【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
本発明は式（）で示されるグアニジノテトラ
リン誘導体
およびその酸付加塩に関する。
（式中、
グアニジノ基は５位または７位に結合する。）
本発明物質（）は新規な化合物であり、蛋白
分解酵素（トリプシン、トロンビン、C1エステ
ラーゼ、カリクレイン、プラスミン等）に対し酵
素阻害活性を有するので、これらの酵素に起因す
る疾病の治療に有用である。
本発明物質（）は、
式（）
（式中、ニトロ基は５位または７位に結合す
る）
で示されるニトロテトラリンカルボン酸又は、そ
の反応性誘導体と式（）で示される化合物
との反応により式（）
（式中、ニトロ基は５位または７位に結合す
る）
で示されるニトロテトラリン誘導体を製造し、次
いでこの化合物を還元し、所望により酸付加塩に
変換することにより式（）で示されるアミノテ
トラリン誘導体を製造し
（式中、アミノ基は５位または７位に結合す
る）
さらに、これをシアナミドと反応させ、所望に
より、酸付加塩に変換することにより製造するこ
とができる。
本発明で使用する原料物質（）は既に知られ
た化合物で１―テトラリンカルボン酸のニトロ化
等により合成することができる。
本発明を実施するにあたつては上記原料物質
（）と化合物（）との通常の脱水縮合反応に
よつて化合物（）を得ることが出来る。すなわ
ちDCC（ジシクロヘキシルカーボジイミド）法、
DPPA（ジフエニルフオスフオリルアジド）法、
混合酸無水物法、酸クロライド法等通常のよく知
られた脱水反応によつて化合物（）を得ること
ができる。しかし、これらの反応において操作の
難易、経済性、生成物の純度等の見地から酸クロ
ライド法が好ましい方法である。酸クロライド法
はハロゲン化水素を副生する反応であり、脱ハロ
ゲン化水素剤、例えば、トリエチルアミン、トリ
ブチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリ
ウム、重炭酸ソーダ等の無機塩基の存在下に行う
のが有利である。使用し得る溶媒としてはベンゼ
ン、酢酸エチル、エーテル、テトラヒドロフラ
ン、ピリジン等があるが、酢酸エチルが生成物の
純度の点で好ましい。反応は広い温度範囲にわた
り比較的容易に進行する。常温でまたは少し冷却
して行つてもよく、一般に、０ないし30℃の温度
で、30分ないし１時間で反応は終了するが一夜反
応させても差支えない。
化合物（）より化合物（）を製造する場
合、化合物（）を有機溶媒に溶解又はけんだく
しパジウム炭素、ラネーニツケル、酸化白金等の
触媒の存在下水素ガスを通じることにより、また
は化合物（）および亜鉛、鉄等の金属末を酢
酸、塩酸等の酸に加えることにより容易に合成で
きる。上記接触還元に使用し得る溶媒としてはエ
タノール、メタノール、ジメチルホルムアミド、
テトラヒドロフラン、エーテル、酢酸エチル等が
あるが、エタノール、メタノール、酢酸エチル等
が好ましい。反応は広い温度範囲にわたり比較的
容易に進行する。常温でまたは少し冷却して行つ
てもよく、一般に、反応は20ないし40℃の温度で
１時間ないし２時間で終了する。反応液より化合
物（）を取り出す場合は通常の処理方法、すな
わち、反応液より触媒を濾去し母液を減圧下濃縮
することにより化合物（）を得ることができ
る。
化合物（）より本発明化合物（）を製造す
る場合、化合物（）を有機溶媒に溶解又はけん
だくするか、あるいは溶媒なしで、シアナミドと
反応させることによつて化合物（）を得ること
ができる。使用し得る溶媒としてはエタノール、
メタノール、ジメチルホルムアミド、テトラヒド
ロフラン、エーテル等があるが、エタノール、メ
タノールが好ましい。反応は常温ないし溶媒の沸
点まで加温することによつて容易に進行する。反
応液より化合物（）を取り出す場合この溶液か
ら溶媒を留去することにより目的化合物を得るこ
とができる。得られた化合物は必要に応じて、再
結晶、カラムクロマトグラフイーなどにより純品
として得ることが出来る。また、所望によりその
酸付加塩を得ることができる。
次に本発明の化合物の製造例をあげる。
実施例 １
５，６，７，８―テトラヒドロ―１―ナフチル
７―グアニジノ―１，２，３，４―テトラヒド
ロナフタレン―１―カルボキシレートの合成
（化合物番号４）
７―ニトロ―１，２，３，４―テトラヒドロ―
１―ナフトエ酸３ｇを、酢酸エチルエステル150
mlに溶解し、室温下、五塩化リン6.0ｇを加え、
一昼夜撹拌する。不溶物を濾去後、酢酸エチルエ
ステルを減圧下留去し、７―ニトロ１，２，３，
４―テトラヒドロ―１―ナフトエ酸クロライドを
得る。これを新らたに、酢酸エチルエステル200
mlに溶解し、冷時５，６，７，８―テトラヒドロ
―１―ナフトール２ｇ及びトリエチルアミン３ｇ
を加え一晩撹拌する。反応液を10％HC1、冷５
％NaOH及び飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去
し５，６，７，８―テトラヒドロ―１―ナフチル
―７―ニトロ―１，２，３，４―テトラヒドロナ
フタレン―１―カルボキシレートを得る。
収量3.4ｇ、m.p.105〜106℃
IR（cm-1）Ｃ＝Ｏ：1742
ここで得られた５，６，７，８―テトラヒドロ
―１―ナフチル―７―ニトロ―１，２，３，４―
テトラヒドロナフタレン―１―カルボキシレート
3.4ｇを酢酸150mlに溶解し、亜鉛末10ｇを室温で
ゆつくり加える。１時間後、不溶物を濾去し、残
留物を５％NaHCO3、酢酸エチルエステル混液
でよく振り、酢酸エチルエステル層を採り、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去
し、５，６，７，８―テトラヒドロ―１―ナフチ
ル―７―アミノ―１，２，３，４―テトラヒドロ
ナフタレン―１―カルボキシレートを得る。これ
をエチルエーテルに溶解し、塩酸ガスを通じ、塩
酸塩を得る。
収量 3.3ｇ
IR（cm-1）Ｃ＝Ｏ：1740
ここで得られた５，６，７，８―テトラヒドロ
―１―ナフチル―７―アミノ―１，２，３，４―
テトラヒドロナフタレン―１―カルボキシレート
塩酸塩2.5ｇにエチルアルコール20mlを加え、シ
アナミド0.6ｇを加え50℃で二昼夜加温する。減
圧下、エチルアルコールを留去し、残留物をシリ
カゲルクロマトグラフイに、付して５，６，７，
８―テトラヒドロ―１―ナフチル７―グアニジノ
―１，２，３，４―テトラヒドロナフタレン―１
―カルボキシレート塩酸塩を得た。
収量 650mg（油状物）
IR（cm-1）Ｃ＝Ｏ：1740
実施例１の方法に従つて合成したグアニジノテ
トラリン誘導体の物理恒数を表１に、酵素阻害活
性を表２に示す。表２の表中の数字は各酵素が基
質を加水分解する能力を50％抑制する化合物濃度
（ID50）をモル濃度で示している。
なお、基質として下記の物質を使用した。
トリプシン、プラスミン、カリクレイン、スロ
ンビン：トシルアルギニンメチルエステル
C1エステラーゼ：アセチルチロシンエチルエ
ステル。
