JPH0146512B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は抗菌活性を有する新規にして有用なキ
ノリン誘導体に関するものである。 ある種の７−ピペラジニル−４−オキソ−１，
４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸が抗菌活
性を示すことが知られている。例えば、米国特許
第4017622号には、１−位の置換分がアルキル、
ベンジルまたはアセチルであるある種の７−ピペ
ラジニル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリ
ン−３−カルボン酸誘導体が開示されている。米
国特許第4292317号には、１−位の置換分がメチ
ル、エチル、ビニルまたはアルキルであるある種
の７−ピペラジニル−６−ハロ−４−オキソ−
１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸誘導
体が開示されている。米国特許第4284629号には、
１−位の置換分がシクロアルキルであつてもよい
種々の４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−
３−カルボン酸が開示されているが、７−ピペラ
ジニル置換分を含有する相当する誘導体は開示さ
れていない。英国特許第1147336号には、１−位
の置換分が（置換）フエニル基である、ある種の
４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カ
ルボン酸が開示されている。前記特許の化合物は
ある点では有用ではあり得るが、改善された性質
を有するかあるいは他に細菌感染の処置に有用で
ある新規なキノリン誘導体についての研究が続け
られている。 本発明は、１−位に置換もしくは非置換フエニ
ル基を有する新規な７−置換６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カル
ボン酸または製薬上許容し得るその塩に関する。 本発明の化合物は次の式（）で表わすことが
できる。 ［但し、R₁は、水素又はカルボキシ保護基で
あり； Ｒはフエニル基であつて、そのフエニル基は、
ハロゲン、C_1-6のアルキル及び式−Ｏ−R₃（ここ
でR₃は水素又はC_1-6のアルキルである）を有す
る基から成る群からそれぞれ独立に選択される１
〜３個の基（R₂）により置換されることがあ
り； そして、Ｚは式−NR₄R₅｛ここでR₄及びR₅は、
それぞれが独立に水素又はC_1-6のアルキルである
か、又はそれらが結合している窒素原子と合体し
て、さらに酸素原子、硫黄原子或いは窒素原子を
介し又は介することなく、５又は６員の脂肪族複
素環を形成し、その脂肪族複素環は、C_1-6のアル
キル及び式−NR₁₀R₁₁（ここでR₁₀及びR₁₁は、そ
れぞれ独立に水素、C_1-6のアルキル又はC_1-6のア
ルカノイルである）を有するアミノ基から成る群
からそれぞれ独立に選択される１以上の基で置換
されていることがある｝を有する基である］ を有する化合物、及び製薬上許容し得るその塩。 本文で使用される「ハロゲン」なる用語はクロ
ロ、ブロモ、フルオロおよびヨード基を称し、一
方「C₁−C₄アルキル」なる用語はメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチルを包含する
低級アルキル基を称する。 前述の如く、R₂は直鎖または有枝鎖C₁−C₄ア
ルキルであり得る。 R₂はまた式−Ｏ−R₃の基であつてもよい。こ
のタイプの代表的な基にはヒドロキシ基、低級ア
ルコキシ基例えばメトキシ、エトキシ、プロポキ
シが包含される。 本文で使用される「カルボキシ−保護基」なる
用語はカルボン酸エステル基の残基を称し、包含
している。このようなカルボキシ−保護基は当業
者に周知であり、米国特許第3840556号および同
第3719667号に記載の如く、ペニシリンおよびセ
フアロスポリン分野でカルボキシル基の保護に広
く使用されている。これらの特許の記載を参考と
して本文に挿入する。一般に、このようなカルボ
キシ−保護基は比較的容易に開裂して相当する遊
離カルボキシ基を生成する。 本発明の好適な実施態様によれば、Ｚで表わさ
れる脂肪族複素環は、Ｓ、ＯおよびＮからなる群
から選択される１個または２個のヘテロ原子を含
有し、環の残りの原子が炭素原子である脂肪族複
素環ならびにその置換誘導体である。本発明の実
施態様によれば、脂肪族複素環は式 〔式中R₈はジメチレンおよび式−CH₂−R₉−
CH₂−（ここでR₉は−Ｓ−，−Ｏ−，−Ｎ−および
−CH₂−からなる群から選択される）の基からな
る群から選択される〕を有する。これらの複素環
の置換誘導体もまた包含され、そして該置換分は
C₁−C₄アルキル基または式 （ここでR₁₀およびR₁₁は独立して水素、C₁−
C₄アルキルおよび１−４個の炭素原子を含有す
るアルカノイルからなる群から選択される）を有
するアミノ基の１種またはそれ以上である。 このような複素環基の具体例にはピペラジニル
基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、モルホリ
ノ基およびチオモルホリノ基があげられる。 本発明の好ましい化合物は式 （式中Ｒはフエニルまたは置換フエニルであ
り、フエニル基の置換分がアルキル、ハロゲンま
たはヒドロキシの１個またはそれ以上であり、
R₁は上述のとおりであり、好ましくは水素であ
り、そしてＺは上述のとおりのピペラジニル、置
換ピペラジニルまたは置換ピロリジニルである）
を有する化合物である。 このような好ましい化合物の代表的なものに
は、１−フエニル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−キ
ノリン−３−カルボン酸、１−フエニル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
（１−（４−メチル）ピペラジニル）−キノリン−
３−カルボン酸、１−ｐ−フルオロフエニル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７
−（１−ピペラジニル）−キノリン−３−カルボン
酸、１−ｐ−フルオロフエニル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−（４−
メチル）−ピペラジニル）−キノリン−３−カルボ
ン酸、１−ｐ−ブロモフエニル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペ
ラジニル）−キノリン−３−カルボン酸、１−ｐ
−ヒドロキシフエニル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）
−キノリン−３−カルボン酸、１−（２，４−ジ
フルオロフエニル）−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−
