JPH0144189B2 - - Google Patents
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Description
本発明は、7β−（2D−２−アミノ−２−カルボ
キシエチルチオアセトアミド）−7α−メトキシ−
３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）−チオメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸ナトリウム七水和物（以下、七水和物と略記す
る）及びその製造方法に関する。 本発明者らは、特開昭55−83791号明細書にお
いて、 次式（）： で示される新規な7β−（2D−２−アミノ−２−カ
ルボキシエチルチオアセトアミド）−7α−メトキ
シ−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−
イル）−チオメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸及びその塩について報告した。 この化合物（）は、次の反応式(A)： 又は、次の反応式(B)： 等により製造される。 化合物（）は、グラム陽性菌、グラム陰性菌
（緑膿菌を除く）及び嫌気性菌等の各種の菌株に
活性を示し、広い抗菌スペクトルを有する。なか
でも、グラム陰性菌に強い抗菌力を示し、他のセ
フアロスポリン類と比較して、特に、バクテロイ
デス・フラジリス（Bacteroides fragilis）及び
カムピロパクター・ジエジユニ
（Campylobacter jejuni）に優れた抗菌力を示
す。また、エシエリヒア・コリ（Escherichia
coli）、クレブシエラ・ニユモニア（Klebsiella
Pneumoniae）、セラチア・マルセツサンス
（Serratia marcescens）等に対し、短時間接触
により強い殺菌作用を示し、更には、静止期にあ
る菌に対しても抗菌力を示す。また、菌体の複数
個所からの溶菌現象も認められた。 また、化合物（）は、クレブシエラ・ニユモ
ニア、プロテウス・モルガニ（Proteus
morganii）、エシエリヒア・コリ、セラチア・マ
ルセツサンス等の細菌によるマウスの感染症に対
して、優れた治療効果を示した。 化合物（）の急性毒性試験では、マウスを用
いた場合、静脈内投与でLD50値が雌5200mg／Kg、
雄6100mg／Kgであつた。また、ラツト、イヌにお
ける亜急性毒性試験及び慢性毒性試験では、毒性
は低いことが確認された。催奇形性試験、特殊毒
性試験においても、毒性は許容範囲内にあつた。 臨床研究では、静脈内投与後の化合物（）の
血中レベルは、注射後に最も高く、長期持続性で
あつて、良好な薬物動力学的性質を示した。血中
半減期は約2.5時間であり、また、尿中回収率は
90〜95％であつた。このような結果は、化合物
（）が、生体外及び実験動物において示した優
れた抗菌力をヒトにも再現し得ることを示唆して
いる。 しかし、化合物（）は、以上のような優れた
抗菌力を有する反面、着色性があり、高温で不安
定であるため、薬剤として好適なものではなかつ
た。 本発明は、上記した欠点を解消するためになさ
れたもので、化合物（）と同等の抗菌力を有
し、しかも、優れた安定性を有する化合物の提供
に目的がある。 本発明者らは、この目的を達成せんとして鋭意
研究を重ねた結果、化合物（）のナトリウム塩
が水又は水性溶媒から析出するという予期せぬ事
実を発見し、更に、この結晶物は、各種の分析手
段から、結晶性七水和物であり、しかも極めて安
定であることを見出し、上記問題を解決するに至
つた。 即ち、本発明は、新規な7β−（2D−２−アミノ
−２−カルボキシエチルチオアセトアミド）−7α
−メトキシ−３−（１−メチル−1H−テトラゾー
ル−５−イル）−チオメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸ナトリウム七水和物及び7β−（2D−
２−アミノ−２−カルボキシエチルチオアセトア
ミド）−7α−メトキシ−３−（１−メチル−1H−
テトラゾール−５−イル）−チオメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ナトリウム塩の水溶液又
は水性溶液をPH4.0〜7.5に調整して、上記七水和
物の結晶を析出せしめることを特徴とする。 本発明の七水和物は、前記反応式Ａ又はＢに従
う反応終了後の反応液から直接又はその濃縮液か
ら簡便に製造されるが、これに限らず例えば化合
物（）を単離後、そのナトリウム塩を溶解した