The present invention relates to guanidinotetralin derivatives represented by the formula () and its acid addition salts. (In the formula, the guanidino group is bonded to the 5th or 7th position.) The substance of the present invention () is a new compound and has enzyme inhibitory activity against proteolytic enzymes (trypsin, thrombin, C1 esterase, kallikrein, plasmin, etc.) Therefore, it is useful for treating diseases caused by these enzymes. The substance of the present invention () has the formula () (In the formula, the nitro group is bonded to the 5th or 7th position.) A nitrotetralin carboxylic acid represented by the following or a reactive derivative thereof and a compound represented by the formula () The reaction with the formula () (In the formula, the nitro group is bonded to the 5th or 7th position.) A nitrotetralin derivative represented by the formula (in which the nitro group is bonded to the 5th or 7th position) is produced, and then this compound is reduced and optionally converted to an acid addition salt to form an amino acid represented by the formula (). Manufacture tetralin derivatives (In the formula, the amino group is bonded to the 5th or 7th position.) Furthermore, it can be produced by reacting this with cyanamide and, if desired, converting it into an acid addition salt. The raw material () used in the present invention is a known compound and can be synthesized by nitration of 1-tetralincarboxylic acid. In carrying out the present invention, the compound () can be obtained by a conventional dehydration condensation reaction between the above-mentioned raw material () and the compound (). That is, DCC (dicyclohexyl carbodiimide) method,
DPPA (diphenylphosphoryl azide) method,
Compound () can be obtained by a commonly known dehydration reaction such as a mixed acid anhydride method or an acid chloride method. However, in these reactions, the acid chloride method is preferred from the viewpoints of operational difficulty, economic efficiency, product purity, etc. The acid chloride method is a reaction that produces hydrogen halide as a by-product, and is advantageously carried out in the presence of a dehydrohalogenating agent, such as an organic base such as triethylamine, tributylamine, or pyridine, or an inorganic base such as potassium carbonate or sodium bicarbonate. It is. Usable solvents include benzene, ethyl acetate, ether, tetrahydrofuran, pyridine, etc., but ethyl acetate is preferred from the viewpoint of product purity. The reaction proceeds relatively easily over a wide temperature range. The reaction may be carried out at room temperature or after being slightly cooled. Generally, the reaction is completed in 30 minutes to 1 hour at a temperature of 0 to 30°C, but the reaction may be carried out overnight. When producing compound () from compound (), the compound () is dissolved or dissolved in an organic solvent and hydrogen gas is passed through the mixture in the presence of a catalyst such as palladium carbon, Raney nickel, or platinum oxide, or the compound () and zinc are mixed together. , can be easily synthesized by adding metal powder such as iron to an acid such as acetic acid or hydrochloric acid. Solvents that can be used for the above catalytic reduction include ethanol, methanol, dimethylformamide,
Examples include tetrahydrofuran, ether, ethyl acetate, etc., and ethanol, methanol, ethyl acetate, etc. are preferred. The reaction proceeds relatively easily over a wide temperature range. The reaction may be carried out at room temperature or with slight cooling, and the reaction is generally completed in 1 to 2 hours at a temperature of 20 to 40°C. When taking out compound () from the reaction solution, compound () can be obtained by a usual treatment method, that is, by filtering off the catalyst from the reaction solution and concentrating the mother liquor under reduced pressure. When producing the compound () of the present invention from the compound (), the compound () can be obtained by dissolving or suspending the compound () in an organic solvent, or by reacting it with cyanamide without a solvent. Solvents that can be used include ethanol,