キノリン−３−カルボン酸、１−ｐ−フルオロフ
エニル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−
キノリン−３−カルボン酸、１−ｐ−フルオロフ
エニル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−７−（３−メチルアミノ−１−ピロリジ
ニル）−キノリン−３−カルボン酸、１−ｐ−フ
ルオロフエニル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−７−（３−ジメチルアミノ−１
−ピロリジニル）−キノリン−３−カルボン酸、
および１−（２，４−ジフルオロフエニル）−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
（３−ジメチルアミノ−１−ピロリジニル）−キノ
リン−３−カルボン酸が包含される。 本文で使用される「製薬上許容し得る塩」なる
用語は式（）の化合物の無毒性酸付加塩、アル
カリ金属塩またはアルカリ土類金属塩を意味す
る。これらの塩は式（）の化合物の最終単離お
よび精製の過程で系中にまたは別個に塩基または
酸機能体を適当な有機または無機酸または塩基と
それぞれ反応することにより製造することができ
る。代表的な酸付加塩には、塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、重硫酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、吉草
酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリ
ン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、
乳酸塩、りん酸塩、トルエンスルホン酸塩、クエ
ン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸
塩、シユウ酸塩、ナプシレート（napsylate）、グ
ルコヘプトネート、ラクトビオネート、ラウリル
サルフエート塩等が包含される。代表的なアルカ
リ金属またはアルカリ土類金属塩にはナトリウ
ム、カルシウム、カリウムおよびマグネシウム塩
等が包含される。 本発明の好ましい化合物は広いスペクトルのグ
ラム陽性およびグラム陰性細菌に対して抗菌活性
を有することがわかつた。従つて、本発明の化合
物は人および動物双方の感受性細菌感染の抗生物
質処置に有用である。更に、化合物は細菌発育の
表面阻止のため例えばカウンター表面での洗滌液
に使用することができる。その発育が本発明の化
合物により阻止し得る感受性微生物には一般にグ
ラム陽性およびグラム陰性、好気性および嫌気性
微生物が包含され、例えばスタフイロコツカス
（Staphylococcus）、ラクトバチルス
（Lactobacillus）、ストレプトコツカス
（Streptococcus）、サルチナ（Sarcina）、エツシ
エリヒア（Eocherichia）、エンテロバクター
（Enterobacter）、クレブシエラ（Klebsiella）、
シユードモナス（Pseudomonas）、アシネトバク
ター（Acinetobacter）、プロテウス（Proteus）、
シトロバクター（Citrobacter）、ニセリア
（Nisseria）、バクルス（Baccullus）、バクテロイ
デス（Bacteroides）、ペプトコツカス
（Peptococcus）、クロストリジウム
（Clostridium）、サルモネラ（Salmonella）、シ
ゲラ（Shigella）、セラチア（Serratia）、ヘモフ
イルス（Haemophilus）、ブルセラ（Brucella）
およびその他の微生物があげられる。高度に有効
な抗菌活性を示すことに加えて、本発明の化合物
は、先行技術のキノリン−３−カルボン酸化合物
と比べて、増大かつ改善された溶解度特性を示
す。 式（）の化合物はまた非経口注射、固形もし
くは液体形態での経口投与、経腸投与等のため製
薬上許容し得る担体と共に組成物に処方すること
ができる。 非経口注射のための本発明の化合物による組成
物は製薬上許容し得る無菌水もしくは非水溶液、
懸濁液もしくは乳濁液からなることができる。適
当な非水担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例
には、プロピレングリコール、ポリエチレングリ
コール、植物油例えばオリーブ油および注射可能
な有機エステル例えばオレイン酸エチルが包含さ
れる。このような組成物は補助剤例えば防腐剤、
湿潤剤、乳化剤および分散剤をも含有することが
できる。これら組成物は例えば細菌保持フイルタ
ーによる過により、または使用直前に滅菌水あ
るいは若干の他の滅菌注射可能な媒質に溶解し得
る無菌固形組成物の形態で滅菌剤を混入すること
により滅菌することができる。 経口投与のための固形投与量形態にはカプセル
剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が包含され
る。この固形投与量形態で、活性化合物を少くと
も１種の不活性希釈剤例えばスクロース、乳糖ま
たでんぷんと混和する。この投与量形態はまた通
常の実施化において不活性希釈剤以外の追加の物
質例えば滑沢剤例えばステアリン酸マグネシウム
を包含することができる。カプセル剤、錠剤およ
び丸剤の場合、投与量形態は緩衝剤をも包含し得
る。錠剤および丸剤は更に腸溶性被膜を伴つて調
製することができる。 経口投与のための液体投与量形態には、当業者
間で普通に使用される不活性希釈剤例えば水を含
む製薬上許容し得る乳剤、溶液、懸濁剤、シロツ
プ剤およびエリキシール剤が包含される。かかる
不活性希釈剤に加えて、組成物は補助剤例えば湿
潤剤、乳化、懸濁剤ならびに甘味、調味および香
味剤をも包含することができる。 経腸投与のための組成物は好ましくは活性物質
に加えて賦形剤例えばカカオ脂もしくは坐剤ワツ
クスを含有していてよい坐剤である。 本発明の化合物を含む組成物中の活性成分の実
際の投与量は所望の投与方法に従つて抗菌活性を
達成するのに有効な活性成分量を得るように変化
させることができる。従つて、選択された投与量
は投与される活性化合物の性状、投与経路、所望
の処置期間およびその他の要因によつて左右され
る。一般に、約0.1−750、更に好ましくは約0.25
−500、最も好ましくは約0.5−300mgの活性成
分／体重Kgの式（）の化合物の一日投与量が、
感受性菌によつて生じる感染症にかかつている哺
乳動物に経口投与する場合有効である。所望によ
り、一日投与量例えば２−４回／日に分割するこ
ともできる。 式（）の化合物は次の反応式に従つて製造す
ることができる。 前述の反応式によると、２，４−ジクロロ−５
−フルオロ−アセトフエノン(1)を強塩基の存在下
にジアルコキシカーボネート(2)と反応させて相当
するβ−ケトエステル(3)を得る。ジアルコキシカ
ーボネート(2)において、R₆は例えば１−10個の
