w／ｖ％
エタノール―水（90：10）溶液を用いて実施例８
と同様に実施した。得られた中空糸の透析性能及
び補体消費率を測定した結果を第４表に示す。 実施例 10 実施例８において高分子溶液として含有量が
モル比で90：10）である〔Ｎ―ビニルピロリド
ン〕―〔２―ヒドロキシ―３―メタクリロイルオ
キシプロピルトリメチルアンモニウムクロリ
ド〕・コポリマーの0.05w／ｖ％のエタノール―
水（70：30）溶液を、高分子溶液として〔Ｎ―
ビニルピロリドン〕―〔メタクリル酸〕・コポリ
マーの0.05w／ｖ％エタノール溶液を用いて実施
例８と同様に実施した。得られた中空糸の透析性
能及び補体消費率を測定した結果を第４表に示
す。

【表】 実施例 11、12、13 実施例８において高分子溶液として含有量が
モル比で85：15（実施例11）、90：10（実施例12）、
95：５（実施例13）である〔２―ヒドロキシエチ
ルメタクリレート〕―〔ジメチルアミノエチルメ
タクリレート〕・コポリマーの0.05w／ｖ％エタ
ノール溶液を、高分子溶液として含有量がモル
比で95：５（実施例11）90：10（実施例12）、85：
15（実施例13）である〔２―ビドロキシエチルメ
タクリレート〕―〔メタクリル酸〕・コポリマー
の0.05w／ｖ％エタノール溶液を用いて実施例８
と同様に実施した。得られた中空糸の透析性能及
び補体消費率を測定した結果を第５表に示す。

〔発明の効果〕

以上の説明から明らかなようにポリマーをコー
テイングし、再生セルロース膜表面に塩基性官能
基及び酸性官能基を付与することにより、補体成
分の活性化現象やロイコペニア現象が軽微にな
り、また抗凝固性も向上し、血液に対する適合性
が改良される。また、このような改良によつて再
生セルロース膜の優れた透析性能が損なわれるこ
とはない。

【表】 【図面の簡単な説明】

第１図は、犬による体外循環を行なつた場合の
動脈側圧力の経時変化を示すグラフである。図
中、１は実施例12においてコーテイング処理を施
した中空糸を使用した場合、そして２は未処理の
中空糸を使用した場合の結果を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 再生セルロース膜の血液と接する膜面に、合
   成高分子をコーテイングすることにより塩基性官
   能基及び酸性官能基が付与されていることを特徴
   とする再生セルロース製血液浄化膜。 ２ 塩基性官能基及び酸性官能基を有する合成高
   分子を含む溶液を再生セルロース膜に付与した
   後、過剰の高分子溶液を除去し、次いで上記ポリ
   マーを再生セルロース膜に固定することを特徴と
   する再生セルロース製血液浄化膜の製造方法。 ３ 塩基性官能基を有する合成高分子及び酸性官
   能基を有する合成高分子を含む溶液を再生セルロ
   ース膜に付与した後、過剰の高分子溶液を除去
   し、次いで上記両ポリマーを固定することを特徴
   とする再生セルロース製血液浄化膜の製造方法。 ４ 塩基性官能基を有する合成高分子または酸性
   官能基を有する合成高分子の一方を含む溶液を再
   生セルロース膜に付与し、過剰の高分子溶液を除
   去し、次いでポリマーを固定した後、他方の合成
   高分子を含む溶液を上記再生セルロース膜に付与
   し、過剰の高分子溶液を除去し、ポリマーを固定
   することを特徴とする再生セルロース製血液浄化
   膜の製造方法。