JPH0430392B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0430392B2 JPH0430392B2 JP58244938A JP24493883A JPH0430392B2 JP H0430392 B2 JPH0430392 B2 JP H0430392B2 JP 58244938 A JP58244938 A JP 58244938A JP 24493883 A JP24493883 A JP 24493883A JP H0430392 B2 JPH0430392 B2 JP H0430392B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- carbon atoms
- formula
- phenyl
- fluoro
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Fodder In General (AREA)
Description
本発明は、新規な１−シクロピロプル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
〔４−（オキソアルキル）−１−ピペラジニル〕キ
ノリン−３−カルボン酸類およびそれらの誘導体
類、それらの製造法およびそれらを含有する抗菌
剤および飼料添加剤に関する。 １−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−オキソ−７−（１−ピペラジニル）キノリン−
３−カルボン酸（Norfloxacin）が抗細菌性質を
有することは、すでに開示されている〔J.Med.
Chem.23、1358（1980）〕。 本発明によれば、式（） 式中、 R1は水素、１〜４個の炭素原子を有する直鎖
または分枝鎖のアルキルおよびフエニルであり、
前記フエニルはトリフルオロメチル、メチル、エ
チル、フツ素、塩素、臭素、フエニル、ヒドロキ
シルまたは１〜４個の炭素原子を有するアルコキ
シにより１〜３置換されていてもよく、 R2、R3、R4およびR5は、同一であるかあるい
は異なることができ、かつ水素、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピルまたはｉ−プロピルであり、 ＸはＯ、Ｎ−Ｏ−R′、Ｎ−NH−R″および
（OR′′′）2であり、ここで R′は水素、１〜６個の炭素原子を有する直鎖
または分枝鎖のアルキル、５〜６個の炭素原子を
有するシクロアルキル、クロロベンジルまたはテ
トラヒドロピラニルを表わし、 R″はメチル、フエニル、カルバモイルまたは
チオカルバモイルを表わし、そして Ｒ′′′はメチルおよびエチルを表わすか、あるい
は（OR′′′）2は
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
〔４−（オキソアルキル）−１−ピペラジニル〕キ
ノリン−３−カルボン酸類およびそれらの誘導体
類、それらの製造法およびそれらを含有する抗菌
剤および飼料添加剤に関する。 １−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−オキソ−７−（１−ピペラジニル）キノリン−
３−カルボン酸（Norfloxacin）が抗細菌性質を
有することは、すでに開示されている〔J.Med.
Chem.23、1358（1980）〕。 本発明によれば、式（） 式中、 R1は水素、１〜４個の炭素原子を有する直鎖
または分枝鎖のアルキルおよびフエニルであり、
前記フエニルはトリフルオロメチル、メチル、エ
チル、フツ素、塩素、臭素、フエニル、ヒドロキ
シルまたは１〜４個の炭素原子を有するアルコキ
シにより１〜３置換されていてもよく、 R2、R3、R4およびR5は、同一であるかあるい
は異なることができ、かつ水素、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピルまたはｉ−プロピルであり、 ＸはＯ、Ｎ−Ｏ−R′、Ｎ−NH−R″および
（OR′′′）2であり、ここで R′は水素、１〜６個の炭素原子を有する直鎖
または分枝鎖のアルキル、５〜６個の炭素原子を
有するシクロアルキル、クロロベンジルまたはテ
トラヒドロピラニルを表わし、 R″はメチル、フエニル、カルバモイルまたは
チオカルバモイルを表わし、そして Ｒ′′′はメチルおよびエチルを表わすか、あるい
は（OR′′′）2は
【式】を表わし、そして
Ａは１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基
を表わし、前記アルキレン基は１〜４個の炭素原
子を有するアルキルまたはフエニルにより置変さ
れていてもよい、 の新規な１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−（オキ
ソアルキル）−１−ピペラジニル〕キノリン−３
−カルボン酸、製薬学的に使用可能なそれらの酸
付加塩、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の
塩類または水和物類は、高い抗菌活性を有するこ
とが発見された。 式の化合物のうち、 R1は水素、１〜３個の炭素原子を有する直鎖
または分枝鎖のアルキルまたはフエニルであり、
前記フエニルはトリフルオロメチル、メチル、エ
チル、フツ素、塩素、臭素、フエニル、ヒドロキ
シルまたは１〜４個の炭素原子を有するアルコキ
シにより１〜３置換されていてもよく、 R2、R3、R4およびR5は水素、メチルまたはエ
チルであり、 ＸはＯ、Ｎ−Ｏ−R′、Ｎ−NH−R″または
（OR′′′）2であり、ここで R′は水素、１〜４個の炭素原子を有するアル
キル、ベンジルまたはテトラヒドロピラニルであ
り、 R″はカルバモイルまたはチオアルバモイルで
あり、 Ｒ′′′はメチルまたはエチルであり、そして Ａは１〜３個の炭素原子を有するアルキレンを
表わす、 ものおよび製薬学的に使用可能なそれらの酸付加
塩、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩類
または水和物類は好ましい。 式の化合物のうちで、 R1は水素、１〜２個の炭素原子を有するアル
キルまたはフエニルであり、前記フエニルはトリ
フルオロメチル、メチル、フツ素、塩素、ヒドロ
キシルまたは１〜２個の炭素原子を有するアルコ
キシにより１〜２置換されていてもよく、 R2は水素、メチルまたはエチルであり、 R3は水素であり、 R4は水素、エチルまたはメチルであり、 R5は水素またはメチルであり、 ＸはＯ、Ｎ−Ｏ−R′、Ｎ−NH−R″または
（OR′′′）2であり、ここで R′は水素、１〜２個の炭素原子を有するアル
キル、ベンジルまたはテトラヒドロピラニルであ
り、 R″はカルバモイルまたはチオカルバモイルで
あり、 Ｒ′′′はメチルまたはエチルであり、そしてＡは
１〜２個の炭素原子を有するアルキレンである、 ものおよび製薬学的に使用可能なそれらの酸付加
塩、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩類
または水和物類はとくに好ましい。 さらに、本発明による式（）の化合物は、式 （） 式中、 R2、R3、R4およびR5は上に示した意味を有す
る、 の化合物を、式（） 式中、 R1、ＸおよびＡは上に示した意味を有し、 そして Ｙはハロゲン、好ましくは塩素または臭素を表
わす、 の化合物と反応させると、得られることが発見さ
れた（方法Ａ）。 また、本発明による化合物は、式 式中、 R2、R3、R4およびR5は上に示した意味を有す
る、 の化合物を、式（） 式中、 R1は上に示した意味を有する、 のアルケノン類と反応させて、本発明による上記
式（）においてＸ＝Ｏ、Ａ＝−CH2CH2−であ
る下記式（ａ） の化合物を生成させることにより、得ることがで
きる（方法Ｂ）。 その上、本発明による化合物は、式（） 式中、R1、R2、R3、R4、R5およびＡは上に示
した意味を有する、 の化合物を、式（ａ）または（ｂ） N2N−Ｏ−R′ （ａ） H2N−NH−R″ （ｂ） 式中 R4およびR″は上に示した意味を有する、の化
合物と縮合させて、それぞれ式（ｂ）（；こ
こでＸ＝Ｎ−Ｏ−R′）または（Ic）（Ｉ；ここで
Ｘ＝NH−R″） の化合物を生成させることによつて、得ることが
できる（方法Ｃ）。 驚くべきことには、１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
〔４−（オキソアルキル）−１−ピペラジニル〕キ
ノリン−３−カルボン酸類およびそれらの誘導体
類は、この技術状態から知られている１−エチル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−７−（１−ピペラジニル）キノリン−３−カル
ボン酸よりも、かなり高い抗細菌活性を示す。こ
うして、それらは人間および獣の医学における活
性化合物として適当であり、獣の医学は魚類の予
防および処置を包含する。 こうして、本発明による物質は、薬学を豊にす
る。 たとえば、方法Ａによる（）と（）との反
応において、１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピ
ペラジニル）キノリン−３−カルボン酸およびク
ロロアセトンを出発化合物として使用すると、こ
の反応の過程は次の反応図により表わすことがで
きる： たとえば、方法Ｂによる（）と（）との反
応において、１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピ
ペラジニル）キノリン−３−カルボン酸およびメ
チルビニルケトンを出発物質として使用すると、
この反応の過程は次の反応図で表わすことができ
る： たとえば、方法Ｃによる（）と（）との反
応において、１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−（２
−オキソプロピル）−１−ピペラジニル〕キノリ
ン−３−カルボン酸およびメチルアミン塩酸塩を
出発化合物として使用すると、この反応の過程は
次の反応図で表わすことができる： 出発化合物として使用する式（）の１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−７−〔１−ピペラジニル）キノリン
−３−カルボン酸は、式（） の７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸を、式（） 式中、 R2、R3、R4およびR5は上に示した意味を有す
る、 のピペラジンまたはピペラジン誘導体と反応させ
ることによつて、製造することができる。この反
応は希釈剤、たとえば、ジメチルスルホキシド、
ヘキサメチルリン酸トリアミド、スルホラン、
水、アルコールまたはピリジン中で20℃〜200℃、
好ましくは80℃〜180℃の温度において実施する。
この方法を実施するとき、１〜15モルの化合物
、好ましくは１〜６モルの化合物をカルボン
酸の１モルにつき使用する。当量のカルボン酸
およびピペラジン誘導体を使用するとき、この反
応は酸結合剤、たとえば、トリエチルアミン、
１，４−ジアザビシクロ〔２、２、２〕オクタン
または１，８−ジアザビシクロ〔５、４、０〕ウ
ンデク−７−エンの存在下に実施する。 この方法で製造できる式（）の出発物質の例
として、次のものを述べることができる： １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）
キノリン−３−カルボン酸、１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−７−（２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）
キノリン−３−カルボン酸、１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−７−（３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）
キノリン−３−カルボン酸、１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）キノリ
ン−３−カルボン酸、１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
（３−エチル−１−ピペラジニル）キノリン−３
−カルボン酸、１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３，
５−ジエチル−１−ピペラジニル）キノリン−３
−カルボン酸、１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（２，
３，５−トリメチル−１−ピペラジニル）キノリ
ン−３−カルボン酸および１−シクロプロピル−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
７−（２，３，５，６−テトラメチル−１−ピペ
ラジニル）キノリン−３−カルボン酸。 中間体として使用する式の７−クロロ−１−
シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸は、次
の反応図に従つて製造することができる。 これに従い、ジエチルマロネート(2)をマグネシ
ウムアルコラートの存在下に２，４−ジクロロ−
５−フルオロベンゾイルクロライド(1)（ドイツ国
特許出願第31428568号）でアシル化して、マシル
マロネート(3)（Organikum、第３版、1964、438
ページ）を生成する。 (3)を水性媒質中において触媒量の硫酸またはｐ
−トルエンスルホン酸で部分的に加水分解しかつ
脱カルボキシル化することにより、エチルアロイ
ルアセテート(4)がすぐれた収率で得られ、そして
これをトリエチルオルトホルタート／無水酢酸で
エチル２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロベ
ンゾイル）−３−エトキシアクリレート(5)に転化
する。(5)をクロロプロピルアミンと溶媒、たとえ
ば、塩化メチレン、アルコール、クロロホルム、
シクロヘキサンまたはトルエン中で反応させる
と、わずかに発熱性の反応が起こり、所望の中間
体(6)が生成する。 環化反応(6)→(7)は、約60℃〜300℃、好ましく
は80℃〜180℃の温度範囲において実施する。 ジオキサン、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチ
ルピロリドン、スルホラン、ヘキサメチルリン酸
トリアミドおよび、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドを希釈剤として使用できる。 この反応の工程に適当な酸結合剤は、カリウム
tert−ブタノラート、ブチルリチウム、フエニル
リチウム、臭化フエニルマグネシウム、ナトリウ
ムメチラート、水素化ナトリウムおよび、とくに
好ましくは、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム
である。10モル％の過剰量の塩基を使用すること
