JPH0147441B2

JPH0147441B2 -

Info

Publication number: JPH0147441B2
Application number: JP54167445A
Authority: JP
Inventors: Ii Panosu Donarudo; Koruneiyu Jirubeeru
Original assignee: Elan Corp PLC
Current assignee: Elan Corp PLC
Priority date: 1978-12-22
Filing date: 1979-12-22
Publication date: 1989-10-13
Also published as: BE880648A; FR2444460A1; JPS55122712A; FR2444460B1

Description

【発明の詳細な説明】本発明は経口ルートによる薬剤投与のための新
規な製剤形態（galencal form）に関し、更に詳
しくは所望の程度に調節が可能で、完全に所定の
動力学に従つてそれらが含む薬剤の拡散を許容す
る、計画的放出（programmed―release）形薬
剤の製剤形態物に関するものである。

薬剤工業は今や驚くべき量の薬物・薬剤を駆使
し得る様に発展を遂げているが、その投与の方法
に関しては未だ試行錯誤の域を脱することを得
ず、薬剤の人体に及ぼす作用の在り方・その機
構、薬剤の生体内に於ける行方、投与に際して決
定されるべき薬剤の有効量等に関して特に然りで
ある。その上更に投与せられる薬物の作用成分の
諸々の特性が加わり、その中のあるものは急速に
吸収され、他の物は緩慢に、不完全に、不平均に
吸収され、又ある種のものは多少共溶解性有し或
は加水分解や分解して行く傾向を有し、更に具合
の悪い場合には有毒な残さい物を作りつつ分解す
ることとなる。更に別のあるものは、胃腸など消
化管の特定部位に禁忌的な或は浸蝕的な作用があ
る、ということになれば、薬剤の投与形態が投与
せられる薬剤そのものに勝るとも劣らない重要性
を持つていることが容易に理解せられる。

ある種の薬剤の吸収は完全に決つた環境におい
てのみ行なわれ、分けてもPH、溶媒、濃度、その
他の条件に関して所与の環境が必須である事を附
言せねばならない。他の薬剤で最終的に消化管の
特定部位、例えば十二指腸のある部分とか、小腸
の特定部位とかでないと吸収されない様なものも
ある。この様な次第で、薬剤工業が永年に亘つて
薬剤の吸収につき、薬剤の作用時間を統制し或は
また薬剤の作用解放時期を制御する等の方法によ
り、問題の解決を模索した事はまことに当然のこ
とと理解せられる所である。斯くして数多のいわ
ゆる（解放）遅延形態の発生を見るに至つた。就
中著名なものは、胃内可溶、反対に胃内耐溶で腸
内可溶の保護被覆層を施した薬剤の形態であり、
例えば多孔性の被層と薄い浸透性の被覆を備えた
薬剤、また多層被覆の薬剤形態には、(i)錠剤で異
種の薬剤物質が幾つかの別々の層に分散せられ
て、継起的な圧縮工程により次々と重ね合わされ
るものもある。その際賦形剤の層によつてそれが
隔てられるものも、然らざるものも見られる。(ii)
保護被膜に被われた微小寸法の基礎粒子から成る
極小カプセルの形態、(iii)遅延解放とせられた微小
カプセルを中に包蔵する錠剤、(iv)透析被膜をそな
えた球状粒子を含む生薬形剤、及び(v)諸種の厚さ
を持つ諸種の成分からなる被層で保護された作用
成分を含む錠剤が充填せられたカプセルもある。

先行技術において提唱された溶液の多様性は、
胃、十二指腸及び小腸などに於けるそれぞれの崩
壊が、確定的なパーセンテージで行われる様にせ
られていることを指している。

先行技術が推奨する全ての薬剤形態は、時間の
経過に従つて血中に於ける薬剤の濃度をグラフに
取つてみると、１乃至２以上のピークを描き、そ
れが大なり小なり際立つたものとなつている。時
には又１乃至２以上の凹部を形成し、それが大な
り小なり際立つていて、決して滑かな丘状の線を
描くことはない。

その他諸々の試みも薬剤の作用を強化し又は潜
在力化するために為されたもので、特に服用定量
を減ずる目的を持つている。その例としては、作
用成分の微粉化があり、それはその適用範囲を可
なり拡大したが、脂質を添加するなどもその一種
であり20％台の薬効潜在力化をもたらした。併し
乍らそれは作用成分の重量増加に比し600％台と
いう様な高い脂質重量の増加を代償として為され
たもので、結局は経口投与を非常に困難にしてし
まう結果となつた。

