JPH0365350B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0365350B2 JPH0365350B2 JP59061285A JP6128584A JPH0365350B2 JP H0365350 B2 JPH0365350 B2 JP H0365350B2 JP 59061285 A JP59061285 A JP 59061285A JP 6128584 A JP6128584 A JP 6128584A JP H0365350 B2 JPH0365350 B2 JP H0365350B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- methoxyiminoacetamide
- carboxylate
- aminothiazole
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
本発明は式
〔式中R1は水素または通常のアミノ保護基で
あり、R2は１−４個の炭素原子を有する直鎖ま
たは有枝鎖アルキル、アルケニルまたはアルキニ
ル基であり、そして ○＋ ― Ｎ≡Ｑ は以下に記載する４級アンモニオ基である）を有
する新規なセフアロスポリン誘導体ならびにその
無毒性製薬上許容し得る塩、生理学的に加水分解
可能なエステルおよび溶媒化物に関する。 英国特許第1399086号には、式 （式中Ｒは水素または有機基であり、R2は炭
素原子を介して酸素に結合しているエーテル性一
価有機基であり、ＢはＳまたはＳ→Ｏであ
り、そしてＰは有機基である）を有するセフアロ
スポリンを多数含む一般的な記載を有している。
しかしながら、２−アミノチアゾール−４−イル
基はＲ置換分として定められていないし、またＰ
が窒素原子を介して３−メチル部分に結合され、
かつその窒素原子に追加の置換分を含有している
完全にまたは部分的に飽和の窒素含有環であつて
もよいとする示唆もない。米国特許第3971778号
およびその分割の特許第4024133号、第4024137
号、第4064346号、第4033950号、第4079178号、
第4091209号、第4092477号および第4093803号も
同じような記載がある。 米国特許第4278793号には、式 （式中変化し得る基R1，R2，R3，R4，Ｘおよ
びＡは本発明の式（）の化合物に対応する置換
分の一般的な定義を包含する）を有する多くのセ
フアロスポリン誘導体を包含する一般的記載があ
る。しかしながら、この特許の種々の置換基の定
義についての20の欄、78頁の長い構造式の表およ
び225の実施例には、Ａがその窒素原子を介して
３−メチル部分に結合し、かつその窒素原子に追
加の置換分を含む完全にまたは部分的に飽和され
た窒素含有複素環であつてよいとする記載がな
い。英国特許第1604971号はこれに対応するもの
であり、実質的に同一の記載がある。英国特許出
願公開第2028305A号は、明らかに形式上関係は
ないが、同じ広い一般的な記載を有しているが、
Ａは水素としてのみ例示されている。 西ドイツ特許公開出願第2805655号には、式 （式中R1NHは任意に保護されたアミノ基であ
り、R2は水素または任意に置換されたヒドロキ
シ、チオールもしくはアミノ基であり、そして
COORは任意にエステル化されたカルボキシル基
である）を有する７−〔２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（syn）メトキシイミノアセ
トアミド〕セフアロスポラン酸が開示されてい
る。また、R2がアミノ基である場合ジ置換され
ていてもよく、そして置換分は、Ｎ原子と一緒
で、就中ピロリジノ、モルホリノまたはチオモル
ホリノ基を形成していてもよいと開示されてい
る。しかしながら、Ｎ−（置換）ピロリジノ、Ｎ
−（置換）モルホリノまたはＮ−（置換）チオモル
ホリノ基（または任意の他の４級アンモニオ基）
についての記載はない。更に、その置換分R2は
メチレン基を介して３−位に結合されることがあ
り得ない。 米国特許第4278671号は、式 （式中R2NHは任意に保護されたアミノ基であ
り、そしてR3は水素または「求核性化合物の残
基」である）を有する７−（２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（syn）−メトキシイミ
ノアセトアミド〕セフアロスポリン誘導体が開示
されている。「求核性化合物の残基」なる用語は
広義に定義され、それでR3は「あるいはまたは
４級アンモニウム基であつてもよい」旨述べられ
ている。４級アンモニウム基として、ピリジニウ
ム、種々の置換分を有するピリジニウム、キノリ
ニウム、ピロリニウム、およびルチジニウムが開
示されている。４級アンモニウム基が、その窒素
原子を介して結合され、かつその窒素原子に追加
の置換分を含有する完全にまたは部分的に飽和さ
れた窒素含有複素環系からなつていてもよいとす
る示唆はない。英国特許第1581854号はこれに対
応するものであり、実質的に同一の記載を有して
いる。公式には関係がないが同じような開示のあ
る同一特許権者のその他の特許には、米国特許第
4098888号およびその分割米国特許第4203899号、
第4205180号および第4298606号ならびに英国特許
第1536281号が包含される。 米国特許第4168309号には、式 を有するセフアロスポリン誘導体が開示されてい
る。式中、Ｒはフエニル、チエニルまたはフリル
であり、RaおよびRbは水素、（低級）アルキル、
（低級）アルケニル、C1-4アルキル、C2-4アルケ
ニル、C3-7シクロアルキル、フエニル、ナフチ
ル、チエニル、フリル、カルボキシ、C2-5アルコ
キシカルボニルまたはシアノであり、またはRa
およびRbはそれらが結合している炭素原子と一
緒にC3-7シクロアルキリデンまたはシクロアルケ
ニリデン環を形成し、ｍおよびｎはそれぞれ０ま
たは１であつてｍとｎとの和が０または１であ
り、そしてR1は結合している窒素原子と一緒に
なつて飽和または部分的に飽和の４−10員環複素
環（Ｏ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子を
更に１個またはそれ以上含有していてもよく、ま
た数種の特定の置換分の１個で置換されていても
よくまたは複素環はベンゼン環に融合されていて
もよい）であつてもよい。R1およびそれが結合
している窒素原子により形成される複素環の例に
は、１−メチル−１−ピペラジノ、１−メチル−
１−ピペリジノ、１−メチル−１−モルホリノ、
１−メチル−１−ピロリジノ、１−メチル−１−
ヘキサメチレンイミノ、４−カルバモイル−１−
メチル−１−ピペリジノ、１−メチル−１，２，
３，６−テトラヒドロピリジニオ等が包含されて
いる。しかしながら、この特許にはＲ置換分が２
−アミノチアゾール−４−イル部分であつてもよ
い旨またはオキシイミノ置換分がカルボキシル基
を含有しない旨の示唆はない。英国特許第
1591439号がこれに対応するものであり、実質的
に同じ記載がある。 本発明は、強力な抗菌剤である新規なセフアロ
スポリン誘導体に関する。更に詳しくは、本発明
は式 を有する化合物に関する。上記式（）におい
て、R1は水素または通常のアミノ保護基であり、
R2は炭素数１−４個を有する直鎖または有枝鎖
アルキル、アルケニルまたはアルキニル基であ
り、そして ○＋ ― Ｎ≡Ｑは
あり、R2は１−４個の炭素原子を有する直鎖ま
たは有枝鎖アルキル、アルケニルまたはアルキニ
ル基であり、そして ○＋ ― Ｎ≡Ｑ は以下に記載する４級アンモニオ基である）を有
する新規なセフアロスポリン誘導体ならびにその
無毒性製薬上許容し得る塩、生理学的に加水分解
可能なエステルおよび溶媒化物に関する。 英国特許第1399086号には、式 （式中Ｒは水素または有機基であり、R2は炭
素原子を介して酸素に結合しているエーテル性一
価有機基であり、ＢはＳまたはＳ→Ｏであ
り、そしてＰは有機基である）を有するセフアロ
スポリンを多数含む一般的な記載を有している。
しかしながら、２−アミノチアゾール−４−イル
基はＲ置換分として定められていないし、またＰ
が窒素原子を介して３−メチル部分に結合され、
かつその窒素原子に追加の置換分を含有している
完全にまたは部分的に飽和の窒素含有環であつて
もよいとする示唆もない。米国特許第3971778号
およびその分割の特許第4024133号、第4024137
号、第4064346号、第4033950号、第4079178号、
第4091209号、第4092477号および第4093803号も
同じような記載がある。 米国特許第4278793号には、式 （式中変化し得る基R1，R2，R3，R4，Ｘおよ
びＡは本発明の式（）の化合物に対応する置換
分の一般的な定義を包含する）を有する多くのセ
フアロスポリン誘導体を包含する一般的記載があ
る。しかしながら、この特許の種々の置換基の定
義についての20の欄、78頁の長い構造式の表およ
び225の実施例には、Ａがその窒素原子を介して
３−メチル部分に結合し、かつその窒素原子に追
加の置換分を含む完全にまたは部分的に飽和され
た窒素含有複素環であつてよいとする記載がな
い。英国特許第1604971号はこれに対応するもの
であり、実質的に同一の記載がある。英国特許出
願公開第2028305A号は、明らかに形式上関係は
ないが、同じ広い一般的な記載を有しているが、
Ａは水素としてのみ例示されている。 西ドイツ特許公開出願第2805655号には、式 （式中R1NHは任意に保護されたアミノ基であ
り、R2は水素または任意に置換されたヒドロキ
シ、チオールもしくはアミノ基であり、そして
COORは任意にエステル化されたカルボキシル基
である）を有する７−〔２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（syn）メトキシイミノアセ
トアミド〕セフアロスポラン酸が開示されてい
る。また、R2がアミノ基である場合ジ置換され
ていてもよく、そして置換分は、Ｎ原子と一緒
で、就中ピロリジノ、モルホリノまたはチオモル
ホリノ基を形成していてもよいと開示されてい
る。しかしながら、Ｎ−（置換）ピロリジノ、Ｎ
−（置換）モルホリノまたはＮ−（置換）チオモル
ホリノ基（または任意の他の４級アンモニオ基）
についての記載はない。更に、その置換分R2は
メチレン基を介して３−位に結合されることがあ
り得ない。 米国特許第4278671号は、式 （式中R2NHは任意に保護されたアミノ基であ
り、そしてR3は水素または「求核性化合物の残
基」である）を有する７−（２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（syn）−メトキシイミ
ノアセトアミド〕セフアロスポリン誘導体が開示
されている。「求核性化合物の残基」なる用語は
広義に定義され、それでR3は「あるいはまたは
４級アンモニウム基であつてもよい」旨述べられ
ている。４級アンモニウム基として、ピリジニウ
ム、種々の置換分を有するピリジニウム、キノリ
ニウム、ピロリニウム、およびルチジニウムが開
示されている。４級アンモニウム基が、その窒素
原子を介して結合され、かつその窒素原子に追加
の置換分を含有する完全にまたは部分的に飽和さ
れた窒素含有複素環系からなつていてもよいとす
る示唆はない。英国特許第1581854号はこれに対
応するものであり、実質的に同一の記載を有して
いる。公式には関係がないが同じような開示のあ
る同一特許権者のその他の特許には、米国特許第
4098888号およびその分割米国特許第4203899号、
第4205180号および第4298606号ならびに英国特許
第1536281号が包含される。 米国特許第4168309号には、式 を有するセフアロスポリン誘導体が開示されてい
る。式中、Ｒはフエニル、チエニルまたはフリル
であり、RaおよびRbは水素、（低級）アルキル、
（低級）アルケニル、C1-4アルキル、C2-4アルケ
ニル、C3-7シクロアルキル、フエニル、ナフチ
ル、チエニル、フリル、カルボキシ、C2-5アルコ
キシカルボニルまたはシアノであり、またはRa
およびRbはそれらが結合している炭素原子と一
緒にC3-7シクロアルキリデンまたはシクロアルケ
ニリデン環を形成し、ｍおよびｎはそれぞれ０ま
たは１であつてｍとｎとの和が０または１であ
り、そしてR1は結合している窒素原子と一緒に
なつて飽和または部分的に飽和の４−10員環複素
環（Ｏ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子を
更に１個またはそれ以上含有していてもよく、ま
た数種の特定の置換分の１個で置換されていても
よくまたは複素環はベンゼン環に融合されていて
もよい）であつてもよい。R1およびそれが結合
している窒素原子により形成される複素環の例に
は、１−メチル−１−ピペラジノ、１−メチル−
１−ピペリジノ、１−メチル−１−モルホリノ、
１−メチル−１−ピロリジノ、１−メチル−１−
ヘキサメチレンイミノ、４−カルバモイル−１−
メチル−１−ピペリジノ、１−メチル−１，２，
３，６−テトラヒドロピリジニオ等が包含されて
いる。しかしながら、この特許にはＲ置換分が２
−アミノチアゾール−４−イル部分であつてもよ
い旨またはオキシイミノ置換分がカルボキシル基
を含有しない旨の示唆はない。英国特許第
1591439号がこれに対応するものであり、実質的
に同じ記載がある。 本発明は、強力な抗菌剤である新規なセフアロ
スポリン誘導体に関する。更に詳しくは、本発明
は式 を有する化合物に関する。上記式（）におい
て、R1は水素または通常のアミノ保護基であり、
R2は炭素数１−４個を有する直鎖または有枝鎖
アルキル、アルケニルまたはアルキニル基であ
り、そして ○＋ ― Ｎ≡Ｑは
【式】および
【式】
〔式中R3は（低級）アルキル、ヒドロキシ
（低級）アルキル（但し、ヒドロキシはα−炭素
上にはあり得ない）、カルボキシ（低級）アルキ
ル、または（低級）アルケニルである〕からなる
群から選択される４級アンモニオ基であり、そし
て
（低級）アルキル（但し、ヒドロキシはα−炭素
上にはあり得ない）、カルボキシ（低級）アルキ
ル、または（低級）アルケニルである〕からなる
群から選択される４級アンモニオ基であり、そし
て
【式】は
【式】
【式】
【式】
【式】
または
【式】
〔式中R4は水素、ヒドロキシ、（低級）アルキ
ル、アミノ、またはカルバモイルであり、ｍは１
−３の整数であり、Ｘは硫黄または−CH＝CH
−であり、Ｙは酸素または硫黄であり、Ｚは酸
素、硫黄またはＮ−R5であり、そしてR5は水素
または（低級）アルキルであり、但し、 ○＋ ― Ｎ≡Ｑ はR2がC1-4アルキルまたはアルケニル基である
ときはＮ−メチルピロリジニオ部分ではあり得な
い。本発明はまた式（）の化合物の無毒性、製
薬上許容し得る塩および生理学的に加水分解可能
なエステルに関する。本発明の範囲内には、式
（）の化合物の溶媒化物（水和物を包含する）
ならびに式（）の化合物の互換異性体例えば２
−アミノチアゾール−４−イル部分の２−イミノ
−チアゾリン−４−イル体もまた包含される。 構造式に示した如く、式（）の化合物はアル
コキシイミノ（またはアルケニルオキシイミノま
たはアルキニルオキシイミノ）基に関して
「syn」すなわち「Ｚ」配位を有している。化合
物が幾何異性体であるので、いくつかの「anti」
異性体もまた存在し得る。本発明は少くとも90％
の「syn」異性体を含む式（）の化合物を包含
する。好ましくは、式（）の化合物は本質的に
対応する「anti」異性体を有していない「syn」
異性体である。 式（）の化合物の無毒性製薬上許容し得る酸
付加塩には、塩酸、臭化水素酸、ギ酸、硝酸、硫
酸、メタンスルホン酸、りんご酸、酢酸、トリフ
ルオロ酢酸、フマル酸、マンデル酸、アルコルビ
ン酸、リンゴ酸およびｐ−トルエンスルホン酸な
らびにペニシリンおよびセフアロスポリン分野で
使用されているその他の酸との塩が包含される。 式（）の化合物の生理学的に加水分解され得
るエステルの例にはインダニル、フタリジル、メ
トキシメチル、アセトキシメチル、ピバロイルオ
キシメチル、グリシジルオキシメチル、フエニル
グリシジルオキシメチルならびにペニシリンおよ
びセフアロスポリン分野で知られかつ使用されて
いるその他の生理学的に加水分解され得るエステ
ルが包含される。このようなエステルは当該分野
で既知の通常の技術で製造される。 R1が水素である式（）の化合物は種々のグ
ラム陽性およびグラム陰性菌に対して高い抗菌活
性を示し、人を含む動物の細菌感染症の処理に有
用である。式（）の化合物は既知の製薬担体お
よび賦形剤を使用する通常の方法で非経口用途に
処方することができ、単位投与量形態でもしくは
多投与量容器で提供することができる。組成物は
溶液、懸濁剤または油性もしくは水性ビヒクルで
の乳剤の形態であつてもよく、通常の分散剤、懸
濁剤または安定剤を含有していてもよい。組成物
は使用前に例えば無菌の発熱性物質を含まない水
で再成するための乾燥粉末の形態であつてもよ
い。式（）の化合物は通常の坐剤基剤例えばカ
カオ脂またはその他のグリセリドを用いて坐剤に
処方してもよい。本発明の化合物は所望により他
の抗生物質例えばペニシリンまたは他のセフアロ
スポリンと組合せて投与してもよい。 単一投与量形態で提供される場合、組成物は式
（）の活性成分を好ましくは約50−1500mg含有
している。成人処理の投与量は好ましくは、投与
回数および経路に左右されて、約500−5000mg／
日の範囲にある。成人に筋肉内または静脈内に投
与する場合、分割された用量で約750−3000mg／
日の総投与量が通常十分であるが、シユードモナ
ス（Pseudomonas）感染の場合化合物のいくつ
かかはより高い一日投与量が望ましいことにあ
る。 他の特徴によれば、本発明は式（）の化合物
の製造方法に関する。容易に入手し得るセフアロ
スポリン出発物質を７−および３−位に異つた置
換分を有する別異のセフアロスポリンに変換する
のに二通りの基本的な操作がある。まず７−置換
分を除去し、所望の７−置換分で置換し、次に所
望の３−置換分を挿入することができる。あるい
はまた、まず所望の３−置換分を挿入し、次に７
−置換分を交換することもできる。式（）の化
合物はいずれの方法でも製造することができ、そ
して両方法共に本発明の範囲に包含されるが、ま
ず所望の７−置換分を挿入し、次に所望の３−置
換分を挿入するのが好ましい。好ましい操作を以
下の反応式１に示し、一方代替方法を反応式２に
示す。略号「Tr」はトリチル（トリフエニルメ
チル）基を示し、この基は好適なアミノ保護基で
ある。略号「Ph」はフエニル基を示す。それで、
−CH（PH）2部分はベンズヒドリル基であり、こ
の基は好ましいカルボキシル保護基である。反応
式において、ｎは０または１であつてよい。 反応式１は化合物（）から化合物（XI）へ
進行する代替手段を示す。３級アミン（Ｑ≡Ｎ）
を利用する直接ルートは式（）の全ての化合物
の製造に適用可能である。当初の反応剤として２
級アミンを用いる化合物（）を経る間接ルー
トは次の工程で４級化される。この間接ルート
は、 ○＋ ― Ｎ≡Ｑが
ル、アミノ、またはカルバモイルであり、ｍは１
−３の整数であり、Ｘは硫黄または−CH＝CH
−であり、Ｙは酸素または硫黄であり、Ｚは酸
素、硫黄またはＮ−R5であり、そしてR5は水素
または（低級）アルキルであり、但し、 ○＋ ― Ｎ≡Ｑ はR2がC1-4アルキルまたはアルケニル基である
ときはＮ−メチルピロリジニオ部分ではあり得な
い。本発明はまた式（）の化合物の無毒性、製
薬上許容し得る塩および生理学的に加水分解可能
なエステルに関する。本発明の範囲内には、式
（）の化合物の溶媒化物（水和物を包含する）
ならびに式（）の化合物の互換異性体例えば２
−アミノチアゾール−４−イル部分の２−イミノ
−チアゾリン−４−イル体もまた包含される。 構造式に示した如く、式（）の化合物はアル
コキシイミノ（またはアルケニルオキシイミノま
たはアルキニルオキシイミノ）基に関して
「syn」すなわち「Ｚ」配位を有している。化合
物が幾何異性体であるので、いくつかの「anti」
異性体もまた存在し得る。本発明は少くとも90％
の「syn」異性体を含む式（）の化合物を包含
する。好ましくは、式（）の化合物は本質的に
対応する「anti」異性体を有していない「syn」
異性体である。 式（）の化合物の無毒性製薬上許容し得る酸
付加塩には、塩酸、臭化水素酸、ギ酸、硝酸、硫
酸、メタンスルホン酸、りんご酸、酢酸、トリフ
ルオロ酢酸、フマル酸、マンデル酸、アルコルビ
ン酸、リンゴ酸およびｐ−トルエンスルホン酸な
らびにペニシリンおよびセフアロスポリン分野で
使用されているその他の酸との塩が包含される。 式（）の化合物の生理学的に加水分解され得
るエステルの例にはインダニル、フタリジル、メ
トキシメチル、アセトキシメチル、ピバロイルオ
キシメチル、グリシジルオキシメチル、フエニル
グリシジルオキシメチルならびにペニシリンおよ
びセフアロスポリン分野で知られかつ使用されて
いるその他の生理学的に加水分解され得るエステ
ルが包含される。このようなエステルは当該分野
で既知の通常の技術で製造される。 R1が水素である式（）の化合物は種々のグ
ラム陽性およびグラム陰性菌に対して高い抗菌活
性を示し、人を含む動物の細菌感染症の処理に有
用である。式（）の化合物は既知の製薬担体お
よび賦形剤を使用する通常の方法で非経口用途に
処方することができ、単位投与量形態でもしくは
多投与量容器で提供することができる。組成物は
溶液、懸濁剤または油性もしくは水性ビヒクルで
の乳剤の形態であつてもよく、通常の分散剤、懸
濁剤または安定剤を含有していてもよい。組成物
は使用前に例えば無菌の発熱性物質を含まない水
で再成するための乾燥粉末の形態であつてもよ
い。式（）の化合物は通常の坐剤基剤例えばカ
カオ脂またはその他のグリセリドを用いて坐剤に
処方してもよい。本発明の化合物は所望により他
の抗生物質例えばペニシリンまたは他のセフアロ
スポリンと組合せて投与してもよい。 単一投与量形態で提供される場合、組成物は式
（）の活性成分を好ましくは約50−1500mg含有
している。成人処理の投与量は好ましくは、投与
回数および経路に左右されて、約500−5000mg／
日の範囲にある。成人に筋肉内または静脈内に投
与する場合、分割された用量で約750−3000mg／
日の総投与量が通常十分であるが、シユードモナ
ス（Pseudomonas）感染の場合化合物のいくつ
かかはより高い一日投与量が望ましいことにあ
る。 他の特徴によれば、本発明は式（）の化合物
の製造方法に関する。容易に入手し得るセフアロ
スポリン出発物質を７−および３−位に異つた置
換分を有する別異のセフアロスポリンに変換する
のに二通りの基本的な操作がある。まず７−置換
分を除去し、所望の７−置換分で置換し、次に所
望の３−置換分を挿入することができる。あるい
はまた、まず所望の３−置換分を挿入し、次に７
−置換分を交換することもできる。式（）の化
合物はいずれの方法でも製造することができ、そ
して両方法共に本発明の範囲に包含されるが、ま
ず所望の７−置換分を挿入し、次に所望の３−置
換分を挿入するのが好ましい。好ましい操作を以
下の反応式１に示し、一方代替方法を反応式２に
示す。略号「Tr」はトリチル（トリフエニルメ
チル）基を示し、この基は好適なアミノ保護基で
ある。略号「Ph」はフエニル基を示す。それで、
−CH（PH）2部分はベンズヒドリル基であり、こ
の基は好ましいカルボキシル保護基である。反応
式において、ｎは０または１であつてよい。 反応式１は化合物（）から化合物（XI）へ
進行する代替手段を示す。３級アミン（Ｑ≡Ｎ）
を利用する直接ルートは式（）の全ての化合物
の製造に適用可能である。当初の反応剤として２
級アミンを用いる化合物（）を経る間接ルー
トは次の工程で４級化される。この間接ルート
は、 ○＋ ― Ｎ≡Ｑが
【式】である式（）の化
合物の製造にのみ適用可能である。同様に、反応
式２において化合物（）から化合物（XI）への
直接ルートは３級アミン（Ｑ≡Ｎ）を利用し、そ
して式（）の全ての化合物の製造に適してい
る。化合物（XII）を経る間接ルートは ○＋ ― Ｎ≡Ｑが
式２において化合物（）から化合物（XI）への
直接ルートは３級アミン（Ｑ≡Ｎ）を利用し、そ
して式（）の全ての化合物の製造に適してい
る。化合物（XII）を経る間接ルートは ○＋ ― Ｎ≡Ｑが
【式】である式（）の化
合物の製造にのみ適している。
上記の反応式１は式（）の化合物を製造する
好ましい多工程操作を示しているが、重要な工程
で使用する中間体を製造するために他の出発物質
および操作を利用し得ることは明らかであろう。
すなわち、反応式１中の重要工程は式（）の化
合物を３級アミンと反応させて「保護された」生
成物（XI）を製造するところにある（あるい
は、化合物（）を２級アミンと反応させ次いで
４級化した化合物（XI）を製造する間接反応）。
言うまでもなく、重要化合物（）は種々の他の
操作で製造し得る。同様に、反応式２で重要工程
は式（XII）の化合物を化合物（）でアシル化す
ることにある。化合物（XII）および（）共に他
の操作で製造することができる。 本発明によれば、式 〔式中R1は水素または通常のアミノ保護基で
あり、R2は１−４個の炭素原子を含む直鎖また
は有枝鎖アルキル、アルケニルまたはアルキニル
基であり、そして ○＋ ― Ｎ≡Ｑ は
好ましい多工程操作を示しているが、重要な工程
で使用する中間体を製造するために他の出発物質
および操作を利用し得ることは明らかであろう。
すなわち、反応式１中の重要工程は式（）の化
合物を３級アミンと反応させて「保護された」生
成物（XI）を製造するところにある（あるい
は、化合物（）を２級アミンと反応させ次いで
４級化した化合物（XI）を製造する間接反応）。
言うまでもなく、重要化合物（）は種々の他の
操作で製造し得る。同様に、反応式２で重要工程
は式（XII）の化合物を化合物（）でアシル化す
ることにある。化合物（XII）および（）共に他
の操作で製造することができる。 本発明によれば、式 〔式中R1は水素または通常のアミノ保護基で
あり、R2は１−４個の炭素原子を含む直鎖また
は有枝鎖アルキル、アルケニルまたはアルキニル
基であり、そして ○＋ ― Ｎ≡Ｑ は
【式】および
【式】
から選択される４級アンモニオ基であり、ここで
R3は（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）ア
ルキル（但し、ヒドロキシはα−炭素上にはあり
得ない）、カルボキシ（低級）アルキル、または
（低級）アルケニルであり、そして
R3は（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）ア
ルキル（但し、ヒドロキシはα−炭素上にはあり
得ない）、カルボキシ（低級）アルキル、または
（低級）アルケニルであり、そして
【式】は
【式】
【式】
【式】
【式】
または
【式】
であり、ここでR4は水素、ヒドロキシ、（低級）
アルキル、アミノ、またはカルバモイルであり、
ｍは１−３の整数であり、Ｘは硫黄または−CH
＝CH−であり、Ｙは酸素または硫黄であり、Ｚ
は酸素、硫黄またはＮ−R5であり、そしてR5は
水素または（低級）アルキルであり、但し ○＋ ― Ｎ≡Ｑ は、R2がC1-4アルキルまたはアルケニル基であ
る場合、Ｎ−メチルピロリジニオ部分であり得な
い〕を有する化合物ならびにその無毒性、製薬上
許容し得る塩、生理学的に加水分解され得るエス
テルおよび溶媒化物の製法が提供され、この製法
は式 （式中R2は先の定義のとおりであり、ｎは０
または１であり、B1は通常のカルボキシル保護
基であり、そしてB2は通常のアミノ保護基であ
る〕を有する化合物を先の定義のとおりの３級ア
ミンＱ≡Ｎと反応させて式 を有する化合物を生成させ、そしてｎが１である
ときはスルホキサイドを通常の手段で還元し、そ
して次に常法で全ての保護基を除去することを特
徴とする。 本発明はまた式 〔式中R1は水素または通常のアミノ−保護基
であり、R2は１−４個の炭素原子を含有する直
鎖または有枝鎖アルキル、アルケニルまたはアル
キニル基であり、そして
アルキル、アミノ、またはカルバモイルであり、
ｍは１−３の整数であり、Ｘは硫黄または−CH
＝CH−であり、Ｙは酸素または硫黄であり、Ｚ
は酸素、硫黄またはＮ−R5であり、そしてR5は
水素または（低級）アルキルであり、但し ○＋ ― Ｎ≡Ｑ は、R2がC1-4アルキルまたはアルケニル基であ
る場合、Ｎ−メチルピロリジニオ部分であり得な
い〕を有する化合物ならびにその無毒性、製薬上
許容し得る塩、生理学的に加水分解され得るエス
テルおよび溶媒化物の製法が提供され、この製法
は式 （式中R2は先の定義のとおりであり、ｎは０
または１であり、B1は通常のカルボキシル保護
基であり、そしてB2は通常のアミノ保護基であ
る〕を有する化合物を先の定義のとおりの３級ア
ミンＱ≡Ｎと反応させて式 を有する化合物を生成させ、そしてｎが１である
ときはスルホキサイドを通常の手段で還元し、そ
して次に常法で全ての保護基を除去することを特
徴とする。 本発明はまた式 〔式中R1は水素または通常のアミノ−保護基
であり、R2は１−４個の炭素原子を含有する直
鎖または有枝鎖アルキル、アルケニルまたはアル
キニル基であり、そして
【式】は
【式】
【式】
【式】
【式】
または
【式】
であり、ここでR4は水素、ヒドロキシ、（低級）
アルキル、アミノ、またはカルバモイルであり、
ｍは１−３の整数であり、Ｘは硫黄または−CH
＝CH−であり、Ｙは酸素または硫黄であり、Ｚ
は酸素、硫黄またはＮ−R5であり、そしてR5は
水素または（低級）アルキルであり、但しR2が
C1-4アルキルまたはアルケニル基である場合
アルキル、アミノ、またはカルバモイルであり、
ｍは１−３の整数であり、Ｘは硫黄または−CH
＝CH−であり、Ｙは酸素または硫黄であり、Ｚ
は酸素、硫黄またはＮ−R5であり、そしてR5は
水素または（低級）アルキルであり、但しR2が
C1-4アルキルまたはアルケニル基である場合
【式】は
Ｎ−メチルピロリジニオ部分ではあり得ない〕を
有する化合物ならびにその無毒性、製薬上許容し
得る塩、生理学的に加水分解され得るエステルお
よび溶媒化物の製法が包含される。この方法は式 （式中R2は先に定義のとおりであり、ｎは０
または１であり、B1は通常のカルボキシル保護
基であり、そしてB2は通常のアミノ保護基であ
る）を有する化合物を先の定義のとおりの式 に対応する式 の２級アミンと反応させて式 を有する化合物を生成させ、そして更に該化合物
を式R3Xの化合物（R3は先の定義のとおりであ
り、そしてＸはハロゲンである）と反応させて式 を有する化合物を生成させ、そしてｎが１である
ときはスルホキサイドを常法で還元し、そして次
に常法で全ての保護基を除去することを特徴とす
る。 反応は非水性有機溶媒例えばメチレンクロライ
ド、クロロホルム、エチルエーテル、ヘキサン、
酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリ
ル等あるいはこれらの混合物中で実施される。反
応は約−10℃乃至約＋50℃の温度で好都合に実施
される。通常反応を室温で実施するのが好まし
い。反応式１および２において、３級アミン（ま
たは２級アミン）を少なくとも１モルを化合物
（）または（）それぞれ１モル当りに使用し
なければならない。アミンを約50−100％過剰に
使用するのが通常好ましい。同様に、化合物R3I
の少くとも１モルをそれぞれ化合物（）また
は（XI）１モルについて使用しなければならな
い。 上記反応でB1として使用するのに適したカル
ボキシル保護基は当業者に周知であり、アラルキ
ル基例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ
−ニトロベンジルおよびフエニルメチル（ベンズ
ヒドリル）；アルキル基例えばｔ−ブチル；ハロ
アルキル基例えば２，２，２−トリクロロエチル
および文献例えば英国特許第1399086号に記載の
他のカルボキシル保護基を包含している。酸処理