が有利であることがある。 最後の工程において行う塩基性または酸性の条
件下のエステル加水分解は、７−クロ−１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸を生成す
る。 の合成の過程に出発物質として使用する２，４
−ジクロロ−５−フルオロベンゾイルクロライド
(1)、および対応するカルボン酸、ならびに(1)の製
造に必要な３−フルオロ−４，６−ジクロロトル
エン(10)はまだ知られていない。 下の反応図は、２，４−ジクロロ−５−メチル
アニリン(8)から出発する、これらの前駆物質また
は中間体の製造を示す。 これに従い、２，４−ジクロロ−５−メチルア
ニリン(8)をNaNO2でジアゾ化し、これにより生
成したジアゾニウム塩をジメチルアミンでトリア
ゼン(9)に転化する。 トリアゼン(9)を過剰量の無水HF中に溶解す
る。これによりトリアゼンはフツ化２，４−ジク
ロロ−５−メチルジアゾニウム（sic）とジメチ
ルアミンに分割される。中間体を単離しないで、
この溶液を130〜140℃において、N2の排除をと
もなつて、熱的に分割すると、３−フルオロ−
４，６−ジクロロトルエン(10)が生成する。収率：
理論量の77.7％。 ３−フルオロ−４，６−ジクロロトルエン(10)を
UV照射のもとに110〜160℃の温度範囲において
塩素化すると、２，４−ジクロロ−５−フルオロ
−１−トリクロロメチルベンゼン（11）が生成す
る。 （11）を95％強度の硫酸で加水分解すると、
２，４−ジクロロ−５−フルオロ安息香酸（12）
が生成し、これを塩化チオニルで塩化カルボニル
(1)（沸点121℃／20ミリバール；n20 D1.5722）に転
化する。 本発明に従つて使用できる式（）の化合物
は、すでに知られているか、あるいは一般に知ら
れている方法により得ることができる。次のもの
を例として述べることができる：クロロアセトア
ルデヒド、クロロアセトン、ブロモアセトン、１
−クロロブタノン、３−クロロブタン、１−クロ
ロ−３，３−ジメチルブタノン、１−クロロ−
２，２−ジメチルプロパノン、１−クロロ−２−
ヘキサノン、５−ブロモ−２−ペンタノン、２−
ブロモ−３−ペンタノン、４−ブロモ−２−ペン
タノン、塩化フエナシル、塩化２，４−ジヒドロ
キシフエナシル、塩化２−ヒドロキシ−４−メト
キシフエナシル、塩化４−フルオロフエナシル、
塩化４−クロロフエナシル、塩化２，４−ジクロ
ロフエナシル、臭化３−ブロモフエナシル、臭化
４−メチルフエナシル、ブロモアセトアルデヒド
ジメチルアセタール、クロロアセトアルデヒドロ
キシムＯ−メチルエーテル、２−クロロメチル−
２−tert−ブチルジオキソランおよび２−ブロモ
メチルジオキソラン。 本発明に従つて使用できる式（）のアルケノ
ンは、すでに知られている。次のものを例として
述べることができる：アクロレイン、メチルビニ
ルケトン、エチルビニルケトン、イソプロピルビ
ニルケトン、６−プロピルビニルケトン、ｎ−ブ
チルビニルケトン、イソブチニルケトン、sec−
ブチルビニルケトン、tert−ブチルビニルケト
ン、４−メチル−３−ペンテン−２−オンおよび
メチル２−フエニルビニルケトン。 本発明に従つて使用できる式（ａ）のヒドロ
キシルアミンは、同様に知られている。次のもの
を例として述べることができる：ヒドロキシルア
ミン、メトキシアミン、エトキシアミン、ｎ−プ
ロポキシアミン、tert−ブトキシアミン、ｎ−ペ
ンチルオキシアミン、シクロヘキシルアミン、２
−テトラヒドロピラニルオキシアミン、ベンジル
オキシアミン、４−クロロベンジルオキシアミン
および２，６−ジクロロベンジルオキシアミン。 本発明に従つて使用できる式（ｂ）のヒドラ
ジン誘導体は、すでに知られている。次のものを
例として述べることができる：メチルヒドラジ
ン、フエニルヒドラジン、セミカルバジドおよび
チオセミカルバジド。 （）と（）との反応（方法Ａ）は、好まし
くは、希釈剤、たとえば、ジメチルスルホキシ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド、スルホラン、ジオキサン、
ピリジンまたはアルコール中において、20℃〜
180℃、好ましくは40℃〜110℃の温度において実
施する。 この反応は常圧下で実施できるが、過圧下にお
いても実施できる。一般に、この反応は約１〜10
バールの間の圧力下に実施する。 すべての常用の無機および有機の酸結合剤を、
酸結合剤として使用できる。これらは、好ましく
は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸
塩、ピリジンおよびtert−アミン、たとえば、ト
リエチルアミンおよび１，４−ジアザビシクロ
〔２、２、２〕オクタン（DABCO）を包含する。 本発明による方法を実施するとき、１〜４モ
ル、好ましくは１〜１，５モルの化合物（）を
化合物（）の１モルにつき使用する。 （）と（）との反応（方法Ｂ）は、好まし
くは、希釈剤、たとえば、ジオキサン、ジメチル
スルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
メタノール、エタノール、プロパノールまたはイ
ソプロパノール中で実施する。 反応温度は比較的広い範囲内で変えることがで
きる。一般に、この反応は約30℃〜約150℃、好
ましくは50℃〜110℃において実施する。 この反応は常圧下に実施できるが、過圧下にお
いても実施できる。一般に、この反応は約１〜約
100バール、好ましくは１〜10バールの圧力下に
実施する。 本発明による方法を実施するとき、１〜５モ
ル、好ましくは１〜２モルの化合物を化合物
（）の１モルにつき使用する。 （）と（ａ）または（ｂ）との反応（方
法Ｃ）は、希釈剤、たとえば、水、メタノール、
エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノー
ル、グリコールモノメチルエーテル、ジオキサ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシドまたはこれらの溶媒の混合物中で実施
する。使用できる触媒は、無機酸または有機酸、
たとえば、塩酸、硫酸、リン酸、４−トルエンス
ルホン酸および塩、たとえば、酢酸ナトリウムま
たは酢酸カリウムである。反応温度は比較的広い
範囲内で変えることができる。一般に、この反応
は40〜約150℃、好ましくは60〜100℃において実
施する。 この反応は常圧下に実施できるが、過圧下にお
いても実施できる。一般に、この反応は約１〜約
100バール、好ましくは１〜10バールの圧力にお
いて実施する。 本発明による反応を実施するとき、１〜３モ
ル、好ましくは１〜1.3モルの化合物（ａ）ま
たは（ｂ）を化合物（）の１モルにつき使用
する。 次のものを新規な抗細菌的な活性な化合物とし
て特定的に述べることができる：７−〔４−（２−
オキソプロピル）−１−ピペラジニル〕−１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸、７−〔４
−（３−オキソブチル）−１−ピペラジニル〕−１
−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、７
−〔４−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）
−１−ピペラジニル〕−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン３−カルボン酸、７−〔４−（１，１−ジメチ
ル−２−オキソプロピル）−１−ピペラジニル〕−
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、
７−〔４−フエナシル−１−ピペラジニル〕−１−
シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、７−
〔４−（２，４−ジヒドロキシフエナシル）−１−
ピペラジニル〕−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸、７−〔４−（３，４−ジヒドロキ
シフエナシル）−１−ピペラジニル〕−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸、７−〔４−
（２−ヒドロキシ−４−メトキシフエナシル）−１
−ピペラジニル〕−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸、７−〔４−（４−フルオロフエ
ナシル）−１−ピペラジニル〕−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン、３−カルボン酸、７−〔４−（４−ク
ロロフエナシル）−１−ピペラジニル〕−１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸、７−〔４
−（２−ヒドロキシイミノエチル）−１−ピペラジ
ニル〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸、７−〔４−（２−メトキシイミノプロピル）
−１−ピペラジニル〕−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１，４−ヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸、７−〔４−（２−ベンジルオ
キシイミノプロピル）−１−ピペラジニル〕−１−
シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、７−
｛４−〔２−（２−テトラヒドロピラニルオキシイ
ミノ）−プロピル〕−１−ピペラジニル｝−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、７−
〔４−（３−オキシイミノブチル）−１−ピペラジ
ニル〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキノキノリン−３、カルボ
ン酸、７−〔４−（２，２−ジエトキシエチル）−
１−ピペラジニル〕−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸、７−〔３−メチル−４−（２
−オキソプロピル）−１−ピペラジニル〕−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、７−
〔３−メチル−４−（３−オキソブチル）−１−ピ
ペラジニル〕−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸、７−〔２，５−ジメチル−４−（２
−オキソプロピル）−１−ピペラジニル〕−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、７−
〔２，５−ジメチル−４−（３−オキソブチル）−
１−ピペラジニル〕−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸、７−〔３，５−ジメチル−
４−（２−オキソプロピル）−１−ピペラジニル〕
−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
および７−〔３，５−ジメチル−４−（３−オキソ
ブチル）−１−ピペラジニル〕−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸。 本発明に従つて得られる式の化合物は、必要
に応じて、有機酸または無機酸で塩に転化するこ
とができる。塩の形成に適する酸の例は、ハロゲ
ン化水素酸、たとえば、塩酸、臭化水素酸および
ヨウ化水素酸、硫酸、酢酸、イエン酸、アスコル
ビン酸、乳酸およびベンゼンスルホン酸である。
好ましくは適当なアルカリ金属およびアルカリ土
類金属の塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウ
ムおよびマグネシウムの塩である。 本発明による化合物はグラム陽性およびグラム
陰性の有機体に対して、とくに腸内細菌科に対し
て、とくに種々の抗生物質、たとえば、ペニシリ
ン類、セフアロスポリン類、アミノグリコシド
類、スルフアミド類およびテトラサイクリン類に
対してさえ、広い抗細菌スペクトルを示す。 本発明による化合物は、低い毒性および効力の
ある広い抗微生物効能を有する。これらの性質の
ため、本発明の化合物は医薬中の化学療養剤とし
て、そして無機材料および有機材料、とくにすべ
ての種類の有機材料、たとえば、ポリマー、潤滑
剤、染料、繊維、皮革、紙および木材、食物およ
び水を保存するための物質として、使用すること
ができる。 本発明による化合物は、非常に広いスペクトル
の微生物に対して活性である。これら化合物を使
用することにより、グラム陰性細菌およびグラム
陽性細菌および細菌様微生物を抑制することがで
き、そしてこれらの病原体により引き起こされる
病気を予防し、改善しおよび／または治療するこ
とができる。 本発明による化合物は、細菌類および細菌様有
機体に対して活性である。こうして、これらの化
合物は、人間および獣の医学において、これらの
病原体により引き起こされる局所的感染および全
身感染の予防および化学療法にとくによく適す
る。 次の病原体または病原体の複数種によつて引き
起こされる局所的病気および／または全身的病気
を、処置および／または予防することができる：
球菌科（Micrococcaceae）、たとえばブドウ球菌
属（staphylococci）、たとえば、黄色ブドウ球菌
（Staphylococcus aureus）、表皮ブドウ球菌
（Staph.Epidermidis）、（Staph.＝
Staphylococcus）；乳酸細菌科（Lactobacte−
riaceae）、たとえば、連鎖球菌属（Strepto−
cocci）、たとえば、化膿連鎖球菌（Strepto−
coccus pyogens）、α−およびβ−溶血性連鎖球
菌（haemolytic streptococci）、非（γ−）溶血
性連鎖球菌、腸内球菌属（enterococci）および
肺炎双球菌〔Diplococcus pneumonias
（pneumococci）〕（Str.＝Streptococcus）；腸内
細菌科（Enterobacteriaceas）、たとえば、コリ
（coli）群のエシエリヒア族（escherichiae）細
菌：エシエリヒア属（escherichia）細菌、たと
えば、大腸菌（Escherichia coli）、腸内細菌
（enterobacter）細菌、たとえば、アエロゲネス
（aerogenes）、E.クロカアエ（cloacae）、クレブ
シエラ属（Klebsiella）細菌、たとえば、肺炎桿
菌（K.pneumoniae）、セラシア属（seratia）、霊
菌（Serratia marcescens）（E.＝Enterobacter）
（K.＝Klebsiella）、プロテウス（proteus）群の
プロテウス族（proteae）細菌：プロテウス属
（proteus）、たとえば、尋常変形菌
（poteusvulgaris）、モルガン変形菌（Pr.
