JPH0144190B2

JPH0144190B2 -

Info

Publication number: JPH0144190B2
Application number: JP57078063A
Authority: JP
Inventors: Ratoreru Rudorufu; Biidobiruto Manfuretsudo; Deyurukuhaimaa Warutaa; Buramubatsuha Yurugen; Shiigaa Kaaru
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1981-05-12
Filing date: 1982-05-10
Publication date: 1989-09-26
Also published as: MTP909B; SE8202961L; DZ418A1; US5071979A; IL65737A0; DE3270360D1; NL950013I2; NO1999008I1; ZA823226B; HU186019B; IT8221182A0; EP0064740A3; GB8423511D0; IE53296B1; BE893163A; MA19474A1; FR2515654A1; NO162022B; AR241186A1; NL940003I2

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規なセフアロスポリン誘導体およ
びその製造方法、特にセフエム環の３位において
特定のピリジニウムメチル基により置換され、グ
ラム陽性菌およびグラム陰性菌に対してきわめて
良好な抗菌作用を有し、従つて細菌感染の治療の
ための薬剤として適した極性セフエム誘導体に関
する。従つて本発明は、一般式〔式中 R¹は水素原子を意味し、 R²はメチル基又はエチル基を意味し、そして、Ａはピリジニウム基の隣接する２個の炭素原子
においてトリないしペンタメチレン基で置換され
ているピリジニウム基

【式】を意味し、かつ式中R²O基はシン位にある〕のセフエム誘導体
およびそれらの生理学的に受容できる酸付加塩に
関する。ピリジニウム基に縮合したメチレン環は３〜５
個の環員子を有するもので、従つてたとえばシク
ロペンテノ環、シクロヘキセノ環またはシクロヘ
プテノ環であることができる。これらの用語は、
ピリジニウム基の隣接する炭素原子を含むものを
意味する。特に優れた置換基R²は、メチル基又はエチル
基であり、殊にメチル基が好ましい。さらに本発明は、 (a) 一般式（式中R¹およびR²は前記の意味を有し、R³は
式のピリジニウム基Ａに対応する置換ピリジ
ンによつて交換可能な基を意味する）の化合物
またはその塩を前記ピリジン誘導体と反応させ
るか、あるいは (b) 一般式（式中Ａは上記の意味を有し、アミノ基は反応
性誘導体の形であつてもよい）の７−アミノ−
セフエム化合物またはその酸付加塩を一般式（式中R¹およびR²は前記の意味を有し、R⁴は
水素原子またはアミノ保護基である）の２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−syn
−オキシイミノ酢酸またはこれらの化合物の活
性化された誘導体と反応させ、そして (α) 存在する場合には保護基を脱離し、かつ (β) 必要な場合には、得られた生成物を生理
学的に受容できる酸付加塩に変える。ことを特徴とする、式の化合物およびそれら
の生理学的に受容できる酸付加塩の製造方法に
関する。一般式の化合物におけるR³を前記ピリジン
誘導体で求核交換することにより一般式の化合
物を製造する場合は、基R³として、特に低級脂
肪族カルボン酸好ましくは１〜４個の炭素原子を
有するもののアシルオキシ基、たとえばアセトキ
シ基またはプロピニル基、特に場合により置換さ
れていてもよいアセトキシ基、たとえばクロルア
セトキシ基またはアセチルアセトキシ基が考慮さ
れる。R³として可能な他の基としては、例えば
ハロゲン原子、特に塩素原子もしくは臭素原子、
またはカルバモイルオキシ基も考慮される。本発明において、求核交換反応に際しては、式
中R³がたとえばアセトキシ基である一般式の
出発化合物またはそれらの塩たとえばナトリカム
塩またはカリウム塩を使用する。反応は溶剤中、