斯くの如き次第で、本発明の目的とするところ
は、従来の遅延形態物として知られているものに
比し、実用的要求に更によく合致した経口投与法
であつて、新規な製剤の放出遅延形態物を提供せ
んとするものである。とり分け、該遅延形態物
は、作用成分の特性如何に拘らず（例えば、弱い
薬剤であるとか、吸収速度の遅速など）、完全な
吸収曲線を得ることを可能ならしめ及び／又は事
前に調整せられ、事前に決定せられた動力学に従
う吸収曲線を得せしめるもので、一方薬剤の薬理
的作用を相当程度潜在力化し、且つ嚥下せられる
薬剤の定量を相当程度減少させ得るものでなけれ
ばならない。

本発明は、その目的として、経口使用のために
薬剤の新しい製剤形態を提供するもので、そこに
於いては選択的に調整可能な計画的解放と規制せ
られた吸収が行われるように、以下に掲げる特徴
点により限定せられた条件の組合わせに従うこと
を要する：ａ高圧乃至は超高圧による圧縮下で得られる微
小化細粒（顆粒）が、PHの制御のための生理的
に活性な中和剤を含む活性な賦形剤と１乃至２
以上の活性成分（active ingredient）との混
合物を含むいくつかの層（layer）によつて囲
まれた中心核を有しており、そして更にその活
性成分を含む層は、消化性並びに食餌性の液体
の緩慢な浸透を決定づけるところの賦形剤の層
によつて互に他から隔てられている、ｂ高圧乃至は超高圧による圧縮下で得られる微
小化細粒が、１乃至２以上の活性成分を含み、
該活性成分は消化性並びに食餌性液体の緩慢な
浸透を決定づけるところの賦形剤によつてコー
テイングされている、ｃ高圧乃至は超高圧による圧縮下で得られる微
小化細粒が、１乃至２以上の活性成分を含み、
該活性成分に関して５―30％の割合で存在する
脂質（lipid）の薄膜層で被覆せられている、然して該微小細粒の上記各型ａ）・ｂ）・及び
ｃ）の各々の比率は、該製剤形態に係る薬剤の望
ましい吸収曲線に従つて０―100％の間で変り得
るが、一致して同時にそのａ）・ｂ）・及びｃ）が
０になる事はできない。

また、本発明によれば、上記の各圧縮操作は10
トン若しくはそれ以上の高圧下で行われることと
なるのである。

かくの如き高圧の使用は、製剤調製量を相当大
幅に減少することを可能にし、また保護用脂質類
の量を10²というオーダで大幅に減少せしめ得る。
一方相乗作用に就いては、現在まで知られている
薬剤類に於けるものより大きいものが得られる。

本発明主題の有利な別の具体例によれば、微小
化細粒のサイズは直径において0.2乃至2.0mmの間
にある。

本発明主題の更に別の好都合な実施例によれ
ば、ａ）型の微小化細粒の薬剤を包む賦形剤は以
下に掲げる物質から成る群中から撰ばれる１或は
２のもので構成されている。即ち、ポリビニルピ
ロリドン、セルローズ、エチルセルローズ、メタ
クリレート類、アセトフタレート類、及びシエラ
ツクからなる群であり、その場合各層は上記群に
属する限り同一のまたは異なる賦形剤を含むこと
が許される。

本実施例に限られる特別の手順によれば、PH制
御剤は、薬剤開放の瞬間においてPH値を低下させ
んとする場合、アルコール及び／又はクロロホル
ム及び／又はエーテル及び／又はアセトン及び／
又は水に可溶の薬学的に許容される有機酸類から
選ばれ、或いは薬剤解放中においてPH値を上昇さ
せんとする場合には、アルカリ性炭酸塩類及び重
炭酸塩類、薬学的に許容される弱い有機酸類のア
ルカリ塩及び／又は薬学的に適合し得る有機塩基
類でアルコール及び／又は水に可溶のものから選
ばれる。但しPH制御剤が薬剤の活性成分と同一の
溶媒に溶解され得ることが必要である。

本発明主題の更に別の具体例によれば、ａ）型微小化細粒のために薬剤を含む被覆層を
分離し、或はｂ）型微小化細粒を被覆し、または
ｃ）型微小化細粒のために活性成分と混合せられ
る賦形剤は、これまた、ポリビニールピロリド
ン、セルローズ、エチールセルローズ、メタクリ
レート類、アセトフタレート類及びシエラツクか
ら成る群から撰ばれる１或は２のものから構成さ
れている。

本発明主題の更に別の実施例によれば、ｃ）型
微小化細粒の被覆に用いられる薬学的に許容可能
な脂質は薬剤の活性成分と同一の溶媒に可溶でな
ければならない。

経口投与で摂取せられる薬剤の生体適用性
（bio―availability）に関して更に研究と実験を
重ねて、本件の出願人達はより一層明確に物理的
乃至物理化学的な諸要件の重要性を結論づけた。
即ちそれら要件の薬剤の生体適用性に及ぼす影響
の重大性に関してであり、ひいては病気の治療上
の影響についても、薬剤分子の化学的性質そのも
にも劣らない重要なものであることを結論づけた
のである。出願人等はその物理的乃至物理化学的
要件又は要素として次の様ものを挙げる。溶解
性、pKa、結晶または非晶状態、結晶用または溶
解用の水、活性成分の粒子の大きさとその特定の
面積、活性成分の粒子の被圧縮性能、媒体のPH作
用、添加剤と賦形剤の薬剤活性成分に関連する重
要性等々。