morganii）、レツトゲル変形菌（Pr.rettgeri）お
よび奇怪変形菌（Pr.mirabilis）（Pr.＝
Poteus）；プソイドモナス科
（pseudomonadaceae）、たとえば、プソイドモナ
ス属（pseudomonas）細菌、たとえば、縁膿菌
（Pseudomonas aeruginosa）（Ps.＝
Pseudomonas）；バクテイロド族（bacteroida−
ceae）たとえば、バクテイロド属（bacteroides）
細菌、たとえば、バクテロイデス・フラギリス
（Bacteroides fragilis）（B.＝Bacteroid−es）；
マイコプラズマ族（mycoplasma）、たとえば、
マイコプラズマ・ニユーモニアエ（Mycoplasma
pneumoniae）。 病原体の上の列挙は単なる例示であり、いかな
る意味においても製限的に解釈してはならない。 本発明による化合物に予防し、改善しおよび／
または治療することができる病気の例として、次
のものを述べることができる：気道および咽頭腔
の病気：耳炎；咽頭炎；肺炎；腹膜炎；肝盂内肺
炎；膀胱炎；心内膜炎；全身感染；気管支炎；局
所感染および敗血性病気。 本発明は、無毒の不活性の製薬学的に適当な賦
形剤に加えて、本発明による化合物の１種または
それ以上を含有するか、あるいは本発明の活性化
合物の１種またはそれ以上から成る製剤、および
これらの製剤の製造法を包含する。 本発明は、また、投与単位の形態の制剤を包含
する。これは、製剤が個々の部分の形態、たとえ
ば、錠剤、糖剤、カプセル剤、ピル、坐薬および
アンプル剤の形態であることを意味し、その活性
物質の含量は個々の投与量の数分の１あるいは多
数倍に相当する。投与単位は、たとえば、１、
２、３または４倍の個々の投与量、あるいは個々
の投与量の1/2、1/3または1/4を含有することが
できる。個々の投与量は、好ましくは、１回の投
与で与えられかつ通常１日量の全部、半分または
３分の１または４分の１に相当する量の活性化合
物を含有する。 無毒の不活性の製薬学的に適当な賦形剤とは、
すべての種類の固体、半固体または液体の希釈
剤、充填剤および配合助剤であると解釈すべきで
ある。 錠剤、糖剤、カプセル剤および丸剤は、活性化
合物の１種またはそれ以上と、次の普通の賦形剤
を含有できる：(a)充填剤および増量剤、たとえ
ば、でんぷん、ラクトース、グルコース、マンニ
トールおよびシリカ、(b)結合剤、たとえば、カル
ボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチ
ンおよびポリビニルピロリドン、(c)保湿剤、たと
えば、寒天、炭酸カルシウムおよび重炭酸ナトリ
ウム、(e)溶解遅延剤、たとえば、パラフイン、お
よび(f)吸収促進剤、たとえば、第四アンモニウム
化合物、(g)湿潤剤、たとえば、セチルアルコール
またはグリセリンモノステアレート、(h)吸着剤、
たとえば、カオリンおよびベントナイト、および
(i)潤滑剤、たとえば、タクル、ステアリン酸カル
シウムおよびステアリン酸マグネシウムおよび固
体のポリエチレングリコール、または、(a)〜(i)に
記載した物質の混合物。 錠剤、糖剤、カプセル剤、ピルおよび丸剤は、
普通の被膜および外殻を含有することができ、こ
れらは不透明剤を含むことができ、そしてそれら
は、活性化合物の１種またはそれ以上のみを、あ
るいは好ましくは、腸管の特定の部分において、
可能ならば長時間にわたつて、放出するような組
成物であることができ、使用可能な埋め込み組成
物の例はポリマー物質およびワツクスである。 活性化合物の１種またはそれ以上は、賦形剤の
１種またはそれ以上と一緒に、マイクロカプセル
化した形態にすることができる。 坐薬は、活性化合物の１種またはそれ以上に加
えて、普通の水溶性または非水溶性の賦形剤、た
とえば、ポリエチレングリコール、脂肪、たとえ
ば、カカオ脂肪、高級エステル、（たとえば、C14
−アルコールとC16−脂肪酸とのエステル）また
はこれらの物質の混合物を含有することができ
る。 軟膏、泥膏、クリームおよびゲルは、活性化合
物の１種またはそれ以上に加えて、普通の賦形
剤、たとえば、動物性および植物性の脂肪、ワツ
クスパラフイン、でんぷん、トラガカント、セル
ソース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコ
ーン、ベントナイト、シリカ、タルクおよび酸化
亜鉛またはこれらの混合物を含有することができ
る。 散剤および噴霧剤は、活性化合物の１種または
それ以上に加えて、普通の賦形剤、たとえば、ラ
クトース、タルク、シリカ、水酸化アルミニウ
ム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末また
はこれらの物質の混合物を含有することができ
る。噴霧剤は、普通の噴射剤、たとえば、クロル
フルオロ炭化水素をさらに含有することができ
る。 溶液および乳濁液は、活性化合物の１種または
それ以上を加えて、普通の賦形剤、たとえば、溶
媒、可溶化剤および乳化剤、たとえば、水、エチ
ルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エ
チル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香
酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブ
チレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、
ことに綿実油、落花生油、トウモロコシ胚油、オ
リーブ油、ヒマシ油およびごま油、グリセリン、
グリセリン−ホルマール、テトラヒドロフリルア
ルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビ
タン脂肪族エステル、またはこれらの混合物を含
有することができる。 非経口的投与に対して、溶液および乳濁液は、
血液等張性の無菌の形態にすることができる。 懸濁液は、活性化合物の１種またはそれ以上に
加えて、普通の賦形剤、たとえば、液状希釈剤、
たとえば、エチルアルコール、プロピレングリコ
ール、懸濁剤、たとえば、エトキシル化イソステ
アリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビト
ールエステルおよびソルビタエステル、微結晶性
セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナ
イト、寒天およびトラガカントまたはこれらに混
合物を含有することができる。 また、前述の配合形態は、染料、防腐剤、およ
び芳香および風味を改良する添加剤、たとえば、
ペパーミント油およびユーカリ油、および甘味
剤、たとえば、サツカリンを含有することができ
る。 治療学的に活性な化合物は、好ましくは、前述
の製剤中に、全混合物の約0.1〜99.5重量％、好
ましくは約0.5〜95重量％の量で存在する。 また、前述の製剤は、本発明による化合物に加
えて、他の製薬学的に活性な化合物を含有するこ
とができる。 前述の製剤は、既知の方法に従い普通に、活性
化合物の１種またはそれ以上を賦形剤の１種また
はそれ以上と混合することによつてつくられる。 活性化合物または製剤は、局所的、経口的、非
経口的、腹腔内および／または経直腸的に、好ま
しくは経口的または非経口的、たとえば、静脈内
または筋肉内に投与することができる。 一般に、所望の結果を得るためには、活性化合
物の１種またはそれ以上を24時間毎に約0.5〜約
500、好ましくは５〜100mg／Kg体重の合計量で、
場合によつては数回に分けて投与することが、人
間および獣の医学において有利であることがわか
つた。個々の投薬物は、好ましくは、活性化合物
の１種またはそれ以上を約１〜約250、ことに３
〜60mg／Kg体重の量で含有する。しかしながら、
前述の投薬量からはずれなければならないことが
あり、特にそのことは処置を受ける患者の性質お
よび体重、病気の性質および重さ、製剤の性質お
よび薬剤の投与方法、投与を行う時間または間隔
に依存する。かくして、ある場合には、活性化合
物は前述の量よりも少量で十分であり、一方他の
場合には前記量を超えなければならない場合も起
こるであろう。必要な特定の最適な投与量および
活性化合物の投与方法は、この分野に精通するも
のにとつては、その専門知識に基づき容易に決定
することができる。 新規な化合物は、飼料または飼料調剤または飲
料水を一緒に、普通の濃厚物および調製物の形態
で投与することができる。この手段により、グラ
ム陰性細菌またはグラム陽性細菌による感染を防
止、軽減および／または治療することができ、こ
うして成長を促進しかつ飼料の利用を改良するこ
とができる。 以下の実施例において示すRf値は、被覆され
たシリカゲル60板（MERCK／Darmstadt）上で
塩化メチレン／メタノール／17％水性アンモニア
（70／８／１）を移動相として用いて測定した。 出発化合物の製造例： 実施例 Ａ 19.7ｇの７−クロロ−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸、30.1ｇの無水ピペラジン
および100mlのジメチルスルホキシドの混合物を、
135〜140℃に２時間加熱した。溶媒を高真空下に
蒸留し、残留物をH2O中に懸濁させ、吸引過
し、水洗した。さらに精製するため、湿つた粗生
成物を100mlの水とともに沸とうさせ、室温で吸
引過し、固体をH2Oで洗浄し、CaClで100℃の
真空炉中で一定重量に乾燥する。19.6ｇの１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）キノリ
ン−３−カルボン酸、分解点255〜257℃、が得ら
れる：Rf値0.07。 出発物質として使用した７−クロロ−１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸は、次の
ようにして製造される： 24.8ｇのマグネシウムの削り屑を50mlの無水エ
タノール中に懸濁させる。５mlの四塩化炭素を加
え、反応が開始したとき、160ｇのジエチルマロ
ネート、100mlの無水エタノールおよび400mlの無
水エーテルの混合物を滴々加え、激しい還流が観
察される。反応がおだやかになつた後、この混合
物を２時間加熱沸とうさせ、次いでドライアイ
ス／アセトンで−５℃〜−10℃に冷却し、この温
度において、100mlの無水エーテル中の227.5ｇの
塩化２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイル
(1)の溶液をゆつくり滴々加える。この混合物を０
〜−５℃において１時間、反応に一夜到達させ、
そして氷中で冷却しながら、400mlの氷水と25ml
の濃硫酸との混合物を注入する。相を分離し、水
相をエーテルでさらに２回抽出する。合わせたエ
ーテル溶液を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4
で乾燥し、溶媒を真空除去する。349.5ｇのジエ
チル２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイル
マロネート(3)が粗生成物として得られる。 0.15ｇのｐ−トルエンスルホン酸を、50mlの水
中の34.9ｇの粗製ジエチル２，４−ジクロロ−５
−フルオロベンゾイルマロネート(3)の乳濁液に加
える。この混合物を、よくかきまぜながら、３時
間加熱沸とうさせ、冷却した乳濁液を塩化メチレ
ンで数回抽出し、合わせたCH2Cl2を飽和NaCl溶
液で１回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空
蒸留する。高真空下の残留物の分別は、21.8ｇの
エチル２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイ
ルアセテート(4)、沸点127−142℃／0.09ミリバー
ル、を提供する。 21.1ｇのエチル２，４−ジクロロ−５−フルオ
ロベンゾイルアセテート(4)、16.65ｇのエチルオ
ルトホルメートおよび18.55ｇの無水酢酸の混合
物を、150℃で２時間加熱する。次いで、揮発性
成分を水流ポンプの減圧下に、最後に高真空下に
120℃の浴温で蒸留する。25.2ｇの粗製エチル２
−（２，４−ジクロロ−５−ベンゾイル（SiC））
−３−エトキシアクリレート(5)が残る。これは引
き続く反応のために十分に純粋である。 4.3ｇのシクロプロピルアミンを、80mlのエタ
ノール中の24.9ｇのエチル２−（２，４−ジクロ
ロ−５−フルオロベンゾイル）−３−エトキシア
クリレート(5)の溶液に、氷冷しかつかきまぜなが
ら、滴々加える。発熱反応がおだやかになつたと
き、この混合物を室温で１時間かきまぜ、溶媒を
真空除去し、残留物をシクロヘキサン／石油エー
テルから再結晶化する。22.9ｇのエチル２−（２，
４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイル）−３−
シクロプロピルアミノアクリレート(6)、融点89−
90℃、が得られる。 3.44ｇの80％水素化ナトリウムを、100mlの無
水ジオキサン中の31.9ｇのエチル２−（２，４−
ジクロロ−５−フルオロベンゾイル）−３−シク
ロプロピルアミノアクリレート(6)の溶液に、氷冷
しかつかきまぜながら、少しずつ加える。次いで
この混合物を室温で30分間、次いで還流下に２時
間かきまぜ、そしてジオキサンを真空除去する。
残留物（40.3ｇ）を150mlの水中に懸濁させ、
6.65ｇの水酸化カリウムを加え、この混合物を
1.5時間還流させる。温かい溶液を過し、H2O
で洗浄する。次いで溶液を氷冷しながら半濃塩酸
でPH１〜２の酸性化し、沈澱を吸引過し、水洗
し、100℃で真空乾燥する。このようにして、