好ましくは水中で、あるいは水と水と容易に混和
する有機溶剤たとえばアセトン、ジオキサン、ア
セトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシドまたはエタノールとの混合物中で行
なわれる。反応温度は一般に約10〜約100℃、特
に20〜80℃の範囲にある。ピリジン成分はほぼ当
モル量ないし約５倍過剰量の間の量で添加され
る。基R⁵の置換は反応媒体中に中性塩イオン好
しくはヨウ化物又はチオシアン酸塩のイオンが存
在することによつて促進することができる。特
に、約10〜約30当量のヨウ化カリウム、ヨウ化ナ
トリウム、チオシアン酸カリウムまたはチオシア
ン酸ナトリウムを添加するとよい。反応を中性点
付近、特に約５〜約８の範囲のPH値において行な
うことが有利である。 R³がカルバモイルオキシ基である場合、置換
反応は同様に行なわれる。R³がハロゲン原子特
に臭素原子である場合、置換反応は文献から知ら
れる方位によつて行なわれる。一般式の化合物またはそれらの付加塩たとえ
ば塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、または有機
酸たとえばメタンスルホン酸もしくはｐ−トルエ
ンスルホン酸との付加塩のアシル化は、一般式
のカルボン酸またはそれらの酸の反応性誘導体を
用いて行なうことができる。その際多くの場合一
般式の化合物において２−アミノ基を反応前に
保護することが有利である。アミノ保護基R⁴と
しては、たとえば、場合により置換されたアルキ
ル基、たとえばtert−ブチル基、tert−アミル基、
ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリチル
基、ベンズヒドリル基、好ましくはトリチル基、
トリアルキルシリル基たとえばトリメチルシリル
基、場合により置換された脂肪族アシル基、たと
えばホルミル基、クロルアセチル基、ブロムアセ
チル基、トリクロルアセチル基およびトリフルオ
ルアセチル基、好ましくはクロルアセチル基、あ
るいは場合により置換されたアルコキシカルボニ
ル基、たとえばクロルエトキシカルボニル基、ベ
ンジルオキシカルボニル基またはtert−ブチルオ
キシカルボニル基、好ましくは特にtert−ブチル
オキシカルボニル基およびベンジルオキシカルボ
ニル基が例示される。保護基はアシル化反応ののち既知の方法で脱離
させることができる。たとえばトリチル基はカル
ボン酸、たとえば酢酸または蟻酸により、あるい
はクロルアセチル基はチオ尿素により脱離させ
る。一般式のカルボン酸およびアミノ基において
保護されたそれらの誘導体それ自体をアシル化剤
とし使用する場合、反応を縮合剤、たとえばカル
ボジイミドたとえばＮ，N′−ジシクロヘキシカ
ルボジイミドの存在下で操作することが好まし
い。一般式のカルボン酸の活性化は、ドイツ特許
第2804040号明細書に記載されているように、特
定のカルボン酸アミドおよびたとえばホスゲン、
五塩化リン、塩化トシル、塩化チオニルもしくは
塩化オキサリルで処理することにより特に有利に
行なうことができる。一般式のカルボン酸の適当な活性化誘導体と
しては特にハロゲン化物、殊に塩化物も適してい
る。これらはそれ自体既知の方法で、ハロゲン化
剤たとえば五塩化リン、ホスゲンまたは塩化チオ
ニルを用いて、セフアロスポリン化学関係文献に
より知られる緩和な反応条件下で処理することに
よつて得られる。一般式のカルボン酸の他の適当な活性誘導体
としては、さらに無水物および混合無水物、アジ
ドおよび活性化されたエステル、好ましくはｐ−
ニトロフエノール、２，４−ジニトロフエノー
ル、メチレンジアンヒドリン、Ｎ−ヒドロキシス
クシンイミドおよびＮ−ヒドロキシフタルイミド
とのもの、殊に１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ルと６−クロロ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールによつて得られたものがある。特に適当な混
合無水物としては特に低級アルカン酸たとえば酢
酸とのものが適しており、特に置換された酢酸た
とえばトリクロル酢酸、ピパリン酸またはシアノ