で容易に除去されるカルボキシル保護基を用いる
のが好ましい。特に好ましいカルボキシル保護基
はベンズヒドリルおよびｔ−ブチル部分である。 B2として使用するのに適したアミノ保護基も
また当業者間で周知であり、そしてトリチル基お
よびアシル基例えばクロロアセチル、ホルミルお
よびトリクロロエトキシカルボニルが包含され
る。酸処理で容易に除去されるアミノ保護基例え
ばトリチル基が好ましい。 セフアロスポリン核を１−オキサイド（ｎ−
１）の形態で使用する場合、１−オキサイドは既
知の手段例えばｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸等
での酸化により製造される。１−オキサイドを次
に既知の手段例えば水性媒質中相当するアルコキ
シスルホニウム塩をアイオダイドイオンの還元に
より還元してもよい。アルコキシスルホニウム塩
それ自体は１−オキサイドを例えばアセチルクロ
ライドで処理することにより容易に製造される。 式（）の酸のアシル化誘導体には、酸ハライ
ド（特に酸クロライド）、混合酸無水物（例えば
ピバリン酸で形成される酸無水物またはハロホル
メート例えばクロロギ酸エチル）、および活性エ
ステル（例えば縮合剤例えばジシクロヘキシルカ
ルボジイミドの存在下Ｎ−ヒドロキシベンズトリ
アゾールから形成され得るエステル）が包含され
る。アシル化は縮合剤例えばジシクロヘキシルカ
ルボジイミド、カルボニルジイミダゾールまたは
イソオキサゾリウム塩の存在下に式（）の遊離
の酸を使用することによつても実施される。式
（）の酸の好ましいアシル化誘導体は酸クロラ
イドであり、好ましくは酸結合剤（特に３級アミ
ン酸結合剤例えばトリエチルアミン、ジメチルア
ニリンまたはピリジン）の存在下に使用される。 アシル化を酸ハライドで実施するときは、水性
反応媒質を使用することも可能であるが、非水性
媒質が好ましい。酸無水物、活性エステルまたは
縮合剤の存在下の遊離酸をアシル化に使用する場
合、反応媒質は非水性でなければならない。アシ
ル化反応に特に好ましい溶媒はハロゲン化炭化水
素例えばメチレンクロライドおよびクロロホルム
であるが、３級アミド例えばジメチルアセトアミ
ドまたはジメチルホルムアミドならびに他の通常
の溶媒例えばテトラヒドロフラン、アセトニトリ
ル等も使用し得る。 アシル化反応は約−50℃乃至約＋50℃の温度で
実施することができる。しかし、室温または室温
以下で好ましく実施することができ、最も好まし
くは約−30℃乃至約０℃である。式（）または
（XII）の化合物を式（）のアシル化剤の化学量
論的量でアシル化するのが通常好ましいが、アシ
ル化剤を小過剰量（例えば５−25％）で使用する
ことができる。 式（）または（XII）の化合物はそのＮ−シリ
ル誘導体の形態で（非水性反応媒質を用いると
き）アシル化するのが好ましいときもある。これ
は、適当なシリル化剤（例えばＮ、Ｏ−ビストリ
メチルシリルアセトアミド）を、式（）のアシ
ル化剤を添加する前に、化合物（）または
（XII）の溶液に単に加えることによつて系中で都
合よく行われる。化合物（）または（XII）１モ
ル当りシリル化剤を約３モルを使用するのが好ま
しいが、これは臨界的ではない。シリル化合物は
アシル化後水の添加により容易に除去される。 式（）の好ましい化合物はR2がメチルであ
る化合物である。更に好ましい化合物は、R2が
メチルであり、そして ○＋ ― Ｎ≡Ｑが
有する化合物ならびにその無毒性、製薬上許容し
得る塩、生理学的に加水分解され得るエステルお
よび溶媒化物の製法が包含される。この方法は式 （式中R2は先に定義のとおりであり、ｎは０
または１であり、B1は通常のカルボキシル保護
基であり、そしてB2は通常のアミノ保護基であ
る）を有する化合物を先の定義のとおりの式 に対応する式 の２級アミンと反応させて式 を有する化合物を生成させ、そして更に該化合物
を式R3Xの化合物（R3は先の定義のとおりであ
り、そしてＸはハロゲンである）と反応させて式 を有する化合物を生成させ、そしてｎが１である
ときはスルホキサイドを常法で還元し、そして次
に常法で全ての保護基を除去することを特徴とす
る。 反応は非水性有機溶媒例えばメチレンクロライ
ド、クロロホルム、エチルエーテル、ヘキサン、
酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリ
ル等あるいはこれらの混合物中で実施される。反
応は約−10℃乃至約＋50℃の温度で好都合に実施
される。通常反応を室温で実施するのが好まし
い。反応式１および２において、３級アミン（ま
たは２級アミン）を少なくとも１モルを化合物
（）または（）それぞれ１モル当りに使用し
なければならない。アミンを約50−100％過剰に
使用するのが通常好ましい。同様に、化合物R3I
の少くとも１モルをそれぞれ化合物（）また
は（XI）１モルについて使用しなければならな
い。 上記反応でB1として使用するのに適したカル
ボキシル保護基は当業者に周知であり、アラルキ
ル基例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ
−ニトロベンジルおよびフエニルメチル（ベンズ
ヒドリル）；アルキル基例えばｔ−ブチル；ハロ
アルキル基例えば２，２，２−トリクロロエチル
および文献例えば英国特許第1399086号に記載の
他のカルボキシル保護基を包含している。酸処理
で容易に除去されるカルボキシル保護基を用いる
のが好ましい。特に好ましいカルボキシル保護基
はベンズヒドリルおよびｔ−ブチル部分である。 B2として使用するのに適したアミノ保護基も
また当業者間で周知であり、そしてトリチル基お
よびアシル基例えばクロロアセチル、ホルミルお
よびトリクロロエトキシカルボニルが包含され
る。酸処理で容易に除去されるアミノ保護基例え
ばトリチル基が好ましい。 セフアロスポリン核を１−オキサイド（ｎ−
１）の形態で使用する場合、１−オキサイドは既
知の手段例えばｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸等
での酸化により製造される。１−オキサイドを次
に既知の手段例えば水性媒質中相当するアルコキ
シスルホニウム塩をアイオダイドイオンの還元に
より還元してもよい。アルコキシスルホニウム塩
それ自体は１−オキサイドを例えばアセチルクロ
ライドで処理することにより容易に製造される。 式（）の酸のアシル化誘導体には、酸ハライ
ド（特に酸クロライド）、混合酸無水物（例えば
ピバリン酸で形成される酸無水物またはハロホル
メート例えばクロロギ酸エチル）、および活性エ
ステル（例えば縮合剤例えばジシクロヘキシルカ
ルボジイミドの存在下Ｎ−ヒドロキシベンズトリ
アゾールから形成され得るエステル）が包含され
る。アシル化は縮合剤例えばジシクロヘキシルカ
ルボジイミド、カルボニルジイミダゾールまたは
イソオキサゾリウム塩の存在下に式（）の遊離
の酸を使用することによつても実施される。式
（）の酸の好ましいアシル化誘導体は酸クロラ
イドであり、好ましくは酸結合剤（特に３級アミ
ン酸結合剤例えばトリエチルアミン、ジメチルア
ニリンまたはピリジン）の存在下に使用される。 アシル化を酸ハライドで実施するときは、水性
反応媒質を使用することも可能であるが、非水性
媒質が好ましい。酸無水物、活性エステルまたは
縮合剤の存在下の遊離酸をアシル化に使用する場
合、反応媒質は非水性でなければならない。アシ
ル化反応に特に好ましい溶媒はハロゲン化炭化水
素例えばメチレンクロライドおよびクロロホルム
であるが、３級アミド例えばジメチルアセトアミ
ドまたはジメチルホルムアミドならびに他の通常
の溶媒例えばテトラヒドロフラン、アセトニトリ
ル等も使用し得る。 アシル化反応は約−50℃乃至約＋50℃の温度で
実施することができる。しかし、室温または室温
以下で好ましく実施することができ、最も好まし
くは約−30℃乃至約０℃である。式（）または
（XII）の化合物を式（）のアシル化剤の化学量
論的量でアシル化するのが通常好ましいが、アシ
ル化剤を小過剰量（例えば５−25％）で使用する
ことができる。 式（）または（XII）の化合物はそのＮ−シリ
ル誘導体の形態で（非水性反応媒質を用いると
き）アシル化するのが好ましいときもある。これ
は、適当なシリル化剤（例えばＮ、Ｏ−ビストリ
メチルシリルアセトアミド）を、式（）のアシ
ル化剤を添加する前に、化合物（）または
（XII）の溶液に単に加えることによつて系中で都
合よく行われる。化合物（）または（XII）１モ
ル当りシリル化剤を約３モルを使用するのが好ま
しいが、これは臨界的ではない。シリル化合物は
アシル化後水の添加により容易に除去される。 式（）の好ましい化合物はR2がメチルであ
る化合物である。更に好ましい化合物は、R2が
メチルであり、そして ○＋ ― Ｎ≡Ｑが
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】または
【式】
であり、ここでＸは硫黄または−CH＝CH−で
あり、Ｙは酸素または硫黄であり、ｍは１、２ま
たは３であり、Ｚは酸素、硫黄またはＮ−R5で
あり、R5は水素またはメチルであり、R6は水素
またはアミノであり、R3はメチル、エチル、２
−ヒドロキシエチル、カルボキシメチルまたはア
リルであり、そしてR4は水素、アミノ、ヒドロ
キシまたはカルバモイルであり、但しｍが１であ
りかつR4が水素である化合物である。 特に好ましい化合物は次のものである： １） ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（１−メチル−１−ピペリジノ）メチル
−３−セフエム−４−カルボキシレート、 ２） ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（４−メチル−４−モルホリノ）メチル
−３−セフエム−４−カルボキシレート、 ３） ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（１−キヌクリジニオ）メチル−３−セ
フエム−４−カルボキシレート、 ４） ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（１，４−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オク
タン−１−イル）メチル−３−セフエム−４−
カルボキシレート、 ５） ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（１，４−ジアミノ−１−ピペリジノ）
メチル−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト、 ６） ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（５−メチル−４，５，６，７−テトラ
ヒドロ−５−チアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリシジ
ニオ）メチル−３−セフエム−４−カルボキシ
レート、 ７） ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（１−メチルヘキサヒドロアゼピニオ）
メチル−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト、 ８） ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−〔（Ｓ）−２−カルバモイル−１−メチル
ピロリジニオ〕メチル−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート、 ９） ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジ
ニオ）メチル−３−セフエム−４−カルボキシ
レート、 10) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（１−エチルピロリジニオ）メチル−３
−セフエム−４−カルボキシレート、 11) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（１−メチル−３−ピロリニオ）メチル
−３−セフエム−４−カルボキシレート、 12) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（３−メチルオキサゾリジニオ）メチル
−３−セフエム−４−カルボキシレート、 13) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（３−メチルチアゾリジニオ）メチル−
３−セフエム−４−カルボキシレート、 14) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（２−メチル−２−ベンゾ〔ｃ〕ピロリ
ニオ）メチル−３−セフエム−４−カルボキシ
レート、 15) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（２−アミノ−６−メチル−４，５，６，
７−テトラヒドロ−６−チアゾロ〔５，４−
ｃ〕ピリジニオ）メチル−３−セフエム−４−
カルボキシレート、 16) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−〔１−（カルボキシメチル）ピロリジニ
オ〕メチル−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート、 17) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−〔（１−ヒドロキシエチル）ピロリジニ
オ〕メチル−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート、 18) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（１−メチルピロリジニオ）メチル−３
−セフエム−４−カルボキシレート、 19) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（１，２−ジメチルピロリジニオ）メチ
ル−３−セフエム−４−カルボキシレート、 20) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（４−メチルチオモルホリノ）メチル−
３−セフエム−４−カルボキシレート、 21) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（１−アリルピロリジニオ）メチル−３
−セフエム−４−カルボキシレート、 22) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（１−メチルピペリジニオ）メチル−３
−セフエム−４−カルボキシレート、 23) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（６−メチル−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−６−〔１，６〕ナフチリジニオ〕メチ
ル−３−セフエム−４−カルボキシレート、 24) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（１−メチルピペリジニオ）メチル−３
−セフエム−４−カルボキシレート。 １ 本発明に従えば、細菌感染症に対する処置を
必要とする温血動物に特許請求の範囲第１項記
載の化合物の少なくとも１種の抗菌的に有効な
量を投与することを特徴とする該温血動物の細
菌感染症に対抗する方法、 ２ 化合物が７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド］−３−（１−メチル−１−ピペリジノ）
メチル−３−セフエム−４−カルボキシレート またはその無毒性製薬上許容し得る塩、生理学
的に加水分解され得るエステルまたは溶媒化物
である前記１項記載の方法、 ３ 化合物が７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド］−３−（１−キヌクリジニオ）メチル−
３−セフエム−４−カルボキシレートまたはそ
の無毒性製薬上許容し得る塩、生理学的に加水
分解され得るエステルまたは溶媒化物である前
記１項記載の方法、 ４ 化合物が７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド］−３−（３−ヒドロキシ−１−メチルピ
ロリジニオ）メチル−３−セフエム−４−カル
ボキシレート またはその無毒性製薬上許容し得る塩、生理学
的に加水分解され得るエステルまたは溶媒化物
である前記１項記載の方法、 ５ 化合物が７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド］−３−（１−エチルピロリジニオ）メチ
ル−３−セフエム−４−カルボキシレート またはその無毒性製薬上許容し得る塩、生理学
的に加水分解され得るエステルまたは溶媒化物
である前記１項記載の方法、 ６ 化合物が７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド］−３−（１−メチル−３−ピロリジニ
オ）メチル−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート またはその無毒性製薬上許容し得る塩、生理学
的に加水分解され得るエステルまたは溶媒化物
である前記１項記載の方法、 ７ 化合物が７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド］−３−（３−メチルオキサゾリジニオ）
メチル−３−セフエム−４−カルボキシレート またはその無毒性製薬上許容し得る塩、生理学
的に加水分解され得るエステルまたは溶媒化物
である前記１項記載の方法、などが提供され
る。 文本で使用される用語アシルアミノおよびアシ
ルオキシは、アシル部分が（低級）アルカノイル
（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチ
リル、イソブチリル、イソバレリル等）、アロイ
ル（例、ベンゾイル等）、（低級）アルカンスルホ
ニル（例、メシル、エタンスルホニル等）または
アリールスルホニル（例、ベンゼンスルホニル、
トシル等）であるアシル化アミノまたはアシル化
ヒドロキシ基である。 本文で使用される用語「（低級）アルキル」、
「（低級）アルコキシ」、「（低級）アルキルチオ」
（等々）は１−６個の炭素原子を含有する直鎖ま
たは有枝鎖アルキル、アルコキシ、アルキルチオ
（等々）を意味する。 本発明の化合物の一次評価において、化合物の
最小阻止濃度（MIC）を、６群の供試菌32株に
ついてミユーラー・ヒントン（Mueller−
Hinton）寒天での二倍系例寒天希釈法により測
定した。これらの試験で測定したMICの等比中
項を表１に示す。
あり、Ｙは酸素または硫黄であり、ｍは１、２ま
たは３であり、Ｚは酸素、硫黄またはＮ−R5で
あり、R5は水素またはメチルであり、R6は水素
またはアミノであり、R3はメチル、エチル、２
−ヒドロキシエチル、カルボキシメチルまたはア
リルであり、そしてR4は水素、アミノ、ヒドロ
キシまたはカルバモイルであり、但しｍが１であ
りかつR4が水素である化合物である。 特に好ましい化合物は次のものである： １） ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（１−メチル−１−ピペリジノ）メチル
−３−セフエム−４−カルボキシレート、 ２） ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（４−メチル−４−モルホリノ）メチル
−３−セフエム−４−カルボキシレート、 ３） ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（１−キヌクリジニオ）メチル−３−セ
フエム−４−カルボキシレート、 ４） ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（１，４−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オク
タン−１−イル）メチル−３−セフエム−４−
カルボキシレート、 ５） ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（１，４−ジアミノ−１−ピペリジノ）
メチル−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト、 ６） ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（５−メチル−４，５，６，７−テトラ
ヒドロ−５−チアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリシジ
ニオ）メチル−３−セフエム−４−カルボキシ
レート、 ７） ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（１−メチルヘキサヒドロアゼピニオ）
メチル−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト、 ８） ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−〔（Ｓ）−２−カルバモイル−１−メチル
ピロリジニオ〕メチル−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート、 ９） ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジ
ニオ）メチル−３−セフエム−４−カルボキシ
レート、 10) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（１−エチルピロリジニオ）メチル−３
−セフエム−４−カルボキシレート、 11) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（１−メチル−３−ピロリニオ）メチル
−３−セフエム−４−カルボキシレート、 12) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（３−メチルオキサゾリジニオ）メチル
−３−セフエム−４−カルボキシレート、 13) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（３−メチルチアゾリジニオ）メチル−
３−セフエム−４−カルボキシレート、 14) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（２−メチル−２−ベンゾ〔ｃ〕ピロリ
ニオ）メチル−３−セフエム−４−カルボキシ
レート、 15) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（２−アミノ−６−メチル−４，５，６，
７−テトラヒドロ−６−チアゾロ〔５，４−
ｃ〕ピリジニオ）メチル−３−セフエム−４−
カルボキシレート、 16) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−〔１−（カルボキシメチル）ピロリジニ
オ〕メチル−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート、 17) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−〔（１−ヒドロキシエチル）ピロリジニ
オ〕メチル−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート、 18) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（１−メチルピロリジニオ）メチル−３
−セフエム−４−カルボキシレート、 19) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（１，２−ジメチルピロリジニオ）メチ
ル−３−セフエム−４−カルボキシレート、 20) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（４−メチルチオモルホリノ）メチル−
３−セフエム−４−カルボキシレート、 21) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（１−アリルピロリジニオ）メチル−３
−セフエム−４−カルボキシレート、 22) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（１−メチルピペリジニオ）メチル−３
−セフエム−４−カルボキシレート、 23) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（６−メチル−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−６−〔１，６〕ナフチリジニオ〕メチ
ル−３−セフエム−４−カルボキシレート、 24) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（１−メチルピペリジニオ）メチル−３
−セフエム−４−カルボキシレート。 １ 本発明に従えば、細菌感染症に対する処置を
必要とする温血動物に特許請求の範囲第１項記
載の化合物の少なくとも１種の抗菌的に有効な
量を投与することを特徴とする該温血動物の細
菌感染症に対抗する方法、 ２ 化合物が７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド］−３−（１−メチル−１−ピペリジノ）
メチル−３−セフエム−４−カルボキシレート またはその無毒性製薬上許容し得る塩、生理学
的に加水分解され得るエステルまたは溶媒化物
である前記１項記載の方法、 ３ 化合物が７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド］−３−（１−キヌクリジニオ）メチル−
３−セフエム−４−カルボキシレートまたはそ
の無毒性製薬上許容し得る塩、生理学的に加水
分解され得るエステルまたは溶媒化物である前
記１項記載の方法、 ４ 化合物が７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド］−３−（３−ヒドロキシ−１−メチルピ
ロリジニオ）メチル−３−セフエム−４−カル
ボキシレート またはその無毒性製薬上許容し得る塩、生理学
的に加水分解され得るエステルまたは溶媒化物
である前記１項記載の方法、 ５ 化合物が７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド］−３−（１−エチルピロリジニオ）メチ
ル−３−セフエム−４−カルボキシレート またはその無毒性製薬上許容し得る塩、生理学
的に加水分解され得るエステルまたは溶媒化物
である前記１項記載の方法、 ６ 化合物が７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド］−３−（１−メチル−３−ピロリジニ
オ）メチル−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート またはその無毒性製薬上許容し得る塩、生理学
的に加水分解され得るエステルまたは溶媒化物
である前記１項記載の方法、 ７ 化合物が７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド］−３−（３−メチルオキサゾリジニオ）
メチル−３−セフエム−４−カルボキシレート またはその無毒性製薬上許容し得る塩、生理学
的に加水分解され得るエステルまたは溶媒化物
である前記１項記載の方法、などが提供され
る。 文本で使用される用語アシルアミノおよびアシ
ルオキシは、アシル部分が（低級）アルカノイル
（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチ
リル、イソブチリル、イソバレリル等）、アロイ
ル（例、ベンゾイル等）、（低級）アルカンスルホ
ニル（例、メシル、エタンスルホニル等）または
アリールスルホニル（例、ベンゼンスルホニル、
トシル等）であるアシル化アミノまたはアシル化
ヒドロキシ基である。 本文で使用される用語「（低級）アルキル」、
「（低級）アルコキシ」、「（低級）アルキルチオ」
（等々）は１−６個の炭素原子を含有する直鎖ま
たは有枝鎖アルキル、アルコキシ、アルキルチオ
（等々）を意味する。 本発明の化合物の一次評価において、化合物の
最小阻止濃度（MIC）を、６群の供試菌32株に
ついてミユーラー・ヒントン（Mueller−
Hinton）寒天での二倍系例寒天希釈法により測
定した。これらの試験で測定したMICの等比中
項を表１に示す。
【表】
【表】
毒性評価
被検薬剤である実施例１の化合物を10％の
DMSO（dimethl sulfoxide）を含むPBS
（phosphate buffer saline）緩衝液（PH7.0）に５
mg／mlの割合で溶解し、１群４匹の４週令1CR雄
マウス（体重20〜25ｇ）に体重10ｇに対し被検薬
剤溶解度を0.1mlの割合で尾静脈より投与した。 被検薬剤投与直後より10日間、マウスの生死及
び毒性症状を観察すると同時に体重を測定し、溶
解液のみを投与したコントロール群と比較した。 結果： 実施例１の化合物の500mg／Kg静脈内投与群に
於て、死亡例及び毒性症状は全く観察されなかつ
た。体重の増加率にもコントロール群と有意な差
が見られなかつた。 LD50：＞500mg／Kg，mice 実施例１の化合物 製造例No.１ エチル（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセテ
ート（ａ） 乾燥ジメチルスルホキサイド（DMSO）（100
ml）中のエチル（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
アセテート（）（5.00ｇ、10.9mモル）、CH2I
（204ml、32.8mモル）およびK2CO3（4.54ｇ、
32.8mモル）の混合物を室温で一夜かくはんし、
次に水（250ml）に注入した。生じた沈殿を集
し、水洗し、そして乾燥すると標記化合物が得ら
れた。（5.15ｇ、定量的収率）融点115℃（分解） NMR：δCDCl3ppm1.32（3H，ｔ），3.98（3H，ｓ），
4.30（2H，ｑ），6.42（1H，ｓ），7.2（1H，
ｍ），7.25（15H，ｓ）。 化合物ｂ、ｃ、ｄおよびｅを、ヨウ化
メチルを適当なヨウ化物で置き換える以外は上述
の一般的操作によつて製造した。
DMSO（dimethl sulfoxide）を含むPBS
（phosphate buffer saline）緩衝液（PH7.0）に５
mg／mlの割合で溶解し、１群４匹の４週令1CR雄
マウス（体重20〜25ｇ）に体重10ｇに対し被検薬
剤溶解度を0.1mlの割合で尾静脈より投与した。 被検薬剤投与直後より10日間、マウスの生死及
び毒性症状を観察すると同時に体重を測定し、溶
解液のみを投与したコントロール群と比較した。 結果： 実施例１の化合物の500mg／Kg静脈内投与群に
於て、死亡例及び毒性症状は全く観察されなかつ
た。体重の増加率にもコントロール群と有意な差
が見られなかつた。 LD50：＞500mg／Kg，mice 実施例１の化合物 製造例No.１ エチル（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセテ
ート（ａ） 乾燥ジメチルスルホキサイド（DMSO）（100
ml）中のエチル（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