27.7ｇの７−クロロ−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸、融点234〜237℃、が得ら
れる。 実施例 Ｂ ６mlのジメチルスルホキシド中の2.8ｇ（0.01
モル）の７−クロロ−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−カルボン酸および5.1ｇ（0.0051モル）の２
−メチルピペラジンの混合物を140℃に２時間加
熱する。次いで溶媒を高真空下に蒸留し、６mlの
熱水を残留物に加え、この混合物を95℃に１時間
保持する。次いでそれを氷冷、分離した沈澱を
過し、少量の水で洗浄し、0.8mlの酢酸と10mlの
水との混合物中に90〜100℃で溶解する。溶液を
水酸化カリウム溶液（0.7mlの水中の0.75ｇの
KOH）でPH８に調整し、分離した沈澱をメタノ
ールから再結晶化する。1.8ｇ（理論量の52％）
の１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−メチル−１−
ピペラジニル）キノリン−３−カルボン酸半水和
物、分解点230〜232℃、Rf値：0.11、が得られ
る。 次の実施例により、本発明による化合物の製造
を説明する。 実施例 １ 350mlのジメチルホルムアミドおよび14.7ｇの
トリエチルアミン中の23.2ｇ（0.07モル）の１−
シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）キノ
リン−３−カルボン酸および9.8ｇのクロロアセ
トンの混合物を80℃に３時間加熱する。この混合
物を高真空下に蒸発させ、残留物を140mlの水と
ともによくかきまぜ、未溶解の固体をグリコール
モノメチルエーテルから再結晶化する。収量：17
ｇ（理論量の62.8％）の１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７
−〔４−（２−オキソプロピル）−１−ピペラジニ
ル〕キノリン−３−カルボン酸、分解点220−225
℃、Rf値＝0.15。 実施例と同様にして次の化合物が製造される：
を表わし、前記アルキレン基は１〜４個の炭素原
子を有するアルキルまたはフエニルにより置変さ
れていてもよい、 の新規な１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−（オキ
ソアルキル）−１−ピペラジニル〕キノリン−３
−カルボン酸、製薬学的に使用可能なそれらの酸
付加塩、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の
塩類または水和物類は、高い抗菌活性を有するこ
とが発見された。 式の化合物のうち、 R1は水素、１〜３個の炭素原子を有する直鎖
または分枝鎖のアルキルまたはフエニルであり、
前記フエニルはトリフルオロメチル、メチル、エ
チル、フツ素、塩素、臭素、フエニル、ヒドロキ
シルまたは１〜４個の炭素原子を有するアルコキ
シにより１〜３置換されていてもよく、 R2、R3、R4およびR5は水素、メチルまたはエ
チルであり、 ＸはＯ、Ｎ−Ｏ−R′、Ｎ−NH−R″または
（OR′′′）2であり、ここで R′は水素、１〜４個の炭素原子を有するアル
キル、ベンジルまたはテトラヒドロピラニルであ
り、 R″はカルバモイルまたはチオアルバモイルで
あり、 Ｒ′′′はメチルまたはエチルであり、そして Ａは１〜３個の炭素原子を有するアルキレンを
表わす、 ものおよび製薬学的に使用可能なそれらの酸付加
塩、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩類
または水和物類は好ましい。 式の化合物のうちで、 R1は水素、１〜２個の炭素原子を有するアル
キルまたはフエニルであり、前記フエニルはトリ
フルオロメチル、メチル、フツ素、塩素、ヒドロ
キシルまたは１〜２個の炭素原子を有するアルコ
キシにより１〜２置換されていてもよく、 R2は水素、メチルまたはエチルであり、 R3は水素であり、 R4は水素、エチルまたはメチルであり、 R5は水素またはメチルであり、 ＸはＯ、Ｎ−Ｏ−R′、Ｎ−NH−R″または
（OR′′′）2であり、ここで R′は水素、１〜２個の炭素原子を有するアル
キル、ベンジルまたはテトラヒドロピラニルであ
り、 R″はカルバモイルまたはチオカルバモイルで
あり、 Ｒ′′′はメチルまたはエチルであり、そしてＡは
１〜２個の炭素原子を有するアルキレンである、 ものおよび製薬学的に使用可能なそれらの酸付加
塩、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩類
または水和物類はとくに好ましい。 さらに、本発明による式（）の化合物は、式 （） 式中、 R2、R3、R4およびR5は上に示した意味を有す
る、 の化合物を、式（） 式中、 R1、ＸおよびＡは上に示した意味を有し、 そして Ｙはハロゲン、好ましくは塩素または臭素を表
わす、 の化合物と反応させると、得られることが発見さ
れた（方法Ａ）。 また、本発明による化合物は、式 式中、 R2、R3、R4およびR5は上に示した意味を有す
る、 の化合物を、式（） 式中、 R1は上に示した意味を有する、 のアルケノン類と反応させて、本発明による上記
式（）においてＸ＝Ｏ、Ａ＝−CH2CH2−であ
る下記式（ａ） の化合物を生成させることにより、得ることがで
きる（方法Ｂ）。 その上、本発明による化合物は、式（） 式中、R1、R2、R3、R4、R5およびＡは上に示
した意味を有する、 の化合物を、式（ａ）または（ｂ） N2N−Ｏ−R′ （ａ） H2N−NH−R″ （ｂ） 式中 R4およびR″は上に示した意味を有する、の化
合物と縮合させて、それぞれ式（ｂ）（；こ
こでＸ＝Ｎ−Ｏ−R′）または（Ic）（Ｉ；ここで
Ｘ＝NH−R″） の化合物を生成させることによつて、得ることが
できる（方法Ｃ）。 驚くべきことには、１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
〔４−（オキソアルキル）−１−ピペラジニル〕キ
ノリン−３−カルボン酸類およびそれらの誘導体
類は、この技術状態から知られている１−エチル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−７−（１−ピペラジニル）キノリン−３−カル
ボン酸よりも、かなり高い抗細菌活性を示す。こ
うして、それらは人間および獣の医学における活
性化合物として適当であり、獣の医学は魚類の予
防および処置を包含する。 こうして、本発明による物質は、薬学を豊にす
る。 たとえば、方法Ａによる（）と（）との反
応において、１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピ
ペラジニル）キノリン−３−カルボン酸およびク
ロロアセトンを出発化合物として使用すると、こ
の反応の過程は次の反応図により表わすことがで
きる： たとえば、方法Ｂによる（）と（）との反
応において、１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピ
ペラジニル）キノリン−３−カルボン酸およびメ
チルビニルケトンを出発物質として使用すると、
この反応の過程は次の反応図で表わすことができ
る： たとえば、方法Ｃによる（）と（）との反
応において、１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−（２
−オキソプロピル）−１−ピペラジニル〕キノリ
ン−３−カルボン酸およびメチルアミン塩酸塩を
出発化合物として使用すると、この反応の過程は
次の反応図で表わすことができる： 出発化合物として使用する式（）の１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−７−〔１−ピペラジニル）キノリン
−３−カルボン酸は、式（） の７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸を、式（） 式中、 R2、R3、R4およびR5は上に示した意味を有す
る、 のピペラジンまたはピペラジン誘導体と反応させ
ることによつて、製造することができる。この反
応は希釈剤、たとえば、ジメチルスルホキシド、
ヘキサメチルリン酸トリアミド、スルホラン、
水、アルコールまたはピリジン中で20℃〜200℃、
好ましくは80℃〜180℃の温度において実施する。
この方法を実施するとき、１〜15モルの化合物
、好ましくは１〜６モルの化合物をカルボン
酸の１モルにつき使用する。当量のカルボン酸
およびピペラジン誘導体を使用するとき、この反
応は酸結合剤、たとえば、トリエチルアミン、
１，４−ジアザビシクロ〔２、２、２〕オクタン
または１，８−ジアザビシクロ〔５、４、０〕ウ
ンデク−７−エンの存在下に実施する。 この方法で製造できる式（）の出発物質の例
として、次のものを述べることができる： １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）
キノリン−３−カルボン酸、１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−７−（２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）
キノリン−３−カルボン酸、１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−７−（３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）
キノリン−３−カルボン酸、１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）キノリ
ン−３−カルボン酸、１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
（３−エチル−１−ピペラジニル）キノリン−３
−カルボン酸、１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３，
５−ジエチル−１−ピペラジニル）キノリン−３
−カルボン酸、１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（２，
３，５−トリメチル−１−ピペラジニル）キノリ
ン−３−カルボン酸および１−シクロプロピル−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
７−（２，３，５，６−テトラメチル−１−ピペ
ラジニル）キノリン−３−カルボン酸。 中間体として使用する式の７−クロロ−１−
シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸は、次
の反応図に従つて製造することができる。 これに従い、ジエチルマロネート(2)をマグネシ
ウムアルコラートの存在下に２，４−ジクロロ−
５−フルオロベンゾイルクロライド(1)（ドイツ国
特許出願第31428568号）でアシル化して、マシル
マロネート(3)（Organikum、第３版、1964、438
ページ）を生成する。 (3)を水性媒質中において触媒量の硫酸またはｐ
−トルエンスルホン酸で部分的に加水分解しかつ
脱カルボキシル化することにより、エチルアロイ
ルアセテート(4)がすぐれた収率で得られ、そして
これをトリエチルオルトホルタート／無水酢酸で
エチル２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロベ
ンゾイル）−３−エトキシアクリレート(5)に転化
する。(5)をクロロプロピルアミンと溶媒、たとえ
ば、塩化メチレン、アルコール、クロロホルム、
シクロヘキサンまたはトルエン中で反応させる
と、わずかに発熱性の反応が起こり、所望の中間
体(6)が生成する。 環化反応(6)→(7)は、約60℃〜300℃、好ましく
は80℃〜180℃の温度範囲において実施する。 ジオキサン、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチ
ルピロリドン、スルホラン、ヘキサメチルリン酸
トリアミドおよび、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドを希釈剤として使用できる。 この反応の工程に適当な酸結合剤は、カリウム
tert−ブタノラート、ブチルリチウム、フエニル
リチウム、臭化フエニルマグネシウム、ナトリウ
ムメチラート、水素化ナトリウムおよび、とくに
好ましくは、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム
である。10モル％の過剰量の塩基を使用すること
が有利であることがある。 最後の工程において行う塩基性または酸性の条
件下のエステル加水分解は、７−クロ−１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸を生成す
る。 の合成の過程に出発物質として使用する２，４
−ジクロロ−５−フルオロベンゾイルクロライド
(1)、および対応するカルボン酸、ならびに(1)の製
造に必要な３−フルオロ−４，６−ジクロロトル
エン(10)はまだ知られていない。 下の反応図は、２，４−ジクロロ−５−メチル
アニリン(8)から出発する、これらの前駆物質また
は中間体の製造を示す。 これに従い、２，４−ジクロロ−５−メチルア
ニリン(8)をNaNO2でジアゾ化し、これにより生
成したジアゾニウム塩をジメチルアミンでトリア
ゼン(9)に転化する。 トリアゼン(9)を過剰量の無水HF中に溶解す
る。これによりトリアゼンはフツ化２，４−ジク
ロロ−５−メチルジアゾニウム（sic）とジメチ
ルアミンに分割される。中間体を単離しないで、
この溶液を130〜140℃において、N2の排除をと
もなつて、熱的に分割すると、３−フルオロ−
４，６−ジクロロトルエン(10)が生成する。収率：
