JPH0146502B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0146502B2 JPH0146502B2 JP31366987A JP31366987A JPH0146502B2 JP H0146502 B2 JPH0146502 B2 JP H0146502B2 JP 31366987 A JP31366987 A JP 31366987A JP 31366987 A JP31366987 A JP 31366987A JP H0146502 B2 JPH0146502 B2 JP H0146502B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- reaction
- formula
- acid
- tetrahydro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明は式（）で示されるグアニジノテトラ
リン誘導体 およびその酸付加塩に関する。 （式中、 グアニジノ基は５位または７位に結合する。） 本発明物質（）は新規な化合物であり、蛋白
分解酵素（トリプシン、トロンビン、C1エステ
ラーゼ、カリクレイン、プラスミン等）に対し酵
素阻害活性を有するので、これらの酵素に起因す
る疾病の治療に有用である。 本発明物質（）は、 式（） （式中、ニトロ基は５位または７位に結合す
る） で示されるニトロテトラリンカルボン酸又は、そ
の反応性誘導体と式（）で示される化合物 との反応により式（） （式中、ニトロ基は５位または７位に結合す
る） で示されるニトロテトラリン誘導体を製造し、次
いでこの化合物を還元し、所望により酸付加塩に
変換することにより式（）で示されるアミノテ
トラリン誘導体を製造し （式中、アミノ基は５位または７位に結合す
る） さらに、これをシアナミドと反応させ、所望に
より、酸付加塩に変換することにより製造するこ
とができる。 本発明で使用する原料物質（）は既に知られ
た化合物で１―テトラリンカルボン酸のニトロ化
等により合成することができる。 本発明を実施するにあたつては上記原料物質
（）と化合物（）との通常の脱水縮合反応に
よつて化合物（）を得ることが出来る。すなわ
ちDCC（ジシクロヘキシルカーボジイミド）法、
DPPA（ジフエニルフオスフオリルアジド）法、
混合酸無水物法、酸クロライド法等通常のよく知
られた脱水反応によつて化合物（）を得ること
ができる。しかし、これらの反応において操作の
難易、経済性、生成物の純度等の見地から酸クロ
ライド法が好ましい方法である。酸クロライド法
はハロゲン化水素を副生する反応であり、脱ハロ
ゲン化水素剤、例えば、トリエチルアミン、トリ
ブチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリ
ウム、重炭酸ソーダ等の無機塩基の存在下に行う
のが有利である。使用し得る溶媒としてはベンゼ
ン、酢酸エチル、エーテル、テトラヒドロフラ
ン、ピリジン等があるが、酢酸エチルが生成物の
純度の点で好ましい。反応は広い温度範囲にわた
り比較的容易に進行する。常温でまたは少し冷却
して行つてもよく、一般に、０ないし30℃の温度
で、30分ないし１時間で反応は終了するが一夜反
応させても差支えない。 化合物（）より化合物（）を製造する場
合、化合物（）を有機溶媒に溶解又はけんだく
しパジウム炭素、ラネーニツケル、酸化白金等の
触媒の存在下水素ガスを通じることにより、また
は化合物（）および亜鉛、鉄等の金属末を酢
酸、塩酸等の酸に加えることにより容易に合成で
きる。上記接触還元に使用し得る溶媒としてはエ
タノール、メタノール、ジメチルホルムアミド、
テトラヒドロフラン、エーテル、酢酸エチル等が
あるが、エタノール、メタノール、酢酸エチル等
が好ましい。反応は広い温度範囲にわたり比較的
容易に進行する。常温でまたは少し冷却して行つ
てもよく、一般に、反応は20ないし40℃の温度で
１時間ないし２時間で終了する。反応液より化合
物（）を取り出す場合は通常の処理方法、すな
わち、反応液より触媒を濾去し母液を減圧下濃縮
することにより化合物（）を得ることができ
る。 化合物（）より本発明化合物（）を製造す
る場合、化合物（）を有機溶媒に溶解又はけん
だくするか、あるいは溶媒なしで、シアナミドと
反応させることによつて化合物（）を得ること
ができる。使用し得る溶媒としてはエタノール、
メタノール、ジメチルホルムアミド、テトラヒド
ロフラン、エーテル等があるが、エタノール、メ
タノールが好ましい。反応は常温ないし溶媒の沸