アセテート（）（5.00ｇ、10.9mモル）、CH2I
（204ml、32.8mモル）およびK2CO3（4.54ｇ、
32.8mモル）の混合物を室温で一夜かくはんし、
次に水（250ml）に注入した。生じた沈殿を集
し、水洗し、そして乾燥すると標記化合物が得ら
れた。（5.15ｇ、定量的収率）融点115℃（分解） NMR：δCDCl3ppm1.32（3H，ｔ），3.98（3H，ｓ），
4.30（2H，ｑ），6.42（1H，ｓ），7.2（1H，
ｍ），7.25（15H，ｓ）。 化合物ｂ、ｃ、ｄおよびｅを、ヨウ化
メチルを適当なヨウ化物で置き換える以外は上述
の一般的操作によつて製造した。
【表】
製造例No.２
（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）酢酸（ａ） エタノール（120ml）中の製造例No.１で製造さ
れたエチルエステル（6.00ｇ、12.7mモル）（
ａ）を2N NaOH（12.7ml）で一夜室温で処理し
た。反応混合物を粉末ドライアイスを加えてPH８
に調節し、そして溶媒を減圧で蒸発させた。残渣
を水（100ml）に溶解し、そして溶液を1N HCl
でPH２に調節し次に酢酸エチル（３×50ml）で抽
出した。合した抽出液を飽和NaCl水溶液で洗い、
乾燥しそして蒸発させた。残渣を酢酸エチル−ヘ
キサンから結晶化させると標記化合物5.56ｇ（収
率98％）が得られた。融点138−143℃（分解） NMR：δCDCl3ppm3.89（3H，ｓ），6.52（1H，ｓ），
7.2（15H，ｓ）。 上記一般操作に従つて化合物ｂ，ｃ，ｄ
およびｅを製造した。
ルアミノチアゾール−４−イル）酢酸（ａ） エタノール（120ml）中の製造例No.１で製造さ
れたエチルエステル（6.00ｇ、12.7mモル）（
ａ）を2N NaOH（12.7ml）で一夜室温で処理し
た。反応混合物を粉末ドライアイスを加えてPH８
に調節し、そして溶媒を減圧で蒸発させた。残渣
を水（100ml）に溶解し、そして溶液を1N HCl
でPH２に調節し次に酢酸エチル（３×50ml）で抽
出した。合した抽出液を飽和NaCl水溶液で洗い、
乾燥しそして蒸発させた。残渣を酢酸エチル−ヘ
キサンから結晶化させると標記化合物5.56ｇ（収
率98％）が得られた。融点138−143℃（分解） NMR：δCDCl3ppm3.89（3H，ｓ），6.52（1H，ｓ），
7.2（15H，ｓ）。 上記一般操作に従つて化合物ｂ，ｃ，ｄ
およびｅを製造した。
【表】
製造例No.３
ベンズヒドリル３−ヒドロキシメチル−７−フ
エニルアセトアミド−３−セフエム−４−カル
ボキシレート（） りん酸緩衝液（PH７、162.5ml）および小麦ふ
すま（20ｇ、乾燥）のかくはん懸濁液に室温で７
−フエニルアセトアミドセフアロスポリン酸ナト
リウム塩（５ｇ、12.1mモル）を一度に加えた。
反応の進行を加水分解が完了するまで（５時間）
HPLCでモニターした。懸濁液を過して小麦ふ
すまを除去し、そして液を抽出エステル化のた
めに５−10℃に冷却した。冷却溶液にメチレンク
ロライド（32ml）次いでメチレンクロライド（24
ml）中のジフエニルジアゾメタンの0.5M溶液を
加えた。28％りん酸でPHを3.0に調節した。１時
間後反応混合物を20℃に上昇させた。ヘプタン
（56ml）をゆつくりと加え、そして得られた結晶
性標記生成物を取した。標記生成物の収量は
3.0ｇ（50％）であつた。 製造例No.４ ベンズヒドリル７−アミノ−３−クロロメチル
−３−フエム−４−カルボキシレート（） CH2Cl2（100ml）中のPCl5（8.3ｇ、40mモル）
のスラリーにピリジン（3.2ｇ、40mモル）を加
え、そして混合物を20℃で20分間かくはんした。
混合物を−40℃でかくはんしながら製造例No.３で
製造したベンズヒドリル３−ヒドロキシメチル−
７−フエニルアセトアミド−３−セフエム−４−
カルボキシレート（5.1ｇ、10mモル）を一度に
加えた。混合物を15分間−10℃にかくはんし、そ
して７時間−０℃乃至−15℃に放置した。冷却し
た溶液（−20℃）にプロパン−１，３−ジオール
（10ml）を加え、そして混合物を16時間−20℃で
放置し、次にかくはんしながら20分間室温で放置
した。得られた溶液を氷水（２×20ml）および飽
和NaCl水溶液（10ml）で洗い、MgSO4で乾燥し
そして真空濃縮した。ゴム状残渣（12ｇ）を
CHCl3とｎ−ヘキサンとの混合物（２：１）に溶
解しそしてシリカゲルカラム（200ｇ）および溶
離剤として同一溶媒を用いてクロマトグラフ処理
を行つた。標記化合物を含むフラクシヨンを真空
蒸発させ、そして残渣をｎ−ヘキサンで磨砕する
と標記生成物が得られた（2.1ｇ、51％）。融点＞
110℃（分解） IR：νKBr3400，2800，1785，1725cm-1。 UV：λEtOH nax 265nm（Ｅ１％ １cm 160。） NMR：δDMSO-d6+CDCl3 ppn3.69（2H，ｓ），4.43（2H，
ｓ），5.09（1H，ｄ，Ｊ＝4.5Hz），5.24（1H，
ｄ，Ｊ＝4.5Hz），6.87（1H，ｓ），7.3（10H，
ｍ）。 製造例No.５ ベンズヒドリル３−クロロメチル−７−〔（Ｚ）
−２−メトキシイミノ−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−
３−セフエム−４−カルボキシレート（ａ） CH3CN（57ml）中の製造例No.４で製造されたベ
ンズヒドリル７−アミノ−３−クロロメチル−３
−セフエム−４−カルボキシレート（）（2.29
ｇ、5.52mモル）を50分間室温でビス（トリメチ
ルシリル）アセトアミド（BSA、4.09ml、16.6m
モル）で処理すると透明な溶液が得られた。溶液
に酸クロライド溶液を加えた。この溶液はメチレ
ンクロライド（20ml）中で（Ｚ）−２−メトキシ
イミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）酢酸（−ａ）（2.04ｇ、4.60mモル）
およびPCl5（1.15ｇ、5.52mモル）から製造した。
混合物を室温で30分間かくはんし、冷水（200ml）
に注加し、そして酢酸エチルで抽出した（３×
100ml）。合した抽出液をNaCl水溶液で洗い、乾
燥しそして蒸発した。残留シロツプ（４ｇ）を、
10：１および３：１のトルエン−酢酸エチル混合
物で順次溶離することによりシリカゲル（150ｇ）
カラムでクロマトグラフ処理を行つた。所望の化
合物を含むフラクシヨンを合し、蒸発させると無
定形粉末として（ａ）が2.61ｇ（68％）得られ
た。 NMR：δCDCl3ppm3.50（2H，ｓ），4.02（3H，ｓ），
4.33（2H，ｓ），4.98（1H，ｄ），5.87（1H，
ｑ），6.65（1H，ｓ），6.90（1H，ｓ），7.3
（25H，ｍ）。 製造例No.６ ベンズヒドリル３−ヨードメチル−７−〔（Ｚ）
−２−メトキシイミノ−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−
３−セフエム−４−カルボキシレート（ａ） メチルエチルケトン（30ml）中の製造例No.５で
製造された３−クロロメチル誘導体（ａ）
（1.50ｇ、1.79mモル）およびNal（1.34ｇ、8.93m
モル）の混合物を室温で１時間かくはんした。溶
媒を蒸発した後、残渣を酢酸エチル（100ml）に
溶解し、水、Na2S2O3水溶液およびNaCl水溶液
で洗い、乾燥し、そして蒸発させると標記化合物
（ａ）（1.47ｇ、89％）が無稚形粉末として得ら
れた。 NMR：δCDCl3ppm3.55（2H，ABq），4.00（3H，
ｓ），4.25（2H，ｓ），4.97（1H，ｄ），5.80
（1H，ｑ），6.65（1H，ｓ），6.90（1H，
ｓ），7.3（25H，ｍ）。 製造例No.７ ベンズヒドリル３−クロロメチル−７−〔（Ｚ）
−２−エトキシイミノ−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−
３−セフエム−４−カルボキシレート（ｂ） ジクロロメタン（20ml）中の（Ｚ）−エトキシ
イミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）酢酸（ｂ）（1.095ｇ、2.4mモル）の
溶液に五塩化りん（500mg）を加えた。室温で１
時間かくはんした後、混合物をジクロロメタン
（20ml）中の化合物（）（1.083ｇ、2.4mモル）
およびBSA（１ml）の氷冷溶液に一度で加えた。
0.5時間かくはんした後、反応混合物を10％
NaHCO3水溶液（200ml）に注加し、CHCl3で抽
出した。抽出液を水洗いし、MgSO4で乾燥し、
そして減圧で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラ
ムでクロマトグラフ処理を行つた。CHCl3で溶出
すると無定形粉末として（ｂ）が1.76ｇ（86
％）得られた。 NMR：δCDCl3ppm1.40（3H，ｔ，CH2CH3），3.53
（2H，ABq，２−Ｈ），4.37（2H，ｓ，−
CH2Cl），4.60（2H，ｑ，−CH2CH3），4.90
（1H，ｄ，６−Ｈ），5.89（1H，ｄ，７−
Ｈ），6.88（1H，ｓ，thiazole−Ｈ），6.91
（1H，ｓ，benzhydryl−CH）。 製造例No.８ ジフエニルメチル７−〔（Ｚ）−２−エトキシイ
ミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド〕−３−ヨードメチル
−３−セフエム−４−カルボキシレート（
ｂ） アセトン（20ml）中の製造例No.７で製造された
（ｂ）（1.07ｇ、1.25mモル）およびNaI（562mg、
2.75mモル）の混合物を１時間かくはんした。混
合物を過し、液を水に注加し、そして酢酸エ
チルで抽出した。有機層を５％Na2S2O3水溶液、
水および飽和NaCl水溶液で順次洗い、MgSO4で
乾燥し、そして蒸発すると化合物（ｂ）が1.04
ｇ（89％）得られた。 NMR：δCDCl3ppm3.55（2H，ｑ，２−Ｈ），4.27
（2H，ｓ，CH2I），5.02（1H，ｄ，６−
Ｈ），5.87（1H，ｄ，７−Ｈ），6.68（1H，
ｓ，thiazole ring Ｈ），6.93（1H，ｓ，
benzhydyl−CH）。 製造例No.９ ベンズヒドリル３−クロロメチル−７−フエニ
ルアセトアミド−３−セフエム−４−カルボキ
シレート（） CH2Cl2（100ml）中のPCl5（4.2ｇ、20mモル）
のスラリーにピリジン（1.6ｇ、20mモル）を加
え、そして混合物を20分間20℃でかくはんし、次
に−40℃に冷却した。混合物にベンズヒドリル３
−ヒドロキシメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボキシレート（）
（5.1ｇ、10mモル）を一度に加えた。混合物を−
10℃で30分間かくはんした。溶液を氷水（20ml）
で洗い、氷冷飽和NaHCO3水溶液（100ml）にか
くはんしながら注加した。CH2Cl2層を飽和NaCl
水溶液（50ml）、10％HCl（50ml）および飽和
NaCl水溶液で順次洗つた。乾燥CH2Cl2溶液を蒸
発させ、そして残渣をｎ−ヘキサンで磨砕すると
（）が5.2ｇ（98％）得られた。融点85℃（分
解） ir：νKBr3250，1780，1720，1660cm-1。 UV：λmax EtOH265nm（Ｅ１％ １cm 140）。 nmr：δDMSO-d6 ppn3.53（2H，ｓ），3.62（2H，broad
ｓ），4.39（2H，ｓ），5.13（2H，ｄ，Ｊ＝
4.5），5.75（1H，ｄ−ｄ，Ｊ＝4.5，９），
6.93（1H，ｓ），7.1−7.6（15H，ｍ），9.12
（1H，ｄ，Ｊ＝９）。 分析値 計算値C29H25N2O4 SCl・1/2H2O： Ｃ，64.26；Ｈ，4.83； Ｎ，5.17；Ｓ，5.92 実験値：Ｃ，64.53；Ｈ，5.15； Ｎ，4.78；Ｓ，5.92 製造例No.10 ベンズヒドリル３−ヨードメチル−７−フエニ
ルアセトアミド−３−セフエム−４−カルボキ
シレート（） NaI（900mg、6mモル）を含むアセトン（10ml）
中の製造例No.９からの化合物（）の溶液を周囲
の温度で２時間かくはんした。反応混合物を減圧
下蒸発させ、そして残渣をCH2Cl2（30ml）と水
（10ml）との間で分画した。最下層を10％ｗ／ｖ
チオ硫酸ナトリウム水溶液（10ml）および飽和
NaCl水溶液（10ml）で洗い、MgSO4で乾燥しそ
して蒸発乾固すると（）が融点75℃（分解）の
赤色を帯びた無定形粉末として1.1ｇ（88％）得
られた。 ir：νKBr3300，1780，1720，1660cm-1。 uv：λEtOH nax280nm（Ｅ１％ １cm 100）。 製造例No.11 ベンズヒドリル３−クロロメチル−７−フエニ
ルアセトアミド−３−セフエム−４−カルボキ
シレート１−オキサイド（−オキサイド） CH3OH：CH2Cl2（３：７）（50ml）中の（）
（1.5ｇ、2.8mモル）および３−クロロ過安息香酸
（970mg、5.6mモル）の混合物を室温で３時間か
くはんし、次に蒸発乾固した。残渣をエーテル
（50ml）で磨砕すると無色無定形粉末として（）
−オキサイド1.1ｇ（71％）が分離した。融点196
−199℃（分解） ir：νKBr3300，1780，1660，1620，1030cm-1。 uv：λEtOH nax272nm（Ｅ１％ １cmca. 140）。 nmr：δDMSO-d6 ppn3.69＆3.71（2H，each ｓ），3.68＆
3.99（each 1H，ｄ，Ｊ＝15），4.83＆4.62
（each 1H，ｄ，Ｊ＝12），4.96（1H，ｄ，
Ｊ＝4.5），5.85（1H，ｄ−ｄ，Ｊ＝4.5，
7.5），6.90（1H，ｓ），7.1−7.5（15H，ｍ），
8.40（1H，ｄ，Ｊ＝7.5）。 分析値 計算値C29H25N2O5SCl： Ｃ，63.44；Ｈ，4.59；Ｎ，5.10； Ｓ，5.84。 実験値：63.55；Ｈ，4.51；Ｎ，4.81； Ｓ，6.02。 製造例No.12 ベンズヒドリル３−ヨードメチル−７−フエニ
ルアセトアミド−３−セフエム−４−カルボキ
シレート１−オキサイド（−オキサイド） アセトン（10ml）中の（）−オキサイド（１
ｇ、1.8mモル）およびNaI（810mg、5.4mモル）
の混合物を周囲の温度で３時間かくはんし、次に
真空蒸発した。残留油を10％CH3OH（CH2Cl2中、
50ml）と水（10ml）との間で分画した。有機溶媒
層を10％ｗ／ｖチオ硫酸ナトリウム水溶液（10
ml）および飽和NaCl水溶液で洗い、MgSO4で乾
燥し次に蒸発乾固すると融点144℃（分解）を有
するＸ−オキサイド1.1ｇ（94％）得られた。 ir：νKBr3300，1790，1710，1650，1030cm-1。 uv：λEtOH nax291nm（Ｅ１％ １cm ca.140）。 nmr：δDMSO-d6 ppn3.58＆3.60（2H，each ｓ），3.84
（2H，brcad ｓ），4.25＆4.99（each 1H，
ｄ，Ｊ＝９），4.90（1H，ｄ，Ｊ＝4.5），
5.80（1H，ｄ，−ｄ，Ｊ＝4.5＆7.5），6.91
（1H，ｓ），7.1〜7.6（15H，ｍ），8.35（1H，
ｄ）。 製造例No.13 ジフエニルメチル３−クロロメチル−７−
〔（Ｚ）−２−（２−プロポキシイミノ）−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド〕−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート（ｃ） ジクロロメタン（14ml）中の（Ｚ）−２−（２−
プロポキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）酢酸（ｃ）（707mg、
1.5mモル）および五塩化りん（344mg、1.65mモ
ル）の混合物を室温で１時間かくはんし、そして
ジクロロメタン（15ml）中の化合物（）（677
mg、1.5mモル）およびBSA（1.1ml、4.5mモル）
の混合物に注加した。反応混合物を室温で30分間
かくはんし、酢酸エチル（200ml）で希釈し、重
炭酸ナトリウム水溶液（100ml）および水（３×
100ml）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、そし
て蒸発させると化合物（ｃ）が1.4ｇ（100％）
得られた。 IR：νKBr naxcm-1 3360，3020，3060，2960，1785，
1725，1680，1520，1500，1450，1375，
1300，1250，1160，1090，1060，1010，
990，900，840，750，700。 UV：λEtOH naxnm（ε）240（24600），260（20700）。 製造例No.14 ジフエニルメチル３−ヨードメチル−７−
〔（Ｚ）−２−（２−プロポキシイミノ）−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド〕−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート（ｃ） アセトン（10ml）中の化合物（ｃ）（500mg、
0.55mモル）およびヨウ化ナトリウム（248mg、
1.66mモル）の混合物を室温で50分間かくはんし
た。蒸発後、残渣を酢酸エチルに溶解し、10％チ
オ硫酸ナトリウム水溶液（10ml）、水（10ml）お
よびNaCl水溶液（10ml）で順次洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、そして蒸発させると標記化合
物（ｃ）が494mg（90％）得られた。 IR：νKBr naxcm-1 3360，3040，3020，2960，1785，
1720，1680，1600，1520，1500，1450，
1370，1300，1230，1150，1115，1080，
990，900，840，750，700。 UV：λEtOH naxnm（ε）240（24900），260（19400）。 NMR：δCDCl3ppm1.30（6H，ｄ，Ｊ＝６Hz），3.37
＆3.70（1H，each，ｄ，Ｊ＝16Hz），4.22
（2H，ｓ），4.55（1H，ｍ，Ｊ＝６Hz），
4.95（1H，ｄ，Ｊ＝4.5Hz），5.83（1H，ｄ
−ｄ，Ｊ＝4.5＆９Hz；ｄ by D2O），
6.66（1H，ｓ），6.87（1H，ｓ），7.25（25H，
ｓ）。 製造例No.15 ジフエニルメチル７−〔（Ｚ）−２−アリルオキ
シイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３−クロロメ
チル−３−セフエム−４−カルボキシレート
（ｄ） メチレンクロライド（20ml）中の化合物（）
（1.35ｇ、3mモル）の懸濁液にBSA（1.1ml、4.5m
モル）を加え、そして混合物を室温で30分間かく
はんすると透明な溶液となつた。メチレンクロラ
イド（20ml）中の（Ｚ）−２−アリルオキシイミ
ノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）酢酸（ｄ）（1.40ｇ、3.0mモル）および
五塩化りん（690mg、3.3mモル）の混合物を室温
で15分間かくはんし、そしてトリメチルシリル化
化合物（）の溶液に注加した。混合物を20分間
室温でかくはんし、酢酸エチル（200ml）で希釈
し、重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗い、乾
燥しそして減圧で蒸発させた。油状残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー〔ワコーゲル
（Wakogel）、Ｃ−200、30ｇ〕により精製した。
カラムをクロロホルムで溶離し、そして所望の生
成物を含むフラクシヨンを合した。減圧で蒸発さ
せると無定形粉末として標記化合物（ｄ）が得
られた。収量2.32ｇ（89％）、融点100−115℃
（分解） IR：νKBr naxcm-1 3390，1790，1730，1680，1530，
1380，1250，1160，1020。 NMR：δCDCl3ppm3.50（2H，２−Ｈ），4.32（2H，
ｓ，３−CH2），4.6−6.1（7H，ｍ，
CH2CK＝CH2and6，７−Ｈ），6.70（1H，
ｓ，thiazole−Ｈ），6.90（1H，ｓ，
Ph2CH），7.1−7.6−（30H，ｍ，Phenyl
Protons）。 分析値 計算値C48H40N5O5S2Cl・1/3CHCl3： Ｃ，64.05；Ｈ，4.45；Ｎ，7.73；Ｓ，
7.08，Cl，7.82。 実験値：Ｃ，64.13，63.99；Ｈ，4.61，
4.64；Ｎ，7.50，7.30；Ｓ，6.85，
6.85；Cl，7.55，7.46。 製造例No.16 ジフエニルメチル７−〔（Ｚ）−２−アリルオキ
シイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３−ヨードメ
チル−３−セフエム−４−カルボキシレート
（ｄ） アセトン（15ml）中の化合物（ｄ）（2.30ｇ、
2.65mモル）およびヨウ化ナトリウム（２ｇ、
13.3mモル）の混合物を室温で１時間かくはん
し、次に減圧で蒸発させた。酢酸エチル（200ml）
中の油状残渣の溶液を10％チオ硫酸ナトリウムお
よび水で洗い、そして減圧で蒸発させると無定形
粉末として化合物（ｄ）が得られた。このもの
を更に精製することなく次の工程に使用した。収
量2.52ｇ（99％） 製造例No.17 ジフエニルメチル３−クロロメチル−７−
〔（Ｚ）−２−プロパルギルオキシイミノ−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド〕−３−セフエム−４−カルボキ
シレート（ｅ） ジクロロメタン（30ml）中の（Ｚ）−２−プロ
パルギルオキシイミノ−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）酢酸（ｅ）（1.7ｇ、
3.6mモル）の溶液に五塩化りん（910mg）を加え
た。室温で１時間かくはんした後混合物をジクロ
ロメタン（30ml）中の（）（1.98ｇ、4.4mモル）
およびＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセト
アミド（1.5ml）の氷冷溶液に一度に加えた。１
時間かくはんした後、反応混合物を10％
NaHCO3水溶液（300ml）に注加し、酢酸エチル
（300ml）で抽出した。抽出液を水洗し、MgSO4
で乾燥し、そして減圧で蒸発させた。残渣をシリ
カゲルでクロマトグラフ処理した。CHCl3で溶離
すると無定形粉末として標記化合物（ｅ）が得
られた。2.1ｇ（66％） NMR：δCDCl3ppm2.45（1H，ｔ，CH），3.53（2H，
ｄ，２−Ｈ），4.37（2H，ｓ，−CH2Cl），
4.83（2H，ｄ，Ｏ−ＣＨ 2C≡CH），5.03
（1H，ｄ，６−Ｈ），5.90（1H，ｑ，７−
Ｈ），6.70（1H，ｓ，thiazole−Ｈ），6.92
（1H，ｓ，benzhydryl−CH）。 製造例No.18 ジフエニルメチル７−〔（Ｚ）−２−プロパルギ
ルオキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−ヨ
ードメチル−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート（ｅ） アセトン（40ml）中のジフエニルメチル３−ク
ロロメチル−７−〔（Ｚ）−２−プロパルギルオキ
シイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド〕−３−セフエム−４
−カルボキシレート（ｅ）（2.0ｇ、2.3mモル）
およびNaI（1.04ｇ、6.9mモル）の混合物を１時
間かくはんした。混合物を過し、液を水に注
加し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を２
％Na2S2O3水溶液、水および飽和NaCl水溶液で
順次洗つた。次にMgSO4で乾燥し、蒸発させる
と標記化合物（ｅ）が2.2ｇ（98％）得られた。 NMR：δCDCl3ppm2.45（1H，ｔ，CH），3.53（2H，
ｄ，２−Ｈ），4.25（2H，ｓ，CH2l），4.83
（2H，ｄ，Ｏ−CH2），5.0（1H，ｄ，６−
Ｈ），5.80（1H，ｑ，７−Ｈ），6.70（1H，
ｓ，thiazole−Ｈ），6.92（1H，ｓ，
benzhydryl−CH）。 製造例No.19 ベンズヒドリル３−ヨードメチル−７−〔（Ｚ）
−２−メトキシイミノ−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル））アセトアミド〕−
３−セフエム−４−カルボキシレート１−オキ
サイド（−a1−オキサイド） CH2Cl2（22ml）中のベンズヒドリル３−ヨード
メチル−７−〔（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミド〕−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート（ａ）（1.10ｇ、1.19mモル）およびｍ−ク
ロロ過安息香酸（ｍ−CPBA）（322mg、1.30mモ
ル）の混合物を０℃で15分間かくはんし、H2O
（50ml）に注加し次にCHCl3（50ml×３）で抽出し
た。合した抽出液を飽和NaHCO3水溶液（50ml）
およびNaClで順次洗い、乾燥しそして蒸発させ
ると無定形粉末として標記化合物（a1−オキ
サイド）（1.12ｇ、定量的）が得られた。 NMR：δCDCl3ppm3.6（ｍ，2H，２−CH2），4.00
（ｓ，3H，OCH3），6.03（dd，Ｊ＝4.5，9.6
Hz，Ｈ−７），6.65（ｓ，1H，thiazole−
Ｈ），6.92（ｓ，1H，CHPh2），7.3（ｍ，
25H，Ph）。 IR：νKBr naxcm-1 1790，1715，1665。 実施例 １ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノ）アセトアミド〕−
３−（１−メチル−１−ピペリジノ）メチル−
３−セフエム−４−カルボキシレート（ａ−
１） エーテル（29ml）中の３−ヨードメチル誘導体
（ａ）（489mg、0.53mモル）の懸濁液にＮ−メ
チルピペリジン（0.096ml、0.79mモル）を加え、
そして混合物を室温で１時間かくはんした。混合
物をエーテル（50ml）で希釈して沈殿（342mg）
を得た。このものを分離し、そして１時間室温で
90％TFA（3.5ml）で処理した。溶媒を蒸発させ
た後、残渣をエーテルで磨砕すると（ａ−１）
のTFA塩（194mg）が得られ、このものをHP−
20カラム（50ml）を通し、H2O（500ml）で洗い、
次に30％水性CH3OH（300ml）で溶離した。溶離
液を蒸発し、凍結乾燥すると粗製（ａ−１）
（100mg）が得られ、このものは1.6：１の比のΔ3
およびΔ2異性体の混合物であつた。 粗生成物をHPL〔リクロソルブ（Lichrosorb）
RP−18、８×300mm〕により精製し、15％
CH3OHを含む0.01Mりん酸アンモニウム緩衝剤
（PH7.2）で溶離した。所望のΔ3異性体を含むフ
ラクシヨンを集め、小量に濃縮し、このものを
1M HClでPH１−２に酸性化し、次にHP−20カ
ラム（30ml）に通し、H2O（500ml）で洗い、そ
して30％水性CH3OH（300ml）で溶離した。溶出
液を蒸発させ、そして残渣を凍結乾燥すると無色
の粉末として標記化合物（ａ−１）が得られた
（37mg、14％）。推定純度80％（HPLCによる）融
点150℃（分解）。 IR：νKBr naxcm-1 3380，1775，1615。 UV：λPhosphate buffer,pH7 naxnm（ε）235（16300）
，
257（16000）。 NMR：δD2Oppm1.95（6H，ｍ，−Ｃ（CH2）3C−），
3.11（3H，ｓ，−Ｎ−CH3），3.43（4H，ｍ，
−Ｎ−CH2−），4.10（3H，ｓ，OCH3），
5.45（1H，ｄ，Ｊ＝5.0，Ｈ−６），5.95
（1H，ｄ，Ｊ＝5.0，Ｈ−７），7.09（1H，
ｓ，thiazole−Ｈ）。 実施例 ２ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（４−メチル−４−モルホリニオ）メチル−
３−セフエム−４−カルボキシレート（ａ−
２） エーテル（14ml）中の３−ヨードメチル誘導体
（ａ）（475mg、0.51mモル）の懸濁液にＮ−メ
チルモルホリン（0.112ml、1.0mモル）を加え、
そして混合物を室温で１時間かくはんした。混合
物をエーテル（30ml）で希釈し、得られた沈殿
（318mg）を室温で１時間90％TFA（３ml）で処理
した。溶媒を蒸発させた後、残渣をエーテルで磨
砕すると（ａ−２）のTFA塩（142mg）が得ら
れた。このものをHP−20カラム（20ml）に通
し、H2O（500ml）で洗い、次に30％水性CH3OH
（300ml）で溶離した。溶出液を蒸発させ、凍結乾
燥すると粗製（ａ−２）（66mg）が得られた。
このものは1.1：１の比のΔ3およびΔ2異性体の混
合物であつた。粗生成物をHPLCで精製した〔リ
クロソルブRP−18、８×300mm、15％CH3OHを
含む0.01Mりん酸アンモニウム緩衝液（pH7.2）
で溶離〕。所望の生成物を含むフラクシヨンを集
め、そして水量に濃縮した。濃縮物を1M HClで
PH１−２に酸性化し、次にHP−20カラム（30
ml）に通し、H2O（500ml）で洗い、30％水性
CH3OH（300ml）で溶離した。溶出液を蒸発さ
せ、凍結乾燥すると標記化合物（ａ−２）が得
られた。無色粉末（30mg、12％）、推定純度83％
（HPLCによる）、融点125℃（分解） IR：νKBr naxcm-1 3400，1775，1610。 UV：λPhosphate buffer,pH7 naxnm（ε）235（16100）
，
258（16000）。 NMR：δD2Oppm3.28（3H，ｓ，−Ｎ−CH3），3.6
（4H，ｍ，−Ｎ−ＣＨ 2−），4.12（3H，ｓ，
OCH3），4.2（4H，ｍ，−Ｏ−ＣＨ 2−），
5.47（1H，ｄ，Ｊ＝5.0，Ｈ−６），5.97
（1H，ｄ，Ｈ−７），7.10（1H，ｓ，
thiazole−Ｈ）。 実施例 ３ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（１−キヌクリジニオ）メチル−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート（ａ−３） Ｎ−メチルピペリジンをキヌクリジン（１−ア
ザビシクロ〔２，２，２〕オクタン）で置き換え
る以外は実施例１の一般操作をくりかえして標記
化合物が生成された。粗生成物中のΔ3／Δ2の比
は1.7／１であつた。精製生成物（ａ−３）は
32％の収率で得られた。推定純度70％、融点＞
150℃（分解）。 IR：νKBr naxcm-1 1770（β−lactam CO） UV：λPhosphate buffer,pH7 naxnm（ε）235（16300）
，
255（16000）。 NMR：δD2Oppm2.1（7H，ｍ，−CH2 and −CH inquinucldine），3.0（8H，ｍ，−Ｎ−ＣＨ 2
−，２−ＣＨ 2），4.12（3H，ｓ，OCH3），
5.44（1H，ｄ，Ｊ＝5.0，Ｈ−６），5.96
（1H，ｄ，Ｈ−７），7.10（1H，ｓ，
thiazole−Ｈ）。 実施例 ４ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（１，４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オ