理論量の77.7％。 ３−フルオロ−４，６−ジクロロトルエン(10)を
UV照射のもとに110〜160℃の温度範囲において
塩素化すると、２，４−ジクロロ−５−フルオロ
−１−トリクロロメチルベンゼン（11）が生成す
る。 （11）を95％強度の硫酸で加水分解すると、
２，４−ジクロロ−５−フルオロ安息香酸（12）
が生成し、これを塩化チオニルで塩化カルボニル
(1)（沸点121℃／20ミリバール；n20 D1.5722）に転
化する。 本発明に従つて使用できる式（）の化合物
は、すでに知られているか、あるいは一般に知ら
れている方法により得ることができる。次のもの
を例として述べることができる：クロロアセトア
ルデヒド、クロロアセトン、ブロモアセトン、１
−クロロブタノン、３−クロロブタン、１−クロ
ロ−３，３−ジメチルブタノン、１−クロロ−
２，２−ジメチルプロパノン、１−クロロ−２−
ヘキサノン、５−ブロモ−２−ペンタノン、２−
ブロモ−３−ペンタノン、４−ブロモ−２−ペン
タノン、塩化フエナシル、塩化２，４−ジヒドロ
キシフエナシル、塩化２−ヒドロキシ−４−メト
キシフエナシル、塩化４−フルオロフエナシル、
塩化４−クロロフエナシル、塩化２，４−ジクロ
ロフエナシル、臭化３−ブロモフエナシル、臭化
４−メチルフエナシル、ブロモアセトアルデヒド
ジメチルアセタール、クロロアセトアルデヒドロ
キシムＯ−メチルエーテル、２−クロロメチル−
２−tert−ブチルジオキソランおよび２−ブロモ
メチルジオキソラン。 本発明に従つて使用できる式（）のアルケノ
ンは、すでに知られている。次のものを例として
述べることができる：アクロレイン、メチルビニ
ルケトン、エチルビニルケトン、イソプロピルビ
ニルケトン、６−プロピルビニルケトン、ｎ−ブ
チルビニルケトン、イソブチニルケトン、sec−
ブチルビニルケトン、tert−ブチルビニルケト
ン、４−メチル−３−ペンテン−２−オンおよび
メチル２−フエニルビニルケトン。 本発明に従つて使用できる式（ａ）のヒドロ
キシルアミンは、同様に知られている。次のもの
を例として述べることができる：ヒドロキシルア
ミン、メトキシアミン、エトキシアミン、ｎ−プ
ロポキシアミン、tert−ブトキシアミン、ｎ−ペ
ンチルオキシアミン、シクロヘキシルアミン、２
−テトラヒドロピラニルオキシアミン、ベンジル
オキシアミン、４−クロロベンジルオキシアミン
および２，６−ジクロロベンジルオキシアミン。 本発明に従つて使用できる式（ｂ）のヒドラ
ジン誘導体は、すでに知られている。次のものを
例として述べることができる：メチルヒドラジ
ン、フエニルヒドラジン、セミカルバジドおよび
チオセミカルバジド。 （）と（）との反応（方法Ａ）は、好まし
くは、希釈剤、たとえば、ジメチルスルホキシ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド、スルホラン、ジオキサン、
ピリジンまたはアルコール中において、20℃〜
180℃、好ましくは40℃〜110℃の温度において実
施する。 この反応は常圧下で実施できるが、過圧下にお
いても実施できる。一般に、この反応は約１〜10
バールの間の圧力下に実施する。 すべての常用の無機および有機の酸結合剤を、
酸結合剤として使用できる。これらは、好ましく
は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸
塩、ピリジンおよびtert−アミン、たとえば、ト
リエチルアミンおよび１，４−ジアザビシクロ
〔２、２、２〕オクタン（DABCO）を包含する。 本発明による方法を実施するとき、１〜４モ
ル、好ましくは１〜１，５モルの化合物（）を
化合物（）の１モルにつき使用する。 （）と（）との反応（方法Ｂ）は、好まし
くは、希釈剤、たとえば、ジオキサン、ジメチル
スルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
メタノール、エタノール、プロパノールまたはイ
ソプロパノール中で実施する。 反応温度は比較的広い範囲内で変えることがで
きる。一般に、この反応は約30℃〜約150℃、好
ましくは50℃〜110℃において実施する。 この反応は常圧下に実施できるが、過圧下にお
いても実施できる。一般に、この反応は約１〜約
100バール、好ましくは１〜10バールの圧力下に
実施する。 本発明による方法を実施するとき、１〜５モ
ル、好ましくは１〜２モルの化合物を化合物
（）の１モルにつき使用する。 （）と（ａ）または（ｂ）との反応（方
法Ｃ）は、希釈剤、たとえば、水、メタノール、
エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノー
ル、グリコールモノメチルエーテル、ジオキサ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシドまたはこれらの溶媒の混合物中で実施
する。使用できる触媒は、無機酸または有機酸、
たとえば、塩酸、硫酸、リン酸、４−トルエンス
ルホン酸および塩、たとえば、酢酸ナトリウムま
たは酢酸カリウムである。反応温度は比較的広い
範囲内で変えることができる。一般に、この反応
は40〜約150℃、好ましくは60〜100℃において実
施する。 この反応は常圧下に実施できるが、過圧下にお
いても実施できる。一般に、この反応は約１〜約
100バール、好ましくは１〜10バールの圧力にお
いて実施する。 本発明による反応を実施するとき、１〜３モ
ル、好ましくは１〜1.3モルの化合物（ａ）ま
たは（ｂ）を化合物（）の１モルにつき使用
する。 次のものを新規な抗細菌的な活性な化合物とし
て特定的に述べることができる：７−〔４−（２−
オキソプロピル）−１−ピペラジニル〕−１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸、７−〔４
−（３−オキソブチル）−１−ピペラジニル〕−１
−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、７
−〔４−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）
−１−ピペラジニル〕−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン３−カルボン酸、７−〔４−（１，１−ジメチ
ル−２−オキソプロピル）−１−ピペラジニル〕−
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、
７−〔４−フエナシル−１−ピペラジニル〕−１−
シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、７−
〔４−（２，４−ジヒドロキシフエナシル）−１−
ピペラジニル〕−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸、７−〔４−（３，４−ジヒドロキ
シフエナシル）−１−ピペラジニル〕−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸、７−〔４−
（２−ヒドロキシ−４−メトキシフエナシル）−１
−ピペラジニル〕−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸、７−〔４−（４−フルオロフエ
ナシル）−１−ピペラジニル〕−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン、３−カルボン酸、７−〔４−（４−ク
ロロフエナシル）−１−ピペラジニル〕−１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸、７−〔４
−（２−ヒドロキシイミノエチル）−１−ピペラジ
ニル〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸、７−〔４−（２−メトキシイミノプロピル）
−１−ピペラジニル〕−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１，４−ヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸、７−〔４−（２−ベンジルオ
キシイミノプロピル）−１−ピペラジニル〕−１−
シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、７−
｛４−〔２−（２−テトラヒドロピラニルオキシイ
ミノ）−プロピル〕−１−ピペラジニル｝−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、７−
〔４−（３−オキシイミノブチル）−１−ピペラジ
ニル〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキノキノリン−３、カルボ
ン酸、７−〔４−（２，２−ジエトキシエチル）−
１−ピペラジニル〕−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸、７−〔３−メチル−４−（２
−オキソプロピル）−１−ピペラジニル〕−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、７−
〔３−メチル−４−（３−オキソブチル）−１−ピ
ペラジニル〕−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸、７−〔２，５−ジメチル−４−（２
−オキソプロピル）−１−ピペラジニル〕−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、７−
〔２，５−ジメチル−４−（３−オキソブチル）−
１−ピペラジニル〕−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸、７−〔３，５−ジメチル−
４−（２−オキソプロピル）−１−ピペラジニル〕
−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
および７−〔３，５−ジメチル−４−（３−オキソ
ブチル）−１−ピペラジニル〕−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸。 本発明に従つて得られる式の化合物は、必要
に応じて、有機酸または無機酸で塩に転化するこ
とができる。塩の形成に適する酸の例は、ハロゲ
ン化水素酸、たとえば、塩酸、臭化水素酸および
ヨウ化水素酸、硫酸、酢酸、イエン酸、アスコル
ビン酸、乳酸およびベンゼンスルホン酸である。
好ましくは適当なアルカリ金属およびアルカリ土
類金属の塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウ
ムおよびマグネシウムの塩である。 本発明による化合物はグラム陽性およびグラム
陰性の有機体に対して、とくに腸内細菌科に対し
て、とくに種々の抗生物質、たとえば、ペニシリ
ン類、セフアロスポリン類、アミノグリコシド
類、スルフアミド類およびテトラサイクリン類に
対してさえ、広い抗細菌スペクトルを示す。 本発明による化合物は、低い毒性および効力の
ある広い抗微生物効能を有する。これらの性質の
ため、本発明の化合物は医薬中の化学療養剤とし
て、そして無機材料および有機材料、とくにすべ
ての種類の有機材料、たとえば、ポリマー、潤滑
剤、染料、繊維、皮革、紙および木材、食物およ
び水を保存するための物質として、使用すること
ができる。 本発明による化合物は、非常に広いスペクトル
の微生物に対して活性である。これら化合物を使
用することにより、グラム陰性細菌およびグラム
陽性細菌および細菌様微生物を抑制することがで
き、そしてこれらの病原体により引き起こされる
病気を予防し、改善しおよび／または治療するこ
とができる。 本発明による化合物は、細菌類および細菌様有
機体に対して活性である。こうして、これらの化
合物は、人間および獣の医学において、これらの
病原体により引き起こされる局所的感染および全
身感染の予防および化学療法にとくによく適す
る。 次の病原体または病原体の複数種によつて引き
起こされる局所的病気および／または全身的病気
を、処置および／または予防することができる：
球菌科（Micrococcaceae）、たとえばブドウ球菌
属（staphylococci）、たとえば、黄色ブドウ球菌
（Staphylococcus aureus）、表皮ブドウ球菌
（Staph.Epidermidis）、（Staph.＝
Staphylococcus）；乳酸細菌科（Lactobacte−
riaceae）、たとえば、連鎖球菌属（Strepto−
cocci）、たとえば、化膿連鎖球菌（Strepto−
coccus pyogens）、α−およびβ−溶血性連鎖球
菌（haemolytic streptococci）、非（γ−）溶血
性連鎖球菌、腸内球菌属（enterococci）および
肺炎双球菌〔Diplococcus pneumonias
（pneumococci）〕（Str.＝Streptococcus）；腸内
細菌科（Enterobacteriaceas）、たとえば、コリ
（coli）群のエシエリヒア族（escherichiae）細
菌：エシエリヒア属（escherichia）細菌、たと
えば、大腸菌（Escherichia coli）、腸内細菌
（enterobacter）細菌、たとえば、アエロゲネス
（aerogenes）、E.クロカアエ（cloacae）、クレブ
シエラ属（Klebsiella）細菌、たとえば、肺炎桿
菌（K.pneumoniae）、セラシア属（seratia）、霊
菌（Serratia marcescens）（E.＝Enterobacter）
（K.＝Klebsiella）、プロテウス（proteus）群の
プロテウス族（proteae）細菌：プロテウス属
（proteus）、たとえば、尋常変形菌
（poteusvulgaris）、モルガン変形菌（Pr.