斯くして、理想的な治療効果なり、治療率
（therapeutic ratio）を得るために、上記の諸要
素の全べてを薬剤の化学的分子に適合させるのみ
ならず、望ましき治療効果に適合させることが重
要なのである。実際上、例えて言えば、催眠剤の
如き吸収速度と最大濃度（吸収曲線のピーク）が
吸収されるべき総量よりも一層重要なケースに於
いては、順序も自ら変つて来るのである。一方、
同じ組成のものでも要求が鎮静効果にあれば、吸
収総量が更に一段と重要視せられて薬剤形成形態
もまた別のものとならざるを得ない。同様に細菌
抗生物質ともなれば、間欠的に吸収ピークが現れ
ることが寧ろ望ましく、そこに於いては制菌用化
合物は反対に撲滅すべき微生物に関して薬剤の血
液中濃度を恒常的に菌抑制の最低限以上に保持し
ていることが要求せられる。

本発明によれば、PH制御剤は夫々に異る溶解度
を持つ、薬学的に両立を許容せられる数種の有機
酸類から構成される。

夫々に異る溶解度を有する中和剤とPH制御剤を
選択することにより、一種の中和遅延現象を起こ
させることができる。その溶解度の相違によつ
て、これらのPH制御剤はセトフタレート類及びシ
エラツクから成る群から撰ばれる１或は２のもの
から構成されている。

夫々に異る溶解度を有する中和剤とPH制御剤を
選択することにより、一種の中和遅延現象を起こ
させることができる。その溶解度の相違によつ
て、これらのPH制御剤は、薬剤活性成分が胃腸な
ど消化管を通過中において互に作用交替を行いそ
れによつて全消化管を通じて理想的な吸収条件を
保持することができるのである。

本発明主題の好都合な一実施例においては、PH
制御剤はフマール酸及び／又は酒石酸及び／また
はクエン酸の混合物で構成される。

本発明によれば、PH制御剤を組成する酸の量
は、薬剤活性成分の量との関連において、微小化
細粒の核心から周辺部に向つて増加して行き、一
個の微小化細粒は従つてPH勾配（PH gradient）
にて形成される。

本発明の目的の一つは、媒体のPH度と重要性に
おいて相並ぶ一要素の影響を一層明確に限定する
ことに在る。実は、この要素の影響は胃腸などの
消化管の全長に亘つて一定なものではなく変化す
るもであり、従つて経口吸収せられる薬剤は、そ
のPH度が変化するところの周辺媒体物と対決して
行かなければならぬ事となる。薬剤活性成分の解
放を胃腸など消化管の全長に亘つてコントロール
できるという事は、薬剤の溶解度がこの進行過程
の瞬間瞬間においてコントロール可能であること
を前提条件としているのである。若し多くの市販
の薬剤の溶解度を調査して見れば、それはPH度の
函数として相当に変化するものであることが理解
されよう。第１図に示すところは、二種類の市販
薬剤の溶解度曲線であり、カーブv₁，v₂及びv₃
は、ビンカミン、ハイドロクロレートに関し、カ
ーブd₁，d₂及びd₃は、ジピリダモールに関し、PH
の函数として示されている。

本図に於いて、PH1.5におけるビンカミンの溶
解（カーブv₁）は30分後に事実上完結する。そし
てそれはPH3.0（カーブv₂）においては一時間後ま
でしか起らない。PH6.0（カーブv₃）ともなれば、
６時間後でも45％に達することは殆んどない。こ
の事はジピリダモールに関しては一層確実とな
る。即ち、PH1.5（カーブd₁）で、溶解は30分後に
完結し、PH3.0（カーブd₁）で、２時間半後に90％
に及び、PH6.0となれば、絶対に15％を超えるこ
とはない。

本発明に従つて操作することにより、胃腸など
消化管内における薬剤の拡散力学現象が殆んど完
全な形で達成せられている。

第２図は非制限的実例として、第１図における
と同一の二種の薬剤につき溶解度を示している。
然しそれは本発明の方式に従つたものである。溶
解度曲線は、PHの度合（1.5―3.0若しくは６）に
係りなく同様となり、しかもビンカミン（カーブ
ｖ）のみならずジピリダモール（カーブｄ）につ
いても同じ結果となつている。出願人達は数多の
薬剤について同様な結果を納めているものであ
り、特にジアゼパーム、セフアレキシン、シメチ
ジン、セフアロテイン、メチルドーパ、セフアゾ
リン、プロパノロール、インドメタシン、イブプ
ロフエン、ドキシサイクリン、アモキシシリン、
フロセミド、ジピリダモール、スピロノラクト
ン、エリスロマイシン、ゲンタミシー、ジクロフ
エナツク、グリベンクラミド、アルシアサイド、
ナプロクセン、プロポキシフエン、アロプリノー
ル、サルフアメトキサゾール、アンピシリン、プ
ロスルチアーム、リンコマイシン、ベータメタゾ
ーネ、トロレアンドマイシン、ビネカミン、クロ
ニジン、グラフエニン、クロメタシン、ジソピラ
ミド、スルピライド、オキシフエンブタゾン、ク
ロルアゼペイント、セフアロスポリン、リフアマ
イシン、及びスリンダツクについて同様な結果を
得ている。