クタン−１−イオ）メチル−３−セフエム−４
−カルボキシレート（ａ−４） Ｎ−メチルピペリジンの代りに１，４−ジアザ
ビシクロ〔２，２，２〕オクタンを用いる以外は
実施例１の一般操作をくりかえして標記化合物を
生成させた。粗生成物のΔ3／Δ2の比は3.1／１で
あつた。精製生成物は22％の収率で得られた。推
定純度80％、融点＞150℃（分解）。 IR：νKBr naxcm-1 1775（β−lactam CO） UV：λPhosphate buffer,pH7 naxnm（ε）235（16100）
，
257（15800）。 NMR：δD2Oppm3.4（14H，ｍ，２−CH2，−Ｎ−
ＣＨ 2−ＣＨ 2−Ｎ−），4.12（3H，ｓ，
OCH3），5.47（1H，ｄ，Ｊ＝5.0，Ｈ−
６），5.98（1H，ｄ，Ｈ−７），7.10（1H，
ｓ，thiazole−Ｈ）。 実施例 ５ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（１，４−ジメチル−１−ピペラジニオ）メ
チル−３−セフエム−４−カルボキシレート
（−５） Ｎ−メチルピペリジンを１，４−ジメチルピペ
ラジンで置き換えた以外は実施例１の一般操作を
くりかえして標記化合物を生成させた。粗生成物
中のΔ3／Δ2の比は1.3／１であつた。精製生成物
（ａ−５）は４％収率で得られた。推定純度67
％、融点＞150℃（分解）。 IR：νKBr naxcm-1 1780（β−lactam CO） UV：λPhosphate buffer,pH7 naxnm（ε）235（15100）
，
261（14800）。 NMR：δD2Oppm2.55（3H，ｓ，−Ｎ−CH3），3.1
（4H，ｍ，−Ｎ−ＣＨ 2−），3.22（3H，ｓ，
−Ｎ−ＣＨ 3），3.6（6H，ｍ，２−ＣＨ 2，−
Ｎ−CH2−），4.13（3H，ｓ，OCH3），5.4
（1H，ｍ，Ｈ−６），5.95（1H，ｍ，Ｈ−
７），7.12（1H，ｓ，thiazole−Ｈ）。 実施例 ６ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒド
ロ−５−チアゾロ〔4.5−ｃ〕ピリジニオ）メ
チル−３−セフエム−４−カルボキシレート
（ａ−６） Ａ） ５−メチルチアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジ
ニウムアイオダイド メチルアイオダイド２ml中のチアゾロ〔4.5−
ｃ〕ピリジン〔高橋等、フアルム・ブル
（Pharm.Bull）（日本）、第２巻、第196頁、1954
年〕（152mg、1.11mモル）の溶液を室温で３時間
かくはんした。反応混合物を蒸発させ、残渣をエ
タノールから再沈殿させると淡黄色粉末として標
記化合物240mg（78％）が得られた。融点204−
205.5℃（分解）。 IR：νKBr naxcm-11640，1480，1450，1325，875，
840，830。 1H−NMR：δDMSO-d6ppm9.83（1H，ｓ），9.94
（1H，br，ｓ），8.87（2H，ｓ）。 13C−NMR：δDMSO-d6ppm48.0（ｑ），121.4(d)，
149.6（ｓ），137.9(d)，141.4(d)，150.0（ｓ），
165.5(d)。 分析値 計算値C7H7N2SI：Ｃ，30.23；Ｈ，
2.54；Ｎ，10.07；Ｓ，11.53。 実験値：Ｃ，30.44，30.26；Ｈ，2.40，
2.37；Ｎ，10.21，9.98；Ｓ，12.10，12.00。 Ｂ） ５−メチル−４，５，６，７−テトラヒド
ロチアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジン 水５ml中の上記工程Ａ）で製造された４級塩
（700mg、2.52mモル）の氷冷溶液に水1.5ml中のホ
ウ水素化ナトリウム（120mg、3.17mモル）の溶
液を加えた。室温で30分間かくはんした後、反応
混合物を炭酸ナトリウムで飽和させ、そしてエー
テル（３×40ml）で抽出した。エーテル性抽出液
を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させると
油状残渣448mgが得られた。このものをシリカゲ
ルクロマトグラフイー（ワコーゲルＣ−200、12
ｇ）で精製した。カラムをメチレンクロライド
（150ml）およびメチレンクロライド中10％メタノ
ール（200ml）で溶離し、そして所望のフラクシ
ヨンを合し、そして濃縮すると淡黄色油として標
記化合物331mg（84％）が得られた。 IR：νfilm naxcm-12930，2780，1460，1415，1300，
1290，1250，1060，910，800。 UV：λEtOH naxnm（ε）248（7600）。 NMR：δCDCl3ppm2.52（3H，ｓ），2.85（4H，ｍ），
3.68（2H，ｔ），8.54（1H，ｓ）。 Mass：ｍ／ｅ（％）154（54），153（40），111
（100），94(10)，84（26），58(6)，42（14）。 特定化のためにピクレートを調製した。融点
149−151℃（分解）。 分析値 計算値C13H13N5O7S：Ｃ，40.73；Ｈ，
3.42；Ｎ，18.27；Ｓ，8.36。 実験値：Ｃ，41.01，40.93；Ｈ，3.22，
3.12；Ｎ，17.94，17.96；Ｓ，8.45，8.58。 Ｃ） ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（５−メチル−４，５，６，７−テトラ
ヒドロ−５−チアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジニ
オ）メチル−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート（ａ−６） エーテル（30ml）中の上記工程Ｂ）で生成され
たアミンの溶液に３−ヨードメチルセフアロスポ
リン（ａ）（466mg、0.5mモル）を加え、混合
物を室温で40分間かくはんした。沈殿を集し
（324mg）、アニソール（１ml）と混合し、そして
氷冷しながら90％トリフルオロ酢酸（5.5ml）で
処理した。混合物を室温で１時間かくはんし、そ
して減圧で蒸発させた。残渣をイソプロピルエー
テル中で磨砕して黄色粉末263mgを得た。このも
のをHP−20カラムクロマトグラフイー（40ml）
で精製した。カラムを水（150ml）および30％水
性メタノール（200ml）で溶離した。所望のフラ
クシヨンを合し、濃縮し凍結乾燥すると標記化合
物（ａ−６）が32mg（18％）得られた。推定純
度50％（HPLCによる）融点＞161℃（分解）。 IR：νKBr naxcm-11775，1660，1615，1525，1345，
1030。 UV：λPhosphate buffer,pH7 naxnm（ε）232（21400）
。 実施例 ７ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（１−メチルヘキサヒドロアゼピニオ）メチ
ル−３−セフエム−４−カルボキシレート（
ａ−７） ヘキサメチレンイミン（225μ、2mモル）を
酢酸エチル（50ml）中の３−ヨードメチル誘導体
（ａ）（466mg、0.5mモル）の激しくかくはんし
た溶液に加えた。混合物を６分間かくはんし、そ
して0.1N HCl（20ml）をかくはんしながら加え
た。混合物を水、NaHCO3水溶液および水で順
次洗い、そして減圧で蒸発させると油（460mg）
が得られた。油をヨウ化メチル（４ml）に溶解
し、室温で一夜放置した。エーテルを加えると沈
殿４級塩（462mg）が得られた。このものを集
し、そして90％TFA（３ml）およびアニソール
（0.5ml）で1.5時間室温で処理した。減圧で濃縮
し、そしてエーテルで磨砕した後、粗製TFA塩
を集し（300mg、Δ2／Δ3＝１／２）、そして
HPLC（リクロソルブRP−18、30％CH3OH）で
精製した。所望の生成物を含む溶出液を濃縮し、
凍結乾燥すると標記化合物（ａ−７）が48mg得
られた。（収率、20％、Δ2／Δ3＝１／２）Δ3異
性体の推定純度、50％。 IR：νKBr naxcm-1 1770，1660，1620，1540。 UV：λPhosphate buffer(pH7) naxnm（ε）235（14600）
，
255（14200）。 NMR：δD2Oppm1.7−2.2（8H，ｍ，CH2），3.12
（3H，ｓ，NCH3），3.3−3.7（4H，ｍ，
CH2），4.10（3H，ｓ，OCH3），5.95（1H，
ｄ，４Hz，７−Ｈ），7.08（1H，ｓ，
thiazole−Ｈ）。 実施例 ８ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−〔（Ｓ）−２−カルバモイル−１−メチルピロ
リジニオ〕メチル−３−セフエム−４−カルボ
キシレート（ａ−８） エーテル（16ml）中の３−ヨードメチル誘導体
（ａ）（530mg、0.57mモル）の懸濁液に２−カ
ルバモイル−１−メチルピロリジン（145mg、
1.14mモル）〔B.J.マゲレイン（Magerlein）等、
JACS，第89巻，(10)，第2459頁，1967年の方法に
従つてＬ−プロリンから製造〕を加え、そして混
合物を室温で一夜かくはんした。エーテル（50
ml）を加えた後、沈殿を集すると４級塩（320
mg）が得られ、このものを室温で１時間90％
TFA（３ml）で処理した。溶媒を蒸発させると、
残渣をエーテルで磨砕すると（ａ−８）の
TFA塩が得られた。このものをHP−20カラム
（50ml）を通し、水（500ml）で洗い、そして30％
CH3OH（500ml）で溶離した。メタノール流出液
を蒸発させ、凍結乾燥すると粗生成物（82mg）が
得られ、このものをHPLC（リクロソルブRP−
18，８×300mm，15％メタノールで溶出）で精製
するとジアステレオ異性体ＡおよびＢが得られ
た。 異性体 （Isomer）Ａ：17mg（６％）、推定純度、75％。
Mp.155℃（分解）。 IR：νKBr naxcm-1 3350，1775，1660，1610。 UV：λPhosphate buffer(pH7) naxnm（ε）235（16600）
，
257（16000）。 NMR：δD2Oppm2.4（4H，ｍ，pyrrolidine−Ｈ），
3.26（3H，ｓ，Ｎ−CH3），4.10（3H，ｓ，
OCH3），5.43（1H，ｄ，5.0Hz，６−Ｈ），
5.93（1H，ｄ，７−Ｈ），7.08（1H，ｓ，
thiazole−Ｈ）。 異性体 （Isomer）Ｂ：16mg（５％）、推定純度、65％。
Mp.155℃（分解）。 IR：νKBr naxcm-1 3380，1775，1670，1610。 UV：λPhosphate buffer(pH7) naxnm（ε）236（16900）
，
257（16400）。 NMR：δD2Oppm2.5（4H，ｍ，pyrrolidine−Ｈ），
3.11（3H，ｓ，Ｎ−CH3），4.10（3H，ｓ，
OCH3），5.45（1H，ｄ，5.0Hz，６−Ｈ），
5.95（1H，ｄ，７−Ｈ），7.08（1H，ｓ，
thiazole−Ｈ）。 実施例 ９ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジニオ）
メチル−３−セフエム−４−カルボキシレート
（ａ−９） エーテル（50ml）中の３−ヨードメチル誘導体
（ａ）（510mg、0.55mモル）の懸濁液に３−ヒ
ドロキシ−１−メチルピロリジン（0.12ml、
1.10mモル）を加え、そして混合物を室温で１時
間かくはんした。エーテル（30ml）を加えた後、
沈殿を集すると４級塩（530mg）が得られ、こ
のものを室温で１時間90％TFA（５ml）で処理し
た。溶媒を蒸発させると、残渣をエーテルで磨砕
すると（ａ−９）のTFA塩が得られ、そして
このものをHP−20（50ml）のカラムで水（500
ml）で洗い次いで30％CH3OH（500ml）で溶出す
ることによりクロマトグラフ処理した。メタノー
ル溶出液を蒸発させ、凍結乾燥すると粗生成物
（145mg）が得られた。このものをHPLC（リクロ
ソルブRP−18、８×300mm、10％メタノール溶
出）で精製すると標記化合物（ａ−９）が得ら
れた。収率46mg（17％）、推定純度72％。融点160
℃（分解）。 IR：νKBr naxcm-1 3320，1770，1610。 UV：λPhosphate buffer(pH7) naxnm（ε）236（16200）
，
257（15700）。 NMR：δD2Oppm ca.2.5（2H，ｍ，pyrrolidine−
Ｈ），ca.3.15（3H，ｍ，Ｎ−CH3），ca.3.7
（6H，ｍ，Ｎ−CH2−），4.08（3H，ｓ，
OCH3），5.42（1H，ｄ，4.8Hz，６−Ｈ），
5.92（1H，ｄ，７−Ｈ），7.06（1H，ｓ，
thiazole−Ｈ）。 実施例 10 ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−（１−エチルピロリジニオ）−３−セフエム
−４−カルボキシレート（ａ−10） 酢酸エチル（10ml）中の３−ヨードメチルセフ
エム１−オキサイド（a1−オキサイド）（500
mg、0.53mモル）の溶液にエーテル中の0.6M1−
エチルピロリジン溶液（1.8ml、1.08mモル）（ヨ
ウ化エチルおよびピロリジンから製造）を加え、
そして混合物を室温で２時間かくはんした。イソ
プロピルエーテル（50ml）を加えた後、得られた
沈殿を集した。DMF（8.4ml）中の４級塩（420
mg）の溶液にKI（270mg）およびアセチルクロラ
イド（58μ）を加え、そして混合物を室温で２
時間かくはんした。この間に30分間隔で同量の
KIおよびアセチルクロライドを３度加えた。混
合物を0.1MNa2S2O5水溶液（８ml）のかくはん
溶液に注加し、形成した沈殿（270mg）を集し、
そして室温で１時間90％TFA（３ml）で処理し
た。溶媒を蒸発させた後、残渣をエーテルで磨砕
してTFA塩を得た。このものをHP−20カラムク
ロマトグラフイー（30ml）にかけ、水（300ml）
および30％メタノール（300ml）で溶出した。メ
タノール溶出液を蒸発させ、凍結乾燥すると粗生
成物（42mg）が得られた。このものをHPLC（リ
クロソルブRP−18、８×300mm、15％メタノール
で溶出）で精製すると標記化合物（ａ−10）が
得られた。収率15mg（６％）、推定純度65％、融
点150℃（分解）。 IR：νKBr naxcm-1 3380，1770，1610。 UV：λPhosphate buffer(pH7) naxnm（ε）235（16000）
，
257（15400）。 NMR：δD2Oppm1.42（3H，ｔ，−CH2−ＣＨ 3），
2.2（4H，ｍ，pyrrolidine−Ｈ），3.5（6H，
ｍ，Ｎ−CH2−），4.07（3H，ｓ，OCH3），
5.39（1H，ｄ，5.0Hz，６−Ｈ），5.92（1H，
ｄ，７−Ｈ），7.05（1H，ｓ，thiazole−
Ｈ）。 実施例 11 ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（１−メチル−３−ピロリジニオ）メチル−
３−セフエム−４−カルボキシレート（ａ−
11） エーテル（17ml）中の３−ヨードメチル誘導体
（ａ）（575mg、0.62mモル）の懸濁液に１−メ
チル−３−ピロリン〔J.M.ロビツト（Robbitt）
等、J.オルグ．ケム（J.Org.Chem）、第25巻、第
2230頁、1960年の方法に従つて製造〕のエーテル
中の0.5M溶液（３ml、1.5mモル）を加え、そし
て混合物を室温で１時間かくはんした。エーテル
（50ml）を加えた後、沈殿を集すると４級塩
（565mg）が得られ、これを室温で１時間90％
TFA（５ml）で処理した。溶媒を蒸発させた後、
残渣をエーテルで磨砕すると（ａ−11）の
TFA塩が得られた。これをHP−20カラム（50
ml）に通し、水（500ml）で洗い、そして30％
CH3OH（500ml）で溶出した。メタノール溶出液
を蒸発させ、凍結乾燥すると粗生成物（160mg）
が得られ、このものをHPLC（リクロソルブRP−
18、８×300mm、10％メタノールで溶出）で精製
すると標記化合物（ａ−11）が得られた。収率
35mg（12％）、推定純度65％、融点140℃（分解）。 IR：νKBr naxcm-1 3380，1765，1610。 UV：λPhosphate buffer(pH7) naxnm（ε）235（15400）
，
258（14900）。 NMR：δD2Oppm3.25（3H，ｓ，Ｎ−CH3），3.77
（2H，ABq，２−Ｈ），4.08（3H，ｓ，Ｏ
−CH3），4.4（4H，ｍ，−Ｎ−CH2−），
5.41（1H，ｄ，4.8Hz，６−Ｈ），5.92（1H，
ｄ，７−Ｈ），6.03（2H，ｓ，pyrroline−
Ｈ），7.05（1H，ｓ，thiazole−Ｈ）。 実施例 12 ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（３−メチルオキサゾリジニオ）メチル−３
−セフエム−４−カルボキシレート（ａ−
12） エーテル（16ml）中の３−ヨードメチル誘導体
（ａ）（530mg、0.57mモル）の懸濁液に３−メ
チルオキサゾリジン〔E.D.ベルグマン
（Bergmann）等、レク．トラブ．キム（Rec.
Trav.Chim）、第71巻、第237頁1952年の方法に
従つて製造〕（0.1ml、1.15mモル）を加え、そし
て混合物を室温で2.5時間かくはんした。エーテ
ル（50ml）を加えた後、沈殿を集して４級塩を
得た。このものを室温で１時間90％TFA（５ml）
で処理した。溶媒を蒸発させた後残渣をエーテル
で磨砕すると（ａ−12）のTFA塩が得られ、
このものをHP−20カラム（50ml）を通し、水
（500ml）で洗い、そして30％CH3OH（500ml）で
溶出した。メタノール溶出液を蒸発させ、凍結乾
燥すると粗生成物が得られ（110mg）、このものを
HPLC（リクロソルブRP−18、８×300mm，10％
メタノール溶出）で精製すると２種のジアステレ
オ異性体が得られた。 フラクシヨン１から異性体Ａ（13mg、５％）が
得られた。推定純度70％、融点160℃（分解）。 IR：νKBr naxcm-1 3360，1770，1660，1610。 UV：λPhosphate buffer(pH7) naxnm（ε）236（15500）
，
256（14900）。 NMR：δD2Oppm3.26（3H，ｓ，Ｎ−CH3），4.08
（3H，ｓ，OCH3），5.43（1H，ｄ，5.0Hz，
６−Ｈ），5.93（1H，ｄ，７−Ｈ），7.07
（1H，ｓ，thiazole−Ｈ）。 フラクシヨン２から異性体Ｂ（17mg、10％）が
単離された。推定純度75％、融点160℃（分解）。 IR：νKBr naxcm-1 3400，1770，1660，1610。 UV：λPhosphate buffer(pH7) naxnm（ε）236（15700）
，
256（15100）。 NMR：δD2Oppm3.24（3H，ｓ，Ｎ−CH3），4.09
（3H，ｓ，OCH3），5.43（1H，ｄ，5.0Hz，
６−Ｈ），5.93（1H，ｄ，７−Ｈ），7.07
（1H，ｓ，thiazole−Ｈ）。 実施例 13 ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（３−メチルチアゾリジニオ）メチル−３−
セフエム−４−カルボキシレート（ａ−13） エーテル（17ml）中の３−ヨードメチル誘導体
（565mg、0.61mモル）の懸濁液に３−メチルチア
ゾリジン〔J.M.レーン（Lehn）等、テトラヘド
ロン、第26巻、第4227頁、1970年の方法に従つて
製造〕の0.2M溶液を加え、そして混合物を室温
で1.5時間かくはんした。エーテル（50ml）を加
えた後、沈殿を集すると４級塩（530mg）が得
られ、これを室温で１時間90％TFA（５ml）で処
理した。溶媒を蒸発させた後、残渣をエーテルで
磨砕すると（ａ−13）のTFA塩が得られ、こ
れをHP−20カラム（50ml）に通し、水（500ml）
で洗いそして30％CH3OH（500ml）で溶出した。
メタノール溶出液を蒸発させ、凍結乾燥させると
粗生成物（140mg）が得られた。このものを
HPLC（リクロソルブRP−18、８×300mm、15％
メタノールで溶出）により精製すると２種のジア
ステルオ異性体ＡおよびＢが得られた。 異性体Ａ：24mg（８％）、推定純度70％、融点
175℃（分解） IR：νKBr naxcm-1 3380，1765，1615。 UV：λPhosphate buffer(pH7) naxnm（ε）235（15700）
，
254（15300）。 NMR：δD2Oppm3.4（3H，ｓ，Ｎ−CH3），4.1
（3H，ｓ，OCH3），5.95（1H，ｍ，６−
Ｈ），7.1（1H，ｓ，thiazole−Ｈ）。 異性体Ｂ：19mg（６％）、推定純度65％、融点
175℃（分解） IR：νKBr naxcm-1 3400，1765，1710。 UV：λPhosphate buffer(pH7) naxnm（ε）235（15600）
，
257（15300）。 NMR：δD2Oppm3.28（3H，ｓ，−Ｎ−CH3），4.07
（3H，ｓ，OCH3），5.92（1H，ｄ，5.0Hz，
６−Ｈ），7.05（1H，ｓ，thiazole−Ｈ）。 実施例 14 ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−〔（２−メチル−２−ベンゾ〔ｃ〕ピロリニ
オ）メチル〕−３−セフエム−４−カルボキシ
レート（ａ−14） 酢酸エチル（10ml）中の３−ヨードメチル誘導
体（ａ）（500mg、0.54mモル）の溶液に酢酸エ
チル（10ml）中のイソインドリン（128mg、
1.08mモル）の溶液を加えた。室温で10分間かく
はんした後、溶液を1N HCl（12ml）と混和した。
有機層を分離し、水洗し、そしてNa2SO4で乾燥
した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をイソプロピ
ルエーテル（IPE）で磨砕すると黄色粉末474mg
が得られた。ヨウ化メチル（８ml）中の粉末
（400mg）の溶液を室温で３時間放置した。次に溶
液を蒸発させ、残渣をIPEで磨砕すると褐色粉末
390mgが得られた。粗製粉末（347mg）、アニソー
ル（0.5ml）、TFA（５ml）および水（0.2ml）の混
合物を室温で1.5時間かくはんし、次に減圧で濃
縮した。残渣をIPEで磨砕すると（ａ−14）の
粗TFA塩275mg（黄色粉末）が得られた。これを
水（３ml）に溶解し、重炭酸ナトリウムで中和し
そしてプレプパツク（Prep−PAK）−500／C18
〔ウオターズ（Waters）〕（10ml）を用いてカラム
クロマトグラフイーにより精製した。水（50ml）
および20％水性メタノール（50ml）での溶出液を
分画し、そして所望のフラクシヨンを合し、濃縮
し、そして凍結乾燥すると淡黄色粉末として標記
化合物（ａ−14）46mg（25％）が得られた。融
点165−172℃（分解）、推定純度55％。 IR：νKBr naxcm-1 1770，1660（sh），1610，1535。 UV：λPhosphate buffer(pH7) naxnm（ε）234（16300）
，
256（15700），270（13400）。 NMR：δD2Oppm3.32（3H，ｓ），3.70（2H，
ABq），4.08（3H，ｓ），5.26（1H，ｄ，4.5
Hz），5.89（1H，ｄ，4.5Hz），7.05（1H，
ｓ），7.51（4H，ｓ）。 実施例 15 ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−〔（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒド
ロ−６−メチル−６−チアゾロ〔５，４−ｃ〕
ピリジニオ）メチル〕−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート（ａ−15） エーテル（25ml）中の２−アミノ−４，５，
６，７−テトラヒドロ−６−メチルチアゾロ
〔５，４−ｃ〕ピリジン〔ドクター．カール．ト
マエ（Dr.Karl Thomae）GmbH、オランダ特
許第6610324号（１／24／67）；西ドイツ特許出願
７／23／65；C.A.第68巻、49593P，1968年の方
法に従つて製造〕（125mg、0.75mモル）の懸濁液
にＮ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド
（0.25ml、1mモル）を加え、そして混合物を室温
で30分間かくはんすると透明な溶液となつた。溶
液に３−ヨードメチル誘導体（ａ）（500mg、
0.54mモル）を一度に加えた。室温で2.7時間かく
はんした後、沈殿を集して百色粉末として粗製
保護４級塩530mgを得た。このものをアニソール
（２ml）、TFA（５ml）および水（0.2ml）と混合
した。混合物を室温で１時間かくはんし、次に減
圧濃縮した。残渣をイソプロピルエーテルと磨砕
すると黄色粉末505mgが得られ、このものを小量
のメタノールに溶解した。溶液をHP−20（80ml）
のカラムに吸着させ、水（200ml）、30％CH3OH
（200ml）および50％CH3OH（200ml）で溶出し
た。所望の生成物を含むフラクシヨンを合し、濃
縮し、凍結乾燥すると粉末130mgが得られ、これ
をプレプパツク−500／C18（ウオターズ）のパツ
キングを用いて水（50ml）および20％CH3OH
（50ml）で溶出するカラムクロマトグラフイーで
更に精製した。所望のフラクシヨンを合し、濃縮
し、凍結乾燥すると淡黄色粉末として標記化合物
（ａ−15）93mg（23％）が得られた。推定純度
60％、融点＞153℃（分解）。NMRにより、この
生成物は２種のジアステレオ異性体の混合物であ
ることがわかつた。 IR：νKBr naxcm-1 1760，1660（sh），1610，1530。 UV：λPhosphate buffer(pH7) naxnm（ε）235（sh，
17900），260（20800）。 NMR：δD2Oppm3.15＆3.21（ａ pair of ｓ，
total 3H），4.07（3H，ｓ），5.42（1H，ｄ，
4.5Hz），5.91（1H，ｄ，4.5Hz），7.04（1H，
ｓ）。 実施例 16 ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−〔１−（カルボキシメチル）ピロリジニオ〕メ
チル−３−セフエム−４−カルボキシレート
（ａ−16） 酢酸エチル（24ml）中の３−ヨードメチルセフ
エム１−オキサイド（a1−オキサイド）（790
mg、0.83mモル）の溶液に１−（ｔ−ブトキシカ
ルボニルメチル）ピロリジン（310mg、1.67mモ
ル）（ｔ−ブチルクロロアセテートおよびピロリ
ジンから製造）を加え、そして混合物を室温で２
時間かくはんした。エーテル（50ml）を加えた
後、得られた沈殿（585mg）を集した。DMF
（12ml）の沈殿溶液にKI（345mg）およびアセチル
クロライド（74μ）を加え、そして混合物を室
温で２時間かくはんした。この間に30分間隔で同
一量のKIおよびアセチルクロライドを３度加え
た。混合物を0.1M Na2S2O3のかくはん水溶液
（120ml）に注加し、そして形成した沈殿を集し
（580mg）、そして室温で１時間90％TFA（６ml）
で処理した。溶媒を蒸発させた後、残渣をエーテ
ルで磨砕すると（ａ−16）のTFA塩が得られ
た。このものをHP−20カラムクロマトグラフイ
ーにかけ（50ml）、水（500ml）および30％メタノ
ール（500ml）で溶出した。メタノール性溶出液
を蒸発させ、凍結乾燥すると粗生成物（80mg）が
得られた。このものをHPLC（リクロソルブRP−
18、８×300mm、水で溶出）で精製すると（ａ
−16）の標記化合物が得られた。収率19mg（４
％）、推定純度90％、融点150℃（分解）。 IR：νKBr naxcm-1 3380，1765，1615。 UV：λPhosphate buffer(pH7) naxnm（ε）235（15000）
，
258（15000）。 NMR：δD2Oppm2.26（4H，ｍ，pyrrolidine−
Ｈ），3.7（4H，ｍ，Ｎ−CH2），4.02（2H，
ｓ，−ＣＨ 2COOH），4.12（3H，ｓ，
OCH3），5.45（1H，ｄ，5.0Hz，６−Ｈ），
5.97（1H，ｄ，７−Ｈ），7.11（1H，ｓ，
thiazole−Ｈ）。 実施例 17 ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−〔（１−ヒドロキシエチル）ピロリジニオ〕メ
チル−３−セフエム−４−カルボキシレート
（ａ−17） エーテル（19ml）中の３−ヨードメチル誘導体
（ａ）（645mg、0.69mモル）の懸濁液に１−（２
−ヒドロキシエチル）ピロリジン（0.17ml、1.4m
モル）を加え、そして混合物を室温で１時間かく
はんした。エーテル（50ml）を加えた後、沈殿を
集すると４級塩（445mg）が得られた。このも
のを室温で１時間90％TFA（５ml）で処理した。
溶媒を蒸発させた後、残渣をエーテルで磨砕する
と（ａ−17）のTFA塩が得られ、次にこのも
のをHP−20カラム（50ml）を通し、水（500ml）
で洗い、そして30％CH3OH（500ml）で溶出し
た。メタノール性溶出液を蒸発させ、凍結乾燥す
ると粗生成物（105ml）が得られ、このものを
HPLC（リクロソルブRP−18、８×300mm、15％
メタノールで溶出）で精製すると標記化合物（
ａ−17）が得られた。収率25mg（４％）、推定純
度65％、融点160℃（分解）。 IR：νKBr naxcm-1 3380，1765，1610。 UV：λPhosphate buffer(pH7) naxnm（ε）235（15900）
，
257（14900）。 NMR：δD2Oppm2.3（4H，ｍ，pyrrolidine−Ｈ），
3.6（6H，ｍ，−Ｎ−CH2），5.42（1H，ｄ，
5.0Hz，６−Ｈ），5.94（1H，ｄ，７−Ｈ），
7.08（1H，ｓ，thiazole−Ｈ）。 実施例 18 ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−プロパルギルオキシアミノアセト
アミド〕−３−（１−メチル−１−ピロリジニオ
メチル）−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト（ｅ−18） エーテル（50ml）中のヨードメチル誘導体（
ｅ）（500mg、0.52mモル）の懸濁液にＮ−メチル
ピロリジン（89mg、1mモル）を加え、そして混
合物を室温で１時間かくはんした。反応混合物を
過し、そして過ケーキ（約400mg）を室温で
１時間90％TFA（４ml）で処理した。得られた混
合物を減圧下に濃縮した。濃縮物をエーテルで磨
砕すると粗生成物272mgが得られた。このものを
カラムクロマトグラフイー（HP−20、30％メタ
ノールおよび50％メタノールで溶出）および
HPLC（リクロソルブRP−18、20％メタノールで
溶出）で精製した。所望のフラクシヨンを集め、
濃縮しそして凍結乾燥すると標記化合物（ｅ−
18）24mg（９％）が得られた。推定純度70％
（HPLCによる）、融点＞150℃（分解）。 UV：λPhosphate buffer(pH7) naxnm（ε）233（16400）
，
256（14700）。 NMR：δD2Oppm2.32（4H，ｍ，pyrrolidine−
Ｈ），3.05（1H，ｔ，２Hz，−Ｃ≡ＣＨ），
3.10（3H，ｓ，
エニルアセトアミド−３−セフエム−４−カル
ボキシレート（） りん酸緩衝液（PH７、162.5ml）および小麦ふ
すま（20ｇ、乾燥）のかくはん懸濁液に室温で７