酢酸とのものが優れている。しかし、またカルボ
ン酸半エステルとの混合無水物、たとえばアミノ
基が保護された式のカルボン酸とクロルギ酸−
ベンジル、クロルギ酸ｐ−ニトロベンジル、クロ
ルギ酸イソブチル、クロルギ酸エチル、またはク
ロルギ酸アルリルとの反応により得られるものも
特に適している。活性化された誘導体は単離した
物質として得ることもできるが、現場で反応させ
てもよい。一般式のセフエム誘導体と一般式のカルボ
ン酸またはその活性化された誘導体との反応は一
般に不活性溶剤の存在下で行なわれる。特に適当
な溶媒は塩素化炭化水素、例えば、塩化メチレン
およびクロロホルム；エーテル、たとえばジエチ
ルエーテル、好ましくはテトラヒドロフランおよ
びジオキサン；ケトン、好ましくはアセトンおよ
びブタノン；アミド、好ましくはジメチルホルム
アミドおよびジメチルアセトアミド、あるいは水
である。これらの溶剤の混合物を使用することも
又有利である。これは、一般式のセフエム化合
物を、その誘導体がその場で得られる式のカル
ボン酸の活性化誘導体と反応させる場合にしばし
ば有利である。式のセフエム化合物と式のカルボン酸また
はその活性化された誘導体との反応は約−80〜約
＋80℃、好ましくは−30〜＋50℃、殊に約−20℃
から室温までの温度範囲で行なうことができる。反応時間は反応剤、温度および溶剤又は溶剤混
合物に依存し、普通は約1/4〜約72時間である。酸ハロゲニドとの反応は場合により、遊離した
ハロゲン化水素を結合させるための酸結合剤の存
在下で行なうことができる。このような物質とし
ては特に３級アミンたとえばトリエチルアミンま
たはジメチルアニリン、無機塩基たとえば炭酸カ
リウムまたは炭酸ナトリウム、アルキレンオキシ
ドたとえばプロピレンオキシドが適している。触
媒たとえばジメチルアミノピリジンの存在も場合
により有利である。一般式の化合物中に反応性誘導体の形のアミ
ノ基が存在する場合、アミド化に関する文献に記
載されている型のものであることができる。たと
えば一般式の化合物とシリル化合物との反応に
際して生成するシリル誘導体、たとえばトリメチ
ルシリルクロルシランまたはビス−（トリメチル
シリル）−アセトアミドが考慮される。この種の
アミノ基において活性化された化合物を用いて反
応を行なう場合、不活性溶剤たとえば塩化メチレ
ン、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムア
ミドの存在化で反応をなうことが好ましい。一般式の化合物の生理学的に受容できる酸付
加塩としては、たとえば塩酸、臭化水素酸、硝
酸、リン酸、または有機酸たとえばメタンスルホ
ン酸もしくはｐ−トルオールスルホン酸とのもの
があげられる。一般式の化合物は既知の方法で（たとえばド
イツ特許第3019838号公開公報参照）、たとえば先
きにR³の求核交換反応に関して述べたものと同
じ方法で、アミノ基において保護された７−アミ
ノセフアロスポリン酸から得ることができる。一般式の化合物およびピリジニウム基Ａに対
応するピリジン誘導体は文献により知られている
か、または文献により知られる方法によつて製造
することができる。本発明により得られる一般式の化合物および
その生理学的に受容できる酸付加塩は、グラム陽
性菌およびグラム陰性菌に対して注目に価する良
好な抗菌作用を示す。式の化合物はペニシリナーゼ産生菌およびセ
フアロスポリナーゼ産生菌に対しても予想外に良
好な作用を示す。これらの化合物はさらに好都合
な毒物学的特性および薬理学的特性を示すので、
価値ある化学療法剤である。従つて本発明は、本発明化合物１種またはそれ
以上を含有することを特色とする、微生物感染症
の治療のための製剤にも関する。本発明による生成物は他の作用物質、たとえば
ペニシリン系、セフアロスポリン系またはアミノ
グリコシド系のものと組合わせて用いることもで
きる。一般式の化合物およびそれらの生理学的に受
容できる酸付加塩は経口的に、筋肉内に、または
静脈内に投与することができる。一般式の化合
物１種または数種を作用物質として含有する製剤
は、式の化合物を生理学的に受容できる賦形薬
または希釈剤たとえば増量剤、乳化剤、滑沢剤、
香味改良剤、着色剤または緩衝剤１種または数種
と混和し、適切な剤型たとえば錠剤、糖衣錠、カ