本発明主題の好都合な更に別の実施例によれ
ば、酸／活性成分の比率は、1.5〜５／１の範囲
（中心核）から0.2〜0.5／１（周辺部被層）の範囲
で変化する。

本発明によれば、細粒は更にグルコース及び／
または、その誘導体を含むこともあり得る。

出願人達は、グルコース及びその誘導体の添加
が腸内吸収速度を速めるものであるという驚くべ
き事実も既に発見している。そして、添加される
本生成物の量が、望ましい吸収曲線に従つて調節
され得る。

本発明主題の好都合な一実施例によれば、グル
コース及び／またはその誘導体として使用される
のは全組成物に対し重量で１乃至25％である。

本発明は、又その主題としてその発明に従う新
しい製剤形態物の調製のための一つの方法を有す
るものである。その特徴として３つの微小化細粒
の型を有し、それらが先ず別々に調製せられる所
に特色があるのである。

タイプａ）（PH制御されたもの）薬剤作用（活性）成分を、必要に応じて、崩
壊剤（disintegrator）と混合する；薬剤作用成分に関して0.05から1.0％の割合
で、PH規制剤溶液と共に、上記混合物を粒状化
する；次に選択せられた賦形剤と共に粒状化する；斯くして得られた湿つた粒状物を揺動式造粒
機にかける；該粒状物を30―45℃の温度で乾燥する；次に該粒状物を10トン又はそれ以上の圧力で
圧縮する；次はその圧縮せられた物を粉砕し、ふるいに
かけ、そして直径が0.2から2.0mmの間の粒子を
集める一方、過度に細いものと粗いものを再循
環させる；そして最后に撰択せられた賦形剤で被覆を施
す。

タイプｂ）（微小化し圧縮せられた粒状物）薬剤作用成分を、必要に応じて崩壊剤と混合
する；その混合物を撰択せられた賦形剤と共に粒状
化する；斯くして得られた湿つた粒状物を揺動式造粒
機にかける；該粒状物を30―45℃の温度で燥する；次に該粒状物を10トン又はそれ以上の圧力で
圧縮する；次はその圧縮せられたものを粉砕し、ふるい
にかけ、そして直径が0.2から2.0mmの間の粒子
を集める一方、過度に細いものと粗いものを再
循環させる；そして最后に撰択せられた賦形剤で被覆を施
す。

タイプｃ）（微小化し且つ脂質を加えた粒状
物）薬剤作用成分を、必要に応じて、崩壊剤と混
合する；この混合物を脂質溶液で粒状化し、添加せら
れる脂質は、薬剤作用成分に対し重量において
５乃至30％とする；次に更に撰択せられた賦形剤を含む溶液と混
合する；斯くして得られた湿つた粒状物を揺動式造粒
機にかける；該粒状物を30―45℃の温度で乾燥する；次に該粒状物を10トン又はそれ以上の圧力で
圧縮する；次はその圧縮されたものを粉砕し、ふるいに
かけ、そして直径が0.2から2.0mmの間の粒子を
集める一方、過度に細いものと粗いものを再循
環させる；そして最后に撰択せられた賦形剤で被覆を施
す。

斯くの如く別々に調製せられた３つの型の微小
化細粒は、適当な割合で混合せられる。

以上詳述した手順の外、本発明は、更に下記に
より明らかにせられる通り、別の手順工程を含む
ものである。

本発明は、具体的には前述の手順工程による新
規な製剤形態と、それを遂行し、又それらの新規
なる製剤形態を実現するための装置と、更には又
それら製剤形態の所産たる薬剤に関するものであ
る。

本発明は、後述の補足説明で、製薬の実例とそ
の血中における濃度水準を決定するために、該薬
剤の投与形態を構成する諸種の微小化細粒の混合
比率に関連して行われる臨床実験に関するものを
参照すれば、更によりよく理解できる。

それらの実例並びに臨床実験は、共に、本発明
主題の解説のためにのみ提示せられるもので、聊
かもそれにより本発明を限定するためのものでな
い事は容易に理解せられることであろう。