−フエニルアセトアミドセフアロスポリン酸ナト
リウム塩（５ｇ、12.1mモル）を一度に加えた。
反応の進行を加水分解が完了するまで（５時間）
HPLCでモニターした。懸濁液を過して小麦ふ
すまを除去し、そして液を抽出エステル化のた
めに５−10℃に冷却した。冷却溶液にメチレンク
ロライド（32ml）次いでメチレンクロライド（24
ml）中のジフエニルジアゾメタンの0.5M溶液を
加えた。28％りん酸でPHを3.0に調節した。１時
間後反応混合物を20℃に上昇させた。ヘプタン
（56ml）をゆつくりと加え、そして得られた結晶
性標記生成物を取した。標記生成物の収量は
3.0ｇ（50％）であつた。 製造例No.４ ベンズヒドリル７−アミノ−３−クロロメチル
−３−フエム−４−カルボキシレート（） CH2Cl2（100ml）中のPCl5（8.3ｇ、40mモル）
のスラリーにピリジン（3.2ｇ、40mモル）を加
え、そして混合物を20℃で20分間かくはんした。
混合物を−40℃でかくはんしながら製造例No.３で
製造したベンズヒドリル３−ヒドロキシメチル−
７−フエニルアセトアミド−３−セフエム−４−
カルボキシレート（5.1ｇ、10mモル）を一度に
加えた。混合物を15分間−10℃にかくはんし、そ
して７時間−０℃乃至−15℃に放置した。冷却し
た溶液（−20℃）にプロパン−１，３−ジオール
（10ml）を加え、そして混合物を16時間−20℃で
放置し、次にかくはんしながら20分間室温で放置
した。得られた溶液を氷水（２×20ml）および飽
和NaCl水溶液（10ml）で洗い、MgSO4で乾燥し
そして真空濃縮した。ゴム状残渣（12ｇ）を
CHCl3とｎ−ヘキサンとの混合物（２：１）に溶
解しそしてシリカゲルカラム（200ｇ）および溶
離剤として同一溶媒を用いてクロマトグラフ処理
を行つた。標記化合物を含むフラクシヨンを真空
蒸発させ、そして残渣をｎ−ヘキサンで磨砕する
と標記生成物が得られた（2.1ｇ、51％）。融点＞
110℃（分解） IR：νKBr3400，2800，1785，1725cm-1。 UV：λEtOH nax 265nm（Ｅ１％ １cm 160。） NMR：δDMSO-d6+CDCl3 ppn3.69（2H，ｓ），4.43（2H，
ｓ），5.09（1H，ｄ，Ｊ＝4.5Hz），5.24（1H，
ｄ，Ｊ＝4.5Hz），6.87（1H，ｓ），7.3（10H，
ｍ）。 製造例No.５ ベンズヒドリル３−クロロメチル−７−〔（Ｚ）
−２−メトキシイミノ−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−
３−セフエム−４−カルボキシレート（ａ） CH3CN（57ml）中の製造例No.４で製造されたベ
ンズヒドリル７−アミノ−３−クロロメチル−３
−セフエム−４−カルボキシレート（）（2.29
ｇ、5.52mモル）を50分間室温でビス（トリメチ
ルシリル）アセトアミド（BSA、4.09ml、16.6m
モル）で処理すると透明な溶液が得られた。溶液
に酸クロライド溶液を加えた。この溶液はメチレ
ンクロライド（20ml）中で（Ｚ）−２−メトキシ
イミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）酢酸（−ａ）（2.04ｇ、4.60mモル）
およびPCl5（1.15ｇ、5.52mモル）から製造した。
混合物を室温で30分間かくはんし、冷水（200ml）
に注加し、そして酢酸エチルで抽出した（３×
100ml）。合した抽出液をNaCl水溶液で洗い、乾
燥しそして蒸発した。残留シロツプ（４ｇ）を、
10：１および３：１のトルエン−酢酸エチル混合
物で順次溶離することによりシリカゲル（150ｇ）
カラムでクロマトグラフ処理を行つた。所望の化
合物を含むフラクシヨンを合し、蒸発させると無
定形粉末として（ａ）が2.61ｇ（68％）得られ
た。 NMR：δCDCl3ppm3.50（2H，ｓ），4.02（3H，ｓ），
4.33（2H，ｓ），4.98（1H，ｄ），5.87（1H，
ｑ），6.65（1H，ｓ），6.90（1H，ｓ），7.3
（25H，ｍ）。 製造例No.６ ベンズヒドリル３−ヨードメチル−７−〔（Ｚ）
−２−メトキシイミノ−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−
３−セフエム−４−カルボキシレート（ａ） メチルエチルケトン（30ml）中の製造例No.５で
製造された３−クロロメチル誘導体（ａ）
（1.50ｇ、1.79mモル）およびNal（1.34ｇ、8.93m
モル）の混合物を室温で１時間かくはんした。溶
媒を蒸発した後、残渣を酢酸エチル（100ml）に
溶解し、水、Na2S2O3水溶液およびNaCl水溶液
で洗い、乾燥し、そして蒸発させると標記化合物
（ａ）（1.47ｇ、89％）が無稚形粉末として得ら
れた。 NMR：δCDCl3ppm3.55（2H，ABq），4.00（3H，
ｓ），4.25（2H，ｓ），4.97（1H，ｄ），5.80
（1H，ｑ），6.65（1H，ｓ），6.90（1H，
ｓ），7.3（25H，ｍ）。 製造例No.７ ベンズヒドリル３−クロロメチル−７−〔（Ｚ）
−２−エトキシイミノ−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−
３−セフエム−４−カルボキシレート（ｂ） ジクロロメタン（20ml）中の（Ｚ）−エトキシ
イミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）酢酸（ｂ）（1.095ｇ、2.4mモル）の
溶液に五塩化りん（500mg）を加えた。室温で１
時間かくはんした後、混合物をジクロロメタン
（20ml）中の化合物（）（1.083ｇ、2.4mモル）
およびBSA（１ml）の氷冷溶液に一度で加えた。
0.5時間かくはんした後、反応混合物を10％
NaHCO3水溶液（200ml）に注加し、CHCl3で抽
出した。抽出液を水洗いし、MgSO4で乾燥し、
そして減圧で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラ
ムでクロマトグラフ処理を行つた。CHCl3で溶出
すると無定形粉末として（ｂ）が1.76ｇ（86
％）得られた。 NMR：δCDCl3ppm1.40（3H，ｔ，CH2CH3），3.53
（2H，ABq，２−Ｈ），4.37（2H，ｓ，−
CH2Cl），4.60（2H，ｑ，−CH2CH3），4.90
（1H，ｄ，６−Ｈ），5.89（1H，ｄ，７−
Ｈ），6.88（1H，ｓ，thiazole−Ｈ），6.91
（1H，ｓ，benzhydryl−CH）。 製造例No.８ ジフエニルメチル７−〔（Ｚ）−２−エトキシイ
ミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド〕−３−ヨードメチル
−３−セフエム−４−カルボキシレート（
ｂ） アセトン（20ml）中の製造例No.７で製造された
（ｂ）（1.07ｇ、1.25mモル）およびNaI（562mg、
2.75mモル）の混合物を１時間かくはんした。混
合物を過し、液を水に注加し、そして酢酸エ
チルで抽出した。有機層を５％Na2S2O3水溶液、
水および飽和NaCl水溶液で順次洗い、MgSO4で
乾燥し、そして蒸発すると化合物（ｂ）が1.04
ｇ（89％）得られた。 NMR：δCDCl3ppm3.55（2H，ｑ，２−Ｈ），4.27
（2H，ｓ，CH2I），5.02（1H，ｄ，６−
Ｈ），5.87（1H，ｄ，７−Ｈ），6.68（1H，
ｓ，thiazole ring Ｈ），6.93（1H，ｓ，
benzhydyl−CH）。 製造例No.９ ベンズヒドリル３−クロロメチル−７−フエニ
ルアセトアミド−３−セフエム−４−カルボキ
シレート（） CH2Cl2（100ml）中のPCl5（4.2ｇ、20mモル）
のスラリーにピリジン（1.6ｇ、20mモル）を加
え、そして混合物を20分間20℃でかくはんし、次
に−40℃に冷却した。混合物にベンズヒドリル３
−ヒドロキシメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボキシレート（）
（5.1ｇ、10mモル）を一度に加えた。混合物を−
10℃で30分間かくはんした。溶液を氷水（20ml）
で洗い、氷冷飽和NaHCO3水溶液（100ml）にか
くはんしながら注加した。CH2Cl2層を飽和NaCl
水溶液（50ml）、10％HCl（50ml）および飽和
NaCl水溶液で順次洗つた。乾燥CH2Cl2溶液を蒸
発させ、そして残渣をｎ−ヘキサンで磨砕すると
（）が5.2ｇ（98％）得られた。融点85℃（分
解） ir：νKBr3250，1780，1720，1660cm-1。 UV：λmax EtOH265nm（Ｅ１％ １cm 140）。 nmr：δDMSO-d6 ppn3.53（2H，ｓ），3.62（2H，broad
ｓ），4.39（2H，ｓ），5.13（2H，ｄ，Ｊ＝
4.5），5.75（1H，ｄ−ｄ，Ｊ＝4.5，９），
6.93（1H，ｓ），7.1−7.6（15H，ｍ），9.12
（1H，ｄ，Ｊ＝９）。 分析値 計算値C29H25N2O4 SCl・1/2H2O： Ｃ，64.26；Ｈ，4.83； Ｎ，5.17；Ｓ，5.92 実験値：Ｃ，64.53；Ｈ，5.15； Ｎ，4.78；Ｓ，5.92 製造例No.10 ベンズヒドリル３−ヨードメチル−７−フエニ
ルアセトアミド−３−セフエム−４−カルボキ
シレート（） NaI（900mg、6mモル）を含むアセトン（10ml）
中の製造例No.９からの化合物（）の溶液を周囲
の温度で２時間かくはんした。反応混合物を減圧
下蒸発させ、そして残渣をCH2Cl2（30ml）と水
（10ml）との間で分画した。最下層を10％ｗ／ｖ
チオ硫酸ナトリウム水溶液（10ml）および飽和
NaCl水溶液（10ml）で洗い、MgSO4で乾燥しそ
して蒸発乾固すると（）が融点75℃（分解）の
赤色を帯びた無定形粉末として1.1ｇ（88％）得
られた。 ir：νKBr3300，1780，1720，1660cm-1。 uv：λEtOH nax280nm（Ｅ１％ １cm 100）。 製造例No.11 ベンズヒドリル３−クロロメチル−７−フエニ
ルアセトアミド−３−セフエム−４−カルボキ
シレート１−オキサイド（−オキサイド） CH3OH：CH2Cl2（３：７）（50ml）中の（）
（1.5ｇ、2.8mモル）および３−クロロ過安息香酸
（970mg、5.6mモル）の混合物を室温で３時間か
くはんし、次に蒸発乾固した。残渣をエーテル
（50ml）で磨砕すると無色無定形粉末として（）
−オキサイド1.1ｇ（71％）が分離した。融点196
−199℃（分解） ir：νKBr3300，1780，1660，1620，1030cm-1。 uv：λEtOH nax272nm（Ｅ１％ １cmca. 140）。 nmr：δDMSO-d6 ppn3.69＆3.71（2H，each ｓ），3.68＆
3.99（each 1H，ｄ，Ｊ＝15），4.83＆4.62
（each 1H，ｄ，Ｊ＝12），4.96（1H，ｄ，
Ｊ＝4.5），5.85（1H，ｄ−ｄ，Ｊ＝4.5，
7.5），6.90（1H，ｓ），7.1−7.5（15H，ｍ），
8.40（1H，ｄ，Ｊ＝7.5）。 分析値 計算値C29H25N2O5SCl： Ｃ，63.44；Ｈ，4.59；Ｎ，5.10； Ｓ，5.84。 実験値：63.55；Ｈ，4.51；Ｎ，4.81； Ｓ，6.02。 製造例No.12 ベンズヒドリル３−ヨードメチル−７−フエニ
ルアセトアミド−３−セフエム−４−カルボキ
シレート１−オキサイド（−オキサイド） アセトン（10ml）中の（）−オキサイド（１
ｇ、1.8mモル）およびNaI（810mg、5.4mモル）
の混合物を周囲の温度で３時間かくはんし、次に
真空蒸発した。残留油を10％CH3OH（CH2Cl2中、
50ml）と水（10ml）との間で分画した。有機溶媒
層を10％ｗ／ｖチオ硫酸ナトリウム水溶液（10
ml）および飽和NaCl水溶液で洗い、MgSO4で乾
燥し次に蒸発乾固すると融点144℃（分解）を有
するＸ−オキサイド1.1ｇ（94％）得られた。 ir：νKBr3300，1790，1710，1650，1030cm-1。 uv：λEtOH nax291nm（Ｅ１％ １cm ca.140）。 nmr：δDMSO-d6 ppn3.58＆3.60（2H，each ｓ），3.84
（2H，brcad ｓ），4.25＆4.99（each 1H，
ｄ，Ｊ＝９），4.90（1H，ｄ，Ｊ＝4.5），
5.80（1H，ｄ，−ｄ，Ｊ＝4.5＆7.5），6.91
（1H，ｓ），7.1〜7.6（15H，ｍ），8.35（1H，
ｄ）。 製造例No.13 ジフエニルメチル３−クロロメチル−７−
〔（Ｚ）−２−（２−プロポキシイミノ）−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド〕−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート（ｃ） ジクロロメタン（14ml）中の（Ｚ）−２−（２−
プロポキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）酢酸（ｃ）（707mg、
1.5mモル）および五塩化りん（344mg、1.65mモ
ル）の混合物を室温で１時間かくはんし、そして
ジクロロメタン（15ml）中の化合物（）（677
mg、1.5mモル）およびBSA（1.1ml、4.5mモル）
の混合物に注加した。反応混合物を室温で30分間
かくはんし、酢酸エチル（200ml）で希釈し、重
炭酸ナトリウム水溶液（100ml）および水（３×
100ml）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、そし
て蒸発させると化合物（ｃ）が1.4ｇ（100％）
得られた。 IR：νKBr naxcm-1 3360，3020，3060，2960，1785，
1725，1680，1520，1500，1450，1375，
1300，1250，1160，1090，1060，1010，
990，900，840，750，700。 UV：λEtOH naxnm（ε）240（24600），260（20700）。 製造例No.14 ジフエニルメチル３−ヨードメチル−７−
〔（Ｚ）−２−（２−プロポキシイミノ）−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド〕−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート（ｃ） アセトン（10ml）中の化合物（ｃ）（500mg、
0.55mモル）およびヨウ化ナトリウム（248mg、
1.66mモル）の混合物を室温で50分間かくはんし
た。蒸発後、残渣を酢酸エチルに溶解し、10％チ
オ硫酸ナトリウム水溶液（10ml）、水（10ml）お
よびNaCl水溶液（10ml）で順次洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、そして蒸発させると標記化合
物（ｃ）が494mg（90％）得られた。 IR：νKBr naxcm-1 3360，3040，3020，2960，1785，
1720，1680，1600，1520，1500，1450，
1370，1300，1230，1150，1115，1080，
990，900，840，750，700。 UV：λEtOH naxnm（ε）240（24900），260（19400）。 NMR：δCDCl3ppm1.30（6H，ｄ，Ｊ＝６Hz），3.37
＆3.70（1H，each，ｄ，Ｊ＝16Hz），4.22
（2H，ｓ），4.55（1H，ｍ，Ｊ＝６Hz），
4.95（1H，ｄ，Ｊ＝4.5Hz），5.83（1H，ｄ
−ｄ，Ｊ＝4.5＆９Hz；ｄ by D2O），
6.66（1H，ｓ），6.87（1H，ｓ），7.25（25H，
ｓ）。 製造例No.15 ジフエニルメチル７−〔（Ｚ）−２−アリルオキ
シイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３−クロロメ
チル−３−セフエム−４−カルボキシレート
（ｄ） メチレンクロライド（20ml）中の化合物（）
（1.35ｇ、3mモル）の懸濁液にBSA（1.1ml、4.5m
モル）を加え、そして混合物を室温で30分間かく
はんすると透明な溶液となつた。メチレンクロラ
イド（20ml）中の（Ｚ）−２−アリルオキシイミ
ノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）酢酸（ｄ）（1.40ｇ、3.0mモル）および
五塩化りん（690mg、3.3mモル）の混合物を室温
で15分間かくはんし、そしてトリメチルシリル化
化合物（）の溶液に注加した。混合物を20分間
室温でかくはんし、酢酸エチル（200ml）で希釈
し、重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗い、乾
燥しそして減圧で蒸発させた。油状残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー〔ワコーゲル
（Wakogel）、Ｃ−200、30ｇ〕により精製した。
カラムをクロロホルムで溶離し、そして所望の生
成物を含むフラクシヨンを合した。減圧で蒸発さ
せると無定形粉末として標記化合物（ｄ）が得
られた。収量2.32ｇ（89％）、融点100−115℃
（分解） IR：νKBr naxcm-1 3390，1790，1730，1680，1530，
1380，1250，1160，1020。 NMR：δCDCl3ppm3.50（2H，２−Ｈ），4.32（2H，
ｓ，３−CH2），4.6−6.1（7H，ｍ，
CH2CK＝CH2and6，７−Ｈ），6.70（1H，
ｓ，thiazole−Ｈ），6.90（1H，ｓ，
Ph2CH），7.1−7.6−（30H，ｍ，Phenyl
Protons）。 分析値 計算値C48H40N5O5S2Cl・1/3CHCl3： Ｃ，64.05；Ｈ，4.45；Ｎ，7.73；Ｓ，
7.08，Cl，7.82。 実験値：Ｃ，64.13，63.99；Ｈ，4.61，
4.64；Ｎ，7.50，7.30；Ｓ，6.85，
6.85；Cl，7.55，7.46。 製造例No.16 ジフエニルメチル７−〔（Ｚ）−２−アリルオキ
シイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３−ヨードメ
チル−３−セフエム−４−カルボキシレート
（ｄ） アセトン（15ml）中の化合物（ｄ）（2.30ｇ、
2.65mモル）およびヨウ化ナトリウム（２ｇ、
13.3mモル）の混合物を室温で１時間かくはん
し、次に減圧で蒸発させた。酢酸エチル（200ml）
中の油状残渣の溶液を10％チオ硫酸ナトリウムお
よび水で洗い、そして減圧で蒸発させると無定形
粉末として化合物（ｄ）が得られた。このもの
を更に精製することなく次の工程に使用した。収
量2.52ｇ（99％） 製造例No.17 ジフエニルメチル３−クロロメチル−７−
〔（Ｚ）−２−プロパルギルオキシイミノ−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド〕−３−セフエム−４−カルボキ
シレート（ｅ） ジクロロメタン（30ml）中の（Ｚ）−２−プロ
パルギルオキシイミノ−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）酢酸（ｅ）（1.7ｇ、
3.6mモル）の溶液に五塩化りん（910mg）を加え
た。室温で１時間かくはんした後混合物をジクロ
ロメタン（30ml）中の（）（1.98ｇ、4.4mモル）
およびＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセト
アミド（1.5ml）の氷冷溶液に一度に加えた。１
時間かくはんした後、反応混合物を10％
NaHCO3水溶液（300ml）に注加し、酢酸エチル
（300ml）で抽出した。抽出液を水洗し、MgSO4
で乾燥し、そして減圧で蒸発させた。残渣をシリ
カゲルでクロマトグラフ処理した。CHCl3で溶離
すると無定形粉末として標記化合物（ｅ）が得
られた。2.1ｇ（66％） NMR：δCDCl3ppm2.45（1H，ｔ，CH），3.53（2H，
ｄ，２−Ｈ），4.37（2H，ｓ，−CH2Cl），
4.83（2H，ｄ，Ｏ−ＣＨ 2C≡CH），5.03
（1H，ｄ，６−Ｈ），5.90（1H，ｑ，７−
Ｈ），6.70（1H，ｓ，thiazole−Ｈ），6.92
（1H，ｓ，benzhydryl−CH）。 製造例No.18 ジフエニルメチル７−〔（Ｚ）−２−プロパルギ
ルオキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−ヨ
ードメチル−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート（ｅ） アセトン（40ml）中のジフエニルメチル３−ク
ロロメチル−７−〔（Ｚ）−２−プロパルギルオキ
シイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド〕−３−セフエム−４
−カルボキシレート（ｅ）（2.0ｇ、2.3mモル）
およびNaI（1.04ｇ、6.9mモル）の混合物を１時
間かくはんした。混合物を過し、液を水に注
加し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を２
％Na2S2O3水溶液、水および飽和NaCl水溶液で
順次洗つた。次にMgSO4で乾燥し、蒸発させる
と標記化合物（ｅ）が2.2ｇ（98％）得られた。 NMR：δCDCl3ppm2.45（1H，ｔ，CH），3.53（2H，
ｄ，２−Ｈ），4.25（2H，ｓ，CH2l），4.83
（2H，ｄ，Ｏ−CH2），5.0（1H，ｄ，６−
Ｈ），5.80（1H，ｑ，７−Ｈ），6.70（1H，
ｓ，thiazole−Ｈ），6.92（1H，ｓ，
benzhydryl−CH）。 製造例No.19 ベンズヒドリル３−ヨードメチル−７−〔（Ｚ）
−２−メトキシイミノ−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル））アセトアミド〕−
３−セフエム−４−カルボキシレート１−オキ
サイド（−a1−オキサイド） CH2Cl2（22ml）中のベンズヒドリル３−ヨード
メチル−７−〔（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミド〕−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート（ａ）（1.10ｇ、1.19mモル）およびｍ−ク
ロロ過安息香酸（ｍ−CPBA）（322mg、1.30mモ
ル）の混合物を０℃で15分間かくはんし、H2O
（50ml）に注加し次にCHCl3（50ml×３）で抽出し
た。合した抽出液を飽和NaHCO3水溶液（50ml）
およびNaClで順次洗い、乾燥しそして蒸発させ
ると無定形粉末として標記化合物（a1−オキ
サイド）（1.12ｇ、定量的）が得られた。 NMR：δCDCl3ppm3.6（ｍ，2H，２−CH2），4.00
（ｓ，3H，OCH3），6.03（dd，Ｊ＝4.5，9.6
Hz，Ｈ−７），6.65（ｓ，1H，thiazole−
Ｈ），6.92（ｓ，1H，CHPh2），7.3（ｍ，
25H，Ph）。 IR：νKBr naxcm-1 1790，1715，1665。 実施例 １ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノ）アセトアミド〕−
３−（１−メチル−１−ピペリジノ）メチル−
３−セフエム−４−カルボキシレート（ａ−
１） エーテル（29ml）中の３−ヨードメチル誘導体
（ａ）（489mg、0.53mモル）の懸濁液にＮ−メ
チルピペリジン（0.096ml、0.79mモル）を加え、
そして混合物を室温で１時間かくはんした。混合
物をエーテル（50ml）で希釈して沈殿（342mg）
を得た。このものを分離し、そして１時間室温で
90％TFA（3.5ml）で処理した。溶媒を蒸発させ
た後、残渣をエーテルで磨砕すると（ａ−１）
のTFA塩（194mg）が得られ、このものをHP−
20カラム（50ml）を通し、H2O（500ml）で洗い、
次に30％水性CH3OH（300ml）で溶離した。溶離
液を蒸発し、凍結乾燥すると粗製（ａ−１）
（100mg）が得られ、このものは1.6：１の比のΔ3
およびΔ2異性体の混合物であつた。 粗生成物をHPL〔リクロソルブ（Lichrosorb）
RP−18、８×300mm〕により精製し、15％
CH3OHを含む0.01Mりん酸アンモニウム緩衝剤
（PH7.2）で溶離した。所望のΔ3異性体を含むフ
ラクシヨンを集め、小量に濃縮し、このものを
1M HClでPH１−２に酸性化し、次にHP−20カ
ラム（30ml）に通し、H2O（500ml）で洗い、そ
して30％水性CH3OH（300ml）で溶離した。溶出
液を蒸発させ、そして残渣を凍結乾燥すると無色
の粉末として標記化合物（ａ−１）が得られた
（37mg、14％）。推定純度80％（HPLCによる）融
点150℃（分解）。 IR：νKBr naxcm-1 3380，1775，1615。 UV：λPhosphate buffer,pH7 naxnm（ε）235（16300）
，
257（16000）。 NMR：δD2Oppm1.95（6H，ｍ，−Ｃ（CH2）3C−），
3.11（3H，ｓ，−Ｎ−CH3），3.43（4H，ｍ，
−Ｎ−CH2−），4.10（3H，ｓ，OCH3），
5.45（1H，ｄ，Ｊ＝5.0，Ｈ−６），5.95
（1H，ｄ，Ｊ＝5.0，Ｈ−７），7.09（1H，
ｓ，thiazole−Ｈ）。 実施例 ２ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（４−メチル−４−モルホリニオ）メチル−
３−セフエム−４−カルボキシレート（ａ−
２） エーテル（14ml）中の３−ヨードメチル誘導体
（ａ）（475mg、0.51mモル）の懸濁液にＮ−メ
チルモルホリン（0.112ml、1.0mモル）を加え、
そして混合物を室温で１時間かくはんした。混合
物をエーテル（30ml）で希釈し、得られた沈殿
（318mg）を室温で１時間90％TFA（３ml）で処理
した。溶媒を蒸発させた後、残渣をエーテルで磨
砕すると（ａ−２）のTFA塩（142mg）が得ら
れた。このものをHP−20カラム（20ml）に通
し、H2O（500ml）で洗い、次に30％水性CH3OH
（300ml）で溶離した。溶出液を蒸発させ、凍結乾
燥すると粗製（ａ−２）（66mg）が得られた。
このものは1.1：１の比のΔ3およびΔ2異性体の混
合物であつた。粗生成物をHPLCで精製した〔リ
クロソルブRP−18、８×300mm、15％CH3OHを
含む0.01Mりん酸アンモニウム緩衝液（pH7.2）
で溶離〕。所望の生成物を含むフラクシヨンを集
め、そして水量に濃縮した。濃縮物を1M HClで
PH１−２に酸性化し、次にHP−20カラム（30
ml）に通し、H2O（500ml）で洗い、30％水性
CH3OH（300ml）で溶離した。溶出液を蒸発さ
せ、凍結乾燥すると標記化合物（ａ−２）が得
られた。無色粉末（30mg、12％）、推定純度83％
（HPLCによる）、融点125℃（分解） IR：νKBr naxcm-1 3400，1775，1610。 UV：λPhosphate buffer,pH7 naxnm（ε）235（16100）
，
258（16000）。 NMR：δD2Oppm3.28（3H，ｓ，−Ｎ−CH3），3.6
（4H，ｍ，−Ｎ−ＣＨ 2−），4.12（3H，ｓ，
OCH3），4.2（4H，ｍ，−Ｏ−ＣＨ 2−），
5.47（1H，ｄ，Ｊ＝5.0，Ｈ−６），5.97
（1H，ｄ，Ｈ−７），7.10（1H，ｓ，
thiazole−Ｈ）。 実施例 ３ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（１−キヌクリジニオ）メチル−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート（ａ−３） Ｎ−メチルピペリジンをキヌクリジン（１−ア
ザビシクロ〔２，２，２〕オクタン）で置き換え
る以外は実施例１の一般操作をくりかえして標記
化合物が生成された。粗生成物中のΔ3／Δ2の比
は1.7／１であつた。精製生成物（ａ−３）は
32％の収率で得られた。推定純度70％、融点＞
150℃（分解）。 IR：νKBr naxcm-1 1770（β−lactam CO） UV：λPhosphate buffer,pH7 naxnm（ε）235（16300）
，
255（16000）。 NMR：δD2Oppm2.1（7H，ｍ，−CH2 and −CH inquinucldine），3.0（8H，ｍ，−Ｎ−ＣＨ 2
−，２−ＣＨ 2），4.12（3H，ｓ，OCH3），
5.44（1H，ｄ，Ｊ＝5.0，Ｈ−６），5.96
（1H，ｄ，Ｈ−７），7.10（1H，ｓ，
thiazole−Ｈ）。 実施例 ４ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（１，４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オ
クタン−１−イオ）メチル−３−セフエム−４
−カルボキシレート（ａ−４） Ｎ−メチルピペリジンの代りに１，４−ジアザ
ビシクロ〔２，２，２〕オクタンを用いる以外は
実施例１の一般操作をくりかえして標記化合物を
生成させた。粗生成物のΔ3／Δ2の比は3.1／１で
あつた。精製生成物は22％の収率で得られた。推
定純度80％、融点＞150℃（分解）。 IR：νKBr naxcm-1 1775（β−lactam CO） UV：λPhosphate buffer,pH7 naxnm（ε）235（16100）
，
257（15800）。 NMR：δD2Oppm3.4（14H，ｍ，２−CH2，−Ｎ−
ＣＨ 2−ＣＨ 2−Ｎ−），4.12（3H，ｓ，
OCH3），5.47（1H，ｄ，Ｊ＝5.0，Ｈ−
６），5.98（1H，ｄ，Ｈ−７），7.10（1H，
ｓ，thiazole−Ｈ）。 実施例 ５ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（１，４−ジメチル−１−ピペラジニオ）メ
チル−３−セフエム−４−カルボキシレート
（−５） Ｎ−メチルピペリジンを１，４−ジメチルピペ
ラジンで置き換えた以外は実施例１の一般操作を
くりかえして標記化合物を生成させた。粗生成物
中のΔ3／Δ2の比は1.3／１であつた。精製生成物
（ａ−５）は４％収率で得られた。推定純度67
％、融点＞150℃（分解）。 IR：νKBr naxcm-1 1780（β−lactam CO） UV：λPhosphate buffer,pH7 naxnm（ε）235（15100）
，
261（14800）。 NMR：δD2Oppm2.55（3H，ｓ，−Ｎ−CH3），3.1
（4H，ｍ，−Ｎ−ＣＨ 2−），3.22（3H，ｓ，
−Ｎ−ＣＨ 3），3.6（6H，ｍ，２−ＣＨ 2，−
Ｎ−CH2−），4.13（3H，ｓ，OCH3），5.4
（1H，ｍ，Ｈ−６），5.95（1H，ｍ，Ｈ−
７），7.12（1H，ｓ，thiazole−Ｈ）。 実施例 ６ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒド
ロ−５−チアゾロ〔4.5−ｃ〕ピリジニオ）メ
チル−３−セフエム−４−カルボキシレート
（ａ−６） Ａ） ５−メチルチアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジ
ニウムアイオダイド メチルアイオダイド２ml中のチアゾロ〔4.5−
ｃ〕ピリジン〔高橋等、フアルム・ブル
（Pharm.Bull）（日本）、第２巻、第196頁、1954
年〕（152mg、1.11mモル）の溶液を室温で３時間
かくはんした。反応混合物を蒸発させ、残渣をエ
タノールから再沈殿させると淡黄色粉末として標