morganii）、レツトゲル変形菌（Pr.rettgeri）お
よび奇怪変形菌（Pr.mirabilis）（Pr.＝
Poteus）；プソイドモナス科
（pseudomonadaceae）、たとえば、プソイドモナ
ス属（pseudomonas）細菌、たとえば、縁膿菌
（Pseudomonas aeruginosa）（Ps.＝
Pseudomonas）；バクテイロド族（bacteroida−
ceae）たとえば、バクテイロド属（bacteroides）
細菌、たとえば、バクテロイデス・フラギリス
（Bacteroides fragilis）（B.＝Bacteroid−es）；
マイコプラズマ族（mycoplasma）、たとえば、
マイコプラズマ・ニユーモニアエ（Mycoplasma
pneumoniae）。 病原体の上の列挙は単なる例示であり、いかな
る意味においても製限的に解釈してはならない。 本発明による化合物に予防し、改善しおよび／
または治療することができる病気の例として、次
のものを述べることができる：気道および咽頭腔
の病気：耳炎；咽頭炎；肺炎；腹膜炎；肝盂内肺
炎；膀胱炎；心内膜炎；全身感染；気管支炎；局
所感染および敗血性病気。 本発明は、無毒の不活性の製薬学的に適当な賦
形剤に加えて、本発明による化合物の１種または
それ以上を含有するか、あるいは本発明の活性化
合物の１種またはそれ以上から成る製剤、および
これらの製剤の製造法を包含する。 本発明は、また、投与単位の形態の制剤を包含
する。これは、製剤が個々の部分の形態、たとえ
ば、錠剤、糖剤、カプセル剤、ピル、坐薬および
アンプル剤の形態であることを意味し、その活性
物質の含量は個々の投与量の数分の１あるいは多
数倍に相当する。投与単位は、たとえば、１、
２、３または４倍の個々の投与量、あるいは個々
の投与量の1/2、1/3または1/4を含有することが
できる。個々の投与量は、好ましくは、１回の投
与で与えられかつ通常１日量の全部、半分または
３分の１または４分の１に相当する量の活性化合
物を含有する。 無毒の不活性の製薬学的に適当な賦形剤とは、
すべての種類の固体、半固体または液体の希釈
剤、充填剤および配合助剤であると解釈すべきで
ある。 錠剤、糖剤、カプセル剤および丸剤は、活性化
合物の１種またはそれ以上と、次の普通の賦形剤
を含有できる：(a)充填剤および増量剤、たとえ
ば、でんぷん、ラクトース、グルコース、マンニ
トールおよびシリカ、(b)結合剤、たとえば、カル
ボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチ
ンおよびポリビニルピロリドン、(c)保湿剤、たと
えば、寒天、炭酸カルシウムおよび重炭酸ナトリ
ウム、(e)溶解遅延剤、たとえば、パラフイン、お
よび(f)吸収促進剤、たとえば、第四アンモニウム
化合物、(g)湿潤剤、たとえば、セチルアルコール
またはグリセリンモノステアレート、(h)吸着剤、
たとえば、カオリンおよびベントナイト、および
(i)潤滑剤、たとえば、タクル、ステアリン酸カル
シウムおよびステアリン酸マグネシウムおよび固
体のポリエチレングリコール、または、(a)〜(i)に
記載した物質の混合物。 錠剤、糖剤、カプセル剤、ピルおよび丸剤は、
普通の被膜および外殻を含有することができ、こ
れらは不透明剤を含むことができ、そしてそれら
は、活性化合物の１種またはそれ以上のみを、あ
るいは好ましくは、腸管の特定の部分において、
可能ならば長時間にわたつて、放出するような組
成物であることができ、使用可能な埋め込み組成
物の例はポリマー物質およびワツクスである。 活性化合物の１種またはそれ以上は、賦形剤の
１種またはそれ以上と一緒に、マイクロカプセル
化した形態にすることができる。 坐薬は、活性化合物の１種またはそれ以上に加
えて、普通の水溶性または非水溶性の賦形剤、た
とえば、ポリエチレングリコール、脂肪、たとえ
ば、カカオ脂肪、高級エステル、（たとえば、C14
−アルコールとC16−脂肪酸とのエステル）また
はこれらの物質の混合物を含有することができ
る。 軟膏、泥膏、クリームおよびゲルは、活性化合
物の１種またはそれ以上に加えて、普通の賦形
剤、たとえば、動物性および植物性の脂肪、ワツ
クスパラフイン、でんぷん、トラガカント、セル
ソース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコ
ーン、ベントナイト、シリカ、タルクおよび酸化
亜鉛またはこれらの混合物を含有することができ
る。 散剤および噴霧剤は、活性化合物の１種または
それ以上に加えて、普通の賦形剤、たとえば、ラ
クトース、タルク、シリカ、水酸化アルミニウ
ム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末また
はこれらの物質の混合物を含有することができ
る。噴霧剤は、普通の噴射剤、たとえば、クロル
フルオロ炭化水素をさらに含有することができ
る。 溶液および乳濁液は、活性化合物の１種または
それ以上を加えて、普通の賦形剤、たとえば、溶
媒、可溶化剤および乳化剤、たとえば、水、エチ
ルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エ
チル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香
酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブ
チレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、
ことに綿実油、落花生油、トウモロコシ胚油、オ
リーブ油、ヒマシ油およびごま油、グリセリン、
グリセリン−ホルマール、テトラヒドロフリルア
ルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビ
タン脂肪族エステル、またはこれらの混合物を含
有することができる。 非経口的投与に対して、溶液および乳濁液は、
血液等張性の無菌の形態にすることができる。 懸濁液は、活性化合物の１種またはそれ以上に
加えて、普通の賦形剤、たとえば、液状希釈剤、
たとえば、エチルアルコール、プロピレングリコ
ール、懸濁剤、たとえば、エトキシル化イソステ
アリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビト
ールエステルおよびソルビタエステル、微結晶性
セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナ
イト、寒天およびトラガカントまたはこれらに混
合物を含有することができる。 また、前述の配合形態は、染料、防腐剤、およ
び芳香および風味を改良する添加剤、たとえば、
ペパーミント油およびユーカリ油、および甘味
剤、たとえば、サツカリンを含有することができ
る。 治療学的に活性な化合物は、好ましくは、前述
の製剤中に、全混合物の約0.1〜99.5重量％、好
ましくは約0.5〜95重量％の量で存在する。 また、前述の製剤は、本発明による化合物に加
えて、他の製薬学的に活性な化合物を含有するこ
とができる。 前述の製剤は、既知の方法に従い普通に、活性
化合物の１種またはそれ以上を賦形剤の１種また
はそれ以上と混合することによつてつくられる。 活性化合物または製剤は、局所的、経口的、非
経口的、腹腔内および／または経直腸的に、好ま
しくは経口的または非経口的、たとえば、静脈内
または筋肉内に投与することができる。 一般に、所望の結果を得るためには、活性化合
物の１種またはそれ以上を24時間毎に約0.5〜約
500、好ましくは５〜100mg／Kg体重の合計量で、
場合によつては数回に分けて投与することが、人
間および獣の医学において有利であることがわか
つた。個々の投薬物は、好ましくは、活性化合物
の１種またはそれ以上を約１〜約250、ことに３
〜60mg／Kg体重の量で含有する。しかしながら、
前述の投薬量からはずれなければならないことが
あり、特にそのことは処置を受ける患者の性質お
よび体重、病気の性質および重さ、製剤の性質お
よび薬剤の投与方法、投与を行う時間または間隔
に依存する。かくして、ある場合には、活性化合
物は前述の量よりも少量で十分であり、一方他の
場合には前記量を超えなければならない場合も起
こるであろう。必要な特定の最適な投与量および
活性化合物の投与方法は、この分野に精通するも
のにとつては、その専門知識に基づき容易に決定
することができる。 新規な化合物は、飼料または飼料調剤または飲
料水を一緒に、普通の濃厚物および調製物の形態
で投与することができる。この手段により、グラ
ム陰性細菌またはグラム陽性細菌による感染を防
止、軽減および／または治療することができ、こ
うして成長を促進しかつ飼料の利用を改良するこ
とができる。 以下の実施例において示すRf値は、被覆され
たシリカゲル60板（MERCK／Darmstadt）上で
塩化メチレン／メタノール／17％水性アンモニア
（70／８／１）を移動相として用いて測定した。 出発化合物の製造例： 実施例 Ａ 19.7ｇの７−クロロ−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸、30.1ｇの無水ピペラジン
および100mlのジメチルスルホキシドの混合物を、
135〜140℃に２時間加熱した。溶媒を高真空下に
蒸留し、残留物をH2O中に懸濁させ、吸引過
し、水洗した。さらに精製するため、湿つた粗生
成物を100mlの水とともに沸とうさせ、室温で吸
引過し、固体をH2Oで洗浄し、CaClで100℃の
真空炉中で一定重量に乾燥する。19.6ｇの１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）キノリ
ン−３−カルボン酸、分解点255〜257℃、が得ら
れる：Rf値0.07。 出発物質として使用した７−クロロ−１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸は、次の
ようにして製造される： 24.8ｇのマグネシウムの削り屑を50mlの無水エ
タノール中に懸濁させる。５mlの四塩化炭素を加
え、反応が開始したとき、160ｇのジエチルマロ
ネート、100mlの無水エタノールおよび400mlの無
水エーテルの混合物を滴々加え、激しい還流が観
察される。反応がおだやかになつた後、この混合
物を２時間加熱沸とうさせ、次いでドライアイ
ス／アセトンで−５℃〜−10℃に冷却し、この温
度において、100mlの無水エーテル中の227.5ｇの
塩化２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイル
(1)の溶液をゆつくり滴々加える。この混合物を０
〜−５℃において１時間、反応に一夜到達させ、
そして氷中で冷却しながら、400mlの氷水と25ml
の濃硫酸との混合物を注入する。相を分離し、水
相をエーテルでさらに２回抽出する。合わせたエ
ーテル溶液を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4
で乾燥し、溶媒を真空除去する。349.5ｇのジエ
チル２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイル
マロネート(3)が粗生成物として得られる。 0.15ｇのｐ−トルエンスルホン酸を、50mlの水
中の34.9ｇの粗製ジエチル２，４−ジクロロ−５
−フルオロベンゾイルマロネート(3)の乳濁液に加
える。この混合物を、よくかきまぜながら、３時
間加熱沸とうさせ、冷却した乳濁液を塩化メチレ
ンで数回抽出し、合わせたCH2Cl2を飽和NaCl溶
液で１回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空
蒸留する。高真空下の残留物の分別は、21.8ｇの
エチル２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイ
ルアセテート(4)、沸点127−142℃／0.09ミリバー
ル、を提供する。 21.1ｇのエチル２，４−ジクロロ−５−フルオ
ロベンゾイルアセテート(4)、16.65ｇのエチルオ
ルトホルメートおよび18.55ｇの無水酢酸の混合
物を、150℃で２時間加熱する。次いで、揮発性
成分を水流ポンプの減圧下に、最後に高真空下に
120℃の浴温で蒸留する。25.2ｇの粗製エチル２
−（２，４−ジクロロ−５−ベンゾイル（SiC））
−３−エトキシアクリレート(5)が残る。これは引
き続く反応のために十分に純粋である。 4.3ｇのシクロプロピルアミンを、80mlのエタ
ノール中の24.9ｇのエチル２−（２，４−ジクロ
ロ−５−フルオロベンゾイル）−３−エトキシア
クリレート(5)の溶液に、氷冷しかつかきまぜなが
ら、滴々加える。発熱反応がおだやかになつたと
き、この混合物を室温で１時間かきまぜ、溶媒を
真空除去し、残留物をシクロヘキサン／石油エー
テルから再結晶化する。22.9ｇのエチル２−（２，
４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイル）−３−
シクロプロピルアミノアクリレート(6)、融点89−
90℃、が得られる。 3.44ｇの80％水素化ナトリウムを、100mlの無
水ジオキサン中の31.9ｇのエチル２−（２，４−
ジクロロ−５−フルオロベンゾイル）−３−シク
ロプロピルアミノアクリレート(6)の溶液に、氷冷
しかつかきまぜながら、少しずつ加える。次いで
この混合物を室温で30分間、次いで還流下に２時
間かきまぜ、そしてジオキサンを真空除去する。
残留物（40.3ｇ）を150mlの水中に懸濁させ、
6.65ｇの水酸化カリウムを加え、この混合物を
1.5時間還流させる。温かい溶液を過し、H2O
で洗浄する。次いで溶液を氷冷しながら半濃塩酸
でPH１〜２の酸性化し、沈澱を吸引過し、水洗
し、100℃で真空乾燥する。このようにして、
27.7ｇの７−クロロ−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸、融点234〜237℃、が得ら
れる。 実施例 Ｂ ６mlのジメチルスルホキシド中の2.8ｇ（0.01
モル）の７−クロロ−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−カルボン酸および5.1ｇ（0.0051モル）の２
−メチルピペラジンの混合物を140℃に２時間加
熱する。次いで溶媒を高真空下に蒸留し、６mlの
熱水を残留物に加え、この混合物を95℃に１時間
保持する。次いでそれを氷冷、分離した沈澱を
過し、少量の水で洗浄し、0.8mlの酢酸と10mlの
水との混合物中に90〜100℃で溶解する。溶液を
水酸化カリウム溶液（0.7mlの水中の0.75ｇの
KOH）でPH８に調整し、分離した沈澱をメタノ
ールから再結晶化する。1.8ｇ（理論量の52％）
の１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−メチル−１−
ピペラジニル）キノリン−３−カルボン酸半水和
物、分解点230〜232℃、Rf値：0.11、が得られ
る。 次の実施例により、本発明による化合物の製造
を説明する。 実施例 １ 350mlのジメチルホルムアミドおよび14.7ｇの
トリエチルアミン中の23.2ｇ（0.07モル）の１−
シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）キノ
リン−３−カルボン酸および9.8ｇのクロロアセ
トンの混合物を80℃に３時間加熱する。この混合
物を高真空下に蒸発させ、残留物を140mlの水と
ともによくかきまぜ、未溶解の固体をグリコール
モノメチルエーテルから再結晶化する。収量：17
ｇ（理論量の62.8％）の１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７
−〔４−（２−オキソプロピル）−１−ピペラジニ
ル〕キノリン−３−カルボン酸、分解点220−225
℃、Rf値＝0.15。 実施例と同様にして次の化合物が製造される：
【表】
実施例 10
3.3ｇ（0.01モル）の１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７
−（１−ピペラジニル）キノリン−３−カルボン
酸、3.85ｇ（0.02モル）のプロモアセトアルデヒ
ドジエチルアセタール、2.1ｇのトリエチルアミ
ンおよび3.35ｇのヨウ化カリウムの混合物を90℃