点まで加温することによつて容易に進行する。反
応液より化合物（）を取り出す場合この溶液か
ら溶媒を留去することにより目的化合物を得るこ
とができる。得られた化合物は必要に応じて、再
結晶、カラムクロマトグラフイーなどにより純品
として得ることが出来る。また、所望によりその
酸付加塩を得ることができる。 次に本発明の化合物の製造例をあげる。 実施例 １ ５，６，７，８―テトラヒドロ―１―ナフチル
７―グアニジノ―１，２，３，４―テトラヒド
ロナフタレン―１―カルボキシレートの合成
（化合物番号４） ７―ニトロ―１，２，３，４―テトラヒドロ―
１―ナフトエ酸３ｇを、酢酸エチルエステル150
mlに溶解し、室温下、五塩化リン6.0ｇを加え、
一昼夜撹拌する。不溶物を濾去後、酢酸エチルエ
ステルを減圧下留去し、７―ニトロ１，２，３，
４―テトラヒドロ―１―ナフトエ酸クロライドを
得る。これを新らたに、酢酸エチルエステル200
mlに溶解し、冷時５，６，７，８―テトラヒドロ
―１―ナフトール２ｇ及びトリエチルアミン３ｇ
を加え一晩撹拌する。反応液を10％HC1、冷５
％NaOH及び飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去
し５，６，７，８―テトラヒドロ―１―ナフチル
―７―ニトロ―１，２，３，４―テトラヒドロナ
フタレン―１―カルボキシレートを得る。 収量3.4ｇ、m.p.105〜106℃ IR（cm-1）Ｃ＝Ｏ：1742 ここで得られた５，６，７，８―テトラヒドロ
―１―ナフチル―７―ニトロ―１，２，３，４―
テトラヒドロナフタレン―１―カルボキシレート
3.4ｇを酢酸150mlに溶解し、亜鉛末10ｇを室温で
ゆつくり加える。１時間後、不溶物を濾去し、残
留物を５％NaHCO3、酢酸エチルエステル混液
でよく振り、酢酸エチルエステル層を採り、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去
し、５，６，７，８―テトラヒドロ―１―ナフチ
ル―７―アミノ―１，２，３，４―テトラヒドロ
ナフタレン―１―カルボキシレートを得る。これ
をエチルエーテルに溶解し、塩酸ガスを通じ、塩
酸塩を得る。 収量 3.3ｇ IR（cm-1）Ｃ＝Ｏ：1740 ここで得られた５，６，７，８―テトラヒドロ
―１―ナフチル―７―アミノ―１，２，３，４―
テトラヒドロナフタレン―１―カルボキシレート
塩酸塩2.5ｇにエチルアルコール20mlを加え、シ
アナミド0.6ｇを加え50℃で二昼夜加温する。減
圧下、エチルアルコールを留去し、残留物をシリ
カゲルクロマトグラフイに、付して５，６，７，
８―テトラヒドロ―１―ナフチル７―グアニジノ
―１，２，３，４―テトラヒドロナフタレン―１
―カルボキシレート塩酸塩を得た。 収量 650mg（油状物） IR（cm-1）Ｃ＝Ｏ：1740 実施例１の方法に従つて合成したグアニジノテ
トラリン誘導体の物理恒数を表１に、酵素阻害活
性を表２に示す。表２の表中の数字は各酵素が基
質を加水分解する能力を50％抑制する化合物濃度
（ID50）をモル濃度で示している。 なお、基質として下記の物質を使用した。 トリプシン、プラスミン、カリクレイン、スロ
ンビン：トシルアルギニンメチルエステル C1エステラーゼ：アセチルチロシンエチルエ
ステル。
リン誘導体 およびその酸付加塩に関する。 （式中、 グアニジノ基は５位または７位に結合する。） 本発明物質（）は新規な化合物であり、蛋白
分解酵素（トリプシン、トロンビン、C1エステ
ラーゼ、カリクレイン、プラスミン等）に対し酵
素阻害活性を有するので、これらの酵素に起因す
る疾病の治療に有用である。 本発明物質（）は、 式（） （式中、ニトロ基は５位または７位に結合す
る） で示されるニトロテトラリンカルボン酸又は、そ
の反応性誘導体と式（）で示される化合物 との反応により式（） （式中、ニトロ基は５位または７位に結合す
る） で示されるニトロテトラリン誘導体を製造し、次
いでこの化合物を還元し、所望により酸付加塩に
変換することにより式（）で示されるアミノテ
トラリン誘導体を製造し （式中、アミノ基は５位または７位に結合す
る） さらに、これをシアナミドと反応させ、所望に
より、酸付加塩に変換することにより製造するこ
とができる。 本発明で使用する原料物質（）は既に知られ
た化合物で１―テトラリンカルボン酸のニトロ化
等により合成することができる。 本発明を実施するにあたつては上記原料物質
（）と化合物（）との通常の脱水縮合反応に
よつて化合物（）を得ることが出来る。すなわ
ちDCC（ジシクロヘキシルカーボジイミド）法、