炭素原子のアルキル基であり得るが、好ましくは
低級アルキル例えばエチルである。適当な塩基に
は金属水素化物例えば水素化ナトリウム、水素化
カリウム等ならびにアルコール中の金属アルコキ
サイド例えばエタノール中のナトリウムエトキサ
イドが包含される。この目的のために現に好まし
い塩基は水素化ナトリウムである。β−ケトエス
テル(3)の生成はアセトフエノン(1)をジアルコキシ
カーボネート(2)と上昇した温度例えば約20℃−約
120℃、好ましくは約30℃−約90℃で反応が完了
するまで反応させることにより容易に行われる。
次に、β−ケトエステルを常法で反応混合物から
分離することができる。 次に、β−ケトエステル(3)を酸無水物好ましく
は無水酢酸の存在下にトリアルキルオルトホルメ
ート(4)で処理し、次いで置換もしくは非置換アニ
リン(5)と反応させてエナミノケトエステル(6)を得
る。トリアルキルオルトホルメート(4)において、
R₇は例えば１−10個の炭素原子のアルキル基で
あつてよく、好ましくは低級アルキル例えばエチ
ルである。トリアルキルオルトホルメートとの反
応は好ましくは上昇した温度例えば約50℃−約
150℃、好ましくは約100℃−約140℃で実施して
未単離の中間体として（反応式で括弧内に示す）
油状液体を得る。後者を置換もしくは非置換アニ
リン(5)と反応させるのは、好ましくは、適切な非
プロトン性もしくはプロトン性溶媒好ましくはメ
チレンクロライドまたはテトラヒドロフラン中で
実施し、そして所望により室温または適当な上昇
した温度で実施し得る。 次に、エナミノケトエステル(6)を例えば上に定
義した強塩基好ましくは水素化ナトリウムで処理
することによつて閉環して１−アリール−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボ
ン酸エステル(7)を得る。閉環は非プロトン性溶媒
例えばジメトキシエタン、ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフランまたはクロロベンゼンの
存在下で実施され、そして好ましくは約20℃−約
145℃の温度、更に好ましくは使用した溶媒の還
流温度で実施される。 エステル(7)を例えば水酸化ナトリウムでの処理
により加水分解して遊離の酸となし、次いで当該
技術で周知の技術により上記の如く７−クロロ基
を置換または非置換ピペラジンまたは複素環式ア
ミン(8)で置換して所望の１−アリール−６−フル
オロ−７−置換アミノ−１，４−ジヒドロキシ−
４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸(9)を得
る。 １−アリール−６−フルオロ−７−置換アミノ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３
−カルボン酸(9)を次に、所望により、通常のエス
テル化操作例えば遊離酸(9)を酸触媒の存在下に適
切なアルコールで処理することにより、遊離酸(9)
を相当する酸クロライドに変換し、次いでクロロ
基を適切なアルコールで置換することにより、ま
たは酸(9)のナトリウム塩を適当な反応性ハライド
例えばジメトキシエタン中クロロメチルピバレー
トで処理することにより相当するエステル(10)に変
換して例えばピバロイルオキシメチルエステル(1)
〔R₁が−CH₂OCO−Ｃ（CH₃）₃〕を得ることがで
きる。 前述したことは次の実施例から更によく理解す
ることができる。これらの例は説明のためにのみ
提示するものであつて、本発明の範囲を限定する
ことを企図しているものではない。次の実施例で
使用される化合物の記載、例えば(1)、(2)、(3)等ま
た置換分の記載例えばＲ，R₁，R₂等は上述の反
応式中の対応する化合物および置換分を指示して
いるものである。 実施例 １ １−フエニル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）キ
ノリン−３−カルボン酸 ａ 炭酸ジエチル300ml中の２，４−ジクロロ−
５−フルオロアセトフエノン20.5ｇの冷溶液に
60％油中水素化ナトリウム懸濁液8.2ｇをゆつ
くり加える。混合物を１−1/2時間80℃に加熱
し、次に酢酸25mlを含む氷冷水溶液700mlに注
加する。混合物をエーテル400mlずつで３回抽
出する。有機相をMgSO₄で乾燥し、蒸発しそ
して得られた液体を0.7mmHg圧で100℃で蒸留
するとR₆＝C₂H₅である(3)が22.2ｇ得られる。 ｂ オルトギ酸トリエチル14mlおよび無水酢酸35
ml中のβ−ケトエステル(3)（R₆＝C₂H₅）15.18
ｇの溶液を１−1/2時間反応中に形成する酢酸
エチルを除去しながら135℃に加熱する。溶液
を減圧下で蒸発させると流動性油となる。次
に、この油をメチレンクロライド150mlに溶解
し、溶液にアニリン7.5mlを加える。１時間後、
溶液を蒸発乾涸させ、そしてヘキサン200mlお
よびエーテル５mlから結晶化させるとR₆＝
C₂H₅およびＲ＝フエニルである(6)が89％の収
率で得られる。融点96−97℃ ｃ ジメトキシメタン（DME）140ml中の上記生
成物(6)、R₆＝C₂H₅、Ｒ＝フエニル、13.9ｇの
冷溶液に60％油中水素化ナトリウム懸濁液1.49
ｇをゆつくりと加える。混合物を４−1/2時間
還流させ、冷却しそして水で1.5量に希釈す
る。次に、混合物を過し、そして固体を１：
１ヘキサン／エーテル溶液で洗うとR₆＝C₂H₅
およびＲ＝フエニルである(7)が10.4ｇ収率81％
で得られる。 ｄ THF30ml中の(7)（R₆＝C₂H₅，Ｒ＝フエニ
ル）5.4ｇの懸濁液に水酸化ナトリウム溶液
（H₂O20ml中の0.73ｇ）を加える。混合物を１
時間80℃に加熱すると透明な溶液となり、この
ものを減圧で蒸発乾涸させる。固体をH₂Oの
200mlに溶解し、酢酸２mlを加える。得られた
沈殿を過し、そして冷水で洗い、ジメチルホ
ルムアミドから結晶化させると７−クロロ−１
−フエニル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸(7)
（R₆＝水素、Ｒ＝フエニル）4.6ｇが得られる。
融点271−273℃ ｅ 115℃で１−メチル−２−ピロリジノン15ml
中の７−クロロ−１−フエニル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−
３−カルボン酸1.25ｇの溶液にピペラジン２ml
を加える。100℃で20時間かくはんした後、溶
媒を減圧で除去して乾涸させる。エタノールを
残渣に加え、そして得られた混合物を過し、
エーテルで洗い、次にごく小量の冷水で洗う。
得られた乾燥固体をH₂Oの30mlに懸濁し、そ
して1NHClの2.35mlを加え、加温して溶解す
る。減圧で溶媒を除去すると１−フエニル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
７−（１−ピペラジニル）キノリン−３−カル
ボン酸(9)（Ｒ＝フエニル、