水溶液もしくは水性溶液からも製造される。本発
明にあつては、製造工程の簡略化という点からし
て、前者により製造することが好ましい。 本発明の七水和物は、このような化合物（）
のナトリウム塩の水溶液又は水性溶液をPH4.0〜
7.5好ましくは6.2〜6.8に調整すると、結晶として
析出する。 上記水性溶液は、化合物（）のナトリウム塩
の濃度により一定しないが、通常60容量％以下の
親水性有機溶媒と水との混合溶液である。親水性
有機溶媒としては、例えばエタノール、イソプロ
パノール等のアルコール類；テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル類；アセトン等のケ
トン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジメチル
スルホキシド等のスルホキシド類；アセトニトル
等のニトリル類があげられる。 PHの調整には、酸又は塩基が用にられる。酸と
しては、例えば、塩酸、硫酸等の無機酸；酢酸、
修酸、Ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸があげ
られる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム等の無機
塩基；トリエチルアミン、ピリジン、ベンジルア
ミン等の有機塩基があげられる。 このような溶液から七水和物の結晶を析出させ
るには、通常、化合物（）のナトリウム塩の濃
度を、２〜70重量％、好ましくは30〜50重量％と
し、また、溶液の温度を、好ましくは０〜20℃、
更に好ましくは０〜５℃とする。更に、必要であ
れば、温度を０〜５℃に所定時間維持して、結晶
を析出させてもよい。 晶出した七水和物の採取は、常法により行なわ
れる。例えば、目的物を取後、洗浄・乾燥す
る。結晶の乾燥は、風乾もしくは減圧乾燥でもよ
いが、減菌不活性気体（例えば、滅菌窒素）気流
中で行なうことが好ましい。しかし、長時間、高
温度下で減圧乾燥を行なうことは、結晶水が一部
失なわれるため、不適当である。 以上のような操作により製造された本発明の七
水和物について、四軸型Ｘ線自動回折装置により
CuKαを用いて、その結晶構造を調べたところ、
次のデータが得られた。 分子組成：C16H20N7O7S3Na・7H2O 結晶形、空間部：三斜晶形、P1 格子定数：ａ軸長＝8.790Å、ｂ軸長＝10.922Å ｃ軸長＝8.507Å、α角＝104.9゜ β角＝105.8゜、γ角＝75.4゜ 格子中の分子数（Ｚ）：１ 格子容積：701.2Å3 密度：1.58 本発明の七水和物は、化合物（）と全く同様
に、優れた抗菌活性と安全性を示す。即ち、広い
抗菌スペクトルを有し、なかでもグラム陰性菌、
例えばバクテロイデス・フラジリス、カム・ピロ
バクター・ジエジユニに優れた抗菌力を示す。ま
た、各種毒性試験においても、低毒性であること
が判明した。 更には、本発明の七水和物は、化合物（）と
比較して、着色することなく、優れた安定性を有
する。このことにつき、第１表に、化合物（）
のナトリウム塩Ａ（非晶体）及び本発明の七水和
物Ｂ（結晶体）の着色性、安定性（化合物（）
としての力価残存率）に関する試験結果を示し、
第２表に、Ａ及びＢの水溶液（100mg／ml）中で
の、波長440nｍにおける吸光度の経時変化（着
色性を示す）に関する試験結果を示した。
キシエチルチオアセトアミド）−7α−メトキシ−
３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）−チオメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸ナトリウム七水和物（以下、七水和物と略記す
る）及びその製造方法に関する。 本発明者らは、特開昭55−83791号明細書にお
いて、 次式（）： で示される新規な7β−（2D−２−アミノ−２−カ
ルボキシエチルチオアセトアミド）−7α−メトキ
シ−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−
イル）−チオメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸及びその塩について報告した。 この化合物（）は、次の反応式(A)： 又は、次の反応式(B)： 等により製造される。 化合物（）は、グラム陽性菌、グラム陰性菌
（緑膿菌を除く）及び嫌気性菌等の各種の菌株に
活性を示し、広い抗菌スペクトルを有する。なか
でも、グラム陰性菌に強い抗菌力を示し、他のセ
フアロスポリン類と比較して、特に、バクテロイ