DPPA（ジフエニルフオスフオリルアジド）法、
混合酸無水物法、酸クロライド法等通常のよく知
られた脱水反応によつて化合物（）を得ること
ができる。しかし、これらの反応において操作の
難易、経済性、生成物の純度等の見地から酸クロ
ライド法が好ましい方法である。酸クロライド法
はハロゲン化水素を副生する反応であり、脱ハロ
ゲン化水素剤、例えば、トリエチルアミン、トリ
ブチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリ
ウム、重炭酸ソーダ等の無機塩基の存在下に行う
のが有利である。使用し得る溶媒としてはベンゼ
ン、酢酸エチル、エーテル、テトラヒドロフラ
ン、ピリジン等があるが、酢酸エチルが生成物の
純度の点で好ましい。反応は広い温度範囲にわた
り比較的容易に進行する。常温でまたは少し冷却
して行つてもよく、一般に、０ないし30℃の温度
で、30分ないし１時間で反応は終了するが一夜反
応させても差支えない。 化合物（）より化合物（）を製造する場
合、化合物（）を有機溶媒に溶解又はけんだく
しパジウム炭素、ラネーニツケル、酸化白金等の
触媒の存在下水素ガスを通じることにより、また
は化合物（）および亜鉛、鉄等の金属末を酢
酸、塩酸等の酸に加えることにより容易に合成で
きる。上記接触還元に使用し得る溶媒としてはエ
タノール、メタノール、ジメチルホルムアミド、
テトラヒドロフラン、エーテル、酢酸エチル等が
あるが、エタノール、メタノール、酢酸エチル等
が好ましい。反応は広い温度範囲にわたり比較的
容易に進行する。常温でまたは少し冷却して行つ
てもよく、一般に、反応は20ないし40℃の温度で
１時間ないし２時間で終了する。反応液より化合
物（）を取り出す場合は通常の処理方法、すな
わち、反応液より触媒を濾去し母液を減圧下濃縮
することにより化合物（）を得ることができ
る。 化合物（）より本発明化合物（）を製造す
る場合、化合物（）を有機溶媒に溶解又はけん
だくするか、あるいは溶媒なしで、シアナミドと
反応させることによつて化合物（）を得ること
ができる。使用し得る溶媒としてはエタノール、
メタノール、ジメチルホルムアミド、テトラヒド
ロフラン、エーテル等があるが、エタノール、メ
タノールが好ましい。反応は常温ないし溶媒の沸
点まで加温することによつて容易に進行する。反
応液より化合物（）を取り出す場合この溶液か
ら溶媒を留去することにより目的化合物を得るこ
とができる。得られた化合物は必要に応じて、再
結晶、カラムクロマトグラフイーなどにより純品
として得ることが出来る。また、所望によりその
酸付加塩を得ることができる。 次に本発明の化合物の製造例をあげる。 実施例 １ ５，６，７，８―テトラヒドロ―１―ナフチル
７―グアニジノ―１，２，３，４―テトラヒド
ロナフタレン―１―カルボキシレートの合成
（化合物番号４） ７―ニトロ―１，２，３，４―テトラヒドロ―
１―ナフトエ酸３ｇを、酢酸エチルエステル150
mlに溶解し、室温下、五塩化リン6.0ｇを加え、
一昼夜撹拌する。不溶物を濾去後、酢酸エチルエ
ステルを減圧下留去し、７―ニトロ１，２，３，
４―テトラヒドロ―１―ナフトエ酸クロライドを
得る。これを新らたに、酢酸エチルエステル200
mlに溶解し、冷時５，６，７，８―テトラヒドロ
―１―ナフトール２ｇ及びトリエチルアミン３ｇ
を加え一晩撹拌する。反応液を10％HC1、冷５
％NaOH及び飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去
し５，６，７，８―テトラヒドロ―１―ナフチル
―７―ニトロ―１，２，３，４―テトラヒドロナ
フタレン―１―カルボキシレートを得る。 収量3.4ｇ、m.p.105〜106℃ IR（cm-1）Ｃ＝Ｏ：1742 ここで得られた５，６，７，８―テトラヒドロ
―１―ナフチル―７―ニトロ―１，２，３，４―
テトラヒドロナフタレン―１―カルボキシレート
3.4ｇを酢酸150mlに溶解し、亜鉛末10ｇを室温で
ゆつくり加える。１時間後、不溶物を濾去し、残
留物を５％NaHCO3、酢酸エチルエステル混液
でよく振り、酢酸エチルエステル層を採り、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去
し、５，６，７，８―テトラヒドロ―１―ナフチ
ル―７―アミノ―１，２，３，４―テトラヒドロ
ナフタレン―１―カルボキシレートを得る。これ
をエチルエーテルに溶解し、塩酸ガスを通じ、塩
酸塩を得る。 収量 3.3ｇ IR（cm-1）Ｃ＝Ｏ：1740 ここで得られた５，６，７，８―テトラヒドロ
―１―ナフチル―７―アミノ―１，２，３，４―