【式】）の塩酸塩835mgが得られ る。融点＞275℃。C₂₀H₁₈FN₃O₃・HCl・1/4
H₂Oについての分析 計算値：Ｃ 58.82，Ｈ 4.79，Ｎ 10.29 実測値：Ｃ 58.82，Ｈ 4.70，Ｎ 10.48。 塩酸塩に水酸化ナトリウム水溶液１モル当量
を加え、そして得られた沈殿を過すると１−
フエニル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）キノリ
ン−３−カルボン酸が得られる。 ｆ あるいはまた、標記化合物は次の如くして製
造される。化合物(7)（R₆＝Ｈ、Ｒ＝フエニ
ル；１(d)の生成物）5.87ｇの１−メチル−２−
ピロリジノン40ml中の懸濁液に窒素雰囲気下
120℃でＮ−カルボエトキシ−ｐ−ピペラジン
9.5mlを加える。20時間後、溶媒を減圧で除去
し、残渣をエタノール150mlに懸濁し、1/2時間
還流させた。反応混合物を冷却し、そして過
した。得られた固体を冷エタノールおよび水で
洗うと化合物(9)（Ｒ＝フエニル、

【式】）6.15ｇが収率 87％で得られた。エタノール25ml中の上記化合
物(9)（Ｒ＝フエニル、

【式】）5.5ｇの懸濁液 に10％NaOH溶液50mlを加える。溶液を６時
間80℃に加熱する。溶媒を除去し、そして固体
を水100mlに溶解する。溶液のPHを10％酢酸を
加えてPH７に調節する。沈殿を過し、そして
冷水で洗うと１−フエニル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピ
ペラジニル）キノリン−３−カルボン酸(9)（Ｒ
＝フエニル、

【式】）4.26ｇが得 られる。 実施例 ２ １−フエニル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−７−（１−（４−メチル）−ピ
ペラジニル）キノリン−３−カルボン酸 実施例１(e)でのピペラジンをＮ−メチル−ピペ
ラジンで置き換えて実施例１の操作をくりかえす
と１−フエニル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−７（１−（４−メチル）−ピペラ
ジニル）−キノリン−３−カルボン酸(9)（Ｒ＝フ
エニル、

【式】）およびその塩 酸塩が得られる。 実施例 ３ １−フエニル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−７−（１−（４−エチル）−ピ
ペラジニル）キノリン−３−カルボン酸 実施例１(e)でのピペラジンをＮ−エチルピペラ
ジンで置き換えて実施例１の操作をくりかえすと
１−フエニル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−７（１−（４−エチル）−ピペラジ
ニル）−キノリン−３−カルボン酸(9)（Ｒ＝フエ
ニル、

【式】）およびその塩 酸塩が得られる。 実施例 ４ １−ｐ−フルオロフエニル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−（１−ピペラ
ジニル）キノリン−３−カルボン酸 ａ アニリンをｐ−フルオロアニリンで置き換え
て実施例１(b)に記載の方法でエナミノケトエス
テル(6)（R₆＝−C₂H₅、Ｒ＝ｐ−フルオロフエ
ニル）が収率78％で得られる。融点108℃ ｂ 実施例１(c)および１(d)に従つて、上記化合物
(6)（R₆＝C₂H₅，Ｒ＝ｐ−フルオロフエニル）
から７−クロロ−１−ｐ−フルオロフエニル−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−キノリン−３−カルボン酸(7)（R₆＝Ｈ，Ｒ
＝ｐ−フルオロフエニル）が得られる。 ｃ 実施例１(e)に記載の方法で上記酸(7)（R₆＝
Ｈ，Ｒ＝ｐ−フルオロフエニル）から所望の１
−ｐ−フルオロフエニル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラ
ジニル）キノリン−３−カルボン酸(9)
（