デス・フラジリス（Bacteroides fragilis）及び
カムピロパクター・ジエジユニ
（Campylobacter jejuni）に優れた抗菌力を示
す。また、エシエリヒア・コリ（Escherichia
coli）、クレブシエラ・ニユモニア（Klebsiella
Pneumoniae）、セラチア・マルセツサンス
（Serratia marcescens）等に対し、短時間接触
により強い殺菌作用を示し、更には、静止期にあ
る菌に対しても抗菌力を示す。また、菌体の複数
個所からの溶菌現象も認められた。 また、化合物（）は、クレブシエラ・ニユモ
ニア、プロテウス・モルガニ（Proteus
morganii）、エシエリヒア・コリ、セラチア・マ
ルセツサンス等の細菌によるマウスの感染症に対
して、優れた治療効果を示した。 化合物（）の急性毒性試験では、マウスを用
いた場合、静脈内投与でLD50値が雌5200mg／Kg、
雄6100mg／Kgであつた。また、ラツト、イヌにお
ける亜急性毒性試験及び慢性毒性試験では、毒性
は低いことが確認された。催奇形性試験、特殊毒
性試験においても、毒性は許容範囲内にあつた。 臨床研究では、静脈内投与後の化合物（）の
血中レベルは、注射後に最も高く、長期持続性で
あつて、良好な薬物動力学的性質を示した。血中
半減期は約2.5時間であり、また、尿中回収率は
90〜95％であつた。このような結果は、化合物
（）が、生体外及び実験動物において示した優
れた抗菌力をヒトにも再現し得ることを示唆して
いる。 しかし、化合物（）は、以上のような優れた
抗菌力を有する反面、着色性があり、高温で不安
定であるため、薬剤として好適なものではなかつ
た。 本発明は、上記した欠点を解消するためになさ
れたもので、化合物（）と同等の抗菌力を有
し、しかも、優れた安定性を有する化合物の提供
に目的がある。 本発明者らは、この目的を達成せんとして鋭意
研究を重ねた結果、化合物（）のナトリウム塩
が水又は水性溶媒から析出するという予期せぬ事
実を発見し、更に、この結晶物は、各種の分析手
段から、結晶性七水和物であり、しかも極めて安
定であることを見出し、上記問題を解決するに至
つた。 即ち、本発明は、新規な7β−（2D−２−アミノ
−２−カルボキシエチルチオアセトアミド）−7α
−メトキシ−３−（１−メチル−1H−テトラゾー
ル−５−イル）−チオメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸ナトリウム七水和物及び7β−（2D−
２−アミノ−２−カルボキシエチルチオアセトア
ミド）−7α−メトキシ−３−（１−メチル−1H−
テトラゾール−５−イル）−チオメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ナトリウム塩の水溶液又
は水性溶液をPH4.0〜7.5に調整して、上記七水和
物の結晶を析出せしめることを特徴とする。 本発明の七水和物は、前記反応式Ａ又はＢに従
う反応終了後の反応液から直接又はその濃縮液か
ら簡便に製造されるが、これに限らず例えば化合
物（）を単離後、そのナトリウム塩を溶解した
水溶液もしくは水性溶液からも製造される。本発
明にあつては、製造工程の簡略化という点からし
て、前者により製造することが好ましい。 本発明の七水和物は、このような化合物（）
のナトリウム塩の水溶液又は水性溶液をPH4.0〜
7.5好ましくは6.2〜6.8に調整すると、結晶として
析出する。 上記水性溶液は、化合物（）のナトリウム塩
の濃度により一定しないが、通常60容量％以下の
親水性有機溶媒と水との混合溶液である。親水性
有機溶媒としては、例えばエタノール、イソプロ
パノール等のアルコール類；テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル類；アセトン等のケ
トン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジメチル
スルホキシド等のスルホキシド類；アセトニトル
等のニトリル類があげられる。 PHの調整には、酸又は塩基が用にられる。酸と
しては、例えば、塩酸、硫酸等の無機酸；酢酸、
修酸、Ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸があげ
られる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム等の無機
塩基；トリエチルアミン、ピリジン、ベンジルア
ミン等の有機塩基があげられる。 このような溶液から七水和物の結晶を析出させ
るには、通常、化合物（）のナトリウム塩の濃