テトラヒドロナフタレン―１―カルボキシレート
塩酸塩2.5ｇにエチルアルコール20mlを加え、シ
アナミド0.6ｇを加え50℃で二昼夜加温する。減
圧下、エチルアルコールを留去し、残留物をシリ
カゲルクロマトグラフイに、付して５，６，７，
８―テトラヒドロ―１―ナフチル７―グアニジノ
―１，２，３，４―テトラヒドロナフタレン―１
―カルボキシレート塩酸塩を得た。 収量 650mg（油状物） IR（cm-1）Ｃ＝Ｏ：1740 実施例１の方法に従つて合成したグアニジノテ
トラリン誘導体の物理恒数を表１に、酵素阻害活
性を表２に示す。表２の表中の数字は各酵素が基
質を加水分解する能力を50％抑制する化合物濃度
（ID50）をモル濃度で示している。 なお、基質として下記の物質を使用した。 トリプシン、プラスミン、カリクレイン、スロ
ンビン：トシルアルギニンメチルエステル C1エステラーゼ：アセチルチロシンエチルエ
ステル。
【表】
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（） （式中 グアニジノ基は５位または７位に結合する） で示されるグアニジノテトラリン誘導体およびそ
の酸付加塩。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US95373578A | 1978-10-23 | 1978-10-23 | |
| US953735 | 1978-10-23 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP468479A Division JPS5557551A (en) | 1978-10-23 | 1979-01-19 | Tetralin derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63165358A JPS63165358A (ja) | 1988-07-08 |
| JPH0146502B2 true JPH0146502B2 (ja) | 1989-10-09 |
Family
ID=25494458
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP468479A Granted JPS5557551A (en) | 1978-10-23 | 1979-01-19 | Tetralin derivative |
| JP468379A Granted JPS5557546A (en) | 1978-10-23 | 1979-01-19 | Derivative of tetralin |
| JP31366987A Granted JPS63165358A (ja) | 1978-10-23 | 1987-12-11 | グアニジノテトラリン誘導体 |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP468479A Granted JPS5557551A (en) | 1978-10-23 | 1979-01-19 | Tetralin derivative |
| JP468379A Granted JPS5557546A (en) | 1978-10-23 | 1979-01-19 | Derivative of tetralin |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (3) | JPS5557551A (ja) |
-
1979
- 1979-01-19 JP JP468479A patent/JPS5557551A/ja active Granted
- 1979-01-19 JP JP468379A patent/JPS5557546A/ja active Granted
-
1987
- 1987-12-11 JP JP31366987A patent/JPS63165358A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6326103B2 (ja) | 1988-05-27 |
| JPS63165358A (ja) | 1988-07-08 |
| JPS5557546A (en) | 1980-04-28 |
| JPS5557551A (en) | 1980-04-28 |
| JPS6331462B2 (ja) | 1988-06-23 |
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