実施例１カリウム・フエノキシメチルペニシリン1.110
Kgが0.050Kgのトウモロコシ澱粉及び0.1Kgのクエ
ン酸ナトリウムと混合された。この混合物はそれ
から５％のポリビニルピロリドンのイソプロパノ
ール溶液0.25で顆粒化された。この顆粒は振動
造粒機にかけられ、そして45℃で乾燥された。そ
れから、圧縮が、“コメレツク（KOMERECK）”
装置内で15トンの圧力下で行なわれ、そして“フ
イツツパトリツク（FITZ―PATRICK）”型機械
で粉砕及びふるい分けが行なわれ、直径が0.5〜
１mmの粒子が集められた。より大きな或いはより
小さな直径の粒子はリサイクルされた。

第３図は、100万単位の市販のフエノキシメチ
ルペニシリン（“オラシリン（Oracilline）”錠
剤）投与後（曲線ａ）及び本実施例１に従つて得
られた顆粒に含まれるペニシリンの100万単位投
与後（曲線ｂ）のそれぞれの服薬血液レベルを示
している。薬剤の投与後の経過時間（時間）が横
座標に、血液レベル（血液１ml中のペニシリン単
位数）が縦座標に示されている。

これらの曲線から、血液中の薬剤レベルがより
以上に急速に増大し、そして更に市販ペニシリン
よりも本発明に係る製剤形態物によつてより大き
なレベルに到達していることが、認められ得る。

それ故、例えば、１時間後に、血液中のペニシ
リンのレベルは本発明に係る製剤形態物では56％
も大きくなるのである。

実施例２ 1.110Kgのカリウム・フエノキシメチルペニシ
リンが、0.050Kgのトウモロコシ澱粉に混合され
た。0.1蒸留水で0.1Kgのくえん酸ナトリウムの
溶液が調製され、それからこの溶液が激しい撹拌
下に前記混合物を加えられた。ついで、５％ポリ
ビニルピロリドン濃度のイソプロパノール溶液
0.25が加えられ、そしてこの全混和物が振動造
粒機で処理された後、45℃で乾燥せしめられた。
それから、“コメレツク”装置内で15トンの圧力
下に圧縮が行なわれ、そして“フイツツパトリツ
ク”型機械で粉砕とふるい分けが行なわれて、直
径が0.5〜１mmの粒子が集められた。他の粒子は
ラインの上流側にリサイクルされた。これらの粒
子は、それから粒状物の１Kgに対して30mlのポリ
ビニル−アセテート―フタレート及び30ｇのタル
クを含む溶液でコーテイングされた。最後に、45
℃で乾燥が行なわれた。

第４図は、100万単位の市販フエノキシメチル
ペニシリン（“オラシリン”錠剤）の投与後（曲
線ａ）及び本実施例２に従つて得られた顆粒に含
まれるペニシリンの100万単位の投与後（曲線ｃ）
の服薬血液レベルを示している。横軸に時間が、
縦軸に血液レベルがとつてある。

この実施例では、ピークは同一である（投与後
１時間、血液１mlあたりペニシリン２単位）が、
本発明に従う製剤形態物の投与後の血液レベルは
より一層急速に増大し、そして市販のペニシリン
に対するよりもなおさら徐々に減少する。

実施例３ 1.110Kgのカリウム・フエノキシメチルペニシ
リンが0.050Kgのトウモロコシ澱粉と混合された。
この混合物は、0.1Kgのコレステリルアセテート
をクロロホルム200mlに溶かした溶液で湿らされ
た。そして、この混合物は５％ポリビニルピロリ
ドンのイソプロピルアルコール溶液250mlで粒状
とされ、それから振動造粒機で処理された後、45
℃で乾燥された。ついで、“コメレツク”型装置
で15トンの圧力下に圧縮が行なわれ、そして粉砕
及びふるい分けが、“フイツツパトリツク”型機
械で実施される一方、0.5〜１mmの直径を有する
粒子が集められた。これら粒子はそれからコレス
テリルアセテート―クロロホルム１：２（重量：
容量）の溶液で、粒子１Kg当り0.35の割合でコ
ーテイングされ、そして45℃で乾燥された。

第５図は、100万単位の“オラシリン”投与後
（曲線ａ）と本実施例３に従つて得られた粒子に
含まれるペニシリンの100万単位投与後（曲線ｄ）
の服薬血液レベルを示している。横軸に時間が、
また縦軸に血液レベルがとつてある。このグラフ
から明らかなように、曲線ｄの傾向ははつきりと
変化し、該薬剤の作用の継続期間が、市販のペニ
シリンの作用に対してはつきりとより長くなつて
いる。

実施例４実施例１で得られた顆粒が実施例３に従つて得
られた顆粒と３：１の割合で混合された。

第６図は100万単位投与後もなお得られる血液
レベルを示している。

曲線ａ：“オラシリン” 曲線ｅ：本発明の顆粒市販製品との対比において、本発明の顆粒によ
つて得られたピークがより大なることははつきり
しており、またそれはより一層急速に得られるの
である。