プセル、または非経口投与に適した懸濁液もしく
は溶液にすることにより製造することができる。賦形薬または希釈剤としては、たとえばトラガ
カント、乳糖、タルク、寒天、ポリグルコール、
エタノールおよび水があげられる。非経口投与の
ためには特に水中の懸濁液または溶液が考慮され
る。作用物質をそのままで、賦形薬または希釈剤
を用いずに適宜な形状で、たとえばカプセル中に
入れて投与することもできる。一般式の化合物またはそれらの生理学的に受
容できる酸付加塩の適切な用量は、体重約60Kgの
成人につき約0.4〜20ｇ／日、特に0.5〜４ｇ／日
である。１回投与、または一般に、多数回投与により服
用することができ、その際１回量は作用物質を約
50〜1000mg、好ましくは100〜500mgを量含有する
ことができる。セフエム環の３位に置換ピリジニウムメチル基
をもつセフエム化合物は、ドイツ特許第2921316
号、第2716707号および第2715385号公開公報によ
り知られている。実施例１７−〔２−（２−（アミノチアゾール−４−イル）
−２−syn−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔（２，３−シクロペンテノ−１−ピリジニ
オ）メチル〕−セフ−３−エム−４−カルボキ
シレート７−〔２−（２−（アミノチアゾール−４−イル）
−２−syn−メトキシイミノ−アセトアミド〕−
セフアロスポラン酸6.83ｇ（15ｍmol）、炭酸水
素ナトリウム1.38ｇ（16.5ｍmol）ヨカ化カリウ
ム74.7ｇ（450ｍmol）、２，３−シクロペンテノ
ピリジン17.9ｇ（150ｍmol）および水70mlより
なる混合物を反応媒体に加えた30％アセトンと共
に23℃で３日間、50℃で２時間撹拌した。この
間、炭酸水素ナトリウムを随時添加することによ
りPH値を6.8〜7.2に保持した。混合物をシセトン
500mlで希釈し、シリカゲル（メルク0.063〜0.20
mm、25×３cmのカラム）上でクロマトグラフイー
処理した。アセトン／水（７：１）でヨウ化カリ
ウムが、次いでアセトン／水（３：１）で表題の
化合物が溶離した。凍結乾燥した粗生成物をシリ
カゲル上で再度ロマトグラフイー処理した（メル
ク“ローバー（Lobar）”カラムＣ、約1bar、ア
セトン／水（４：１）。生成分の留分を凍結乾燥
することにより表題の化合物3.7ｇ（理論値の48
％）が無色固多の形で得られた。 ¹H−NMR（CF₃CO₂D）：δ＝2.40−2.70（ｍ、
2H、シクロペンテン−Ｈ）；3.22−4.23（ｍ、
6H、４−シクロペンテン−ＨおよびＳ−
CH₂）；4.23（ｓ、3H、OCH₃）；5.28−6.36（ｍ、
4H、CH₂−Pyおよび２ラクタム−Ｈ）；7.37
（ｓ、1H、チアゾール）；7.66−8.58（ｍ、4H、
Py）実施例２７−〔２−（２−（アミノチアゾール−４−イル）
−２−syn−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔（２，３−シクロヘキセノ−１−ピリジニ
オ）メチル〕−セフ−３−エム−４−カルボキ
シレート７−〔２−（２−（アミノチアゾール−４−イル）
−２−syn−メトキシイミノ−アセトアミド〕−
セフアロスポラン酸6.83ｇ（15ｍmol）、炭酸水
素ナトリウム1.38ｇ（16.5ｍmol）、ヨウ化カリウ
ム74.7ｇ（450ｍmol）、２，３−シクロヘキセノ
ピリジン20.0ｇ（150ｍmol）および水70mlより
なる混合物を反応媒体に加えた30％アセトンと共
に23℃で３日間、50℃で２時間撹拌した。この
間、炭酸水素ナトリウムを随時添加することによ
りPH値を6.8〜7.2に保持した。混合物をアセトン
500mlで希釈し、シリカゲル（メルク0.063〜0.20
mm、25×３cmのカラム）上でクロマトグラフイー
処理した。アセトン／水（７：１）でヨウ化カリ
ウムが、次いでアセトン／水（３：１）で表題の
化合物が溶離した。凍結乾燥した粗生成物をシリ
カゲル上で再度クロマトグラフイー処理した（メ
ルク“ローバー（Lobar）”カラムＣ、約1bar、
アセトン／水（４：１）。生成分の留分を凍結乾
燥することにより表題の化合物3.0ｇ（理論値の
38％）が無色固体の形で得られた。 ¹H−NMR（CF₃CO₂D）：δ＝2.10（ｍ、4H、シ