【式】Ｒ＝ｐ−フルオロフエ ニル）およびその塩酸塩が得られる。融点＞
275℃（分解） 実施例 ５ １−ｐ−フルオロフエニル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７（１−（４−
メチル）−ピペラジニル）キノリン−３−カル
ボン酸 ピペラジンをＮ−メチルピペラジンで置き換え
て実施例１(e)に記載の方法で、実施例４(b)での酸
(7)（R₆＝Ｈ、Ｒ＝ｐ−フルオロフエニル）から
所望の１−ｐ−フルオロフエニル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−（４
−メチル）−ピペラジニル）キノリン−３−カル
ボン酸(9)（

【式】Ｒ＝ｐ−フ ルオロフエニル）およびその塩酸塩が得れる。融
点＞275℃（分解） 実施例 ６ １−ｐ−クロロフエニル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−（１−ピペラジニ
ル）キノリン−３−カルボン酸 ａ アニリンをｐ−クロロアニリンで置き換えて
実施例１(b)に記載の方法で、エナミノケトエス
テル(6)（R₆＝C₂H₅，Ｒ＝ｐ−クロロフエニル）
が60％の収率で得られる。 ｂ 実施例１(c)および１(d)に従つて、上記化合物
(6)（R₆＝C₂H₅，Ｒ＝ｐ−クロロフエニル）か
ら７−クロロ−１−ｐ−クロロフエニル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キ
ノリン−３−カルボン酸(7)（R₆＝Ｈ，Ｒ＝ｐ
−クロロフエニル）が得られる。 ｃ 実施例１(e)に記載の方法で上記酸(7)（R₆＝
Ｈ，Ｒ＝ｐ−クロロフエニル）から所望の１−
ｐ−クロロフエニル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−７−（ピペラジニル）
キノリン−３−カルボン酸(9)
（

【式】Ｒ＝ｐ−クロロフエニ ル）およびその塩酸塩が得られる。 実施例 ７ １−ｐ−クロロフエニル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−（４−メ
チル）−ピペラジニル）キノリン−３−カルボ
ン酸 ピペラジンをＮ−メチルピペラジンで置き換え
て実施例１(e)に記載の方法で、実施例６(b)での酸
(7)（R₆＝Ｈ，Ｒ＝ｐ−クロロフエニル）から所
望の１−ｐ−クロロフエニル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−（４−
メチル）−ピペラジニル）キノリン−３−カルボ
ン酸(9)（

【式】Ｒ＝ｐ−クロ ロフエニル）およびその塩酸塩が得れる。融点＞
275℃（分解） 実施例 ８ １−ｐ−メトキシフエニル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピ
ペラジニル）キノリン−３−カルボン酸 ａ アニリンをｐ−メトキシアニリンで置き換え
て実施例１(b)に記載の方法で、エナミノケトエ
ステル(6)（R₆＝C₂H₅，Ｒ＝ｐ−OCH₃−フエ
ニル）が収率77％で得られる（融点105℃）。 ｂ 実施例１(c)および１(d)に従つて、上記化合物
(6)（R₆＝C₂H₅，Ｒ＝ｐ−メトキシフエニル）
から７−クロロ−１−ｐ−メトキシフエニル−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−キノリン−３−カルボン酸(7)（R₆＝Ｈ，Ｒ
＝ｐ−メトキシフエニル）が得られる。 ｃ 実施例１(e)に記載の方法で、上記酸(7)（R₆
＝Ｈ、Ｒ＝ｐ−メトキシフエニル）から所望の
１−ｐ−メトキシフエニル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピ
ペラジニル）−キノリン−３−カルボン酸(9)
（

【式】Ｒ＝ｐ−メトキシフエ ニル）およびその塩酸塩が得られる。 実施例 ９ １−ｐ−メトキシフエニル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−（４
−メチル）−ピペラジニル）キノリン−３−カ
ルボン酸 ピペラジンをＮ−メチルピペラジンで置き換え
て実施例１(e)に記載の方法で、実施例８(b)での酸
(7)（R₆＝Ｈ，Ｒ＝ｐ−メトキシフエニル）から
所望の１−ｐ−メトキシフエニル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−（メ
チル）−ピペラジニル）キノリン−３−カルボン
酸(9)（

【式】Ｒ＝ｐ−メトキ シフエニル）およびその塩酸塩が得れる。融点＞
275℃（分解） 実施例 10 １−ｐ−メチルフエニル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（ピペラジニ
ル）キノリン−３−カルボン酸 ａ アニリンをｐ−メチルアニリンで置き換えて
実施例１(b)に記載の方法で、エナミノケトエス
テル(6)（R₆＝C₂H₅，Ｒ＝ｐ−メチルフエニル）
が収率80％で得られる（融点115.5℃）。 ｂ 実施例１(c)および１(d)に従つて、上記化合物
(6)（R₆＝C₂H₅，Ｒ＝ｐ−メチルフエニル）か
ら７−クロロ−１−ｐ−メチルフエニル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キ
ノリン−３−カルボン酸(7)（R₆＝Ｈ，Ｒ＝ｐ
−メチルフエニル）が得られる。 ｃ 実施例１(e)に記載の方法で、上記酸(7)（R₆
＝Ｈ，Ｒ＝ｐ−メチルフエニル）から所望の１
−ｐ−メチルフエニル−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジ
ニル）−キノリン−３−カルボン酸(9)
（