に11時間加熱するこの溶液を高真空下に蒸発さ
せ、残留物を20mlのメタノールとともによくかき
まぜ、分離した沈澱を水で数回洗浄し、メタノー
ルとともに沸とうさせることにより抽出する。収
量：1.3ｇ（29％）の１−シクロプロピル−７−
〔４−（２，２−ジエトキシエチル）−１−ピペラ
ジニル〕−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン、−３−カルボン酸、分解点208
−212℃：Rf値：0.40。 実施例 11 3.3ｇ（0.01モル）の１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７
−（１−ピペラジニル）キノリン−３−カルボン
酸、１，６ｇのクロロアセトアルデヒドオキシム
Ｏ−メチルエーテルおよび2.1ｇのトリエチルア
ミンの混合物を80℃で３時間かきまぜる。次いで
この混合物を高真空下に蒸発させ、30mlの水を加
え、PHを2NHClで２調整する。沈澱を吸引過
し、水とメタノールで洗浄し、真空下に乾燥す
る。収量：1.9ｇ（理論量の43％）の１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７
−〔４−（２−メトキシイミノエチル）−１−ピペ
ラジニル〕−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸塩酸塩、分解点215−22℃、Rf値：0.29。 NMR（d6−DMSO）：3.87および3.88（２本の一重
線、syn型およびanti型のHC3O基）。 質量スペクトル：ｍ／e402、371、331、289、
287、245（100％）229、70、56、44、32、31、
27。 実施例 12 50mlのエタノール中の3.31ｇ（0.01モル）の１
−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）キ
ノリン−３−カルボン酸および3.9ｇのメチルビ
ニルケトンを、２時間還流下に加熱する。固体を
吸引過し、メタノールで洗浄し、2.5ｇ（理論
値の62.3％）の１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−
（３−オキソブチル）−１−ピペラジニル〕キノリ
ン−３−カルボン酸、分解点185−187℃、が得ら
れ；Rf値：0.14。 実施例 13 実施例12におけるようにして、実施例Ｂからの
出発物質を用いると、１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−〔３−メチル
−４−（３−オキソブチル）−１−ピペラジニル〕
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（理論量
の87％）、分解点176−178℃、が得られる：Rf
値：0.39。 実施例 14 0.5mlの濃塩酸を、120mlのエタノール中の3.87
ｇ（0.01モル）の１−シクロプロピル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４
−（２−オキソプロピル）−１−ピペラジニル）キ
ノリン−３−カルボン酸および835mg（0.01モル）
のメトキシアミン塩酸塩の混合物に加え、この混
合物を３時間還流下に加熱する。この熱溶液を少
量の“Tonsil”（ケイソウ土）とともによくかき
まぜ、過する。冷却後分離した結晶を吸引過
し、エーテルで洗浄し、乾燥する収量：2.1ｇ
（理論量の46％）の１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−７−〔４−（２−メト
キシイミノ−プロピル）−１−ピペラジニル〕−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸、分解点215
−217℃；Rf値：0.37。 実施例14におけるようにして、次の化合物が得
られる：
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７
−（１−ピペラジニル）キノリン−３−カルボン
酸、3.85ｇ（0.02モル）のプロモアセトアルデヒ
ドジエチルアセタール、2.1ｇのトリエチルアミ
ンおよび3.35ｇのヨウ化カリウムの混合物を90℃
に11時間加熱するこの溶液を高真空下に蒸発さ
せ、残留物を20mlのメタノールとともによくかき
まぜ、分離した沈澱を水で数回洗浄し、メタノー
ルとともに沸とうさせることにより抽出する。収
量：1.3ｇ（29％）の１−シクロプロピル−７−
〔４−（２，２−ジエトキシエチル）−１−ピペラ
ジニル〕−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン、−３−カルボン酸、分解点208
−212℃：Rf値：0.40。 実施例 11 3.3ｇ（0.01モル）の１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７
−（１−ピペラジニル）キノリン−３−カルボン
酸、１，６ｇのクロロアセトアルデヒドオキシム
Ｏ−メチルエーテルおよび2.1ｇのトリエチルア
ミンの混合物を80℃で３時間かきまぜる。次いで
この混合物を高真空下に蒸発させ、30mlの水を加
え、PHを2NHClで２調整する。沈澱を吸引過
し、水とメタノールで洗浄し、真空下に乾燥す
る。収量：1.9ｇ（理論量の43％）の１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７
−〔４−（２−メトキシイミノエチル）−１−ピペ
ラジニル〕−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸塩酸塩、分解点215−22℃、Rf値：0.29。 NMR（d6−DMSO）：3.87および3.88（２本の一重
線、syn型およびanti型のHC3O基）。 質量スペクトル：ｍ／e402、371、331、289、
287、245（100％）229、70、56、44、32、31、
27。 実施例 12 50mlのエタノール中の3.31ｇ（0.01モル）の１
−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）キ
ノリン−３−カルボン酸および3.9ｇのメチルビ
ニルケトンを、２時間還流下に加熱する。固体を
吸引過し、メタノールで洗浄し、2.5ｇ（理論
値の62.3％）の１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−
（３−オキソブチル）−１−ピペラジニル〕キノリ
ン−３−カルボン酸、分解点185−187℃、が得ら
れ；Rf値：0.14。 実施例 13 実施例12におけるようにして、実施例Ｂからの
出発物質を用いると、１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−〔３−メチル
−４−（３−オキソブチル）−１−ピペラジニル〕
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（理論量
の87％）、分解点176−178℃、が得られる：Rf
値：0.39。 実施例 14 0.5mlの濃塩酸を、120mlのエタノール中の3.87
ｇ（0.01モル）の１−シクロプロピル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４
−（２−オキソプロピル）−１−ピペラジニル）キ
ノリン−３−カルボン酸および835mg（0.01モル）
のメトキシアミン塩酸塩の混合物に加え、この混
合物を３時間還流下に加熱する。この熱溶液を少
量の“Tonsil”（ケイソウ土）とともによくかき
まぜ、過する。冷却後分離した結晶を吸引過
し、エーテルで洗浄し、乾燥する収量：2.1ｇ
（理論量の46％）の１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−７−〔４−（２−メト
キシイミノ−プロピル）−１−ピペラジニル〕−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸、分解点215
−217℃；Rf値：0.37。 実施例14におけるようにして、次の化合物が得
られる：
【表】
【表】
本発明による化合物のいくつかについての種々
の細菌の最小阻止濃度（MIC）を下表に記載す
る。
の細菌の最小阻止濃度（MIC）を下表に記載す
る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（） 式中、 R1は水素、１〜４個の炭素原子を有する直鎖
または分枝鎖のアルキルおよびフエニルであり、
前記フエニルはトリフルオロメチル、メチル、エ
チル、フツ素、塩素、臭素、フエニル、ヒドロキ
シルまたは１〜４個の炭素原子を有するアルコキ
シにより１〜３置換されていてもよく、 R2、R3、R4およびR5は、同一であるかあるい
は異なることができ、かつ水素、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピルまたはｉ−プロピルであり、 ＸはＯ、Ｎ−Ｏ−R′、Ｎ−NH−R″および
（OR′′′）2であり、 ここで R′は水素、１〜６個の炭素原子を有する直鎖
または分枝鎖のアルキル、５〜６個の炭素原子を
有するシクロアルキル、ベンジル、クロロベンジ
ルまたはテトラヒドロピラニルを表わし、 R″はメチル、フエニル、カルバモイルまたは
チオカルバモイルを表わし、そして Ｒ′′′はメチルおよびエチルを表わすか、あるい
は（OR′′′）2は【式】を表わし、そして Ａは１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基
を表わし、前記アルキレン基は１〜４個の炭素原
子を有するアルキルまたはフエニルにより置換さ
れていてもよい、 の１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−７−［４−（オキソアルキ
ル）−１−ピペラジニル］キノリン−３−カルボ
ン酸類、製薬学的に使用可能なそれらの酸付加
塩、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩類
又は水和物類。 ２ １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−７−［４−（２−オキソ
プロピル）−１−ピペラジニル］キノリン−３−
カルボン酸である特許請求の範囲第１項記載のカ
ルボン酸類。 ３ １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−７−［４−（４−フルオ
ロフエナシル）−１−ピペラジニル］キノリン−
３−カルボン酸である特許請求の範囲第１項記載
のカルボン酸類。 ４ １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−７−［４−（２−メトキ
シイミノブチル）−１−ピペラジニル］キノリン
−３−カルボン酸である特許請求の範囲第１項記
載のカルボン酸類。 ５ １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−７−［４−（３−オキソ
ブチル）−１−ピペラジニル］キノリン−３−カ
ルボン酸である特許請求の範囲第１項記載のカル
ボン酸類。 ６ １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−７−［３−メチル−４
−（３−オキソブチル）−１−ピペラジニル］キノ
リン−３−カルボン酸である特許請求の範囲第１
項記載のカルボン酸類。 ７ 式（） 式中、 R1は水素、１〜４個の炭素原子を有する直鎖
または分枝鎖のアルキルおよびフエニルであり、
前記フエニルはトリフルオロメチル、メチル、エ
チル、フツ素、塩素、臭素、フエニル、ヒドロキ
シルまたは１〜４個の炭素原子を有するアルコキ
シにより１〜３置変されていてもよく、 R2、R3、R4およびR5は、同一であるかあるい
は異なることができ、かつ水素、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピルまたはｉ−プロピルであり、 ＸはＯ、Ｎ−Ｏ−R′、Ｎ−NH−R″および
（OR′′′）2であり、 ここで R′は水素、１〜６個の炭素原子を有する直鎖
または分枝鎖のアルキル、５〜６個の炭素原子を
有するシクロアルキル、ベンジル、クロロベンジ
ルまたはテトラヒドロピラニルを表わし、 R″はメチル、フエニル、カルバモイルまたは
チオカルバモイルを表わし、そして Ｒ′′′はメチルおよびエチルを表わすか、あるい
は（OR′′′）2は【式】を表わし、そして Ａは１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基
を表わし、前記アルキレン基は１〜４個の炭素原
子を有するアルキルまたはフエニルにより置換さ
れていてもよい、 の１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−７−［４−（オキソアルキ
ル）−１−ピペラジニル］キノリン−３−カルボ
ン酸類の製造方法であつて、 式（） 式中、 R2、R3、R4およびR5は上に示した意味を有す
る、 の化合物を、式（） 式中、 R1、ＸおよびＡは上に示した意味を有し、そ
して Ｙはハロゲン、好ましくは塩素または臭素を表
わす、 の化合物と反応させることを特徴とする方法。 ８ 式（） 式中、 R1は水素、１〜４個の炭素原子を有する直鎖
または分枝鎖のアルキルおよびフエニルであり、
前記フエニルはトリフルオロメチル、メチル、エ
チル、フツ素、塩素、臭素、フエニル、ヒドロキ
シルまたは１〜４個の炭素原子を有するアルコキ
シにより１〜３置換されていてもよく、 R2、R3、R4およびR5は、同一であるかあるい
は異なることができ、かつ水素、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピルまたはｉ−プロピルであり、 ＸはＯ、Ｎ−Ｏ−R′、Ｎ−NH−R″および
（OR′′′）2であり、 ここで R′は水素、１〜６個の炭素原子を有する直鎖
または分枝鎖のアルキル、５〜６個の炭素原子を
有するシクロアルキル、ベンジル、クロロベンジ
ルまたはテトラヒドロピラニルを表わし、 R″はメチル、フエニル、カルバモイルまたは
チオカルバモイルを表わし、そして Ｒ′′′はメチルおよびエチルを表わすか、あるい
は（OR′′′）2は【式】を表わし、そして Ａは１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基
を表わし、前記アルキレン基は１〜４個の炭素原
子を有するアルキルまたはフエニルにより置換さ
れていてもよい、 の１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−７−［４−（オキソアルキ
ル）−１−ピペラジニル］キノリン−３−カルボ
ン酸類の製造方法であつて、 式（） 式中へ、 R2、R3、R4およびR5は上に示した意味を有す
る、 の化物物を、式（） 式中、 R1、は上に示した意味を有する、 のアルケノン類と反応させて、上記式（）にお
いてＸ＝Ｏ、Ａ＝−CH2CH2−である下記式（
ａ） ここで、R1、R2、R3、R4およびR5の定義は上
記に同じである。 の化合物を生成させることを特徴とする方法。 ９ 式（） 式中、 R1は水素、１〜４個の炭素原子を有する直鎖
または分枝鎖のアルキルおよびフエニルであり、
前記フエニルはトリフルオロメチル、メチル、エ
チル、フツ素、塩素、臭素、フエニル、ヒドロキ
シルまたは１〜４個の炭素原子を有するアルコキ
シにより１〜３置換されていてもよく、 R2、R3、R4およびR5は、同一であるかあるい
は異なることができ、かつ水素、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピルまたはｉ−プロピルであり、 ＸはＮ−Ｏ−R′またはＮ−NH−R″であり、 ここで R′は水素、１〜６個の炭素原子を有する直鎖
または分枝鎖のアルキル、５〜６個の炭素原子を
有するシクロアルキル、ベンジル、クロロベンジ
ルまたはテトラヒドロピラニルを表わし、 R″はメチル、フエニル、カルバモイルまたは
チオカルバモイルを表わし、そして Ａは１〜４
個の炭素原子を有するアルキレン基を表わし、前
記アルキレン基は１〜４個の炭素原子を有するア