クロヘキセン−Ｈ）；3.18（ｍ、4H、４−シク
ロヘキセン−Ｈ）；3.50および3.70（AB、Ｊ＝
19Hz、2H、Ｓ−CH₂）；4.25（ｓ、3H、
OCH₃）；5.38（ｄ、Ｊ＝５Hz、C₆ラクタム−
Ｈ）；5.55および5.80（AB、2H、CH₂−Py）；
6.08（ｄ、Ｊ＝５Hz、C₇−ラクタム−Ｈ）；7.39
（ｓ、1H、チアゾール）；7.65−8.58（ｍ、3H、
Py）実施例３７−〔２−（２−（アミノチアゾール−４−イル）
−２−syn−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔（３，４−シクロペンテノ−１−ピリジニ
オ）メチル〕−セフ−３−エム−４−カルボキ
シレート７−〔２−（２−（アミノチアゾール−４−イル）
−２−syn−メトキシイミノ−アセトアミド〕−
セフアロスポラン酸6.83ｇ（15ｍmol）、炭酸水
素カリウム1.5ｇ（15.5ｍmol）、チオシアン酸カ
リウム24ｇ（0.25ｍmol）、水25mlおよび３，４
−シクロペンテノピリジン2.98ｇ（25ｍmol）よ
りなる混合物を、そのPHを85％リン酸2.4ｇの添
加によりPH6.8に調整し、68〜70℃で２時間撹拌
した。浴を冷却した後アセトン200mlを添加し、
混合物をシリカゲル（メルク0.063〜0.20mm）400
ｇ上でクロマトグラフイー処理した。アセトン／
水（８：１）により塩が、アセトン／水（２：
１）により生成物がそれぞれ溶離した。生成物の
留分を凍結乾燥し、これを“ローバーＣ”カラム
（メルク）上でアセトン／水（２：１）を用いて
再度クロマトグラフイー処理した。生成物留分を
凍結乾燥することにより、表題の化合物1.31ｇ
（理論値の17％）が無色固体の形で得られた。 ¹H−NMR（CF₃CO₂D）：δ＝2.3−3.9（ｍ、8H、
シクロペンテン−Ｈ、SCH₂）；4.23（ｓ、3H、
OCH₃）；5.05−6.3（ｍ、4H、CH₂Py、２ラク
タム−Ｈ）；7.40（ｓ、1H、チアゾール）；7.7−
8.8（ｍ、3H、Py）実施例４７−〔２−（２−（アミノチアゾール−４−イル）
−２−syn−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔（３，４−シクロヘキサノ−１−ピリジニ
オ）メチル〕−セフ−３−エム−４−カルボキ
シレート７−〔２−（２−（アミノチアゾール−４−イル）
−２−syn−メトキシイミノ−アセトアミド〕−
セフアロスポラン酸6.83ｇ（15ｍmol）、炭酸水
素カリウム1.5ｇ（15.5ｍmol）、チオシアン酸カ
リウム24ｇ（0.25ｍmol）、水25mlおよび３，４
−シクロヘキセノピリジン3.32ｇ（25ｍmol）よ
りなる混合物を、そのPHを85％リン酸2.4ｇの添
加によりPH6.8に調整し、68〜70℃で２時間撹拌
した。浴を冷却した後アセトン200mlを添加し、
混合物をシリカゲル（メルク0.063〜0.2mm）400
ｇ上でクロマトグラフイー処理した。アセトン／
水（８：１）により塩が、アセトン／水（２：
１）により生成物がそれぞれ溶離した。生成物の
留分を凍結乾燥し、これを“ローバーＣ”カラム
（メルク）上でアセトン／水（２：１）を用いて
再度クロマトグラフイー処理した。生成物留分を
凍結乾燥することにより、表題の化合物1.19ｇ
（理論値の15％）が無色固体の形で得られた。 ¹H−NMR（CF₃CO₂D）：δ＝：1.8−2.3（ｍ、
4H、シクロヘキセン−Ｈ）；2.7−3.7（ｍ、6H、
SCH₂、シクロヘキセン−Ｈ）；4.23（ｓ、3H、
OCH₃）；5.05−6.3（ｍ、4H、CH₂Py、２ラク
タム−Ｈ）；7.41（ｓ、1H、チアゾール）；7.6−
8.7（ｍ、3H、Py）実施例５７−〔２−（２−（アミノチアゾール−４−イル）
−２−syn−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔（２，３−シクロヘピテノ−１−ピリジニ
オ）メチル〕−セフ−３−エム−４−カルボキ
シレート７−〔２−（２−（アミノチアゾール−４−イル）
−２−syn−メトキシイミノ−アセトアミド〕−
セフアロスポラン酸6.83ｇ（15ｍmol）、炭酸水