【式】Ｒ＝ｐ−メチルフエニ ル）およびその塩酸塩が得られる。 実施例 11 １−ｐ−メチルフエニル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−（４−メ
チル）−ピペラジニル）キノリン−３−カルボ
ン酸 ピペラジンをＮ−メチルピペラジンで置き換え
て実施例１(e)に記載の方法で、酸(7)（R₆＝Ｈ，
Ｒ＝ｐ−メチルフエニル）（実施例10(b)）から所
望の１−ｐ−メチルフエニル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−（４−
メチル）−ピペラジニル）キノリン−３−カルボ
ン酸(9)（

【式】Ｒ＝ｐ−メチ ルフエニル）およびその塩酸塩が得れる。 実施例 12 １−ｐ−ヒドロキシフエニル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−（１−ピペラ
ジニル）キノリン−３−カルボン酸 ａ アニリンをｐ−ヒドロキシアニリンで置き換
えて実施例１(b)に記載の方法で、エナミノケト
エステル(6)（R₆＝C₂H₅，Ｒ＝ｐ−ヒドロキシ
フエニル）が84％の収率で得られる。 ｂ 実施例１(c)および１(d)に従つて、上記化合物
(6)（R₆＝C₂H₅，Ｒ＝ｐ−ヒドロキシフエニル）
から良好な収率で７−クロロ−１−ｐ−ヒドロ
キシフエニル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸(7)
（R₆＝Ｈ，Ｒ＝ｐ−ヒドロキシフエニル）が得
られる。 ｃ 実施例１(e)に記載の方法で、上記酸(7)（R₆
＝Ｈ，Ｒ＝ｐ−ヒドロキシフエニル）から所望
の１−ｐ−ヒドロキシフエニル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−
ピペラジニル）−キノリン−３−カルボン酸(9)
（

【式】Ｒ＝ｐ−ヒドロキシフ エニル）およびその塩酸塩が得られる。 実施例 13 １−ｐ−ヒドロキシフエニル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７（１−（４−
メチル）−ピペラジニル）キノリン−３−カル
ボン酸 ピペラジンをＮ−メチルピペラジンで置き換え
て実施例１(e)に記載の方法で、実施例12(b)での酸
(7)（R₆＝Ｈ，Ｒ＝ｐ−ヒドロキシフエニル）か
ら所望の１−ｐ−ヒドロキシフエニル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７（１−
（４−メチル）−ピペラジニル）キノリン−３−カ
ルボン酸(9)（

【式】Ｒ＝ｐ− ヒドロキシフエニル）およびその塩酸塩が得れ
る。融点＞275℃（分解） 実施例 14 １−ｏ−フルオロフエニル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−（１−ピペラ
ジニル）キノリン−３−カルボン酸 ａ アニリンをｏ−フルオロアニリンで置き換え
て実施例１(b)に記載の方法で、エナミノケトエ
ステル(7)（R₆＝C₂H₅，Ｒ＝ｏ−フルオロフエ
ニル）が収率78.8％で得られる（融点90−92
℃）。 ｂ 実施例１(c)および１(d)に従つて、上記化合物
(6)（R₆＝C₂H₅，Ｒ＝ｏ−フルオロフエニル）
から７−クロロ−１−ｏ−フルオロフエニル−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−キノリン−３−カルボン酸(7)（R₆＝Ｈ，Ｒ
＝ｏ−フルオロフエニル）が得られる。 ｃ 実施例１(e)に記載の方法で、上記酸(7)（R₆
＝Ｈ，Ｒ＝ｏ−フルオロフエニル）から所望の
１−ｏ−フルオロフエニル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピ
ペラジニル）−キノリン−３−カルボン酸(9)
（

【式】Ｒ＝ｏ−フルオロフエ ニル）およびその塩酸塩が得られる。 実施例 15 １−ｏ−フルオロフエニル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−（１−（４−メ
チル）−ピペラジニル）キノリン−３−カルボ
ン酸 ピペラジンをＮ−メチルピペラジンで置き換え
て実施例１(e)に記載の方法で、実施例14(b)での酸
(7)（R₆＝Ｈ，Ｒ＝ｏ−フルオロフエニル）から
所望の１−ｏ−フルオロフエニル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７（１−（４−
メチル）−ピペラジニル）キノリン−３−カルボ
ン酸(9)（

【式】Ｒ＝ｏ−フル オロフエニル）およびその塩酸塩が得られる。 実施例 16 １−ｍ−フルオロフエニル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−（１−ピペラ
ジニル）キノリン−３−カルボン酸 ａ アニリンをｍ−フルオロアニリンで置き換え
て実施例１(b)に記載の方法で、エナミノケトエ
ステル(6)（R₆＝C₂H₅，Ｒ＝ｍ−フルオロフエ
ニル）が収率68.5％で得られる（融点103−104
℃）。 ｂ 実施例１(c)および１(d)に従つて、上記化合物
(6)（R₆＝C₂H₅，Ｒ＝ｍ−フルオロフエニル）
から７−クロロ−１−ｍ−フルオロフエニル−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−キノリン−３−カルボン酸(7)（R₆＝Ｈ，Ｒ
＝ｍ−フルオロフエニル）が得られる。 ｃ 実施例１(e)に記載の方法で、上記酸(7)（R₆
＝Ｈ，Ｒ＝ｍ−フルオロフエニル）から所望の
１−ｍ−フルオロフエニル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピ
ペラジニル）−キノリン−３−カルボン酸(9)
（