度を、２〜70重量％、好ましくは30〜50重量％と
し、また、溶液の温度を、好ましくは０〜20℃、
更に好ましくは０〜５℃とする。更に、必要であ
れば、温度を０〜５℃に所定時間維持して、結晶
を析出させてもよい。 晶出した七水和物の採取は、常法により行なわ
れる。例えば、目的物を取後、洗浄・乾燥す
る。結晶の乾燥は、風乾もしくは減圧乾燥でもよ
いが、減菌不活性気体（例えば、滅菌窒素）気流
中で行なうことが好ましい。しかし、長時間、高
温度下で減圧乾燥を行なうことは、結晶水が一部
失なわれるため、不適当である。 以上のような操作により製造された本発明の七
水和物について、四軸型Ｘ線自動回折装置により
CuKαを用いて、その結晶構造を調べたところ、
次のデータが得られた。 分子組成：C16H20N7O7S3Na・7H2O 結晶形、空間部：三斜晶形、P1 格子定数：ａ軸長＝8.790Å、ｂ軸長＝10.922Å ｃ軸長＝8.507Å、α角＝104.9゜ β角＝105.8゜、γ角＝75.4゜ 格子中の分子数（Ｚ）：１ 格子容積：701.2Å3 密度：1.58 本発明の七水和物は、化合物（）と全く同様
に、優れた抗菌活性と安全性を示す。即ち、広い
抗菌スペクトルを有し、なかでもグラム陰性菌、
例えばバクテロイデス・フラジリス、カム・ピロ
バクター・ジエジユニに優れた抗菌力を示す。ま
た、各種毒性試験においても、低毒性であること
が判明した。 更には、本発明の七水和物は、化合物（）と
比較して、着色することなく、優れた安定性を有
する。このことにつき、第１表に、化合物（）
のナトリウム塩Ａ（非晶体）及び本発明の七水和
物Ｂ（結晶体）の着色性、安定性（化合物（）
としての力価残存率）に関する試験結果を示し、
第２表に、Ａ及びＢの水溶液（100mg／ml）中で
の、波長440nｍにおける吸光度の経時変化（着
色性を示す）に関する試験結果を示した。
【表】
【表】
以上の説明から明らかなように、本発明の化合
物は極めて貯蔵安定性に優れ、純度低下が小さ
い。よつて、細菌性疾患を治療するための医薬と
して有用である。この目的のための投与形態とし
ては一般に、静脈内、筋肉内注射もしくは坐薬等
による非経口投与又は錠剤、散剤、カプセル剤も
しくはシロツプ剤等による経口投与があげられ
る。 以下に、本発明の実施例を示すが、本発明は、
これらによつて何ら制限されるものではない。 実施例 １ 特開昭55−83791号明細書実施例４の方法で得
られた、7β−（2D−２−アミノ−２−カルボキシ
エチルチオアセトアミド）−7α−メトキシ−３−
（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）チ
オメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリ
ウム99ｇ力価を含有する反応液２を０〜５℃に
冷却した。反応液に6N−HClを加え、PH3.0と
し、更に酢酸エチルを１加え、15分間撹拌し、
30分静置後、水層部を分離した。水層部に6N−
NaOHを加え、PHを6.5に調整し、ついで、約半
分量に濃縮後、再度PHを6.5に調整した。更に、
これを440mlに濃縮し、０〜５℃で2.5時間撹拌し
た後、５℃にて１夜冷存した。生じた結晶を取
後、０〜５℃の50％イソプロピルアルコール水溶
液110mlで２回洗浄し、残存する溶媒を除去して
粗１次結晶130ｇを得た。 この粗結晶をパイロゲン・フリー・ウオーター
（pyrogen free water、発熱性物質不含水、以下
PFWと略記する）140mlに加え、45〜50℃で加温
溶解した。この溶液を紙で過した後、液を
０〜５℃で３時間撹拌し、５℃にて１夜冷存し
た。生じた結晶を取し、０〜５℃の50％イソプ
ロピルアルコール水溶液150mlで洗浄後、溶媒を
除去し、５〜６時間風乾して、白色結晶103ｇを
得た。79ｇ力価、収率80％。 λH2O nax＝273nｍ（Ｅ１％ １cm＝166） 〔α〕25 D＝＋67.2゜（Ｃ＝0.5、水） C16H20N7S3Na・7H2Oとしての計算値H2O18.9
％ 実測値H2O（カールフイツシヤー法）19.6％ PH5.3（10％ｗ／ｖ） 実施例 ２ 実施例１と同様に処理して得た反応液を０〜５
℃にて6N−NaOHでPH4.0に調整した。これを
440mlに濃縮して、０〜５℃で2.5時間撹拌した
後、５℃で１夜冷存した。生じた結晶を取後、
実施例１と同様に洗浄して粗１次結晶100ｇを得
た。 次に、この粗結晶をPFW110mlに45〜50℃にて
加温溶解後、過した。液を０〜５℃にて３時
間撹拌し、これを５℃で１夜冷存した。生じた結