素カリウム1.5ｇ（15ｍmol）、チオシアン酸カリ
ウム24ｇ（0.25ｍmol）、水25mlおよび２，３−
シクロペンテノピリジン3.68ｇ（25ｍmol）より
なる混合物を、そのPHを85％リン酸2.4ｇの添加
によりPH6.8に調整し、68〜70℃で２時間撹拌し
た。浴を冷却した後アセトン200mlを添加し、混
合物をシリカゲル（メルク0.063〜0.2mm）400ｇ
上でクロマトグラフイー処理した。アセトン／水
（８：１）により塩が、アセトン／水（２：１）
により生成物がそれぞれ溶離した。生成物の留分
を凍結乾燥し、これを“ローバーＣ”カラム（メ
ルク）上でアセトン／水（２：１）を用いて再度
クロマトグラフイー処理した。生成物留分を凍結
乾燥することにより、表題の化合物1.70ｇ（理論
値の21％）が無色固体の形で得られた。 ¹H−NMR（CF₃CO₂D）：δ＝1.6−2.35（ｍ、６
シクロヘプテン−Ｈ）；3.0−3.95（ｍ、6H、４
シクロヘプテン−ＨおよびSCH₂）；4.25（ｓ、
3H、OCH₃）；5.25−6.35（ｍ、4H、CH₂Pyお
よび２ラクタム−Ｈ）；7.42（ｓ、1H、チアゾ
ール）；7.6−8.73（ｍ、3H、Py）実施例６７−〔２−（２−（アミノチアゾール−４−イル）
−２−syn−エトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔（２，３−シクロペンテノ−１−ピリジニ
オ）メチル〕−セフ−３−エム−４−カルボキ
シレート２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル）−２−syn−エトキシイミノ酢酸5.36ｇ（25
ｍmol）と、１−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリ
アゾール水和物3.8ｇ（25ｍmol）と、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド5.7ｇ（27.5ｍmol）と
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド125mlとから成る
混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を過
し、液を０℃に冷却し、７−アミノ−３−
〔（２，３−シクロペンテノ−１−ピリジニオ）−
メチル〕−セフ−３−エム−４−カルボキシレー
トジヒドロクロライド10.1ｇ（25ｍmol）と、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド50mlとＮ，Ｎ−ジ
メチルアニリン８ml（63.5ｍmol）との溶液に加
えた。混合物を一晩室温で放置し、沈澱物を吸引
過した。そして液を撹拌しながらジエチルエ
ーテル1.5に滴下添加した。非晶質沈澱物をア
セトンと共にかきまぜて吸引過しアセトンで洗
滌した。この粗生成物を水20ml中に溶解しシリカ
ゲルの“Lobor Ｃ”コラム上でアセトン／水
（５：１）でクロマトグラフイー処理をした。生
成物留分を凍結乾燥して表題の化合物の無色固体
7.5ｇ（理論値の57％）を得た。 ¹H−NMR（CF₃CO₂D）：δ＝1.43（ｔ、Ｊ＝７
Hz、3H、CH₂CH₃）；2.2−2.8（ｍ、２シクロペ
ンテン−Ｈ）；3.05−3.95（ｍ、6H、４シクロペ
ンテン−Ｈ and SCH₂）；4.51（ｑ、Ｊ＝７Hz、
2H、CH₂CH₃）；5.05−6.26（ｍ、4H、CH₂Py
and ２−ラクタム−Ｈ）；7.42（ｓ、1H、チア
ゾール）；7.5−8.75（ｍ、3H、Py）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中 R¹は水素原子を意味し、 R²はメチル基又はエチル基を意味し、そして、Ａはピリジニウム基の隣接する２個の炭素原子
においてトリないしペンタメチレン基で置換され
ているピリジニウム基【式】を意味し、又、式中R²O基はシン位にある〕のセフエム誘
導体およびそれらの生理学的に受容できる酸付加