【式】Ｒ＝ｍ−フルオロフエ ニル）およびその塩酸塩が得られる。 実施例 17 実施例１に類似の方法で、アニリンの代りに
種々の置換アニリンならびに適切なＮ−置換ピペ
ラジンを用いて下記の追加の化合物およびそれら
の塩酸塩が表にまとめた如く製造される。

【表】 ロキシアニリン
ドロキシフエニル
実施例 18 １−ｐ−フルオロフエニル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−チオモル
ホリノ−キノリン−３−カルボン酸 １−メチル−２−ピロリジノン35ml中の７−ク
ロロ−１−ｐ−フルオロフエニル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３
−カルボン酸（実施例４(b)の生成物）3.36ｇの溶
液に115℃でチオモルホリン4.13ｇを加える。115
℃で20時間かくはんした後、溶媒を減圧で除去
し、乾涸する。残渣にメタノールを加え、そして
得られた混合物を過し、そして酢酸エチル次い
で水で洗う。固体を乾燥すると１−ｐ−フルオロ
フエニル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−７−チオモルホリノ−キノリン−３−
カルボン酸(9)

【式】Ｒ＝ｐ−フルオ ロフエニル）2.51ｇが収率62％で得られる。融点
＞275℃。C₂₀H₁₆F₂N₂SO₃・1/4H₂Oについての
分析 計算値：Ｃ 59.03，Ｈ 4.21，Ｎ 6.80 実測値：Ｃ 59.36，Ｈ 3.89，Ｎ 6.85。 実施例 19 １−フエニル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−７−チオモルホリノ−キノリ
ン−３−カルボン酸 ７−クロロ−１−ｐ−フルオロフエニル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノ
リン−３−カルボン酸を７−クロロ−１−フエニ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−キノリン−３−カルボン酸で置き換えて実施
例18の操作をくりかえすと１−フエニル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−チ
オモルホリノ−キノリン−３−カルボン酸(9)
（

【式】Ｒ＝フエニル）が得られる。 実施例 20 １−ｐ−メトキシフエニル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−チオモル
ホリノ−キノリン−３−カルボン酸 ７−クロロ−１−ｐ−フルオロフエニル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノ
リン−３−カルボン酸を７−クロロ−１−ｐ−メ
トキシフエニル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸で置
き換えて実施例18に記載の方法で、１−ｐ−メト
キシフエニル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−７−チオモルホリノ−キノリン−
３−カルボン酸(9)（

【式】Ｒ＝ｐ− メトキシフエニル）が得られる。 実施例 21 １−ｐ−ヒドロキシフエニル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−チオモル
ホリノ−キノリン−３−カルボン酸 ７−クロロ−１−ｐ−フルオロフエニル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノ
リン−３−カルボン酸を７−クロロ−１−ｐ−ヒ
ドロキシフエニル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸で
置き換えて実施例18の操作をくりかえすと１−ｐ
−ヒドロキシフエニル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−７−チオモルホリノ−キ
ノリン−３−カルボン酸(9)（

【式】 Ｒ＝ｐ−ヒドロキシフエニル）が得られる。 実施例 22 １−フエニル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−７−モルホリノ−キノリン−
３−カルボン酸 １−メチル−２−ピロリジノン30ml中の７−ク
ロロ−１−フエニル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸
2.5ｇの溶液に115℃でモルホリン４mlを加える。
115℃で20時間かくはんした後、溶媒を減圧で除
去、乾涸する。残渣にエタノールを加え、得られ
た混合物を過し、エタノール次いで水で洗う。
固体を乾燥すると１−フエニル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−モルホリノ
−キノリン−３−カルボン酸(9)

【式】Ｒ＝フエニル）1.98ｇが得ら れる。融点＞250℃。IR（KBr）cm^-1：CO1730，
1630。 NMR［DMSO−d⁶］δ値：3.01（4H，ｍ），
3.69（4H，ｍ），6.42（1H，ｄ，Ｊ＝7.5Hz），7.71
（5H，ｓ），8.00（1H，ｄ，Ｊ＝13Hz），8.62（1H，
ｓ），15.10（1H，bs）。 実施例 23 １−ｐ−フルオロフエニル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−モルホリ
ノ−キノリン−３−カルボン酸 ７−クロロ−１−フエニル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−
カルボン酸を７−クロロ−１−ｐ−フルオロフエ
ニル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−キノリン−３−カルボン酸で置き換えて実
施例22の操作をくりかえすと１−ｐ−フルオロフ
エニル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−７−モルホリノ−キノリン−３−カルボ
ン酸(9)（

【式】Ｒ＝ｐ−フルオロフ エニル）が得られる。融点＞275℃（分解） 実施例 24 １−ｐ−ヒドロキシフエニル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−モルホリ
ノ−キノリン−３−カルボン酸 ７−クロロ−１−フエニル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−
カルボン酸を７−クロロ−１−ｐ−ヒドロキシフ
エニル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−キノリン−３−カルボン酸で置き換えて
実施例22に記載の方法で、１−ｐ−ヒドロキシフ
エニル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−７−モルホリノ−キノリン−３−カルボ
ン酸(9)（

【式】Ｒ＝ｐ−ヒドロキシ フエニル）が得られる。 実施例 25 １−フエニル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−７−（３−アミノ−１−ピロ
リジニル）キノリン−３−カルボン酸 (a) １−メチル−２−ピロリジノン20ml中の７−
クロロ−１−フエニル−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カル
ボン酸1.5ｇの溶液に115℃で３−アセトアミド
−ピロリジン３ｇを加える。100℃で20時間か
くはんした後、溶媒を減圧で除去、乾涸する。
残渣にエタノールを加え、そしてエーテルで洗
い、次に冷塩酸次いで水で希釈する。固体を乾
燥して１−フエニル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−アセトアミ
ド−１−ピロリジニル）キノリン−３−カルボ
ン酸(9)