Examples include methanol, dimethylformamide, tetrahydrofuran, and ether, with ethanol and methanol being preferred. The reaction proceeds easily by heating from room temperature to the boiling point of the solvent. When compound () is taken out from the reaction solution, the target compound can be obtained by distilling off the solvent from this solution. The obtained compound can be obtained as a pure product by recrystallization, column chromatography, etc., if necessary. Moreover, its acid addition salt can be obtained if desired. Next, production examples of the compounds of the present invention will be given. Example 1 Synthesis of 5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyl 7-guanidino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-carboxylate (Compound No. 4) 7-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-
3 g of 1-naphthoic acid, 150 g of ethyl acetate
ml, add 6.0g of phosphorus pentachloride at room temperature,
Stir all day and night. After removing insoluble matter by filtration, ethyl acetate was distilled off under reduced pressure to obtain 7-nitro1,2,3,
4-tetrahydro-1-naphthoic acid chloride is obtained. Renew this, acetic acid ethyl ester 200
2 g of 5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthol and 3 g of triethylamine when cold.
Add and stir overnight. The reaction solution was diluted with 10% HC1, cold 5
After washing with %NaOH and saturated brine, the solvent was distilled off to obtain 5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyl-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-carboxylate. . Yield 3.4g, mp105-106℃ IR (cm -1 ) C=O: 1742 5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyl-7-nitro-1,2,3,4- obtained here
Tetrahydronaphthalene-1-carboxylate
Dissolve 3.4g in 150ml of acetic acid and slowly add 10g of zinc powder at room temperature. After 1 hour, insoluble materials were removed by filtration, the residue was thoroughly shaken with a mixture of 5% NaHCO 3 and ethyl acetate, the ethyl acetate layer was taken, and after drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. , 6,7,8-tetrahydro-1-naphthyl-7-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-carboxylate. This is dissolved in ethyl ether and hydrochloric acid gas is passed through to obtain the hydrochloride. Yield 3.3g IR (cm -1 ) C=O: 1740 5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyl-7-amino-1,2,3,4- obtained here
Add 20 ml of ethyl alcohol to 2.5 g of tetrahydronaphthalene-1-carboxylate hydrochloride, add 0.6 g of cyanamide, and heat at 50°C for two days and nights. Ethyl alcohol was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel chromatography to obtain 5, 6, 7,
8-tetrahydro-1-naphthyl 7-guanidino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1
-Carboxylate hydrochloride was obtained. Yield: 650 mg (oil) IR (cm -1 ) C=O: 1740 Table 1 shows the physical constants of the guanidinotetralin derivative synthesized according to the method of Example 1, and Table 2 shows the enzyme inhibitory activity. The numbers in Table 2 indicate the compound concentration (ID 50 ) that inhibits the ability of each enzyme to hydrolyze the substrate by 50% in molar concentration. The following substances were used as substrates. Trypsin, plasmin, kallikrein, thrombin: tosylarginine methyl ester C1 esterase: acetyl tyrosine ethyl ester.
【表】【table】
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