実施例５実施例２で得られた顆粒が実施例３で得られた
顆粒に１：１の比率で混合された。

第７図は得られた血液レベルを示している。

曲線ａ：“オラシリン”投与後曲線ｆ：本発明に係る顆粒の投与後血液レベルは本発明に係る生成物によつてより
長い時間の間高いレベルに維持されている。

実施例６実施例１，２及び３で得られた顆粒の三つの形
態のものが１：１：１の比率で混合された。

第８図は得られた血液レベルを示している。

曲線ａ：“オラシリン”100万単位投与後曲線ｇ：本発明に係る顆粒に含まれる100万単
位投与後本発明に従う製剤形態で投与されたペニシリン
の血液レベルは、市販製品の投与後に得られるレ
ベルよりも更に著しく大きくなつている。

実施例７１Kgのメチルドーパ、0.2Kgの酒石酸、0.2Kgの
フマル酸及び0.02Kgのトウモロコシ澱粉を混合
し、それからその混合物をポリビニルピロリドン
の20％イソプロパノール溶液350mlで顆粒化した。
ついで、この顆粒を振動造粒機で処理した後、50
℃で乾燥せしめた。それから、圧縮が15トンの圧
力下に実施され、そして0.01Kgのステアリン酸マ
グネシウムが混合せしめられた後、圧縮が再び実
施された。それから、“フイツツパトリツク”型
機械で粉砕及びふるい分けを行なつて、0.5〜１
mmの直径の粒子を集め、他の粒子はラインの上流
にリサイクルした。

第９図は活性成分750mgの一回の服用による投
与後の服薬血液レベルを示している：曲線ａは本
発明に従う微小顆粒の時間（時間で表示）に対す
る血液レベル（mcｇ／ml）を示しており、曲線
ｂは市販のメチルドーパ錠剤（“アルドメツト
（Aldomet）”の投与後に得られる血液レベルを
示している。

本発明に係る製剤形態で投与された薬剤は実質
的により高いレベル（事実上３時間目で２倍とな
つている）に到達し、そしてこのレベルは“アル
ドメツト”で得られたそれよりもそれほど急速に
は減少していない。

実施例８ 0.5Kgのジピリダモール、0.25Kgのフマル酸及
び0.01Kgのトウモロコシ澱粉が混合され、そして
その混合物が10％グルコース溶液の225mlで顆粒
化された。この顆粒は振動造粒機で処理され、そ
れから真空下50℃で乾燥された。そして、この乾
燥顆粒は0.5ｇのステアリン酸マグネシウムと混
合され、それから15トンの圧力下で圧縮が行なわ
れた。“フイツツパトリツク”型マシンで粉砕及
びふるい分けを行ない、そして直径が0.5mmから
１mmの間の粒子が集められ、他の粒子はラインの
上流側に戻された。それから、30個のカプセル
が、それらのジピリダモール含量が150mgとなる
ように、上記調製物で満たされた。

第１０図は150mgのジピリダモールの一回の服
用による投与後の服薬血液レベルを示している。

― 曲線ａは、高圧縮下に得られた、グルコース
を含む微小顆粒の時間（時間にて表示）に対す
る血液レベル（血液１ml中の薬剤のmcｇ）を
示している。

― 曲線ｂは、高圧縮にて得られたものである
が、グルコースは含んでいない、微小顆粒の投
与後に得られる血液レベルを示している。

― 曲線ｃは、市販ジピリダモール〔パーサンテ
イン（Persantine）〕の錠剤の投与後に得られ
る血液レベルを示している。

そして、本発明に従うグルコースを含む製剤形
態のために、血液中の薬剤のレベルは、“パーサ
ンテイン”の投与後に得られるそれよりも５倍も
大きくなつている。また、これらの曲線は、血液
レベルが市販のジピリダモールよりも本発明に従
う新しい製剤形態においてそれほど急速には減少
しないことを示している。

実施例９：PH勾配による微小化顆粒の調製 (1) 中心核の調製 2.5Kgのビンカミン・ハイドロクロレート
（vincamine hydrochlorate；以下VHと略称す
る）及び５Kgのフマル酸が混合され、それからか
かる混合物がポリビニルピロリドンの20％イソプ
ロパノール溶液で顆粒化された。そして、それは
50℃で乾燥された。それから、圧縮が、15トンの
圧力下に実行され、そして“フイツツパトリツ
ク”型マシンで粉砕並びにふるい分けが行なわ
れ、0.5〜0.75mmの直径の粒子が集められる一方、
他の粒子がラインの上流側にリサイクルされた。