晶を取し、０〜５℃の50％イソプロピルアルコ
ール水溶液120mlで洗浄後、乾燥すると白色結晶
78ｇが得られた。 λH2O nax＝273nｍ（Ｅ１％ １cm＝159）水分補正値196 〔α〕25 D＝66.8゜（Ｃ＝0.5、水）水分補正値＋82.4゜ 実測値H2O（カールフイツシヤー法）18.9％ PH5.1（10％ｗ／ｖ） 実施例 ３ 実施例１と同様に処理して得た反応液を０〜５
℃にて6N−NaOHでPH7.5に調整した。これを
440mlまで濃縮し、０〜５℃で2.5時間撹拌した
後、５℃で１夜冷存した。生じた結晶を取し、
実施例１と同様に洗浄して粗１次結晶109ｇを得
た。 この粗結晶をPFW120mlに加温溶解後、過し
た。液を実施例１と同様に処理し、０〜５℃の
50％イソプロピルアルコール水溶液130mlで洗浄
後、乾燥して白色結晶88ｇを得た。 λH2O nax＝273nｍ（Ｅ１％ １cm＝160）水分補正値196 〔α〕25 D＝＋65.6゜（Ｃ＝0.5、水）水分補正値＋
80.7゜ 実測値H2O（カールフイツシヤー法）18.7％ PH5.4（10％ｗ／ｖ） 実施例 ４ 実施例１と同様に処理して得た反応液500mlを
6N−HClでPH6.5とした。これを125mlまで濃縮
し、15〜20℃で撹拌しながら、０〜５℃の50％イ
ソプロピルアルコール水溶液250mlを滴下した。
ついで、０〜５℃で１時間撹拌した。生じた結晶
を取し、冷50％イソプロピルアルコール水溶液
125mlで１回、冷50％エチルアルコール水溶液125
mlで２回洗浄し、乾燥すると白色結晶24.5ｇが得
られた。 λH2O nax＝273nｍ（Ｅ１％ １cm＝163）水分補正値201 〔α〕25 D＝＋67.2゜（Ｃ＝0.5、水）水分補正値＋
83.0゜ 実測値H2O（カールフイツシヤー法）19.0％ PH5.2（10％ｗ／ｖ） 実施例 ５ 結晶析出に用いた50％イソプロピルアルコール
水溶液の代りに、50％エチルアルコール水溶液を
用いたこと以外は実施例４と同様に処理し、白色
結晶25.4ｇを得た。18.6ｇ力価。 λH2O nax＝273nｍ（Ｅ１％ １cm＝162）水分補正値200 〔α〕25 D＝＋66.6゜（Ｃ＝0.5、水）水分補正値＋
82.0゜ 実測値H2O（カールフイツシヤー法）18.8％ PH5.3（10％ｗ／ｖ） 実施例 ６ 実施例１と同様に処理して得た反応液１を約
500mlまで濃縮した。この濃縮液を、PH6.8に調整
した後、ダイヤイオンHP−205のカラムに吸
着せしめ、水で展開し、500mlずつ分画した。反
応生成物を含有する画分を集め（12.5）、これ
を100mlまで濃縮し、濃縮度を０〜５℃で４時間
撹拌した後、０〜５℃で１夜冷存した。生じた結
晶を取し、０〜５℃の50％イソプロピルアルコ
ール水溶液120mlで洗浄し、乾燥して、白色結晶
43ｇを得た。 λH2O nax＝273nｍ（Ｅ１％ １cm＝157）水分補正値194 〔α〕25 D＝＋67゜（Ｃ＝0.5、水）水分補正値＋82.6゜ 実測値H2O（カールフイツシヤー法）18.9％ PH5.4（10％ｗ／ｖ） 実施例 ７ 化合物（）のナトリウム塩の凍結乾燥粉末
350ｇ（水分４％、322ｇ力価）を水700mlに溶解
し、これに、０〜５℃の50％イソプロピルアルコ
ール水溶液1400mlを加え、０〜５℃で１時間撹拌
した。生じた結晶を取し、冷50％イソプロピル
アルコール水溶液700mlで１回、冷50％エチルア
ルコール水溶液700mlで２回洗浄後、乾燥して、
白色結晶334ｇを得た。250ｇ力価。 λH2O nax＝273nｍ（Ｅ１％ １cm＝163）水分補正値202 〔α〕25 D＝＋65.4゜（Ｃ＝0.5、水）水分補正値＋81゜ 実測値H2O（カールフイツシヤー法）19.3％ PH5.3（10％ｗ／ｖ） 実施例 ８ 化合物（）のナトリウム塩の凍結乾燥粉末１
Kg（水分４％、920ｇ力価）を水1.2に45〜50℃
で溶解し、これに活性炭25ｇを加え、15分間撹拌
した後、過した。更に、液を０〜５℃にて
2.5時間撹拌した後、５℃で１夜冷存した。析出
した結晶を取し、冷50％イソプロピルアルコー
ル水溶液で洗浄後、乾燥して、白色結晶962ｇを
得た。736ｇ力価。 λH2O nax＝273nｍ （Ｅ１％ １cm＝160）水分補正値198 〔α〕25 D＝＋65.8゜（Ｃ＝0.5、水）水分補正値＋
81.3゜ 実測値H2O（カールフイツシヤー法）19.1％ PH5.4（10％ｗ／ｖ）
物は極めて貯蔵安定性に優れ、純度低下が小さ
い。よつて、細菌性疾患を治療するための医薬と
して有用である。この目的のための投与形態とし
ては一般に、静脈内、筋肉内注射もしくは坐薬等