記化合物240mg（78％）が得られた。融点204−
205.5℃（分解）。 IR：νKBr naxcm-11640，1480，1450，1325，875，
840，830。 1H−NMR：δDMSO-d6ppm9.83（1H，ｓ），9.94
（1H，br，ｓ），8.87（2H，ｓ）。 13C−NMR：δDMSO-d6ppm48.0（ｑ），121.4(d)，
149.6（ｓ），137.9(d)，141.4(d)，150.0（ｓ），
165.5(d)。 分析値 計算値C7H7N2SI：Ｃ，30.23；Ｈ，
2.54；Ｎ，10.07；Ｓ，11.53。 実験値：Ｃ，30.44，30.26；Ｈ，2.40，
2.37；Ｎ，10.21，9.98；Ｓ，12.10，12.00。 Ｂ） ５−メチル−４，５，６，７−テトラヒド
ロチアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジン 水５ml中の上記工程Ａ）で製造された４級塩
（700mg、2.52mモル）の氷冷溶液に水1.5ml中のホ
ウ水素化ナトリウム（120mg、3.17mモル）の溶
液を加えた。室温で30分間かくはんした後、反応
混合物を炭酸ナトリウムで飽和させ、そしてエー
テル（３×40ml）で抽出した。エーテル性抽出液
を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させると
油状残渣448mgが得られた。このものをシリカゲ
ルクロマトグラフイー（ワコーゲルＣ−200、12
ｇ）で精製した。カラムをメチレンクロライド
（150ml）およびメチレンクロライド中10％メタノ
ール（200ml）で溶離し、そして所望のフラクシ
ヨンを合し、そして濃縮すると淡黄色油として標
記化合物331mg（84％）が得られた。 IR：νfilm naxcm-12930，2780，1460，1415，1300，
1290，1250，1060，910，800。 UV：λEtOH naxnm（ε）248（7600）。 NMR：δCDCl3ppm2.52（3H，ｓ），2.85（4H，ｍ），
3.68（2H，ｔ），8.54（1H，ｓ）。 Mass：ｍ／ｅ（％）154（54），153（40），111
（100），94(10)，84（26），58(6)，42（14）。 特定化のためにピクレートを調製した。融点
149−151℃（分解）。 分析値 計算値C13H13N5O7S：Ｃ，40.73；Ｈ，
3.42；Ｎ，18.27；Ｓ，8.36。 実験値：Ｃ，41.01，40.93；Ｈ，3.22，
3.12；Ｎ，17.94，17.96；Ｓ，8.45，8.58。 Ｃ） ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（５−メチル−４，５，６，７−テトラ
ヒドロ−５−チアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジニ
オ）メチル−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート（ａ−６） エーテル（30ml）中の上記工程Ｂ）で生成され
たアミンの溶液に３−ヨードメチルセフアロスポ
リン（ａ）（466mg、0.5mモル）を加え、混合
物を室温で40分間かくはんした。沈殿を集し
（324mg）、アニソール（１ml）と混合し、そして
氷冷しながら90％トリフルオロ酢酸（5.5ml）で
処理した。混合物を室温で１時間かくはんし、そ
して減圧で蒸発させた。残渣をイソプロピルエー
テル中で磨砕して黄色粉末263mgを得た。このも
のをHP−20カラムクロマトグラフイー（40ml）
で精製した。カラムを水（150ml）および30％水
性メタノール（200ml）で溶離した。所望のフラ
クシヨンを合し、濃縮し凍結乾燥すると標記化合
物（ａ−６）が32mg（18％）得られた。推定純
度50％（HPLCによる）融点＞161℃（分解）。 IR：νKBr naxcm-11775，1660，1615，1525，1345，
1030。 UV：λPhosphate buffer,pH7 naxnm（ε）232（21400）
。 実施例 ７ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（１−メチルヘキサヒドロアゼピニオ）メチ
ル−３−セフエム−４−カルボキシレート（
ａ−７） ヘキサメチレンイミン（225μ、2mモル）を
酢酸エチル（50ml）中の３−ヨードメチル誘導体
（ａ）（466mg、0.5mモル）の激しくかくはんし
た溶液に加えた。混合物を６分間かくはんし、そ
して0.1N HCl（20ml）をかくはんしながら加え
た。混合物を水、NaHCO3水溶液および水で順
次洗い、そして減圧で蒸発させると油（460mg）
が得られた。油をヨウ化メチル（４ml）に溶解
し、室温で一夜放置した。エーテルを加えると沈
殿４級塩（462mg）が得られた。このものを集
し、そして90％TFA（３ml）およびアニソール
（0.5ml）で1.5時間室温で処理した。減圧で濃縮
し、そしてエーテルで磨砕した後、粗製TFA塩
を集し（300mg、Δ2／Δ3＝１／２）、そして
HPLC（リクロソルブRP−18、30％CH3OH）で
精製した。所望の生成物を含む溶出液を濃縮し、
凍結乾燥すると標記化合物（ａ−７）が48mg得
られた。（収率、20％、Δ2／Δ3＝１／２）Δ3異
性体の推定純度、50％。 IR：νKBr naxcm-1 1770，1660，1620，1540。 UV：λPhosphate buffer(pH7) naxnm（ε）235（14600）
，
255（14200）。 NMR：δD2Oppm1.7−2.2（8H，ｍ，CH2），3.12
（3H，ｓ，NCH3），3.3−3.7（4H，ｍ，
CH2），4.10（3H，ｓ，OCH3），5.95（1H，
ｄ，４Hz，７−Ｈ），7.08（1H，ｓ，
thiazole−Ｈ）。 実施例 ８ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−〔（Ｓ）−２−カルバモイル−１−メチルピロ
リジニオ〕メチル−３−セフエム−４−カルボ
キシレート（ａ−８） エーテル（16ml）中の３−ヨードメチル誘導体
（ａ）（530mg、0.57mモル）の懸濁液に２−カ
ルバモイル−１−メチルピロリジン（145mg、
1.14mモル）〔B.J.マゲレイン（Magerlein）等、
JACS，第89巻，(10)，第2459頁，1967年の方法に
従つてＬ−プロリンから製造〕を加え、そして混
合物を室温で一夜かくはんした。エーテル（50
ml）を加えた後、沈殿を集すると４級塩（320
mg）が得られ、このものを室温で１時間90％
TFA（３ml）で処理した。溶媒を蒸発させると、
残渣をエーテルで磨砕すると（ａ−８）の
TFA塩が得られた。このものをHP−20カラム
（50ml）を通し、水（500ml）で洗い、そして30％
CH3OH（500ml）で溶離した。メタノール流出液
を蒸発させ、凍結乾燥すると粗生成物（82mg）が
得られ、このものをHPLC（リクロソルブRP−
18，８×300mm，15％メタノールで溶出）で精製
するとジアステレオ異性体ＡおよびＢが得られ
た。 異性体 （Isomer）Ａ：17mg（６％）、推定純度、75％。
Mp.155℃（分解）。 IR：νKBr naxcm-1 3350，1775，1660，1610。 UV：λPhosphate buffer(pH7) naxnm（ε）235（16600）
，
257（16000）。 NMR：δD2Oppm2.4（4H，ｍ，pyrrolidine−Ｈ），
3.26（3H，ｓ，Ｎ−CH3），4.10（3H，ｓ，
OCH3），5.43（1H，ｄ，5.0Hz，６−Ｈ），
5.93（1H，ｄ，７−Ｈ），7.08（1H，ｓ，
thiazole−Ｈ）。 異性体 （Isomer）Ｂ：16mg（５％）、推定純度、65％。
Mp.155℃（分解）。 IR：νKBr naxcm-1 3380，1775，1670，1610。 UV：λPhosphate buffer(pH7) naxnm（ε）236（16900）
，
257（16400）。 NMR：δD2Oppm2.5（4H，ｍ，pyrrolidine−Ｈ），
3.11（3H，ｓ，Ｎ−CH3），4.10（3H，ｓ，
OCH3），5.45（1H，ｄ，5.0Hz，６−Ｈ），
5.95（1H，ｄ，７−Ｈ），7.08（1H，ｓ，
thiazole−Ｈ）。 実施例 ９ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジニオ）
メチル−３−セフエム−４−カルボキシレート
（ａ−９） エーテル（50ml）中の３−ヨードメチル誘導体
（ａ）（510mg、0.55mモル）の懸濁液に３−ヒ
ドロキシ−１−メチルピロリジン（0.12ml、
1.10mモル）を加え、そして混合物を室温で１時
間かくはんした。エーテル（30ml）を加えた後、
沈殿を集すると４級塩（530mg）が得られ、こ
のものを室温で１時間90％TFA（５ml）で処理し
た。溶媒を蒸発させると、残渣をエーテルで磨砕
すると（ａ−９）のTFA塩が得られ、そして
このものをHP−20（50ml）のカラムで水（500
ml）で洗い次いで30％CH3OH（500ml）で溶出す
ることによりクロマトグラフ処理した。メタノー
ル溶出液を蒸発させ、凍結乾燥すると粗生成物
（145mg）が得られた。このものをHPLC（リクロ
ソルブRP−18、８×300mm、10％メタノール溶
出）で精製すると標記化合物（ａ−９）が得ら
れた。収率46mg（17％）、推定純度72％。融点160
℃（分解）。 IR：νKBr naxcm-1 3320，1770，1610。 UV：λPhosphate buffer(pH7) naxnm（ε）236（16200）
，
257（15700）。 NMR：δD2Oppm ca.2.5（2H，ｍ，pyrrolidine−
Ｈ），ca.3.15（3H，ｍ，Ｎ−CH3），ca.3.7
（6H，ｍ，Ｎ−CH2−），4.08（3H，ｓ，
OCH3），5.42（1H，ｄ，4.8Hz，６−Ｈ），
5.92（1H，ｄ，７−Ｈ），7.06（1H，ｓ，
thiazole−Ｈ）。 実施例 10 ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−（１−エチルピロリジニオ）−３−セフエム
−４−カルボキシレート（ａ−10） 酢酸エチル（10ml）中の３−ヨードメチルセフ
エム１−オキサイド（a1−オキサイド）（500
mg、0.53mモル）の溶液にエーテル中の0.6M1−
エチルピロリジン溶液（1.8ml、1.08mモル）（ヨ
ウ化エチルおよびピロリジンから製造）を加え、
そして混合物を室温で２時間かくはんした。イソ
プロピルエーテル（50ml）を加えた後、得られた
沈殿を集した。DMF（8.4ml）中の４級塩（420
mg）の溶液にKI（270mg）およびアセチルクロラ
イド（58μ）を加え、そして混合物を室温で２
時間かくはんした。この間に30分間隔で同量の
KIおよびアセチルクロライドを３度加えた。混
合物を0.1MNa2S2O5水溶液（８ml）のかくはん
溶液に注加し、形成した沈殿（270mg）を集し、
そして室温で１時間90％TFA（３ml）で処理し
た。溶媒を蒸発させた後、残渣をエーテルで磨砕
してTFA塩を得た。このものをHP−20カラムク
ロマトグラフイー（30ml）にかけ、水（300ml）
および30％メタノール（300ml）で溶出した。メ
タノール溶出液を蒸発させ、凍結乾燥すると粗生
成物（42mg）が得られた。このものをHPLC（リ
クロソルブRP−18、８×300mm、15％メタノール
で溶出）で精製すると標記化合物（ａ−10）が
得られた。収率15mg（６％）、推定純度65％、融
点150℃（分解）。 IR：νKBr naxcm-1 3380，1770，1610。 UV：λPhosphate buffer(pH7) naxnm（ε）235（16000）
，
257（15400）。 NMR：δD2Oppm1.42（3H，ｔ，−CH2−ＣＨ 3），
2.2（4H，ｍ，pyrrolidine−Ｈ），3.5（6H，
ｍ，Ｎ−CH2−），4.07（3H，ｓ，OCH3），
5.39（1H，ｄ，5.0Hz，６−Ｈ），5.92（1H，
ｄ，７−Ｈ），7.05（1H，ｓ，thiazole−
Ｈ）。 実施例 11 ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（１−メチル−３−ピロリジニオ）メチル−
３−セフエム−４−カルボキシレート（ａ−
11） エーテル（17ml）中の３−ヨードメチル誘導体
（ａ）（575mg、0.62mモル）の懸濁液に１−メ
チル−３−ピロリン〔J.M.ロビツト（Robbitt）
等、J.オルグ．ケム（J.Org.Chem）、第25巻、第
2230頁、1960年の方法に従つて製造〕のエーテル
中の0.5M溶液（３ml、1.5mモル）を加え、そし
て混合物を室温で１時間かくはんした。エーテル
（50ml）を加えた後、沈殿を集すると４級塩
（565mg）が得られ、これを室温で１時間90％
TFA（５ml）で処理した。溶媒を蒸発させた後、
残渣をエーテルで磨砕すると（ａ−11）の
TFA塩が得られた。これをHP−20カラム（50
ml）に通し、水（500ml）で洗い、そして30％
CH3OH（500ml）で溶出した。メタノール溶出液
を蒸発させ、凍結乾燥すると粗生成物（160mg）
が得られ、このものをHPLC（リクロソルブRP−
18、８×300mm、10％メタノールで溶出）で精製
すると標記化合物（ａ−11）が得られた。収率
35mg（12％）、推定純度65％、融点140℃（分解）。 IR：νKBr naxcm-1 3380，1765，1610。 UV：λPhosphate buffer(pH7) naxnm（ε）235（15400）
，
258（14900）。 NMR：δD2Oppm3.25（3H，ｓ，Ｎ−CH3），3.77
（2H，ABq，２−Ｈ），4.08（3H，ｓ，Ｏ
−CH3），4.4（4H，ｍ，−Ｎ−CH2−），
5.41（1H，ｄ，4.8Hz，６−Ｈ），5.92（1H，
ｄ，７−Ｈ），6.03（2H，ｓ，pyrroline−
Ｈ），7.05（1H，ｓ，thiazole−Ｈ）。 実施例 12 ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（３−メチルオキサゾリジニオ）メチル−３
−セフエム−４−カルボキシレート（ａ−
12） エーテル（16ml）中の３−ヨードメチル誘導体
（ａ）（530mg、0.57mモル）の懸濁液に３−メ
チルオキサゾリジン〔E.D.ベルグマン
（Bergmann）等、レク．トラブ．キム（Rec.
Trav.Chim）、第71巻、第237頁1952年の方法に
従つて製造〕（0.1ml、1.15mモル）を加え、そし
て混合物を室温で2.5時間かくはんした。エーテ
ル（50ml）を加えた後、沈殿を集して４級塩を
得た。このものを室温で１時間90％TFA（５ml）
で処理した。溶媒を蒸発させた後残渣をエーテル
で磨砕すると（ａ−12）のTFA塩が得られ、
このものをHP−20カラム（50ml）を通し、水
（500ml）で洗い、そして30％CH3OH（500ml）で
溶出した。メタノール溶出液を蒸発させ、凍結乾
燥すると粗生成物が得られ（110mg）、このものを
HPLC（リクロソルブRP−18、８×300mm，10％
メタノール溶出）で精製すると２種のジアステレ
オ異性体が得られた。 フラクシヨン１から異性体Ａ（13mg、５％）が
得られた。推定純度70％、融点160℃（分解）。 IR：νKBr naxcm-1 3360，1770，1660，1610。 UV：λPhosphate buffer(pH7) naxnm（ε）236（15500）
，
256（14900）。 NMR：δD2Oppm3.26（3H，ｓ，Ｎ−CH3），4.08
（3H，ｓ，OCH3），5.43（1H，ｄ，5.0Hz，
６−Ｈ），5.93（1H，ｄ，７−Ｈ），7.07
（1H，ｓ，thiazole−Ｈ）。 フラクシヨン２から異性体Ｂ（17mg、10％）が
単離された。推定純度75％、融点160℃（分解）。 IR：νKBr naxcm-1 3400，1770，1660，1610。 UV：λPhosphate buffer(pH7) naxnm（ε）236（15700）
，
256（15100）。 NMR：δD2Oppm3.24（3H，ｓ，Ｎ−CH3），4.09
（3H，ｓ，OCH3），5.43（1H，ｄ，5.0Hz，
６−Ｈ），5.93（1H，ｄ，７−Ｈ），7.07
（1H，ｓ，thiazole−Ｈ）。 実施例 13 ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（３−メチルチアゾリジニオ）メチル−３−
セフエム−４−カルボキシレート（ａ−13） エーテル（17ml）中の３−ヨードメチル誘導体
（565mg、0.61mモル）の懸濁液に３−メチルチア
ゾリジン〔J.M.レーン（Lehn）等、テトラヘド
ロン、第26巻、第4227頁、1970年の方法に従つて
製造〕の0.2M溶液を加え、そして混合物を室温
で1.5時間かくはんした。エーテル（50ml）を加
えた後、沈殿を集すると４級塩（530mg）が得
られ、これを室温で１時間90％TFA（５ml）で処
理した。溶媒を蒸発させた後、残渣をエーテルで
磨砕すると（ａ−13）のTFA塩が得られ、こ
れをHP−20カラム（50ml）に通し、水（500ml）
で洗いそして30％CH3OH（500ml）で溶出した。
メタノール溶出液を蒸発させ、凍結乾燥させると
粗生成物（140mg）が得られた。このものを
HPLC（リクロソルブRP−18、８×300mm、15％
メタノールで溶出）により精製すると２種のジア
ステルオ異性体ＡおよびＢが得られた。 異性体Ａ：24mg（８％）、推定純度70％、融点
175℃（分解） IR：νKBr naxcm-1 3380，1765，1615。 UV：λPhosphate buffer(pH7) naxnm（ε）235（15700）
，
254（15300）。 NMR：δD2Oppm3.4（3H，ｓ，Ｎ−CH3），4.1
（3H，ｓ，OCH3），5.95（1H，ｍ，６−
Ｈ），7.1（1H，ｓ，thiazole−Ｈ）。 異性体Ｂ：19mg（６％）、推定純度65％、融点
175℃（分解） IR：νKBr naxcm-1 3400，1765，1710。 UV：λPhosphate buffer(pH7) naxnm（ε）235（15600）
，
257（15300）。 NMR：δD2Oppm3.28（3H，ｓ，−Ｎ−CH3），4.07
（3H，ｓ，OCH3），5.92（1H，ｄ，5.0Hz，
６−Ｈ），7.05（1H，ｓ，thiazole−Ｈ）。 実施例 14 ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−〔（２−メチル−２−ベンゾ〔ｃ〕ピロリニ
オ）メチル〕−３−セフエム−４−カルボキシ
レート（ａ−14） 酢酸エチル（10ml）中の３−ヨードメチル誘導
体（ａ）（500mg、0.54mモル）の溶液に酢酸エ
チル（10ml）中のイソインドリン（128mg、
1.08mモル）の溶液を加えた。室温で10分間かく
はんした後、溶液を1N HCl（12ml）と混和した。
有機層を分離し、水洗し、そしてNa2SO4で乾燥
した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をイソプロピ
ルエーテル（IPE）で磨砕すると黄色粉末474mg
が得られた。ヨウ化メチル（８ml）中の粉末
（400mg）の溶液を室温で３時間放置した。次に溶
液を蒸発させ、残渣をIPEで磨砕すると褐色粉末
390mgが得られた。粗製粉末（347mg）、アニソー
ル（0.5ml）、TFA（５ml）および水（0.2ml）の混
合物を室温で1.5時間かくはんし、次に減圧で濃
縮した。残渣をIPEで磨砕すると（ａ−14）の
粗TFA塩275mg（黄色粉末）が得られた。これを
水（３ml）に溶解し、重炭酸ナトリウムで中和し
そしてプレプパツク（Prep−PAK）−500／C18
〔ウオターズ（Waters）〕（10ml）を用いてカラム
クロマトグラフイーにより精製した。水（50ml）
および20％水性メタノール（50ml）での溶出液を
分画し、そして所望のフラクシヨンを合し、濃縮
し、そして凍結乾燥すると淡黄色粉末として標記
化合物（ａ−14）46mg（25％）が得られた。融
点165−172℃（分解）、推定純度55％。 IR：νKBr naxcm-1 1770，1660（sh），1610，1535。 UV：λPhosphate buffer(pH7) naxnm（ε）234（16300）
，
256（15700），270（13400）。 NMR：δD2Oppm3.32（3H，ｓ），3.70（2H，
ABq），4.08（3H，ｓ），5.26（1H，ｄ，4.5
Hz），5.89（1H，ｄ，4.5Hz），7.05（1H，
ｓ），7.51（4H，ｓ）。 実施例 15 ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−〔（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒド
ロ−６−メチル−６−チアゾロ〔５，４−ｃ〕
ピリジニオ）メチル〕−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート（ａ−15） エーテル（25ml）中の２−アミノ−４，５，
６，７−テトラヒドロ−６−メチルチアゾロ
〔５，４−ｃ〕ピリジン〔ドクター．カール．ト
マエ（Dr.Karl Thomae）GmbH、オランダ特
許第6610324号（１／24／67）；西ドイツ特許出願
７／23／65；C.A.第68巻、49593P，1968年の方
法に従つて製造〕（125mg、0.75mモル）の懸濁液
にＮ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド
（0.25ml、1mモル）を加え、そして混合物を室温
で30分間かくはんすると透明な溶液となつた。溶
液に３−ヨードメチル誘導体（ａ）（500mg、
0.54mモル）を一度に加えた。室温で2.7時間かく
はんした後、沈殿を集して百色粉末として粗製
保護４級塩530mgを得た。このものをアニソール
（２ml）、TFA（５ml）および水（0.2ml）と混合
した。混合物を室温で１時間かくはんし、次に減
圧濃縮した。残渣をイソプロピルエーテルと磨砕
すると黄色粉末505mgが得られ、このものを小量
のメタノールに溶解した。溶液をHP−20（80ml）
のカラムに吸着させ、水（200ml）、30％CH3OH
（200ml）および50％CH3OH（200ml）で溶出し
た。所望の生成物を含むフラクシヨンを合し、濃
縮し、凍結乾燥すると粉末130mgが得られ、これ
をプレプパツク−500／C18（ウオターズ）のパツ
キングを用いて水（50ml）および20％CH3OH
（50ml）で溶出するカラムクロマトグラフイーで
更に精製した。所望のフラクシヨンを合し、濃縮
し、凍結乾燥すると淡黄色粉末として標記化合物
（ａ−15）93mg（23％）が得られた。推定純度
60％、融点＞153℃（分解）。NMRにより、この
生成物は２種のジアステレオ異性体の混合物であ
ることがわかつた。 IR：νKBr naxcm-1 1760，1660（sh），1610，1530。 UV：λPhosphate buffer(pH7) naxnm（ε）235（sh，
17900），260（20800）。 NMR：δD2Oppm3.15＆3.21（ａ pair of ｓ，
total 3H），4.07（3H，ｓ），5.42（1H，ｄ，
4.5Hz），5.91（1H，ｄ，4.5Hz），7.04（1H，
ｓ）。 実施例 16 ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−〔１−（カルボキシメチル）ピロリジニオ〕メ
チル−３−セフエム−４−カルボキシレート
（ａ−16） 酢酸エチル（24ml）中の３−ヨードメチルセフ
エム１−オキサイド（a1−オキサイド）（790
mg、0.83mモル）の溶液に１−（ｔ−ブトキシカ
ルボニルメチル）ピロリジン（310mg、1.67mモ
ル）（ｔ−ブチルクロロアセテートおよびピロリ
ジンから製造）を加え、そして混合物を室温で２
時間かくはんした。エーテル（50ml）を加えた
後、得られた沈殿（585mg）を集した。DMF
（12ml）の沈殿溶液にKI（345mg）およびアセチル
クロライド（74μ）を加え、そして混合物を室
温で２時間かくはんした。この間に30分間隔で同
一量のKIおよびアセチルクロライドを３度加え
た。混合物を0.1M Na2S2O3のかくはん水溶液
（120ml）に注加し、そして形成した沈殿を集し
（580mg）、そして室温で１時間90％TFA（６ml）
で処理した。溶媒を蒸発させた後、残渣をエーテ
ルで磨砕すると（ａ−16）のTFA塩が得られ
た。このものをHP−20カラムクロマトグラフイ
ーにかけ（50ml）、水（500ml）および30％メタノ
ール（500ml）で溶出した。メタノール性溶出液
を蒸発させ、凍結乾燥すると粗生成物（80mg）が
得られた。このものをHPLC（リクロソルブRP−
18、８×300mm、水で溶出）で精製すると（ａ
−16）の標記化合物が得られた。収率19mg（４
％）、推定純度90％、融点150℃（分解）。 IR：νKBr naxcm-1 3380，1765，1615。 UV：λPhosphate buffer(pH7) naxnm（ε）235（15000）
，
258（15000）。 NMR：δD2Oppm2.26（4H，ｍ，pyrrolidine−
Ｈ），3.7（4H，ｍ，Ｎ−CH2），4.02（2H，
ｓ，−ＣＨ 2COOH），4.12（3H，ｓ，
OCH3），5.45（1H，ｄ，5.0Hz，６−Ｈ），
5.97（1H，ｄ，７−Ｈ），7.11（1H，ｓ，
thiazole−Ｈ）。 実施例 17 ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−〔（１−ヒドロキシエチル）ピロリジニオ〕メ
チル−３−セフエム−４−カルボキシレート
（ａ−17） エーテル（19ml）中の３−ヨードメチル誘導体
（ａ）（645mg、0.69mモル）の懸濁液に１−（２
−ヒドロキシエチル）ピロリジン（0.17ml、1.4m
モル）を加え、そして混合物を室温で１時間かく
はんした。エーテル（50ml）を加えた後、沈殿を
集すると４級塩（445mg）が得られた。このも
のを室温で１時間90％TFA（５ml）で処理した。
溶媒を蒸発させた後、残渣をエーテルで磨砕する
と（ａ−17）のTFA塩が得られ、次にこのも
のをHP−20カラム（50ml）を通し、水（500ml）
で洗い、そして30％CH3OH（500ml）で溶出し
た。メタノール性溶出液を蒸発させ、凍結乾燥す
ると粗生成物（105ml）が得られ、このものを
HPLC（リクロソルブRP−18、８×300mm、15％
メタノールで溶出）で精製すると標記化合物（
ａ−17）が得られた。収率25mg（４％）、推定純
度65％、融点160℃（分解）。 IR：νKBr naxcm-1 3380，1765，1610。 UV：λPhosphate buffer(pH7) naxnm（ε）235（15900）
，
257（14900）。 NMR：δD2Oppm2.3（4H，ｍ，pyrrolidine−Ｈ），
3.6（6H，ｍ，−Ｎ−CH2），5.42（1H，ｄ，
5.0Hz，６−Ｈ），5.94（1H，ｄ，７−Ｈ），
7.08（1H，ｓ，thiazole−Ｈ）。 実施例 18 ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−プロパルギルオキシアミノアセト
アミド〕−３−（１−メチル−１−ピロリジニオ
メチル）−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト（ｅ−18） エーテル（50ml）中のヨードメチル誘導体（
ｅ）（500mg、0.52mモル）の懸濁液にＮ−メチル
ピロリジン（89mg、1mモル）を加え、そして混
合物を室温で１時間かくはんした。反応混合物を
過し、そして過ケーキ（約400mg）を室温で
１時間90％TFA（４ml）で処理した。得られた混
合物を減圧下に濃縮した。濃縮物をエーテルで磨
砕すると粗生成物272mgが得られた。このものを
カラムクロマトグラフイー（HP−20、30％メタ
ノールおよび50％メタノールで溶出）および
HPLC（リクロソルブRP−18、20％メタノールで
溶出）で精製した。所望のフラクシヨンを集め、
濃縮しそして凍結乾燥すると標記化合物（ｅ−
18）24mg（９％）が得られた。推定純度70％
（HPLCによる）、融点＞150℃（分解）。 UV：λPhosphate buffer(pH7) naxnm（ε）233（16400）
，
256（14700）。 NMR：δD2Oppm2.32（4H，ｍ，pyrrolidine−
Ｈ），3.05（1H，ｔ，２Hz，−Ｃ≡ＣＨ），
3.10（3H，ｓ，
【式】），3.64
（4H，ｍ，pyrrolidine−Ｈ），4.94（2H，
ｄ，20Hz，Ｏ−ＣＨ 2），5.44（1H，ｄ，5.0
Hz，６−Ｈ），5.84（1H，ｄ，5.0Hz，７−
Ｈ），7.15（1H，ｓ，thiazole−Ｈ）。 実施例 19 ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（１，２−ジメチルピロリジニオ）メチル−
３−セフエム−４−カルボキシレート（ａ−
19） 酢酸エチル（15ml）中の３−ヨードメチルセフ
エム１−オキサイド（a1−オキサイド）（490
mg、0.52mモル）の溶液に１，２−ジメチルピロ
リジン（0.135ml、1.04mモル）を加え、そして混
合物を室温で１時間かくはんした。イソプロピル
エーテル（IPE）（50ml）を加えた後、得られた
沈殿を集すると４級塩（430mg）が得られ、こ
のものをDMF（９ml）に溶解し、そしてKI（275
mg、1.66mモル）およびアセチルクロライド
（59μ、0.83mモル）で処理した。混合物を２時
間室温でかくはんし、この間に30分間隔で同一量
のKIおよびアセチルクロライドを３度加えた。
混合物を0.1M Na2S2O5水溶液（かくはん、90
ml）に注加し、形成した沈殿を集しそして水洗
した。かくして得られた生成物（245ml）を室温
で１時間90％TFA（３ml）で処理した。溶媒を蒸
発させた後、残渣をエーテルで磨砕すると（ａ
−19）のTFA塩が得られ、これをHP−20カラム
クロマトグラフイー（30ml）にかけ、水（300ml）
および30％メタノール（300ml）で溶出した。メ
タノール性溶出液を蒸発させ、凍結乾燥すると粗
生成物（120mg）が得られ、このものをHPLC（リ
クロソルブRP−18、８×300mm、20％メタノー
ル）で精製すると標記化合物（ａ−19）56mg
（10％）が得られた。推定純度60％、融点150℃
（分解）。 IR：νKBr naxcm-1 3400，1765，1615。 UV：λPhosphate buffer(pH7) naxnm（ε）234（15500）
，
257（145000）。 NMR：δD2Oppm1.48（3H，ｄ，6.0Hz，CH−ＣＨ
３），2.1（4H，ｍ，pyrrolidine−Ｈ），2.94
（3H，ｓ，Ｎ−CH3），5.45（1H，ｄ，4.5
Hz，６−Ｈ），5.90（1H，ｄ，７−Ｈ），
7.05（1H，ｓ，thiazole−Ｈ）。 実施例 20 ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（４−メチルチオモルホリニオ）メチル−３
−セフエム−４−カルボキシレート（ａ−
20） エーテル（11ml）中の３−ヨードメチル誘導体
（ａ）（570mg、0.61mモル）の懸濁液に４−メ
チルチオモルホリン（6.2ml、1.22mモル）〔J.M.