(2) 内層の調製緊密な混合物が0.5KgのVHと１Kgのフマル酸と
0.05Kgのタルクから作られた。

全部が、約0.14〜0.15mmの直径の粒子となるよ
うに粉砕された。

(3) 中間層の調製緊密な混合物が0.750KgのVHと0.325Kgのフマ
ル酸と0.325Kgのクエン酸と0.05Kgのタルクから
作られた。

(4) 外層の調製緊密な混合物が１KgのVHと0.5Kgのクエン酸と
0.05Kgのタルクから作られた。

全部が約0.14〜0.15mmの直径の粒子となるよう
に粉砕された。

(5) コーテイング手順 1.5Kgの核がコーテイング・タンク内に置かれ
る；内層によるコーテイングが20％ポリビニルピロ
リドン溶液を使つて行なわれる；密封賦形剤の二つの層が以下の組成物で適用さ
れる： 33％シエラツク―イソプロパノール：20％ポリ
ビニルピロリドン―イソプロパノール：イソプロ
パノール：タルク＝１：３：４：４；それから、操作が、同様な方法で中間層及び外
層について行なわれる。

実行方法や、採用される具体例及び適用方法が
どうであれ、経口使用のための薬剤の新規な製剤
形態物が完全に予め決定された動力学に従つて放
出を行ない、また市場での今日のすべての製剤形
態物で得られるものよりも更に均一及び／または
より高い血液レベルを得ることを可能ならしめる
ことが、先の記載から理解されるのである。

先述したところから明らかなように、本発明は
より明瞭な方法で上記した実行方法、具体例、適
用方法に制限されるものではない：それどころ
か、本発明の精神又は範囲から逸脱しない限りに
おいて、本発明は、当業者の想到し得る種々なる
変形をすべて含むものである。

【図面の簡単な説明】

第１図は市販薬剤の溶解度曲線を示し、第２図
は本発明に係る薬剤の溶解度曲線を示し、第３図
乃至第１０図はそれぞれ実施例１〜８で求められ
た薬剤の投与後における血中レベル変化を示すグ
ラフである。