による非経口投与又は錠剤、散剤、カプセル剤も
しくはシロツプ剤等による経口投与があげられ
る。 以下に、本発明の実施例を示すが、本発明は、
これらによつて何ら制限されるものではない。 実施例 １ 特開昭55−83791号明細書実施例４の方法で得
られた、7β−（2D−２−アミノ−２−カルボキシ
エチルチオアセトアミド）−7α−メトキシ−３−
（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）チ
オメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリ
ウム99ｇ力価を含有する反応液２を０〜５℃に
冷却した。反応液に6N−HClを加え、PH3.0と
し、更に酢酸エチルを１加え、15分間撹拌し、
30分静置後、水層部を分離した。水層部に6N−
NaOHを加え、PHを6.5に調整し、ついで、約半
分量に濃縮後、再度PHを6.5に調整した。更に、
これを440mlに濃縮し、０〜５℃で2.5時間撹拌し
た後、５℃にて１夜冷存した。生じた結晶を取
後、０〜５℃の50％イソプロピルアルコール水溶
液110mlで２回洗浄し、残存する溶媒を除去して
粗１次結晶130ｇを得た。 この粗結晶をパイロゲン・フリー・ウオーター
（pyrogen free water、発熱性物質不含水、以下
PFWと略記する）140mlに加え、45〜50℃で加温
溶解した。この溶液を紙で過した後、液を
０〜５℃で３時間撹拌し、５℃にて１夜冷存し
た。生じた結晶を取し、０〜５℃の50％イソプ
ロピルアルコール水溶液150mlで洗浄後、溶媒を
除去し、５〜６時間風乾して、白色結晶103ｇを
得た。79ｇ力価、収率80％。 λH2O nax＝273nｍ（Ｅ１％ １cm＝166） 〔α〕25 D＝＋67.2゜（Ｃ＝0.5、水） C16H20N7S3Na・7H2Oとしての計算値H2O18.9
％ 実測値H2O（カールフイツシヤー法）19.6％ PH5.3（10％ｗ／ｖ） 実施例 ２ 実施例１と同様に処理して得た反応液を０〜５
℃にて6N−NaOHでPH4.0に調整した。これを
440mlに濃縮して、０〜５℃で2.5時間撹拌した
後、５℃で１夜冷存した。生じた結晶を取後、
実施例１と同様に洗浄して粗１次結晶100ｇを得
た。 次に、この粗結晶をPFW110mlに45〜50℃にて
加温溶解後、過した。液を０〜５℃にて３時
間撹拌し、これを５℃で１夜冷存した。生じた結
晶を取し、０〜５℃の50％イソプロピルアルコ
ール水溶液120mlで洗浄後、乾燥すると白色結晶
78ｇが得られた。 λH2O nax＝273nｍ（Ｅ１％ １cm＝159）水分補正値196 〔α〕25 D＝66.8゜（Ｃ＝0.5、水）水分補正値＋82.4゜ 実測値H2O（カールフイツシヤー法）18.9％ PH5.1（10％ｗ／ｖ） 実施例 ３ 実施例１と同様に処理して得た反応液を０〜５
℃にて6N−NaOHでPH7.5に調整した。これを
440mlまで濃縮し、０〜５℃で2.5時間撹拌した
後、５℃で１夜冷存した。生じた結晶を取し、
実施例１と同様に洗浄して粗１次結晶109ｇを得
た。 この粗結晶をPFW120mlに加温溶解後、過し
た。液を実施例１と同様に処理し、０〜５℃の
50％イソプロピルアルコール水溶液130mlで洗浄
後、乾燥して白色結晶88ｇを得た。 λH2O nax＝273nｍ（Ｅ１％ １cm＝160）水分補正値196 〔α〕25 D＝＋65.6゜（Ｃ＝0.5、水）水分補正値＋
80.7゜ 実測値H2O（カールフイツシヤー法）18.7％ PH5.4（10％ｗ／ｖ） 実施例 ４ 実施例１と同様に処理して得た反応液500mlを
6N−HClでPH6.5とした。これを125mlまで濃縮
し、15〜20℃で撹拌しながら、０〜５℃の50％イ
ソプロピルアルコール水溶液250mlを滴下した。
ついで、０〜５℃で１時間撹拌した。生じた結晶
を取し、冷50％イソプロピルアルコール水溶液
125mlで１回、冷50％エチルアルコール水溶液125
mlで２回洗浄し、乾燥すると白色結晶24.5ｇが得
られた。 λH2O nax＝273nｍ（Ｅ１％ １cm＝163）水分補正値201 〔α〕25 D＝＋67.2゜（Ｃ＝0.5、水）水分補正値＋
83.0゜ 実測値H2O（カールフイツシヤー法）19.0％ PH5.2（10％ｗ／ｖ） 実施例 ５ 結晶析出に用いた50％イソプロピルアルコール
水溶液の代りに、50％エチルアルコール水溶液を
用いたこと以外は実施例４と同様に処理し、白色
結晶25.4ｇを得た。18.6ｇ力価。 λH2O nax＝273nｍ（Ｅ１％ １cm＝162）水分補正値200 〔α〕25 D＝＋66.6゜（Ｃ＝0.5、水）水分補正値＋