レーン等、テトラヘドロン、第26巻、第4227頁、
1970年の操作に従つて製造〕の0.2M溶液を加え、
そして混合物を１時間室温でかくはんした。エー
テル（50ml）を加えた後、沈殿を集すると４級
塩（560mg）が得られた。沈殿を室温で１時間90
％TFA（６ml）で処理した。溶媒を蒸発させた
後、残渣をエーテルで磨砕すると（ａ−20）の
TFA塩が得られた。このものをHP−20カラム
（50ml）に通し、水（500ml）で洗い、そして30％
CH3OH（500ml）で溶出した。メタノール性溶出
液を蒸発させ、凍結乾燥すると粗生成物（160mg）
が得られ、このものをHPLC（リクロソルブRP−
18、８×300mm、15％メタノールで溶出）で精製
すると標記化合物（ａ−20）が得られた。収率
30mg（10％）、推定純度65％、融点140℃（分解）。 IR：νKBr naxcm-1 3380，1765，1610。 UV：λPhosphate buffer(pH7) naxnm（ε）235（15500）
，
257（15200）。 NMR：δD2Oppm2.95（3H，ｓ，Ｎ−CH3），3.1
（4H，ｍ，−Ｎ−CH2），3.7（2H，ｍ，２−
Ｈ），4.07（3H，ｓ，Ｏ−CH3），5.42（1H，
ｄ，4.5Hz，６−Ｈ），5.92（1H，ｄ，７−
Ｈ），7.05（1H，ｓ，thiazole−Ｈ）。 実施例 21 ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（Ｎ−アリルピロリジニオ）メチル−３−セ
フエム−４−カルボキシレート（ａ−21） ピロリジン（166μ、2mモル）を３−ヨード
メチル誘導体（ａ）（466mg、0.5mモル）の激
しくかくはんした溶液に加え、そして1N HCl
（５ml）を加えて４分間後に反応を停止させた。
混合物を水、水性NaHCO3および水で順次洗つ
た。減圧で溶媒を除去すると油として３−ピロリ
ジノメチル誘導体（ａ）が得られ、このもの
をアリルアイオダイド（２ml）に溶解した。混合
物を室温で７時間放置し、そして水で希釈すると
４級塩（500mg）が沈殿し、そしてこのものを室
温で１時間90％TFA（３ml）で処理した。減圧で
濃縮した後、残渣をエーテルで磨砕すると（ａ
−21）の粗TFA塩（279mg）が得られた。このも
のをHP−20（1.2×20cm、30％CH3OH）のカラム
でクロマトグラフ処理を行つた。所望の生成物を
含むフラクシヨンを集め、凍結乾燥すると粗生成
物（76mg）が得られ、これをHPLC（リクロソル
ブRP−18、20％CH3OH）で化合物すると標記
化合物（ａ−21）が得られた。収率17mg（７
％）、推定純度70％。 IR：νKBr naxcm-1 1770，1660，1600，1530。 UV：λPhosphate buffer(pH7) naxnm（ε）235（15800）
，
258（15000）。 実施例 22 ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３
−（１−メチルピペリジニオ）メチル−３−セ
フエム−４−カルボキシレート（ｂ−22） エーテル（16ml）中の３−ヨードメチル誘導体
（ｂ）（530mg、0.56mモル）、懸濁液にＮ−メチ
ルピペリジン（0.14ml、1.13mモル）を加え、そ
して混合物を室温で30分間かくはんした。エーテ
ル（50ml）を加えた後、沈殿を集した。４級塩
（490mg）を室温で１時間90％TFA（５ml）で処理
した。溶媒を蒸発させた後、残渣をエーテルで磨
砕すると（ｂ−22）のTFA塩が得られ、この
ものをHP−20カラム（50ml）に通し、水（500
ml）で洗い、そして30％CH3OH（500ml）で溶出
した。メタノール性溶出液を蒸発させ、凍結乾燥
すると粗生成物（60mg）が得られ、このものを
HPLC〔リクロソルブRP−18、８×300mm、15％
CH3OHを含む0.01Mりん酸塩緩衝剤（pH7.2）
で溶出〕およびHP−20カラムで精製すると標記
化合物（ｂ−22）が得られた。収率17mg（６
％）、推定純度80％、融点145℃（分解）。 IR：νKBr naxcm-1 3300，1775，1610。 UV：λPhosphate buffer(pH7) naxnm（ε）237（15300）
，
258（15200）。 NMR：δD2Oppm1.42（3H，ｔ，−CH2CＨ 3），2.0
（6H，ｍ，pipefidine−Ｈ），3.11（3H，
ｓ，−Ｎ−CH3），3.4（4H，ｍ，−Ｎ−CH2
−），5.46（1H，ｄ，5.0Hz，６−Ｈ），5.95
（1H，ｄ，７−Ｈ），7.08（1H，ｓ，
thiazole−Ｈ）。 実施例 23 ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−〔６−メチル−（５，６，７，８−テトラヒド
ロ−６−〔１，６〕ナフチリジニオ）メチル〕−
３−セフエム−４−カルボキシレート（ａ−
23） エーテル25ml中の３−ヨードメチル誘導体（
ａ）（500mg、0.54mモル）の懸濁液にエーテル５
ml中の６−メチル−５，６，７，８−テトラヒド
ロ〔１，６〕ナフチリジン（240mg、1.62mモル）
の溶液を加えた。混合物を室温で2.5時間かくは
んし、そして得られた沈殿を集すると淡黄色粉
末として粗保護された４級塩475mgが得られ、次
にこのものをアニソール（２ml）、TFA（５ml）
および水（0.2ml）と混合した。混合物を室温で
１時間かくはんし、そして濃縮した。残渣をイソ
プロピルエーテルで磨砕すると黄色粉末として
（ａ−23）の粗TFA塩442mgが得られ、これを
小量のメタノールに溶解した。溶液をHP−20
（80mg）のカラムに吸着させ、水（200ml）、30％
メタノール（200ml）および50％メタノール（200
ml）で溶出した。所望の生成物を含むフラクシヨ
ンを合し、濃縮しそして凍結乾燥すると粉末147
mgが得られた。このものを、プレプパツク−
500／C18（ウオターズ）（10ml）のパツキングを
用い、水（50ml）および20％メタノール（50ml）
で溶出してカラムクロマトグラフイーで更に精製
した。所望のフラクシヨンを合し、濃縮し、凍結
乾燥すると粉末108mgが得られ、このものを分離
HPLC〔カラム、リクロソルブRP−18；移動相、
25％メタノール〕により更に精製した。溶出液を
二つのフラクシヨンに分け、そして各フラクシヨ
ンを濃縮し、凍結乾燥した。早い方の溶出フラク
シヨンから、異性体A20mg（７％）が淡黄色粉末
として得られた。推定純度50％、融点＞160℃
（分解）。 IR：νKBr naxcm-1 1770，1660（sh），1610，1535。 UV：λPhosphate buffer(pH7) naxnm（ε）235（13800）
，
258（14800）。 NMR：δD2Oppm3.24（3H，ｓ），4.07（3H，ｓ），
5.45（1H，ｄ，4.5Hz），5.95（1H，ｄ，4.5
Hz），7.05（1H，ｓ），7.60（2H，ｍ），8.55
（1H，br，ｄ）。 遅い方の溶出フラクシヨンから、異性体B35mg
（12％）が淡黄色粉末として得られた。推定純度
65％、融点＞163℃（分解）。 IR：νKBr naxcm-1 1770，1660，1610，1530。 UV：λPhosphate buffer(pH7) naxnm（ε）236（17200）
，
264（18700）。 NMR：δD2Oppm3.15（3H，ｓ），4.06（3H，ｓ），
5.43（1H，ｄ，4.5Hz），5.90（1H，ｄ，4.5
Hz），7.02（1H，ｓ），7.60（2H，ｍ），8.54
（1H，br，ｄ）。
ｄ，20Hz，Ｏ−ＣＨ 2），5.44（1H，ｄ，5.0
Hz，６−Ｈ），5.84（1H，ｄ，5.0Hz，７−
Ｈ），7.15（1H，ｓ，thiazole−Ｈ）。 実施例 19 ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（１，２−ジメチルピロリジニオ）メチル−
３−セフエム−４−カルボキシレート（ａ−
19） 酢酸エチル（15ml）中の３−ヨードメチルセフ
エム１−オキサイド（a1−オキサイド）（490
mg、0.52mモル）の溶液に１，２−ジメチルピロ
リジン（0.135ml、1.04mモル）を加え、そして混
合物を室温で１時間かくはんした。イソプロピル
エーテル（IPE）（50ml）を加えた後、得られた
沈殿を集すると４級塩（430mg）が得られ、こ
のものをDMF（９ml）に溶解し、そしてKI（275
mg、1.66mモル）およびアセチルクロライド
（59μ、0.83mモル）で処理した。混合物を２時
間室温でかくはんし、この間に30分間隔で同一量
のKIおよびアセチルクロライドを３度加えた。
混合物を0.1M Na2S2O5水溶液（かくはん、90
ml）に注加し、形成した沈殿を集しそして水洗
した。かくして得られた生成物（245ml）を室温
で１時間90％TFA（３ml）で処理した。溶媒を蒸
発させた後、残渣をエーテルで磨砕すると（ａ
−19）のTFA塩が得られ、これをHP−20カラム
クロマトグラフイー（30ml）にかけ、水（300ml）
および30％メタノール（300ml）で溶出した。メ
タノール性溶出液を蒸発させ、凍結乾燥すると粗
生成物（120mg）が得られ、このものをHPLC（リ
クロソルブRP−18、８×300mm、20％メタノー
ル）で精製すると標記化合物（ａ−19）56mg
（10％）が得られた。推定純度60％、融点150℃
（分解）。 IR：νKBr naxcm-1 3400，1765，1615。 UV：λPhosphate buffer(pH7) naxnm（ε）234（15500）
，
257（145000）。 NMR：δD2Oppm1.48（3H，ｄ，6.0Hz，CH−ＣＨ
３），2.1（4H，ｍ，pyrrolidine−Ｈ），2.94
（3H，ｓ，Ｎ−CH3），5.45（1H，ｄ，4.5
Hz，６−Ｈ），5.90（1H，ｄ，７−Ｈ），
7.05（1H，ｓ，thiazole−Ｈ）。 実施例 20 ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（４−メチルチオモルホリニオ）メチル−３
−セフエム−４−カルボキシレート（ａ−
20） エーテル（11ml）中の３−ヨードメチル誘導体
（ａ）（570mg、0.61mモル）の懸濁液に４−メ
チルチオモルホリン（6.2ml、1.22mモル）〔J.M.
レーン等、テトラヘドロン、第26巻、第4227頁、
1970年の操作に従つて製造〕の0.2M溶液を加え、
そして混合物を１時間室温でかくはんした。エー
テル（50ml）を加えた後、沈殿を集すると４級
塩（560mg）が得られた。沈殿を室温で１時間90
％TFA（６ml）で処理した。溶媒を蒸発させた
後、残渣をエーテルで磨砕すると（ａ−20）の
TFA塩が得られた。このものをHP−20カラム
（50ml）に通し、水（500ml）で洗い、そして30％
CH3OH（500ml）で溶出した。メタノール性溶出
液を蒸発させ、凍結乾燥すると粗生成物（160mg）
が得られ、このものをHPLC（リクロソルブRP−
18、８×300mm、15％メタノールで溶出）で精製
すると標記化合物（ａ−20）が得られた。収率
30mg（10％）、推定純度65％、融点140℃（分解）。 IR：νKBr naxcm-1 3380，1765，1610。 UV：λPhosphate buffer(pH7) naxnm（ε）235（15500）
，
257（15200）。 NMR：δD2Oppm2.95（3H，ｓ，Ｎ−CH3），3.1
（4H，ｍ，−Ｎ−CH2），3.7（2H，ｍ，２−
Ｈ），4.07（3H，ｓ，Ｏ−CH3），5.42（1H，
ｄ，4.5Hz，６−Ｈ），5.92（1H，ｄ，７−
Ｈ），7.05（1H，ｓ，thiazole−Ｈ）。 実施例 21 ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（Ｎ−アリルピロリジニオ）メチル−３−セ
フエム−４−カルボキシレート（ａ−21） ピロリジン（166μ、2mモル）を３−ヨード
メチル誘導体（ａ）（466mg、0.5mモル）の激
しくかくはんした溶液に加え、そして1N HCl
（５ml）を加えて４分間後に反応を停止させた。
混合物を水、水性NaHCO3および水で順次洗つ
た。減圧で溶媒を除去すると油として３−ピロリ
ジノメチル誘導体（ａ）が得られ、このもの
をアリルアイオダイド（２ml）に溶解した。混合
物を室温で７時間放置し、そして水で希釈すると
４級塩（500mg）が沈殿し、そしてこのものを室
温で１時間90％TFA（３ml）で処理した。減圧で
濃縮した後、残渣をエーテルで磨砕すると（ａ
−21）の粗TFA塩（279mg）が得られた。このも
のをHP−20（1.2×20cm、30％CH3OH）のカラム
でクロマトグラフ処理を行つた。所望の生成物を
含むフラクシヨンを集め、凍結乾燥すると粗生成
物（76mg）が得られ、これをHPLC（リクロソル
ブRP−18、20％CH3OH）で化合物すると標記
化合物（ａ−21）が得られた。収率17mg（７
％）、推定純度70％。 IR：νKBr naxcm-1 1770，1660，1600，1530。 UV：λPhosphate buffer(pH7) naxnm（ε）235（15800）
，
258（15000）。 実施例 22 ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３
−（１−メチルピペリジニオ）メチル−３−セ
フエム−４−カルボキシレート（ｂ−22） エーテル（16ml）中の３−ヨードメチル誘導体
（ｂ）（530mg、0.56mモル）、懸濁液にＮ−メチ
ルピペリジン（0.14ml、1.13mモル）を加え、そ
して混合物を室温で30分間かくはんした。エーテ
ル（50ml）を加えた後、沈殿を集した。４級塩
（490mg）を室温で１時間90％TFA（５ml）で処理
した。溶媒を蒸発させた後、残渣をエーテルで磨
砕すると（ｂ−22）のTFA塩が得られ、この
ものをHP−20カラム（50ml）に通し、水（500
ml）で洗い、そして30％CH3OH（500ml）で溶出
した。メタノール性溶出液を蒸発させ、凍結乾燥
すると粗生成物（60mg）が得られ、このものを
HPLC〔リクロソルブRP−18、８×300mm、15％
CH3OHを含む0.01Mりん酸塩緩衝剤（pH7.2）
で溶出〕およびHP−20カラムで精製すると標記
化合物（ｂ−22）が得られた。収率17mg（６
％）、推定純度80％、融点145℃（分解）。 IR：νKBr naxcm-1 3300，1775，1610。 UV：λPhosphate buffer(pH7) naxnm（ε）237（15300）
，
258（15200）。 NMR：δD2Oppm1.42（3H，ｔ，−CH2CＨ 3），2.0
（6H，ｍ，pipefidine−Ｈ），3.11（3H，
ｓ，−Ｎ−CH3），3.4（4H，ｍ，−Ｎ−CH2
−），5.46（1H，ｄ，5.0Hz，６−Ｈ），5.95
（1H，ｄ，７−Ｈ），7.08（1H，ｓ，
thiazole−Ｈ）。 実施例 23 ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−〔６−メチル−（５，６，７，８−テトラヒド
ロ−６−〔１，６〕ナフチリジニオ）メチル〕−
３−セフエム−４−カルボキシレート（ａ−
23） エーテル25ml中の３−ヨードメチル誘導体（
ａ）（500mg、0.54mモル）の懸濁液にエーテル５
ml中の６−メチル−５，６，７，８−テトラヒド
ロ〔１，６〕ナフチリジン（240mg、1.62mモル）
の溶液を加えた。混合物を室温で2.5時間かくは
んし、そして得られた沈殿を集すると淡黄色粉
末として粗保護された４級塩475mgが得られ、次
にこのものをアニソール（２ml）、TFA（５ml）
および水（0.2ml）と混合した。混合物を室温で
１時間かくはんし、そして濃縮した。残渣をイソ
プロピルエーテルで磨砕すると黄色粉末として
（ａ−23）の粗TFA塩442mgが得られ、これを
小量のメタノールに溶解した。溶液をHP−20
（80mg）のカラムに吸着させ、水（200ml）、30％
メタノール（200ml）および50％メタノール（200
ml）で溶出した。所望の生成物を含むフラクシヨ
ンを合し、濃縮しそして凍結乾燥すると粉末147
mgが得られた。このものを、プレプパツク−
500／C18（ウオターズ）（10ml）のパツキングを
用い、水（50ml）および20％メタノール（50ml）
で溶出してカラムクロマトグラフイーで更に精製
した。所望のフラクシヨンを合し、濃縮し、凍結
乾燥すると粉末108mgが得られ、このものを分離
HPLC〔カラム、リクロソルブRP−18；移動相、
25％メタノール〕により更に精製した。溶出液を
二つのフラクシヨンに分け、そして各フラクシヨ
ンを濃縮し、凍結乾燥した。早い方の溶出フラク
シヨンから、異性体A20mg（７％）が淡黄色粉末
として得られた。推定純度50％、融点＞160℃
（分解）。 IR：νKBr naxcm-1 1770，1660（sh），1610，1535。 UV：λPhosphate buffer(pH7) naxnm（ε）235（13800）
，
258（14800）。 NMR：δD2Oppm3.24（3H，ｓ），4.07（3H，ｓ），
5.45（1H，ｄ，4.5Hz），5.95（1H，ｄ，4.5
Hz），7.05（1H，ｓ），7.60（2H，ｍ），8.55
（1H，br，ｄ）。 遅い方の溶出フラクシヨンから、異性体B35mg
（12％）が淡黄色粉末として得られた。推定純度
65％、融点＞163℃（分解）。 IR：νKBr naxcm-1 1770，1660，1610，1530。 UV：λPhosphate buffer(pH7) naxnm（ε）236（17200）
，
264（18700）。 NMR：δD2Oppm3.15（3H，ｓ），4.06（3H，ｓ），
5.43（1H，ｄ，4.5Hz），5.90（1H，ｄ，4.5
Hz），7.02（1H，ｓ），7.60（2H，ｍ），8.54
（1H，br，ｄ）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中R1は水素または通常のアミノ−保護基
であり、R2は１−４個の炭素原子を含有する直
鎖または有枝鎖アルキル、アルケニルまたはアル
キニル基であり、そして ○＋ ― Ｎ≡Ｑは 【式】【式】および 【式】 から選択される４級アンモニオ基であり、ここで
R3は（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）ア
ルキル（但し、ヒドロキシはα−炭素上にはあり
得ない）、カルボキシ（低級）アルキル、または
（低級）アルケニルであり、そして 【式】は 【式】【式】 【式】 【式】【式】 【式】または 【式】 であり、ここでR4は水素、ヒドロキシ、（低級）
アルキル、アミノ、またはカルバモイルであり、
ｍは１−３の整数であり、Ｘは硫黄または−CH
＝CH−であり、Ｙは酸素または硫黄であり、Ｚ
は酸素、硫黄またはＮ−R5であり、そしてR5は
水素または（低級）アルキルであり、但しR2が
C1-4アルキルまたはアルケニル基であるときは、 ○＋ ― Ｎ≡Ｑ はＮ−メチルピロリジニオ部分であり得ない〕 を有する化合物またはその無毒性、製薬上許容し
得る塩、生理学的に加水分解され得るエステルも
しくは溶媒化物。 ２ R2がメチルである特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 ３ ○＋ ― Ｎ≡Ｑが 【式】【式】 【式】 【式】【式】 【式】 または【式】 （ここでｍは２または３であり、Ｙは酸素また
は硫黄であり、Ｚは酸素、硫黄またはＮ−CH3で
あり、そしてR3がメチルである）である特許請
求の範囲第２項記載の化合物。 ４ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（１−メチル−１−ピペリジノ）メチル−３−
セフエム−４−カルボキシレートまたはその無毒
性製薬上許容し得る塩、生理学的に加水分解され
得るエステルまたは溶媒化物である特許請求の範
囲第１項記載の化合物。 ５ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（４−メチル−４−モルホリノ）メチル−３−
セフエム−４−カルボキシレートまたはその無毒
性、製薬上許容し得る塩、生理学的に加水分解さ
れ得るエステルまたは溶媒化物である特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 ６ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（１−キヌクリジニオ）メチル−３−セフエム
−４−カルボキシレートまたはその無毒性製薬上
許容し得る塩、生理学的に加水分解され得るエス
テルまたは溶媒化物である特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 ７ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（１，４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オク
タン−１−イオ）メチル−３−セフエム−４−カ
ルボキシレートまたはその無毒性製薬上許容し得
る塩、生理学的に加水分解され得るエステルまた
は溶媒化物である特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 ８ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（１，４−ジメチル−１−ピペリジノ）メチル
−３−セフエム−４−カルボキシレートまたはそ
の無毒性製薬上許容し得る塩、生理学的に加水分
解され得るエステルまたは溶媒化物である特許請
求の範囲第１項記載の化合物。 ９ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ
−５−チアゾロ〔4.5.−ｃ〕ピリミジニオ）メチ
ル−３−セフエム−４−カルボキシレートまたは
その無毒性、製薬上許容し得る塩、生理学的に加
水分解され得るエステルまたは溶媒化物である特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−（１−メチルヘキサヒドロアゼピニオ）メチ
ル−３−セフエム−４−カルボキシレートまたは
その無毒性製薬上許容し得る塩、生理学的に加水
分解され得るエステルまたは溶媒化物である特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 １１ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔（Ｓ）−２−カルバモイル−１−メチルピロ
リジニオ）メチル−３−セフエム−４−カルボキ
シレートまたはその無毒性、製薬上許容し得る
塩、生理学的に加水分解され得るエステルまたは
溶媒化物である特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 １２ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−（３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジニオ）
メチル−３−セフエム−４−カルボキシレートま
たはその無毒性製薬上許容し得る塩、生理学的に
加水分解され得るエステルまたは溶媒化物である
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １３ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−（１−エチルピロリジニオ）メチル−３−セ
フエム−４−カルボキシレートまたはその無毒
性、製薬上許容し得る塩、生理学的に加水分解さ
れ得るエステルまたは溶媒化物である特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 １４ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−（１−メチル−３−ピロリジニオ）メチル−
３−セフエム−４−カルボキシレートまたはその
無毒性製薬上許容し得る塩、生理学的に加水分解
され得るエステルまたは溶媒化物である特許請求
の範囲第１項記載の化合物。 １５ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−（３−メチルオキサゾリジニオ）メチル−３
−セフエム−４−カルボキシレートまたはその無
毒性、製薬上許容し得る塩、生理学的に加水分解
され得るエステルまたは溶媒化物である特許請求
の範囲第１項記載の化合物。 １６ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−（３−メチルチアゾリジニオ）メチル−３−
セフエム−４−カルボキシレートまたはその無毒
性製薬上許容し得る塩、生理学的に加水分解され
得るエステルまたは溶媒化物である特許請求の範
囲第１項記載の化合物。 １７ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−（２−メチル−２−ベンゾ〔ｃ〕ピロリニオ）
メチル−３−セフエム−４−カルボキシレートま
たはその無毒性。製薬上許容し得る塩、生理学的
に加水分解され得るエステルまたは溶媒化物であ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １８ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−（２−アミノ−６−メチル−４，５，６，７
−テトラヒドロ−６−チアゾロ〔５，４−ｃ〕ピ
リジニオ）メチル−３−セフエム−４−カルボキ
シレートまたはその無毒性製薬上許容し得る塩、
生理学的に加水分解され得るエステルまたは溶媒
化物である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １９ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔１−（カルボキシメチル）ピロリジニオ〕メ
チル−３−セフエム−４−カルボキシレートまた
はその無毒性、製薬上許容し得る塩、生理学的に
加水分解され得るエステルまたは溶媒化物である
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２０ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔（１−ヒドロキシエチル）ピロリジニオ〕メ
チル−３−セフエム−４−カルボキシレートまた
はその無毒性製薬上許容し得る塩、生理学的に加
水分解され得るエステルまたは溶媒化物である特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２１ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−（１−メチルピロリジニオ）メチル−３−セ
フエム−４−カルボキシレートまたはその無毒
性、製薬上許容し得る塩、生理学的に加水分解さ
れ得るエステルまたは溶媒化物である特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 ２２ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−（１，２−ジメチルピロリジニオ）メチル−
３−セフエム−４−カルボキシレートまたはその
無毒性製薬上許容し得る塩、生理学的に加水分解
され得るエステルまたは溶媒化物である特許請求
の範囲第１項記載の化合物。 ２３ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−（４−メチルチオモルホリノ）メチル−３−
セフエム−４−カルボキシレートまたはその無毒
性、製薬上許容し得る塩、生理学的に加水分解さ
れ得るエステルまたは溶媒化物である特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 ２４ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−（１−アリルピロリジニオ）メチル−３−セ
フエム−４−カルボキシレートまたはその無毒性
製薬上許容し得る塩、生理学的に加水分解され得
るエステルまたは溶媒化物である特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 ２５ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−（１−メチルピペリジニオ）メチル−３−セ
フエム−４−カルボキシレートまたはその無毒
性、製薬上許容し得る塩、生理学的に加水分解さ
れ得るエステルまたは溶媒化物である特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 ２６ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒド
ロ−６−〔１，６〕ナフチリジニオ）メチル−３
−セフエム−４−カルボキシレートまたはその無
毒性製薬上許容し得る塩、生理学的に加水分解さ
れ得るエステルまたは溶媒化物である特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 ２７ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−（１−メチルピロリジニオ）メチル−３−セ
フエム−４−カルボキシレートまたはその無毒
性、製薬上許容し得る塩、生理学的に加水分解さ
れ得るエステルまたは溶媒化物である特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 ２８ 抗菌的に有効な量の式 〔式中R1は水素または通常のアミノ−保護基
であり、R2は１−４個の炭素原子を含有する直
鎖または有枝鎖アルキル、アルケニルまたはアル
キニル基であり、そして ○＋ ― Ｎ≡Ｑは 【式】【式】および 【式】 から選択される４級アンモニオ基であり、ここで
R3は（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）ア
ルキル（但し、ヒドロキシはα−炭素上にはあり
得ない）、カルボキシ（低級）アルキル、または
（低級）アルケニルであり、そして 【式】は 【式】【式】 【式】 【式】【式】 【式】または 【式】 であり、ここでR4は水素、ヒドロキシ、（低級）
アルキル、アミノ、またはカルバモイルであり、
ｍは１−３の整数であり、Ｘは硫黄または−CH
＝CH−であり、Ｙは酸素または硫黄であり、Ｚ
は酸素、硫黄またはＮ−R5であり、そしてR5は
水素または（低級）アルキルであり、但しR2が
C1-4アルキルまたはアルケニル基であるときは、 ○＋ ― Ｎ≡Ｑ はＮ−メチルピロリジニオ部分であり得ない〕 を有する化合物またはその無毒性、製薬上許容し
得る塩、生理学的に加水分解され得るエステルも
しくは溶媒化物の少くとも１種および不活性担体
からなる抗菌組成物。 化合物が７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−（１−メチル−１−ピペリジノ）メチル
−３−セフエム−４−カルボキシレートまたはそ
の無毒性製薬上許容し得る塩、生理学的に加水分
解され得るエステルまたは溶媒化物である特許請
求の範囲第２８項記載の抗菌組成物。 ２９ 化合物が７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−（１−キヌクリジニオ）メチル−３
−セフエム−４−カルボキシレートまたはその無
毒性製薬上許容し得る塩、生理学的に加水分解さ
れ得るエステルまたは溶媒化物である特許請求の
範囲第２８項記載の抗菌組成物。 ３０ 化合物が７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−（３−ヒドロキシ−１−メチルピロ
リジニオ）メチル−３−セフエム−４−カルボキ
シレートまたはその無毒性製薬上許容し得る塩、
生理学的に加水分解され得るエステルまたは溶媒
化物である特許請求の範囲第２８項記載の抗菌組
成物。 ３１ 化合物が７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−（１−エチルピロリジニオ）メチル
−３−セフエム−４−カルボキシレートまたはそ
の無毒性製薬上許容し得る塩、生理学的に加水分
解され得るエステルまたは溶媒化物である特許請
求の範囲第２８項記載の抗菌組成物。 ３２ 化合物が７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−（１−メチル−３−ピロリニオ）メ
チル−３−セフエム−４−カルボキシレートまた
はその無毒性製薬上許容し得る塩、生理学的に加
水分解され得るエステルまたは溶媒化物である特
許請求の範囲第２８項記載の抗菌組成物。 ３３ 化合物が７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−（３−メチルオキサゾリジニオ）メ
チル−３−セフエム−４−カルボキシレートまた
はその無毒性製薬上許容し得る塩、生理学的に加
水分解され得るエステルまたは溶媒化物である特
許請求の範囲第２８項記載の抗菌組成物。 ３４ 該有効成分の化合物の少なくとも１種の約
50mg乃至約1500mgおよび不活性製薬担体からなる
ことを特徴とする単位投与量形態の特許請求の範
囲第２８項記載の抗菌組成物。 ３５ 化合物が７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−（１−メチル−１−ピペリジノ）メ
チル−３−セフエム−４−カルボキシレートまた
はその無毒性製薬上許容し得る塩、生理学的に加
水分解され得るエステルまたは溶媒化物である特
許請求の範囲第３４項記載の単位投与量形態の抗
菌組成物。 ３６ 化合物が７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−（１−キヌクリジニオ）メチル−３
−セフエム−４−カルボキシレートまたはその無
毒性製薬上許容し得る塩、生理学的に加水分解さ
れ得るエステルまたは溶媒化物である特許請求の
範囲第３４項記載の単位投与量形態の抗菌組成
物。 ３７ 化合物が７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−（３−ヒドロキシ−１−メチルピロ
リジニオ）メチル−３−セフエム−４−カルボキ
シレートまたはその無毒性製薬上許容し得る塩、
生理学的に加水分解され得るエステルまたは溶媒
化物である特許請求の範囲第３４項記載の単位投
与量形態の抗菌組成物。 ３８ 化合物７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド〕−３−（１−エチルピロリジニオ）メチル−
３−セフエム−４−カルボキシレートまたはその
無毒性製薬上許容し得る塩、生理学的に加水分解
され得るエステルまたは溶媒化物である特許請求
の範囲第３４項記載の単位投与量形態の抗菌組成
物。 ３９ 化合物が７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−（１−メチル−３−ピロリニオ）メ
チル−３−セフエム−４−カルボキシレートまた
はその無毒性製薬上許容し得る塩、生理学的に加
水分解され得るエステルまたは溶媒化物である特
許請求の範囲第３４項記載の単位投与量形態の抗
菌組成物。 ４０ 化合物が７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−（３−メチルオキサゾリジニオ）メ
チル−３−セフエム−４−カルボキシレートまた
はその無毒性製薬上許容し得る塩、生理学的に加
水分解され得るエステルまたは溶媒化物である特
許請求の範囲第３４項記載の単位投与量形態の抗
菌組成物。 ４１ 式 〔式中R1は水素または通常のアミノ−保護基
であり、R2は１−４個の炭素原子を含有する直
鎖または有枝鎖アルキル、アルケニルまたはアル
キニル基であり、そして ○＋ ― Ｎ≡Ｑは 【式】【式】および 【式】 から選択される４級アンモニオ基であり、ここで
R3は（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）ア
ルキル（但し、ヒドロキシはα−炭素上にはあり
得ない）、カルボキシ（低級）アルキル、または
（低級）アルケニルであり、そして 【式】は 【式】【式】 【式】 【式】【式】 【式】 または【式】 であり、ここでR4は水素、ヒドロキシ、（低級）
アルキル、アミノ、またはカルバモイルであり、
ｍは１−３の整数であり、Ｘは硫黄または−CH
＝CH−であり、Ｙは酸素または硫黄であり、Ｚ
は酸素、硫黄またはＮ−R5であり、そしてR5は
水素または（低級）アルキルであり、但しR2が
C1-4アルキルまたはアルケニル基であるときは、 ○＋ ― Ｎ≡Ｑ はＮ−メチルピロリジニオ部分であり得ない〕や
有する化合物またはその無毒性、製薬上許容し得
る塩、生理学的に加水分解され得るエステルもし
くは溶媒化物の製法において、式 （式中R2は先の定義のとおりであり、ｎは０
または１であり、B1は通常のカルボキシル−保
護基であり、そしてB2は通常のアミノ−保護基
である）を有する化合物を先の定義のとおり３級
アミンＱ≡Ｎと反応させて式 を有する化合物を生成せしめ、そしてｎが１であ
るときは、スルホキサイドを常法で還元し、そし
て次に常法で全ての保護基を除去し、そして更に
所望によりその無毒性、製薬上許容し得る塩、生
理学的に加水分解され得るエステルまたは溶媒化
物に変換することを特徴とする上記製法。 ４２ 次の化合物１）−24）が製造される特許請
求の範囲第４１項記載の方法。 １） ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（１−メチル−１−ピペリジノ）メチル
−３−セフエム−４−カルボキシレート、 ２） ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（４−メチル−４−モルホリノ）メチル
−３−セフエム−４−カルボキシレート、 ３） ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（１−キヌクリジニオ）メチル−３−セ
フエム−４−カルボキシレート、 ４） ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（１，４−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オク
タン−１−イオ）メチル−３−セフエム−４−
カルボキシレート、 ５） ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（１，４−ジメチル−１−ピペリジノ）
メチル−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト、 ６） ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（５−メチル−４，５，６，７−テトラ
ヒドロ−５−チアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリシジ
ニオ）メチル−３−セフエム−４−カルボキシ
レート、 ７） ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（１−メチルヘキサヒドロアゼビニオ）
メチル−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト、 ８） ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−〔（Ｓ）−２−カルバモイル−１−メチル