Claims

【特許請求の範囲】１次の特徴点によつて定義される微細化粒子の
少なくとも１種を含むことを特徴とする、意のま
まに調節し得る計画的放出形、且つ吸収制御形
の、経口使用のための薬剤の被覆された顆粒から
なる製薬剤：ａ 10トンまたはそれよりも大なる圧力を用いて
高圧乃至は超高圧圧縮し、粉砕して得られた微
細化粒子であつて、PH制御のための生理的に活
性な中和剤を含む活性な賦形剤と１種またはそ
れ以上の活性成分との混合物からなる層のいく
つかを有し、該活性成分を有する層が消化性及
び食餌性の液体の緩慢な浸透を決定する賦形剤
の層によつて互に他から分離されているもの；ｂ 10トンまたはそれよりも大なる圧力を用いて
高圧乃至は超高圧圧縮し、粉砕して得られた微
細化粒子であつて、消化性及び食餌性の液体の
緩慢な浸透を決定する賦形剤で被覆された１種
またはそれ以上の活性成分を含むもの；ｃ 10トンまたはそれよりも大なる圧力を用いて
高圧乃至は超高圧圧縮し、粉砕して得られた微
細化粒子であつて、１種またはそれ以上の活性
成分を有するとともに、該活性成分に関して５
〜30％の割合で存在する脂質の薄層で被覆され
たもの；〔但し、これらａ），ｂ）及びｃ）で定められ
る三つのタイプの微細化粒子の各々の使用比率
は、薬剤の望ましい吸収曲線に従つて０から100
％の間で変化せしめられる〕。２前記微細化粒子の大きさが、直径で0.2〜2.0
mmの間のものである特許請求の範囲第１項記載の
被覆された顆粒からなる製薬剤。３前記ａ）の粒子が、中心核を有している特許
請求の範囲第１項または第２項記載の被覆された
顆粒からなる製薬剤。４前記中心核が、１つ若しくはそれ以上の活性
成分と活性な中和剤と賦形剤とからなる特許請求
の範囲第３項記載の被覆された顆粒からなる製薬
剤。５前記ａ）の微細化粒子のために、薬剤を含む
賦形剤がポリビニルピロリドン、セルローズ、エ
チルセルローズ、メタクリレート類、アセトフタ
レート類及びシエラツクからなる群から選ばれた
１種または２種の物質からなる特許請求の範囲第
１項乃至第４項の何れかに記載の被覆された顆粒
からなる製薬剤。６前記PH制御剤が、薬剤放出の瞬間にPH値を低
下せしめようとするときに、アルコール及び／又
はクロロホルム及び／又はエーテル及び／又はア
セトン及び／又は水に可溶の薬学的に受け入れら
れ得る有機酸類から選ばれ、或いは薬剤放出の間
にPH値を高めようとするときには、アルカリ性炭
酸塩及び重炭酸塩、薬学的に受け入れられ得る弱
有機酸のアルカリ塩及び／又はアルコール及び／
又は水に可溶の薬学的に適合する有機塩基から選
ばれ、且つ該PH制御剤が活性成分と同一の溶媒に
可溶性である特許請求の範囲第１項乃至第５項の
何れかに記載の被覆された顆粒からなる製薬剤。７前記ａ）の微細化粒子のために薬剤を含む層
を分離し、或いは前記ｂ）の微細化粒子を被覆
し、或いは前記ｃ）の微細化粒子のために活性成
分と混合せしめられる賦形剤が、また、ポリビニ
ルピロリドン、セルローズ、エチルセルローズ、
メタクリレート類、アセトフタレート類及びシエ
ラツクからなる群から選ばれた１種または２種の
物質からなる特許請求の範囲第１項乃至第６項の
何れかに記載の被覆された顆粒からなる製薬剤。８前記ｃ）の微細化粒子を被覆するために用い
られる薬学的に受け入れられ得る脂質は、活性成
分と同一の溶媒に可溶性である特許請求の範囲第
１項の被覆された顆粒からなる製薬剤。９前記PH制御剤が、異なる溶解度のいくつかの
薬学的に適合し得る有機酸の混合物からなる特許
請求の範囲第１項乃至第８項の何れかに記載の被
覆された顆粒からなる製薬剤。１０前記有機酸の混合物がフマル酸及び／又は
酒石酸及び／又はクエン酸からなる特許請求の範
囲第９項記載の被覆された顆粒からなる製薬剤。１１活性成分の量に関連して、PH制御剤を形成
する酸の量が、中心核から微細化粒子の外周に向
つて減少し、PH勾配を有する微細化粒子を形成す
る特許請求の範囲第１項乃至第１０項の何れかに
記載の被覆された顆粒からなる製薬剤。１２酸／活性成分の比率が、1.5―５／１（中心
核）から0.2―0.5／１（外周層）まで変化する特
許請求の範囲第１１項記載の被覆された顆粒から
なる製薬剤。１３前記粒子が、グルコース及び／又はその誘
導体を含む特許請求の範囲第１項乃至第１２項の
何れかに記載の被覆された顆粒からなる製薬剤。１４使用されるグルコース及び／又はその誘導
体の量が、重量で１〜６％の間にある特許請求の
範囲第１３項記載の被覆された顆粒からなる製薬
剤。１５次の三種のタイプの粉砕された微細化粒子
の少なくとも一つが先ず調製される：１タイプａ）としての、制御されたPHを有する
微細化粒子：活性成分を、必要に応じて、崩壊剤と混合
し、この混合物を該活性成分に関して0.05〜１％
の割合においてPH制御剤溶液と共に粒状化し、次いで選ばれた賦形剤と共に粒状化し、この得られた湿つた粒子を振動造粒機で処理
し、 30〜45℃の間の温度で該粒子を乾燥し、それ
から10トンまたはそれ以上の圧力で圧縮し、次いで粉砕し、ふるい分けし、そして直径が
0.2〜2.0mmのサイズの粒子が集められる一方、
より細いもの及びより粗いものをリサイクル
し、そして選ばれた賦形剤で被覆してなるもの、２タイプｂ）としての、圧縮された微細化粒
子：活性成分を、必要に応じて、崩壊剤と混合
し、この混合物を選ばれた賦形剤と共に粒状化
し、湿つた粒子を振動造粒機で処理し、この粒子を30〜45℃の温度で乾燥し、 10トンまたはそれ以上の圧力で圧縮し、該圧縮されたものを粉砕し、ふるい分けし、
そして直径が0.2〜2.0mmのサイズの粒子を集め
る一方、より細い粒子及びより粗い粒子をリサ
イクルし、そして選ばれた賦形剤で被覆してなるもの、３タイプｃ）としての、微小化脂質化粒子：活性成分を、必要に応じて、崩壊剤と混合
し、添加される脂質の比率が活性成分の５乃至25
重量％の間で変化する脂質の溶液と共に、この
混合物を粒状化し、次いで選ばれた賦形剤を含む溶液と混合せし
め、該湿つた粒子を振動造粒機で処理し、該粒子を30〜45℃の温度で乾操し、 10トンまたはそれ以上の圧力で圧縮し、該圧縮されたものを粉砕し、ふるい分けし、
そして直径が0.2〜2.0mmのサイズの粒子を集め
る一方、より細い粒子及びより粗い粒子をリサ
イクルし、選ばれた賦形剤で被覆してなるもの、そして、かかる方法で調製された三種のタイプ
の微細化粒子が所望の比率で混合せしめられるこ
とを特徴とする新規な被覆された顆粒からなる製
薬剤の製造方法。１６前記タイプａ）の粒子の形成に際して、中
心核を最初に形成する工程を更に含む特許請求の
範囲第１５項記載の製造方法。１７前記中心核が、１つ若しくはそれ以上の活
性成分と活性な中和剤と賦形剤とから形成される
特許請求の範囲第１６項記載の製造方法。