82.0゜ 実測値H2O（カールフイツシヤー法）18.8％ PH5.3（10％ｗ／ｖ） 実施例 ６ 実施例１と同様に処理して得た反応液１を約
500mlまで濃縮した。この濃縮液を、PH6.8に調整
した後、ダイヤイオンHP−205のカラムに吸
着せしめ、水で展開し、500mlずつ分画した。反
応生成物を含有する画分を集め（12.5）、これ
を100mlまで濃縮し、濃縮度を０〜５℃で４時間
撹拌した後、０〜５℃で１夜冷存した。生じた結
晶を取し、０〜５℃の50％イソプロピルアルコ
ール水溶液120mlで洗浄し、乾燥して、白色結晶
43ｇを得た。 λH2O nax＝273nｍ（Ｅ１％ １cm＝157）水分補正値194 〔α〕25 D＝＋67゜（Ｃ＝0.5、水）水分補正値＋82.6゜ 実測値H2O（カールフイツシヤー法）18.9％ PH5.4（10％ｗ／ｖ） 実施例 ７ 化合物（）のナトリウム塩の凍結乾燥粉末
350ｇ（水分４％、322ｇ力価）を水700mlに溶解
し、これに、０〜５℃の50％イソプロピルアルコ
ール水溶液1400mlを加え、０〜５℃で１時間撹拌
した。生じた結晶を取し、冷50％イソプロピル
アルコール水溶液700mlで１回、冷50％エチルア
ルコール水溶液700mlで２回洗浄後、乾燥して、
白色結晶334ｇを得た。250ｇ力価。 λH2O nax＝273nｍ（Ｅ１％ １cm＝163）水分補正値202 〔α〕25 D＝＋65.4゜（Ｃ＝0.5、水）水分補正値＋81゜ 実測値H2O（カールフイツシヤー法）19.3％ PH5.3（10％ｗ／ｖ） 実施例 ８ 化合物（）のナトリウム塩の凍結乾燥粉末１
Kg（水分４％、920ｇ力価）を水1.2に45〜50℃
で溶解し、これに活性炭25ｇを加え、15分間撹拌
した後、過した。更に、液を０〜５℃にて
2.5時間撹拌した後、５℃で１夜冷存した。析出
した結晶を取し、冷50％イソプロピルアルコー
ル水溶液で洗浄後、乾燥して、白色結晶962ｇを
得た。736ｇ力価。 λH2O nax＝273nｍ （Ｅ１％ １cm＝160）水分補正値198 〔α〕25 D＝＋65.8゜（Ｃ＝0.5、水）水分補正値＋
81.3゜ 実測値H2O（カールフイツシヤー法）19.1％ PH5.4（10％ｗ／ｖ）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 7β−（2D−２−アミノ−２−カルボキシエチ
ルチオアセトアミド）−7α−メトキシ−３−（１
−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）−チオ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウ
ム七水和物。 ２ 7β−（2D−２−アミノ−２−カルボキシエチ
ルチオアセトアミド）−7α−メトキシ−３−（１
−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）−チオ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウ
ム塩の水溶液又は水性溶液をPH4.0〜7.5に調整し
て結晶を析出せしめることを特徴とする7β−（2D
−２−アミノ−２−カルボキシエチルチオアセト
アミド）−7α−メトキシ−３−（１−メチル−1H
−テトラゾール−５−イル）−チオメチル−３−
セフエム−４−カルボン酸ナトリウム七水和物の
製造方法。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57080075A JPS58198489A (ja) | 1982-05-14 | 1982-05-14 | ７β−（２Ｄ−２−アミノ−２−カルボキシエチルチオアセトアミド）−７α−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）−チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム塩の七水和物及びその製造方法 |
| KR1019830001321A KR880001299B1 (ko) | 1982-05-14 | 1983-03-31 | 7β-(2D-2-아미노-2-카르복시-에틸티오아세트아미드)-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르본산나트륨염 7수화물의 제조방법 |