ピロリジニオ〕メチル−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート、 ９） ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジ
ニオ）メチル−３−セフエム−４−カルボキシ
レート、 10) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（１−エチルピロリジニオ）メチル−３
−セフエム−４−カルボキシレート、 11) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（１−メチル−３−ピロリニオ）メチル
−３−セフエム−４−カルボキシレート、 12) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（３−メチルオキサゾリジニオ）メチル
−３−セフエム−４−カルボキシレート、 13) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（３−メチルチアゾリジニオ）メチル−
３−セフエム−４−カルボキシレート、 14) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（２−メチル−２−ベンゾ〔ｃ〕ピロリ
ニオ）メチル−３−セフエム−４−カルボキシ
レート、 15) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（２−アミノ−６−メチル−４，５，６，
７−テトラヒドロ−６−チアゾロ〔５，４−
ｃ〕ピリジニオ）メチル−３−セフエム−４−
カルボキシレート、 16) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−〔１−（カルボキシメチル）ピロリジニ
オ〕メチル−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート、 17) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−〔（１−ヒドロキシエチル）ピロリジニ
オ〕メチル−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート、 18) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（１−メチルピロリジニオ）メチル−３
−セフエム−４−カルボキシレート、 19) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（１，２−ジメチルピロリジニオ）メチ
ル−３−セフエム−４−カルボキシレート、 20) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（４−メチルチオモルホリノ）メチル−
３−セフエム−４−カルボキシレート、 21) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（１−アリルピロリジニオ）メチル−３
−セフエム−４−カルボキシレート、 22) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（１−メチルピペリジニオ）メチル−３
−セフエム−４−カルボキシレート、 23) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（６−メチル−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−６−〔１，６〕ナフチリジニオ〕メチ
ル−３−セフエム−４−カルボキシレート、お
よび 24) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（１−メチルピペリジニオ）メチル−３
−セフエム−４−カルボキシレート。 ４３ 式 〔式中R1は水素または通常のアミノ−保護基
であり、R2は１−４個の炭素原子を含有する直
鎖または有枝鎖アルキル、アルケニルまたはアル
キニル基であり、そして 【式】は 【式】【式】 【式】 【式】【式】 【式】 または【式】 であり、ここでR4は水素、ヒドロキシ、（低級）
アルキル、アミノ、またはカルバモイルであり、
ｍは１−３の整数であり、Ｘは硫黄または−CH
＝CH−であり、Ｙは酸素または硫黄であり、Ｚ
は酸素、硫黄またはＮ−R5であり、そしてR5は
水素または（低級）アルキルであり、但しR2が
C1-4アルキルまたはアルケニル基であるときは、 はＮ−メチルピロリジノ部分ではなり得ない〕を
有する化合物およびその無毒性製薬上許容し得る
塩、生理学的に加水分解され得るエステルおよび
溶媒化物の製法において、式 （式中R2は先の定義のとおりであり、ｎは０
または１であり、B1は通常のカルボキシル−保
護基であり、そしてB2は通常のアミノ−保護基
である）を有する化合物を前述のとおり式 に対応する式 の２級アミンと反応させて式 を有する化合物を生成せしめ、そして更に該化合
物を式R3X（式中R3は先の定義のとおりであり、
そしてＸはハロゲンである）を有する化合物と反
応させて式 を有する化合物を生成せしめ、そしてｎが１のと
きはスルホキサイドを常法で還元し、そして次に
常法で全ての保護基を除去し、そして更に所望に
よりその製薬上許容し得る無毒性塩、生理学的に
加水分解され得るエステルまたは溶媒化物に変換
することを特徴とする上記の製法。 ４４ 次の化合物１）−24）が製造される特許請
求の範囲第４３項記載の方法。 １） ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（１−メチル−１−ピペリジノ）メチル
−３−セフエム−４−カルボキシレート、 ２） ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（４−メチル−４−モルホリノ）メチル
−３−セフエム−４−カルボキシレート、 ３） ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（１−キヌクリジニオ）メチル−３−セ
フエム−４−カルボキシレート、 ４） ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（１，４−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オク
タン−１−イオ）メチル−３−セフエム−４−
カルボキシレート、 ５） ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（１，４−ジメチル−１−ピペリジノ）
メチル−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト、 ６） ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（５−メチル−４，５，６，７−テトラ
ヒドロ−５−チアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリシジ
ニオ）メチル−３−セフエム−４−カルボキシ
レート、 ７） ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（１−メチルヘキサヒドロアゼピニオ）
メチル−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト、 ８） ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−〔（Ｓ）−２−カルバモイル−１−メチル
ピロリジニオ〕メチル−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート、 ９） ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジ
ニオ）メチル−３−セフエム−４−カルボキシ
レート、 10) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（１−メチルピロリジニオ）メチル−３
−セフエム−４−カルボキシレート、 11) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（１−メチル−３−ピロリニオ）メチル
−３−セフエム−４−カルボキシレート、 12) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（３−メチルオキサゾリジニオ）メチル
−３−セフエム−４−カルボキシレート、 13) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（３−メチルチアゾリジニオ）メチル−
３−セフエム−４−カルボキシレート、 14) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（２−メチル−２−ベンゾ〔ｃ〕ピロリ
ニオ）メチル−３−セフエム−４−カルボキシ
レート、 15) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（２−アミノ−６−メチル−４，５，６，
７−テトラヒドロ−６−チアゾロ〔５，４−
ｃ〕ピリジニオ）メチル−３−セフエム−４−
カルボキシレート、 16) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−〔１−（カルボキシメチル）ピロリジニ
オ〕メチル−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート、 17) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−〔（１−ヒドロキシエチル）ピロリジニ
オ〕メチル−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート、 18) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（１−メチルピロリジニオ）メチル−３
−セフエム−４−カルボキシレート、 19) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（１，２−ジメチルピロリジニオ）メチ
ル−３−セフエム−４−カルボキシレート、 20) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（４−メチルチオモルホリノ）メチル−
３−セフエム−４−カルボキシレート、 21) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（１−アリルピロリジニオ）メチル−３
−セフエム−４−カルボキシレート、 22) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（１−メチルピペリジニオ）メチル−３
−セフエム−４−カルボキシレート、 23) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（６−メチル−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−６−〔１，６〕ナフチリジニオ〕メチ
ル−３−セフエム−４−カルボキシレートおよ
び 24) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（１−メチルピペリジニオ）メチル−３
−セフエム−４−カルボキシレート。 ４５ 式 〔式中R1は水素または通常のアミノ−保護基
であり、R2は１−４個の炭素原子を含有する直
鎖または有枝鎖アルキル、アルケニルまたはアル
キニル基であり、そして ○＋ ― Ｎ≡Ｑは 【式】【式】および 【式】 から選択される４級アンモニオ基であり、ここで
R3は（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）ア
ルキル（但しヒドロキシはα−炭素上にはあり得
ない）、カルボキシ（低級）アルキル、または
（低級）アルケニルであり、そして 【式】は 【式】【式】 【式】 【式】【式】 【式】 または【式】 であり、ここでR4は水素、ヒドロキシ、（低級）
アルキル、アミノ、またはカルバモイルであり、
ｍは１−３の整数であり、Ｘは硫黄または−CH
＝CH−であり、Ｙは酸素または硫黄であり、Ｚ
は酸素、硫黄またはＮ−R5であり、そしてR5は
水素または（低級）アルキルであり、但しR2が
C1-4アルキルまたはアルケニル基であるときは、
−Ｎ○＋ ≡ＱはＮ−メチルピロリジノ部分ではあり
得ない〕を有する化合物およびその無毒性製薬上
許容し得る塩、生理学的に加水分解され得るエス
テルおよび溶媒化物の製法において、式（） （式中B1は通常のカルボキシ−保護基であり、
そしてB2は通常のアミノ−保護基であり、ｎは
０または１である）を有する化合物を塩基の存在
下に五塩化りんと反応させて式 の化合物を生成せしめ、式（）の化合物をヨウ
化ナトリウムと反応させて式（） の化合物を生成せしめ、次に化合物（）を３級
アミンＱ≡Ｎと反応させて式（） の化合物を生成させるか、あるいは化合物（）
を２級アミン【式】と反応させてアイオダ イドイオンが２級アミンで置換されている対応す
る化合物となし、次に該化合物をR3Iで４級化し
て化合物（）となし、化合物（）を脱アシル
化して脱アシル化合物（）となし、次に脱アシ
ル化合物（）を式（） （式中R1およびR2は先の定義のとおりである）
の化合物と反応させて式 の化合物となし、そしてｎが１のときは比較例
（）のスルホキサイドを常法で還元し、そして
次に常法で全ての保護基を除去し、そして更に所
望によりその製薬上許容し得る無毒性塩または生
理学的に加水分解され得るエステルまたは溶媒化
物に変換することを特徴とする上記製法。 ４６ 次の化合物１）−24）が製造される特許請
求の範囲第４５項記載の方法。 １） ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（１−メチル−１−ピペリジノ）メチル
−３−セフエム−４−カルボキシレート、 ２） ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（４−メチル−４−モルホリノ）メチル
−３−セフエム−４−カルボキシレート、 ３） ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（１−キヌクリジニオ）メチル−３−セ
フエム−４−カルボキシレート、 ４） ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（１，４−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オク
タン−１−イオ）メチル−３−セフエム−４−
カルボキシレート、 ５） ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（１，４−ジメチル−１−ピペリジノ）
メチル−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト、 ６） ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（５−メチル−４，５，６，７−テトラ
ヒドロ−５−チアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリシジ
ニオ）メチル−３−セフエム−４−カルボキシ
レート、 ７） ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（１−メチルヘキサヒドロアゼピニオ）
メチル−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト、 ８） ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−〔（Ｓ）−２−カルバモイル−１−メチル
ピロリジニオ〕メチル−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート、 ９） ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジ
ニオ）メチル−３−セフエム−４−カルボキシ
レート、 10) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（１−エチルピロリジニオ）メチル−３
−セフエム−４−カルボキシレート、 11) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（１−メチル−３−ピロリニオ）メチル
−３−セフエム−４−カルボキシレート、 12) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（３−メチルオキサゾリジニオ）メチル
−３−セフエム−４−カルボキシレート、 13) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（３−メチルチアゾリジニオ）メチル−
３−セフエム−４−カルボキシレート、 14) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（２−メチル−２−ベンゾ〔ｃ〕ピロリ
ニオ）メチル−３−セフエム−４−カルボキシ
レート、 15) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（２−アミノ−６−メチル−４，５，６，
７−テトラヒドロ−６−チアゾロ〔５，４−
ｃ〕ピリジニオ）メチル−３−セフエム−４−
カルボキシレート、 16) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−〔１−（カルボキシメチル）ピロリジニ
オ〕メチル−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート、 17) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−〔（１−ヒドロキシエチル）ピロリジニ
オ〕メチル−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート、 18) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（１−メチルピロリジニオ）メチル−３
−セフエム−４−カルボキシレート、 19) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（１，２−ジメチルピロリジニオ）メチ
ル−３−セフエム−４−カルボキシレート、 20) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（４−メチルチオモルホリノ）メチル−
３−セフエム−４−カルボキシレート、 21) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（１−アリルピロリジニオ）メチル−３
−セフエム−４−カルボキシレート、 22) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（１−メチルピペリジニオ）メチル−３
−セフエム−４−カルボキシレート、 23) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（６−メチル−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−６−〔１，６〕ナフチリジニオ〕メチ
ル−３−セフエム−４−カルボキシレートおよ
び 24) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（１−メチルピペリジニオ）メチル−３
−セフエム−４−カルボキシレート。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US480602 | 1983-03-30 | ||
| US06/480,602 US4525473A (en) | 1983-03-30 | 1983-03-30 | Cephalosporins |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59219292A JPS59219292A (ja) | 1984-12-10 |
| JPH0365350B2 true JPH0365350B2 (ja) | 1991-10-11 |
Family
ID=23908592
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59061285A Granted JPS59219292A (ja) | 1983-03-30 | 1984-03-30 | 有機化合物 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4525473A (ja) |
| EP (1) | EP0121244B1 (ja) |
| JP (1) | JPS59219292A (ja) |
| AT (1) | ATE56454T1 (ja) |
| DE (1) | DE3483165D1 (ja) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3409431A1 (de) * | 1983-10-08 | 1985-04-18 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| GB8401093D0 (en) * | 1984-01-16 | 1984-02-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Cephem compounds |
| NZ211223A (en) * | 1984-03-05 | 1988-02-12 | Teijin Ltd | Cephalosporins and pharmaceutical compositions |
| JPS60231683A (ja) * | 1984-05-02 | 1985-11-18 | Teijin Ltd | セフアロスポリン誘導体その製造法及びそれを有効成分とする抗菌剤 |
| DE3419013A1 (de) * | 1984-05-22 | 1985-11-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue cephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3419012A1 (de) * | 1984-05-22 | 1985-11-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Ss-lactamantibiotika, verfahren zu deren herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel oder wachstumsfoerderer in der tieraufzucht oder als antioxidantien |
| US4880795A (en) * | 1984-05-22 | 1989-11-14 | Bayer Aktiengesellschaft | Cephalosporins |
| GB2165245B (en) * | 1984-10-01 | 1988-05-25 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB8424692D0 (en) * | 1984-10-01 | 1984-11-07 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US4680409A (en) * | 1984-10-09 | 1987-07-14 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydrazide containing derivatives of 2-amino-4-thiazole-acetic acid |
| DE3581891D1 (de) * | 1984-11-12 | 1991-04-04 | Banyu Pharma Co Ltd | Cephalosporinderivate. |
| US4883868A (en) * | 1984-12-27 | 1989-11-28 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-amino-3-(substituted isoindolinium)methyl-3-cephem derivatives |
| DE3585434D1 (de) * | 1984-12-27 | 1992-04-02 | Banyu Pharma Co Ltd | Cephalosporinverbindungen. |
| JPH0645629B2 (ja) * | 1985-08-06 | 1994-06-15 | 萬有製薬株式会社 | 新規セフアロスポリン誘導体 |
| IL77458A (en) * | 1985-01-14 | 1990-07-26 | Eisai Co Ltd | Cephem derivatives,their production and antibacterial compositions containing them and certain novel intermediates therefor |
| JPS6290A (ja) * | 1985-01-30 | 1987-01-06 | Eisai Co Ltd | ３−（ピロリジニオ）メチル−３−セフエム誘導体 |
| US4698336A (en) * | 1985-01-30 | 1987-10-06 | Eisai Co., Ltd. | 3-(pyrrolidinio)methyl-3-cephem derivatives |
| DE3506159A1 (de) * | 1985-02-22 | 1986-08-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| FR2585705B1 (fr) * | 1985-08-05 | 1989-01-13 | Bristol Myers Co | Sels de cephalosporine et compositions injectables |
| US4910301A (en) * | 1985-08-05 | 1990-03-20 | Bristol-Myers Company | Cefepime cephalosporin salts |
| DE3789466T2 (de) * | 1986-03-17 | 1994-07-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 3,7-Disubstituierte-3-Cephemverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung. |
| US4814328A (en) * | 1986-03-19 | 1989-03-21 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives, and antibacterial agents |
| SE8602339D0 (sv) * | 1986-05-22 | 1986-05-22 | Astra Laekemedel Ab | An efficient stereoconservative synthesis of 1-substituted (s)- and (r)-2-aminomethylpyrrolidines |
| US5147871A (en) * | 1986-07-03 | 1992-09-15 | Hoffmann La-Roche, Inc. | Anti-bacterial cephalosporin compounds |
| JP2690009B2 (ja) * | 1986-07-10 | 1997-12-10 | エーザイ 株式会社 | セフアロスポリン注射剤 |
| IL84128A (en) * | 1986-10-13 | 1992-12-01 | Eisai Co Ltd | 3-propenylcephem derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5336768A (en) * | 1988-05-24 | 1994-08-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Antibacterial cephalosporin compounds |
| HUT49889A (en) * | 1988-03-31 | 1989-11-28 | Hoffmann La Roche | Process for producing acyl derivatives |
| US5244890A (en) * | 1988-06-06 | 1993-09-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
| US5159077A (en) * | 1989-07-21 | 1992-10-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Penam antibacterial compounds |
| US5162523A (en) * | 1989-07-21 | 1992-11-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cephalosporin antibacterial compounds |
| US5143910A (en) * | 1989-09-07 | 1992-09-01 | Shionogi & Co., Ltd. | Piperaziniocephalosporins |
| JPH0867676A (ja) * | 1994-03-30 | 1996-03-12 | Eisai Kagaku Kk | 保護アミノチアゾリル酢酸誘導体 |
| TW526202B (en) | 1998-11-27 | 2003-04-01 | Shionogi & Amp Co | Broad spectrum cephem having benzo[4,5-b]pyridium methyl group of antibiotic activity |
| TW200305422A (en) * | 2002-03-18 | 2003-11-01 | Shionogi & Co | Broad spectrum cefem compounds |
| CN102040615B (zh) * | 2009-10-12 | 2012-12-26 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有二氢吡咯并环烷基的头孢抗生素 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE280565C (ja) * | ||||
| GB1399086A (en) * | 1971-05-14 | 1975-06-25 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporin compounds |
| DE2715385A1 (de) * | 1976-04-14 | 1977-11-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | Cephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
| GB1591439A (en) * | 1976-10-01 | 1981-06-24 | Glaxo Operations Ltd | 7-syn (oxyimino -acylamido) cephalosporins |
| JPS53103493A (en) * | 1977-02-18 | 1978-09-08 | Takeda Chem Ind Ltd | Cephalosporin derivatives and process for their preparation |
| DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| GR76701B (ja) * | 1981-09-08 | 1984-08-29 | Lilly Co Eli | |
| US4406899A (en) * | 1982-03-04 | 1983-09-27 | Bristol-Myers Company | Cephalosporins |
| US4457929A (en) * | 1982-03-29 | 1984-07-03 | Bristol-Myers Company | 3-Quaternary ammonium methyl)-substituted cephalosporin derivatives |
| EP0097961B1 (en) * | 1982-06-28 | 1987-11-11 | Bristol-Myers Company | Cephalosporin derivatives, a process for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions containing said derivatives |
-
1983
- 1983-03-30 US US06/480,602 patent/US4525473A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-03-29 AT AT84103491T patent/ATE56454T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-03-29 EP EP84103491A patent/EP0121244B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-03-29 DE DE8484103491T patent/DE3483165D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-03-30 JP JP59061285A patent/JPS59219292A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3483165D1 (de) | 1990-10-18 |
| US4525473A (en) | 1985-06-25 |
| EP0121244A3 (en) | 1985-10-02 |
| EP0121244A2 (en) | 1984-10-10 |
| JPS59219292A (ja) | 1984-12-10 |
| EP0121244B1 (en) | 1990-09-12 |
| ATE56454T1 (de) | 1990-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0121244B1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US4406899A (en) | Cephalosporins | |
| KR880001541B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| US4457929A (en) | 3-Quaternary ammonium methyl)-substituted cephalosporin derivatives | |
| US4500526A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US6057312A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
| RU2056425C1 (ru) | Производные цефалоспорина или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и способы их получения | |
| JPS625916B2 (ja) | ||
| CA1225390A (en) | 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins | |
| KR870001986B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| US5202315A (en) | Cephalosporin compounds | |
| FI74971C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt aktiv syn-isomer av en 7-(2-aminotiazolyl-2-hydroxi -iminoacetamido)-3-vinyl-3-cefemfoerening. | |
| US4748172A (en) | 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins | |
| US4708955A (en) | 3-(substituted)propenyl-7-aminothiazol-ylcephalosporanic acids and esters thereof | |
| EP0097961B1 (en) | Cephalosporin derivatives, a process for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions containing said derivatives | |
| US4874856A (en) | 3-(substituted)propenyl-7-(aminothiazolylacetamido) ceph-3-em-4-carboxylic acids and esters thereof | |
| US4665066A (en) | 3-thiazolomethyl cephalosporins as antibiotics | |
| KR830001891B1 (ko) | 세팔로스포린 항생물질의 제조방법 | |
| EP0181172A2 (en) | Cephalosporin antibiotics | |
| US4560683A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
| KR100377559B1 (ko) | 경구투여 가능한 세팔로스포린계 화합물 및 이의 제조방법 | |
| CA2053456C (en) | Novel cephem compounds, their preparation processes and antibacterial agents | |
| US5416081A (en) | Cephalosporin compounds | |
| JP2002514650A (ja) | 新規なセファロスポリン化合物、その製造方法およびそれを含有する抗菌性組成物 | |
| KR910007980B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법 |