ルキルまたはフエニルにより置換されていてもよ
い、 の１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−７−［４−（オキソアルキ
ル）−１−ピペラジニル］キノリン−３−カルボ
ン酸類の製造方法であつて、 式（） 式中、 R1、R2、R3、R4およびR5およびＡは上に示し
た意味を有する、 の化合物を、式（ａ）または（ｂ） H2N−Ｏ−R′ （ａ） H2N−NH−R″ （ｂ） 式中、 R′およびR″は上に示した意味を有する、の化
合物またはその塩酸塩または硫酸塩と反応させ
る、 ことを特徴とする方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823248505 DE3248505A1 (de) | 1982-12-29 | 1982-12-29 | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7(4- (oxoalkyl)-1-piperazinyl/-3-chinolincarbonsaeuren und ihre derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3248505.0 | 1982-12-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59172471A JPS59172471A (ja) | 1984-09-29 |
| JPH0430392B2 true JPH0430392B2 (ja) | 1992-05-21 |
Family
ID=6182077
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58244938A Granted JPS59172471A (ja) | 1982-12-29 | 1983-12-27 | １―シクロプロピル―６―フルオロ―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―７―［４―（オキソアルキル）―１―ピペラジニル］キノリン―３―カルボン酸類およびそれらの誘導体およびそれらの製造法 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4547503A (ja) |
| EP (1) | EP0113092B1 (ja) |
| JP (1) | JPS59172471A (ja) |
| KR (1) | KR870000896B1 (ja) |
| AT (1) | ATE19876T1 (ja) |
| AU (1) | AU559519B2 (ja) |
| CA (1) | CA1218069A (ja) |
| DD (1) | DD216015A5 (ja) |
| DE (2) | DE3248505A1 (ja) |
| DK (1) | DK159106C (ja) |
| ES (1) | ES528496A0 (ja) |
| FI (1) | FI79311C (ja) |
| GR (1) | GR79446B (ja) |
| HU (1) | HU192861B (ja) |
| IE (1) | IE56511B1 (ja) |
| IL (1) | IL70538A (ja) |
| NO (1) | NO161492C (ja) |
| NZ (1) | NZ206706A (ja) |
| PH (5) | PH20489A (ja) |
| ZA (1) | ZA839645B (ja) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3306772A1 (de) * | 1983-02-25 | 1984-08-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Chinolonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3426482A1 (de) * | 1984-07-18 | 1986-01-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von halogenierten aroylessigestern |
| DE3435392A1 (de) * | 1984-09-27 | 1986-04-03 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von 2,4-dichlor-5-fluor-benzoesaeure |
| JPS6259263A (ja) * | 1985-09-10 | 1987-03-14 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体 |
| DE3542002A1 (de) * | 1985-11-28 | 1987-06-04 | Bayer Ag | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| US4767762A (en) * | 1985-12-23 | 1988-08-30 | Abbott Laboratories | Tricyclic quinoline and naphthyride antibacterials |
| JPS62192321A (ja) * | 1986-02-19 | 1987-08-22 | Bayer Japan Kk | 魚類用抗菌剤 |
| DE3705621C2 (de) * | 1986-02-25 | 1997-01-09 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate |
| ES2006977A6 (es) * | 1988-06-13 | 1989-05-16 | Union Quimico Farma | Procedimiento para la obtencion de ciprofloxacina. |
| FR2657895A1 (fr) * | 1990-02-05 | 1991-08-09 | Inst Textile De France | Materiau antiseptique a greffons complexes par des ions metalliques et procede de preparation. |
| ES2106680B1 (es) * | 1995-08-03 | 1998-07-01 | Vita Invest Sa | Composiciones acuosas conteniendo ciprofloxacino y utilizacion y procedimiento correspondientes. |
| TW584632B (en) * | 2000-01-12 | 2004-04-21 | Pharmaceutical Ind Tech & Dev | 6-fluoro-1,4-dihydro-7-[4-(2-hydroxyiminoethyl)-1-piperazinyl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions |
| US6689769B2 (en) | 2000-12-21 | 2004-02-10 | Pharmacia & Upjohn Company | Antimicrobial quinolone derivatives and use of the same to treat bacterial infections |
| KR100821894B1 (ko) * | 2004-07-02 | 2008-04-16 | 주식회사 코오롱 | 항균 염료 및 그를 이용한 항균 섬유 |
| EP2957561A1 (en) | 2014-06-18 | 2015-12-23 | Université Paris 6 Pierre et Marie Curie UPMC | Novel fluoroquinolones and use thereof to treat bacterial infections |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3149104A (en) * | 1961-01-03 | 1964-09-15 | Sterling Drug Inc | 4-hydroxy-7-styryl-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acids and esters |
| DE2808070A1 (de) * | 1978-02-24 | 1979-08-30 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten |
| JPS5845426B2 (ja) * | 1978-09-29 | 1983-10-08 | 杏林製薬株式会社 | 置換キノリンカルボン酸誘導体 |
| DE3033157A1 (de) * | 1980-09-03 | 1982-04-01 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3142854A1 (de) * | 1981-10-29 | 1983-05-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
-
1982
- 1982-12-29 DE DE19823248505 patent/DE3248505A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-12-09 US US06/560,026 patent/US4547503A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-12-15 NO NO834633A patent/NO161492C/no unknown
- 1983-12-17 AT AT83112724T patent/ATE19876T1/de active
- 1983-12-17 EP EP83112724A patent/EP0113092B1/de not_active Expired
- 1983-12-17 DE DE8383112724T patent/DE3363607D1/de not_active Expired
- 1983-12-19 AU AU22509/83A patent/AU559519B2/en not_active Ceased
- 1983-12-22 IE IE3035/83A patent/IE56511B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-12-22 NZ NZ206706A patent/NZ206706A/en unknown
- 1983-12-23 CA CA000444207A patent/CA1218069A/en not_active Expired
- 1983-12-26 IL IL70538A patent/IL70538A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-12-27 GR GR73354A patent/GR79446B/el unknown
- 1983-12-27 FI FI834807A patent/FI79311C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-12-27 JP JP58244938A patent/JPS59172471A/ja active Granted
- 1983-12-27 PH PH30029A patent/PH20489A/en unknown
- 1983-12-28 ZA ZA839645A patent/ZA839645B/xx unknown
- 1983-12-28 DK DK603983A patent/DK159106C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-12-28 ES ES528496A patent/ES528496A0/es active Granted
- 1983-12-28 HU HU834500A patent/HU192861B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-12-28 DD DD83258779A patent/DD216015A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-12-29 KR KR1019830006263A patent/KR870000896B1/ko not_active Expired
-
1985
- 1985-03-21 PH PH32023A patent/PH22496A/en unknown
- 1985-03-21 PH PH32022A patent/PH23670A/en unknown
- 1985-03-21 PH PH32024A patent/PH23141A/en unknown
- 1985-06-24 PH PH32445A patent/PH22886A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR920005112B1 (ko) | 7-아미노-1-시클로프로필-6,8-디할로게노-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조방법 | |
| JPH0323549B2 (ja) | ||
| US4559341A (en) | Quinolonecarboxylic acids and antibacterial agents containing these compounds | |
| US4599334A (en) | 7-(3-aryl-1-piperazinyl)- and 7-(3-cyclohexyl-1-piperazinyl)-3-quinolonecarboxylic acid antibacterials | |
| JPH0764731B2 (ja) | 抗バクテリア剤 | |
| JPS6322057A (ja) | ２，４−ジクロロ−５−フルオロ−安息香酸誘導体 | |
| JPH0430392B2 (ja) | ||
| JPS61218575A (ja) | ７―アミノ―１―（置換シクロプロピル）―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―３―キノリンカルボン酸類 | |
| US4559342A (en) | Quinolone acids and antibacterial agents containing these compounds | |
| US4753925A (en) | Antibacterial 1,7-diamino-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids | |
| US4981854A (en) | A-aryl-4-quinolone-3-carboxylic acids | |
| US4588726A (en) | 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-oxo-1-piperazinyl)-3-quinolinecarboxylic acid antibacterial agents | |
| US4703047A (en) | 1-Cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-(2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-methyl)-1-piperazinyl)-3-quinolinecarboxylic acid antibacterial agents | |
| FI89045C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kinolinkarboxylsyraderivat |