| EP83104736A EP0094639B1 (en) | 1982-05-14 | 1983-05-13 | Sodium 7-beta-(2d-2-amino-2-carboxyethylthioacetamido)-7-alpha-methoxy-3-(1-methyl-1h-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate heptahydrate, process for its preparation as well as pharmaceutical compositions containing same |
| DE8383104736T DE3370802D1 (en) | 1982-05-14 | 1983-05-13 | Sodium 7-beta-(2d-2-amino-2-carboxyethylthioacetamido)-7-alpha-methoxy-3-(1-methyl-1h-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate heptahydrate, process for its preparation as well as pharmaceutical compositions containing same |
| ES522388A ES522388A0 (es) | 1982-05-14 | 1983-05-13 | Un procedimiento para la preparacion de heptahidrato de 7b-(2d-2-amino-2-carboxietiiitioacetamido-7&-metoxi-3-(1-metil- 1h-tetrazol-5-il)tiometil-3-cefem-4-carboxilato sodico. |
| US06/495,236 US4555404A (en) | 1982-05-14 | 1983-05-16 | Sodium 7β-(2D-2-amino-2-carboxyethylthioacetamido)-7α-methoxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate heptahydrate and process for its preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57080075A JPS58198489A (ja) | 1982-05-14 | 1982-05-14 | ７β−（２Ｄ−２−アミノ−２−カルボキシエチルチオアセトアミド）−７α−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）−チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム塩の七水和物及びその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58198489A JPS58198489A (ja) | 1983-11-18 |
| JPH0144189B2 true JPH0144189B2 (ja) | 1989-09-26 |
Family
ID=13708087
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57080075A Granted JPS58198489A (ja) | 1982-05-14 | 1982-05-14 | ７β−（２Ｄ−２−アミノ−２−カルボキシエチルチオアセトアミド）−７α−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）−チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム塩の七水和物及びその製造方法 |
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| JP (1) | JPS58198489A (ja) |
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- 1983-05-13 DE DE8383104736T patent/DE3370802D1/de not_active Expired
- 1983-05-16 US US06/495,236 patent/US4555404A/en not_active Expired - Lifetime
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