【式】Ｒ＝フエ ニル）1.60ｇが得られる。 (b) 上記生成物を次に80℃で塩酸で加水分解する
と１−フエニル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−７−（３−アミノ−１−ピ
ロリジニル）キノリン−３−カルボン酸(9)

【式】Ｒ＝フエニル）塩酸塩 が得られる。融点＞275℃。C₂₀H₁₈FN₃O₃・
HCl・H₂Oについての分析 計算値：Ｃ 56.94，Ｈ 4.98，Ｎ 9.96 実測値：Ｃ 56.75，Ｈ 4.84，Ｎ 9.88。 実施例 26 １−ｐ−フルオロフエニル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−ア
ミノ−１−ピロリジニル）キノリン−３−カル
ボン酸 ７−クロロ−１−フエニル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−
カルボン酸を７−クロロ−１−ｐ−フルオロフエ
ニル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−キノリン−３−カルボン酸で置き換えて実
施例25に記載の方法で、１−ｐ−フルオロフエニ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）キノ
リン−３−カルボン酸塩酸塩(9)
（

【式】Ｒ＝ｐ−フルオロフエ ニル）が好収率で得られる。 実施例 27 １−ｐ−ヒドロキシフエニル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−ア
ミノ−１−ピロリジニル）キノリン−３−カル
ボン酸 ７−クロロ−１−フエニル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−
カルボン酸を７−クロロ−１−ｐ−ヒドロキシフ
エニル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−キノリン−３−カルボン酸で置き換えて
実施例25に記載の方法で、１−ｐ−ヒドロキシフ
エニル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）
キノリン−３−カルボン酸塩酸塩(9)
（

【式】Ｒ＝ｐ−ヒドロキシフ エニル）が好収率で得られる。 実施例 28 １−ｏ，ｐ−ジフルオロフエニル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３
−アミノ−１−ピロリジニル）キノリン−３−
カルボン酸 ７−クロロ−１−フエニル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−
カルボン酸を７−クロロ−１−ｏ，ｐ−ジフルオ
ロフエニル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸で置き換
えて実施例25に記載の方法で、１−ｏ，ｐ−ジフ
ルオロフエニル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−７−（３−アミノ−１−ピロリ
ジニル）キノリン−３−カルボン酸およびその塩
酸塩(9)（

【式】Ｒ＝２，４−ジ フルオロフエニル）が得られる。 実施例 29 １−ｐ−フルオロフエニル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−ジ
メチルアミノ−１−ピロリジニル）キノリン−
３−カルボン酸 チオモルホリンを３−ジメチルアミノピロリジ
ンで置き換えて実施例18の操作をくりかえすと１
−ｐ−フルオロフエニル−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−ジメチルア
ミノ−１−ピロリジニル）キノリン−３−カルボ
ン酸およびその塩酸塩(9)
（

【式】Ｒ＝４−フルオロフ エニル）が得られる。 実施例 30 １−ｐ−フルオロフエニル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−メ
チルアミノ−１−ピロリジニル）キノリン−３
−カルボン酸 ａ ３−ジメチルアミノピロリジンを３−Ｎ−メ
チルアセトアミドピロリジンで置き換えて実施
例29の操作をくりかえすと、１−ｐ−フルオロ
フエニル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−７−（３−Ｎ−メチルアセトアミ
ドピロリジニル）キノリン−３−カルボン酸(9)
（

【式】Ｒ＝４− フルオロフエニル）が得られる。 ｂ 次に上記生成物を80℃で塩酸で加水分解する
と１−ｐ−フルオロフエニル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−メ
チルアミノピロリジニル）キノリン−３−カル
ボン酸が得られる。 実施例 31 ７−クロロ−１−フエニル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−
カルボン酸(7)（Ｒ＝フエニル）の代りに種々の１
−アリール−７−クロロ−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボ
ン酸(7)（ここでアリールはＲを示す）を用い、ま
たモルホリンの代りに適切な置換アミンを用いる
と、以下の追加の化合物(9)が表にまとめた如く
製造される。

【表】

【表】 式（）においてR₁をＨとしＲとＺをかえた
化合物の融点は表の通りである。

【表】 本発明の精神を逸脱することなく操作、処方お
よび用途の細部において種々の変化、変形をなし
得ることは明らかである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ［但し、R₁は、水素又はカルボキシ保護基で
   あり； Ｒはフエニル基であつて、そのフエニル基は、
   ハロゲン、C_1-6のアルキル及び式−Ｏ−R₃（ここ
   でR₃は水素又はC_1-6のアルキルである）を有す
   る基から成る群からそれぞれ独立に選択される１
   〜３個の基（R₂）により置換されることがあ
   り； そして、Ｚは式−NR₄R₅｛ここでR₄及びR₅は、
   それぞれが独立に水素又はC_1-6のアルキルである
   か、又はそれらが結合している窒素原子と合体し
   て、さらに酸素原子、硫黄原子或いは窒素原子を
   介し又は介することなく、５又は６員の脂肪族複
   素環を形成し、その脂肪族複素環は、C_1-6のアル
   キル及び式−NR₁₀R₁₁（ここでR₁₀及びR₁₁は、そ
   れぞれ独立に水素、C_1-6のアルキル又はC_1-6のア
   ルカノイルである）を有するアミノ基から成る群
   からそれぞれ独立に選択される１以上の基で置換
   されていることがある｝を有する基である］ を有する化合物、及び製薬上許容し得るその塩。