塩。２７−〔２−（２−（アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−syn−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔（２，３−シクロペンテノ−１−ピリジニ
オ）メチル〕−セフ−３−エム−４−カルボキシ
レートおよびその生理学的に受容できる塩である
特許請求の範囲第１項記載の化合物。３７−〔２−（２−（アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−syn−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔（３，４−シクロペンテノ−１−ピリジニ
オ）メチル〕−セフ−３−エム−４−カルボキシ
レートおよびその生理学的に受容できる塩である
特許請求の範囲第１項記載の化合物。４７−〔２−（２−（アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−syn−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔（２，３−シクロヘキセノ−１−ピリジニ
オ）メチル〕−セフ−３−エム−４−カルボキシ
レートおよびその生理学的に受容できる塩である
特許請求の範囲第１項記載の化合物。５７−〔２−（２−（アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−syn−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔（３，４−シクロヘキセノ−１−ピリジニ
オ）メチル〕−セフ−３−エム−４−カルボキシ
レートおよびその生理学的に受容できる塩である
特許請求の範囲第１項記載の化合物。６７−〔２−（２−（アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−syn−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔（２，３−シクロヘプテノ−１−ピリジニ
オ）メチル〕−セフ−３−エム−４−カルボキシ
レートである特許請求の範囲第１項記載の化合
物。７７−〔２−（２−（アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−syn−エトキシイミノアセタミド〕−３
−〔（２，３−シクロペンテノ−１−ピリジニオ）
メチル〕−セフ−３−エム−４−カルボキシレー
トである特許請求の範囲第１項記載の化合物。８一般式（式中R¹は水素原子を意味し、 R²はメチル基又はエチル基を意味し、 R³は下記式のＡに対応する置換ピリジンに
よつて交換可能な基を意味する）の化合物または
はその塩を前記ピリジン誘導体と反応させ必要な
場合には、得られた生成物を生理学的に受容でき
る酸付加塩に変えることを特徴とする、一般式（式中R¹及びR²は前記の意味を有し、Ａはピリジニウム基の隣接する２個の炭素原子
において、トリないしペンタメチレン基で置換さ
れているピリジニウム基【式】を意味し、又R²O基はシン位にある）セフエム化合物及びそ
れらの生理学的に受容できる酸付加塩の製造方
法。９置換基R³の、縮合ピリジニウム基との交換
反応を中性塩イオン、特にヨウ化物またはチオシ
アン酸塩イオンの存在下で行う特許請求の範囲第
８項記載の方法。１０一般式（式中Ａはピリジニウム基の隣接する２個の炭素
原子においてトリないしペンタメチレン基で置換
されているピリジニウム基【式】を意味し、アミノ基は反応性誘導体の形であつてもよ
い）の７−アミノ−セフエム化合物またはその酸
付加塩を一般式（式中R¹は水素原子、R²はメチル基又はエチル
基を意味し、R⁴は水素原子またはアミノ保護基
である）の２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−syn−オキシイミノ酢酸またはこれら
の化合物の活性化された誘導体と反応させ、そし
て (α) 存在する場合には保護基を脱離し、かつ (β) 必要な場合には、得られた生成物を生理学
的に受容できる酸付加塩に変えることを特徴とする、一般式〔式中、R¹、R²及びＡは前記の意味を有し、又、
R²O基はシン位にある〕のセフエム化合物および
それらの生理学的に受容できる酸付加塩の製造方
法。